CN111317717A - 奥利司他聚合胶束及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种奥利司他聚合物胶束及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。本发明的奥利司他经聚乙二醇‑聚乙醇酸制备的聚合物胶束负载而成，奥利司他与聚乙二醇‑b‑聚乙醇酸聚合胶束的质量比为1:1～1:20。本发明将奥利司他用聚乙二醇‑聚乙醇酸制备的聚合物胶束负载，奥利司他的溶解度显著提升，提高了药物的稳定性，显著改善奥利司他的水溶性，药品生物利用度显著提升，可用于制备奥利司他抗肿瘤制剂，具有广泛的市场前景。

Description

奥利司他聚合胶束及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他聚合胶束及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
据估计，全球患病率为15亿人超重且5亿人肥胖。总体而言，世界上十分之一以上的成年人口肥胖。2010年，超过4000万五岁以下的儿童超重。曾认为超重和肥胖是高收入国家的问题，但是现在在中低收入国家，尤其是城市地区，超重和肥胖正在上升。超重和肥胖是全球死亡的第五大风险。全球每年至少有280万成年人死于超重或肥胖。此外，44％的糖尿病、23％的缺血性心脏病和7-41％的某些癌症归因于超重和肥胖。2013年6月，美国医学协会正式将肥胖认定为一种疾病。
全球都很关注肥胖这个严重的健康问题，但是不同的减肥策略一直没有成功地扭转全球人口的肥胖趋势。对更健康的饮食和增加体育活动的认识也未能扭转该趋势，而更健康的饮食和增加体育活动被证明是特别有效的。存在几种可能的解释，例如：未获得健康经济的食物或进行体育活动的安全场所，特别是在低收入居住区和社区；与快餐或预包装食品相比，新鲜食品在防腐、便携性和适口性方面的劣势；食品和饮料行业主要出售不健康的产品；现代文化习惯使得久坐行为增加、饮食节奏和地点劣化并引起过度压力和睡眠不足。影响饮食摄入和能量消耗的生活方式的干预是重要的，但还不够。很明显，肥胖应该被认为是一种慢性、不治之症，需要更好的药物才能成功治疗。因此，需要一种安全有效的新型医疗方法。
奥利司他的化学名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，结构式如下：
Figure BDA0002458106130000011
奥利司他为白色至类白色的结晶性粉末，是一种脂溶性物质，在生理性pH的水中的溶解度很低，是一种脂肪酶抑制剂，由于它具有较低的熔点，大约44℃，会因水解或热而降解，特别是贮存于潮湿的空气或65℃以上的潮湿空气中，其在体外内均抗具有各种脂肪酶如脂蛋白脂肪酶，胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性，使来自饮食中甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，从而使其不被吸收而排泄出体外。
目前以奥利司他为主要活性成分上市的减肥药物有鲁南制药集团山东新时代药业生产的含主药120mg和60mg的处方药“舒尔佳”。
US6004996公开了一种奥利司他制剂的制备方法，是将活性成分制备成小丸后装入硬质胶囊中而成，其中包括50％的活性成分，辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素，作增溶剂的十二烷基硫酸钠，作为粘合剂的聚维酮K30以及用作润滑剂的滑石粉，用挤出机制备成0.25-2mm小丸，然后装入硬质胶囊。但试验中发现：若小丸硬度大，则药物溶出较差；若小丸硬度小，胶囊充填过程中易碎，大批量生产时产热，导致小丸表面奥利司他融化，进而粘冲杆，使生产难以顺利进行。
W02009050720公开了一种稳定的含有20-60％的奥利司他和40-80％的水溶性聚合物载体的药物组合物，水溶性载体选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素，增加了奥利司他的溶出度，提高了奥利司他的生物利用度。采用流化床设备，制备过程如下：
(a)配制含有表面活性剂的水溶性聚合物材料的水溶液；
(b)将奥利司他粉末分散在该溶液中；
(c)将奥利司他混悬液喷在药学上可接受的药用辅料表面，最后加工成制剂形式；
