JP2017218462A - 粒子を凍結乾燥または凍結するためのポリマー賦形剤の使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】凍結乾燥または凍結時に安定である、薬物を含むペグ化粒子の組成物を提供すること。
【解決手段】PEG含有粒子の凝集を防止するための凍結保護物質として、任意で糖と組み合わせて、ポリマー性賦形剤、具体的にはポリビニルアルコールを使用することが、本明細書中で提供される。そのようなポリマー性賦形剤を含むPEG含有粒子も提供される。一局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥調製物または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここで上記粒子は、PEGでコーティングされ、上記方法は、上記粒子を含む水性組成物にPVAを添加する工程、および上記水性組成物を凍結乾燥または凍結する工程を包含する。
【選択図】なし
【解決手段】PEG含有粒子の凝集を防止するための凍結保護物質として、任意で糖と組み合わせて、ポリマー性賦形剤、具体的にはポリビニルアルコールを使用することが、本明細書中で提供される。そのようなポリマー性賦形剤を含むPEG含有粒子も提供される。一局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥調製物または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここで上記粒子は、PEGでコーティングされ、上記方法は、上記粒子を含む水性組成物にPVAを添加する工程、および上記水性組成物を凍結乾燥または凍結する工程を包含する。
【選択図】なし
Description
関連出願
この出願は、2011年12月14日に出願された仮特許出願第61/570,735号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)に対する利益を主張する。
この出願は、2011年12月14日に出願された仮特許出願第61/570,735号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)に対する利益を主張する。
本出願は、凍結乾燥または凍結時に安定である、薬物を含むペグ化粒子の組成物に属する。
多くの薬物の治療的有効性は、その水中での溶解度および組織への透過性の欠如によって低減される。近年、ポリマー性粒子が、魅力的な薬物投与システムとして出現した。粒子を、送達の制御および可溶化の改善のために、様々な薬物を被包するために使用する。そのサイズがより小さいために、それらは一般的により大きな細胞内取り込みを示し、そして経口、非経口、および眼でのような、様々な経路による薬物の投与に適当である。(Kreuter、Adv.Drug Del.Rev.7:71−86(1991);Grefら、Science、263:1600−1603(1994);ZimmerおよびKreuter、Adv.Drug Del.Rev.16:61−73(1995))。薬物の徐放は、短い生物学的半減期を有する分子の効果を延長することを可能にし、過量投与を予防し、そして毒性の副作用を低下させる。さらに、異なる物理化学的特徴を有する分子を組み込むことによって、これらの担体を修飾して様々な放出速度を達成し得る、または特定の臓器または細胞を標的化し得る。
その潜在的な利点にも関わらず、従来の粒子は、その薬物投与における使用に関して重大な欠点を有する。胃腸の流体における不安定性、低い程度の腸管吸収、および非特異的接着が、経口投与におけるその有用性を低下させる。非経口投与は、薬物をある臓器に特異的に標的化することによって、これらの問題のいくつかを克服し得る。しかし、粒子は、その静脈内投与の後、単核食細胞系(MPS)のマクロファージによって、迅速に認識され、取り込まれ、そして血液循環から除去される。この現象は、徐放におけるその機能を制限し、そして組織における有効濃度を低減する。
ポリマーマトリックスおよび粒子の表面の特徴の修飾は、上記で記載した問題のいくつかに対する解決策を提供し得る。1つの可能性のある修飾は、ペグ化、またはポリエチレングリコール(PEG)を粒子へ結合することである。ポリエチレングリコールの粒子への結合は、消化液における酵素の攻撃からそれらを保護する。PEGでコーティングされた粒子は、循環の延長、およびより長い血漿半減期を示した。(Grefら、Science、263:1600−1603(1994):Stolnikら、Pharm.Res.11:1800−1808(1994);Verrecchiaら、J.Controlled Rel.36:49−61(1995))。可撓性かつ親水性のPEG鎖は、タンパク質相互作用およびマクロファージによる取り込みを低減する立体的安定性を提供するようである。(T.M.Allenら、Biochimica et Biophysica Acta、1068:133−141(1991);Mosquieraら、Biomaterials、22:2967−2979(2001))。
しかし、これらの粒子を長期間保存した場合、物理的不安定性(凝集)および/または化学的不安定性(加水分解)が観察された。また、タンパク質は微生物の増殖のための良好な基質であるので、タンパク質を含む水性処方物は、微生物の混入を受けやすい。これ
らの問題を回避するために、水をこれらの系から除去しなければならない。従って、取り扱いおよび輸送の容易さを保証するために、注射用粒子を、好ましくは乾燥粉末として保存する。溶液または懸濁物を固体へ変換する、通常使用される処理は、フリーズドライ(freeze−drying)または凍結乾燥(lyophilization)である。それは、減圧下での昇華および脱離によって、凍結サンプルから水を除去することを含む。粒子のそのような固体乾燥形式を形成する間に直面する重大な困難は、粒子をその元のサイズに再構成する困難である。溶液または懸濁物を固体へ変換する、別の通常使用される処理は、凍結である。凍結懸濁物もまた、解凍時に粒子をその元のサイズに回復することにおいて同様の困難を示す。PEG鎖の存在が、凍結乾燥のサイクルの間に、もつれ、および続くPEG鎖の結晶化によって、個々の粒子の凝集を引き起こす。しかし、粒子の静脈内投与に関して、100−200nmの平均粒子サイズおよび均一なサイズ分布が、塞栓症のリスクを回避するために、および滅菌ろ過を可能にするために必要である。
らの問題を回避するために、水をこれらの系から除去しなければならない。従って、取り扱いおよび輸送の容易さを保証するために、注射用粒子を、好ましくは乾燥粉末として保存する。溶液または懸濁物を固体へ変換する、通常使用される処理は、フリーズドライ(freeze−drying)または凍結乾燥(lyophilization)である。それは、減圧下での昇華および脱離によって、凍結サンプルから水を除去することを含む。粒子のそのような固体乾燥形式を形成する間に直面する重大な困難は、粒子をその元のサイズに再構成する困難である。溶液または懸濁物を固体へ変換する、別の通常使用される処理は、凍結である。凍結懸濁物もまた、解凍時に粒子をその元のサイズに回復することにおいて同様の困難を示す。PEG鎖の存在が、凍結乾燥のサイクルの間に、もつれ、および続くPEG鎖の結晶化によって、個々の粒子の凝集を引き起こす。しかし、粒子の静脈内投与に関して、100−200nmの平均粒子サイズおよび均一なサイズ分布が、塞栓症のリスクを回避するために、および滅菌ろ過を可能にするために必要である。
特許出願および公開を含む、本明細書中で引用される全ての参考文献は、その全体として参考文献に組み込まれる。
Kreuter、Adv.Drug Del.Rev.(1991)7:71〜86
Grefら、Science(1994)263:1600〜1603