但是，将该混悬液喷在颗粒状辅料表面的过程中，不可能所有的奥利司他原料表面都被聚合物包覆，必然会有一部分奥利司他附在在颗粒的外表面，在压片过程中同样会因冲头发热而粘冲。同时由于采用溶剂为水，干燥温度又低，干燥过程较长。
专利CN106943605 A公开了一种奥利司他包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用，具体制备为奥利司他磺丁基醚-β-环糊精的质量比为1:1～1:25。其中所述的包合物的制备方法主要采用研磨法和超声波法，该方法制备的奥利司他包合物虽然能够改变其疏水性，因此，需要研究出一种处方制备工艺简单，适合大规模工业化生产，并且产品亲水性好，生物利用度高的奥利司他组合物。
共聚物胶束具有良好的生物相容性，可通过独立的聚合单元进行分子间络合。通过采用共聚物胶束的方式可以很好地将药物包覆，延缓药物的降解，减少不良反应的发生，作为口服制剂可以减少胃肠道被代谢，增加药物的吸收，增加药物在小肠中的黏附时间，改善药品的吸收。
发明内容
为降低奥利司他药品的疏水性，提升药品的生物利用度。
具体而言，本发明采用如下的技术方案：
一种奥利司他聚合物胶束组合物，包括奥利司他、两亲性的嵌段共聚物、药用辅料，其中两亲性的嵌段共聚物选用聚乙二醇-聚乙醇酸。两亲性嵌段共聚物是构成本发明组合物中胶束的主要成分，可在本发明中使用的两亲性嵌段共聚物包含选自下述的亲水链段：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚醚(如Pluronic，Poloxamer)中的一种或多种。
进一步优选为聚乙二醇。聚乙二醇为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。在本发明中使用的两亲性嵌段共聚物包含选自下述的疏水链段：聚氧丙烯、聚乙醇酸(PGA)、磷脂衍生物、聚酯、聚氨基酸等，如聚赖氨酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯(PLGA)的一种或多种，优选PGA。
其中奥利司他与两亲性的嵌段共聚物的质量比为1:20～1:1，另外通过质量的调配将奥利司他与嵌段共聚物的质量比控制在1:15～1:10。
本发明采用的聚乙二醇与聚乙醇酸的分子量比为4000：10000或6000：10000。
本发明的奥利司他聚合物胶束组合物采用如下制备方法：
1)取两亲性的嵌段共聚物，加入水介质中，混匀；
2)取奥利司他溶于有机溶液中，得到奥利司他的有机溶液；
将步骤2)所得的奥利司他有机溶液缓慢加入到步骤1)混匀好的两亲性的嵌段共聚物水介质中，充分研磨后干燥，透析、离心，将上清液用微孔滤膜过滤得奥利司他聚合物胶束组合物。
本发明奥利司他聚合物胶束可用于制备抗肿瘤疾病药物。
一种抗肿瘤疾病的药物组合物，其中药物组合物包括上述奥利司他聚合物胶束组合物和药学上可接受的载体或助剂。
本发明的有益效果在于：
提供一种奥利司他聚合物胶束，通过采用两亲性的聚合物胶束可显著提升药物的稳定性，药物的疏水性显著提升，促进了药物的吸收，减轻了药物对机体的刺激，显著提升奥利司他分子的水溶性。
附图说明
图1为奥利司他药物组中人乳腺癌细胞MCF7的浓度效应曲线。
图2为奥利司他聚合物胶束组合物中人乳腺癌细胞MCF7的浓度效应曲线。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明中使用的材料均达到药用级别。
实施例1：奥利司他聚合物胶束的制备方法
取100mg的PEG4000-PGA10000，加入水介质中制备成饱和溶液，机械搅拌充分混匀，称取奥利司他100mg加入乙醇溶液中，溶解后得奥利司他有机溶液。
将得到的奥利司他有机溶液缓慢加入到溶解有PEG4000-PGA10000的水溶液中，除去部分乙醇溶剂，透析、离心，将上清液用0.45μm微孔滤膜过滤得胶束组合物。
实施例2：奥利司他聚合物胶束的制备方法
取100mg的PEG6000-PGA10000，加入水介质中制备成饱和溶液，超声搅拌充分混匀，
称取奥利司他5mg加入甲醇溶液中，溶解后得奥利司他有机溶液。
将得到的奥利司他有机溶液缓慢加入到溶解有PEG6000-PGA10000的水溶液中，除去部分甲醇溶剂，透析、离心，将上清液用0.45μm微孔滤膜过滤得胶束组合物。
实施例3：奥利司他聚合物胶束胶囊的制备
将实施例2所得的奥利司他胶束组合物中加入适量的PEG6000，混合均匀，冻干，然后将冻干粉填充到胶囊中，得奥利司他聚合物胶束胶囊。
实施例4：奥利司他聚合物胶束片剂的制备
将实施例1中所得的奥利司他胶束组合物中加入适量的PEG4000，混合均匀，冻干，然后将冻干粉过80目筛，与甘露醇混合，加入β-环糊精制成软材，用14目筛制粒，于50℃干燥后果20目筛，加入干淀粉以及硬脂酸镁混匀后压片得到奥利司他聚合物胶束片剂。
实施例5：奥利司他聚合物胶束的制备
取50mg的PVP5000-PGA8000缓慢加入水介质中不断搅拌直至得到饱和溶液；
称取25mg的奥利司他加入甲醇溶液中，缓慢溶解得到奥利司他有机溶液；
将得到的奥利司他有机溶液与所得的PVP-PGA饱和溶液在搅拌状态下充分混合，出除去部分甲醇溶液，透析掉多余的杂质，离心后将上清液用0.45μm的微孔滤膜过滤得到胶束组合物。
实施例6：奥利司他聚合物胶束的制备方法
取80mg的PEG6000-PGA15000，加入水介质中制备成饱和溶液，超声搅拌充分混匀，
称取奥利司他10mg加入乙醇溶液中，溶解后得奥利司他有机溶液。
将得到的奥利司他有机溶液缓慢加入到溶解有PEG6000-PGA15000的水溶液中，除去部分甲醇溶剂，透析、离心，将上清液用1.5μm微孔滤膜过滤得胶束组合物。
对比实施例1：奥利司他聚合物胶束的制备方法
取80mg的PEG8000-PGA15000，加入水介质中制备成饱和溶液，机械搅拌充分混匀，称取奥利司他6mg加入甲醇溶液中，溶解后得奥利司他有机溶液。
将得到的奥利司他有机溶液缓慢加入到溶解有PEG6000-PGA15000的水溶液中，除去部分甲醇溶剂，透析、离心，将上清液用0.45μm微孔滤膜过滤得胶束组合物。
对比实施例2：奥利司他聚合物胶束的制备方法
取1000mg的PEG6000-PGA10000，加入水介质中制备成饱和溶液，超声搅拌充分混匀，称取奥利司他3mg加入甲醇溶液中，溶解后得奥利司他有机溶液。
将得到的奥利司他有机溶液缓慢加入到溶解有PEG6000-PGA10000的水溶液中，除去部分甲醇溶剂，透析、离心，将上清液用0.45μm微孔滤膜过滤得胶束组合物。
试验测定：
对比实施例3：奥利司他聚合物胶束的制备方法
取1000mg的PEG5000-PGA10000，加入水介质中制备成饱和溶液，超声搅拌充分混匀，称取奥利司他3mg加入甲醇溶液中，溶解后得奥利司他有机溶液。
将得到的奥利司他有机溶液缓慢加入到溶解有PEG5000-PGA10000的水溶液中，除去部分甲醇溶剂，透析、离心，将上清液用0.45μm微孔滤膜过滤得胶束组合物。
验证实施例
1.溶解度的测定
取奥利司他原料药、实施例1、实施例2和对比实施例1-2制得的奥利司他聚合物胶束组合物，分别加入10mL的蒸馏水，超声30min，定容。精密溶液适量进行稀释，在190-230nm测其吸光度，通过A＝0.0038+0.0373C(r＝0.9999计算溶解度。PEG6000-PGA10000在190-230nm无紫外吸收，不影响测定结果，结果见下表。
Figure BDA0002458106130000061
研究结果表明，与对比实施例以及奥利司他原料药相比本发明实施例制备的奥利司他胶束组合物，奥利司他溶解度分别提升6-13倍，显示出采用本发明以及制备方法得到的奥利司他胶束组合物溶解度显著提升。
1.1另外测定不同溶液体系下产品的溶解度
具体的溶解度试验参考中国药典2015。分别精密称取实施例1-6和对比实施例1-6的产品过量，置于小西林瓶中，分别加入水、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液，配置成奥利司他聚合物胶束组合物的饱和溶液，摇匀溶解，过滤，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，计算其溶解度。
表1.溶解度的测定
Figure BDA0002458106130000062
经试验，本发明方案制备的所有奥利司他聚合物胶体组合物均可达到相近的溶解度效果。本发明方案制备的奥利司他聚合物胶体组合物在不同pH溶液中的溶解度均高于对比例1至对比例6所得产品，本发明所得产品具有较高的溶解性。
2.稳定性试验
将实施例所得的奥利司他聚合物胶体组合物保存于4℃环境中，于不同时间点测定产品的纯度。
表2.溶解度的纯度
Figure BDA0002458106130000071
根据稳定性测试实验可以看出，经本发明聚合物胶束处理后的奥利司他组合物与奥利司他原料药以及对比实施例相比稳定性明显增强，实施例1、2在4℃环境中保存80d后产品的纯度仅降低0.8％，显著比对比实施例稳定性更强。