ZimmerおよびKreuter、Adv.Drug Del.Rev.(1995)16:61〜73
本発明は、1つの局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の、凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、その粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前に、水性粒子組成物にPVAを加えることを含む。
上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている、例えば少なくとも約75%加水分解されている。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、できた組成物におけるPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物における粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その粒子は、PEGでコーティングされたポリマー性コアマトリックスを含む。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、粒子組成物中の粒子の平均粒子サイズは、約200nm以下である。上記で記載した方法のいずれかによるいく
つかの実施態様において、そのPEGは、粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである(例えば、その粒子はPEG−PLGAまたはPEG−PLAコブロックを含み得る)。
つかの実施態様において、そのPEGは、粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである(例えば、その粒子はPEG−PLGAまたはPEG−PLAコブロックを含み得る)。
上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約10%を超えて変化しない。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、PVAを加える水性粒子組成物は、PVAを加える前には実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
上記で記載した方法のいずれかによるいくつかの実施態様において、その方法はさらに、凍結乾燥または凍結の前に、その水性粒子組成物に糖(例えばスクロース)を加えることを含む。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中のスクロースの濃度は、約5%から約20%の間である。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
別の局面において、上記で記載した方法のいずれか1つによって産生された薬学的組成物が提供される。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含む(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含む、およびここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が粒子と結合している。いくつかの実施態様において、その組成物を凍結乾燥する。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結乾燥組成物から再懸濁した水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結組成物である。いくつかの実施態様において、その組成物を、凍結組成物から解凍する。いくつかの実施態様において、PEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
上記で記載した薬学的組成物のいずれかによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%の間を含む、約0.05%から約1%の間である。上記で記載した薬学的組成物のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。上記で記載した薬学的組成物のいずれかによるいくつかの実施態様において、そのPVAは、少なくとも約50%が加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。
上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その粒子は、PEGでコーティングされたポリマー性マトリックスコアを含む。上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均粒子サイズは、約200nm以下である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である(例えば、その粒子はPEG−PLGAまたはPEG−PLAコブロックを含み得る)。
上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖を含む。いくつかの実施態様において、その糖はスクロースである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中のスクロースの濃度は、約5%から約20%の間である。
上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。
上記で記載した薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、密封したバイアルに含まれる。
本明細書中で記載される様々な実施態様の性質の1つ、いくつか、または全てを、本発明の他の実施態様を形成するために組み合わせ得ることが理解される。本発明のこれらおよび他の局面が、当業者に明らかになる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥調製物または凍結調製物を調製する方法であって、ここで前記粒子は、PEGでコーティングされ、前記方法は、前記粒子を含む水性組成物にPVAを添加する工程、および前記水性組成物を凍結乾燥または凍結する工程を包含する、方法。
(項目2)
薬物を含む粒子を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁または凍結および解凍の際の、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法であって、ここで前記粒子は、PEGでコーティングされ、前記方法は、凍結乾燥または凍結の前に、PVAを水性粒子組成物に添加する工程を包含する、方法。
(項目3)
前記水性粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.05%(w/v)〜約1%(w/v)の間である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記水性粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.1%〜約0.3%である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記PVAが、約3K〜約125Kである、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記PVAが、約13Kまたは約31Kである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記PVAが、少なくとも約50%加水分解されている、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記PVAが、少なくとも約75%加水分解されている、項目7に記載の方法。