3.抗肿瘤活性效果评价
通过体外细胞毒性实验，检测奥利司他和本发明制备的奥利司他聚合物胶束组合物对3种常用癌细胞的抗肿瘤活性。
阳性对照药：柔红霉素。
奥利司他药物组：取奥利司他用无水乙醇配置成300mM的储存液。
奥利司他聚合物胶束组合物药物组：本发明实施例制备的聚合物胶束组合物。
非小细胞肺癌细胞A549，人乳腺癌细胞MCF7，人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y在含10％胎牛血清、100μg/ml青霉素，100μg/ml链霉素、0.2％NaHCO3的DMEM培养液中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。
设实验组和对照组，每组3个复孔，选用柔红霉素作为阳性对照组；实验组将奥利司他和奥利司他聚合物胶束组合物设10个不同浓度梯度，浓度分别为：100，50，25，10，4，2，0.4，0.08，0.016，0μM，每个浓度设3个复孔。
细胞培养24h后，将培养液换成含不同浓度奥利司他和奥利司他聚合物胶束组合物的培养液，药物作用72h后，采用CCK-8测定药物对细胞的毒性作用。最后取实验组、对照组各复孔平均光密度值(optical density,OD)计算细胞存活率和抑制率，并以药物浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制浓度效应曲线，见图1，图2。
利用GraphPad Prism6求回归方程，得出72h 50％抑制浓度(50％inhibitingconcentration,IC50)，结果如下(IC50＝μM)：
表3抗肿瘤活性效果评价(IC50＝μM)
Figure BDA0002458106130000081

Claims (10)

1.一种含奥利司他聚合物胶束的组合物，包括奥利司他、两亲性的嵌段共聚物、药用辅料，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物包含选自下述的亲水链段：聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇；两亲性嵌段共聚物包含选自下述的疏水链段：聚氧丙烯、聚乙醇酸、磷脂衍生物、聚酯、聚氨基酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述两亲性的嵌段共聚物为聚乙二醇—聚乙醇酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述奥利司他与两亲性的嵌段共聚物的质量比为1:20～1:1。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述奥利司他与两亲性的嵌段共聚物的质量比为1:15～1:10。
5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇与聚乙醇酸的分子量比为4000：10000或6000：10000。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药学上可接受的剂型，优选为片剂、胶囊剂和粉针剂，进一步优选为胶囊剂。
7.一种制备权利要求1-5任一项所述组合物的制备方法，其特征在于，制备方法为：
1)取两亲性的嵌段共聚物，加入水介质中，混匀，备用；
2)取奥利司他溶于有机溶液中，得到奥利司他的有机溶液；
3)将步骤2)所得的奥利司他有机溶液缓慢加入到步骤1)水介质中，充分研磨后干燥，透析、离心，将上清液用微孔滤膜过滤得奥利司他聚合物胶束组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)混匀的方式为机械研磨、超声震荡或机械搅拌。
9.一种根据权利要求1-5任意一项所述的聚合物胶束组合物在制备治疗抗肿瘤疾病药物中的应用。
10.一种抗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-5任一项所述的奥利司他聚合物胶束组合物和药学上可接受的载体或助剂。
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陈少波 等: "奥利司他抗肿瘤的研究进展", 《医学综述》 *

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