(項目9)
得られた前記組成物における前記PVA対前記粒子の重量比が、約0.2:1未満である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記水性粒子組成物中の前記粒子の濃度が、約1%(w/v)〜約25%(w/v)である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記粒子が、PEGでコーティングされたポリマーコアマトリクスを含む、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記粒子がPLAまたはPLGAを含む、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。(項目13)
前記粒子組成物中の前記粒子の平均粒子サイズが、約200nm以下である、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記粒子の平均サイズが、凍結乾燥および再懸濁または凍結および解凍の際に約10%を超えて変化しない、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
凍結乾燥または凍結の前に糖を前記水性粒子組成物に添加する工程をさらに包含する、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記糖がスクロースである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記水性粒子組成物中のスクロースの濃度が、約5%〜約20%の間である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記糖および前記PVAが、前記粒子組成物に同時にまたは逐次的に添加される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記PVAが添加される前記水性粒子組成物が、PVAを含まない、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記PEGが、前記粒子の表面に共有結合されるか、または疎水性相互作用もしくは電荷相互作用によって前記粒子の表面に係留される、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記PEGが、前記粒子の構造成分のうちの1つである、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記薬物がパクリタキセルである、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
薬物を含む粒子を含む薬学的組成物であって、前記粒子はPEGでコーティングされ、前記組成物はさらにPVAを含み、かつ前記薬学的組成物中の全PVAのうち約2%未満が前記粒子と結合している、薬学的組成物。
(項目24)
凍結乾燥または凍結される、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目25)
凍結乾燥組成物または凍結組成物から再懸濁された水性懸濁物である、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目26)
水性懸濁物である、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目27)
前記粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.05%〜約1%の間である、項目23〜26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目28)
前記粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.1%〜約0.3%である、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記PVAが約3K〜約125Kである、項目22〜28のいずれか一項に記載の薬学
的組成物。
(項目30)
前記PVAが、約13Kまたは約31Kである、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
前記PVAが、少なくとも約50%加水分解されている、項目22〜30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目32)
前記PVAが、少なくとも約75%加水分解されている、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目33)
前記粒子が、PEGでコーティングされたポリマーマトリクスコアを含む、項目22〜32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目34)
前記粒子がPLAまたはPLGAを含む、項目33に記載の薬学的組成物。
(項目35)
前記粒子組成物中の前記粒子の平均粒子サイズが、約200nm以下である、項目22〜34のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目36)
糖をさらに含む、項目22〜35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目37)
前記糖がスクロースである、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目38)
前記粒子組成物中のスクロースの濃度が、約5%〜約20%の間である、項目37に記載の薬学的組成物。
(項目39)
前記PEGが、前記粒子の表面に共有結合されるか、または疎水性相互作用もしくは電荷相互作用によって前記粒子の表面に係留される、項目22〜38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目40)
前記PEGが、前記粒子の構造成分のうちの1つである、項目22〜38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目41)
前記組成物における前記PVA対前記粒子の重量比が、約0.2:1未満である、項目22〜40のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目42)
前記水性粒子組成物中の前記粒子の濃度が、約1%(w/v)〜約25%(w/v)である、項目22〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目43)
前記薬学的組成物が、密封されたバイアル中に含まれる、項目22〜42のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目44)
項目1〜21のいずれか一項に記載の方法によって生成された薬学的組成物。
(項目45)
前記薬物がパクリタキセルである、項目23〜44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目46)
疾患を処置するための、項目23〜45のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
(項目47)
前記疾患が癌である、項目46に記載の使用。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥調製物または凍結調製物を調製する方法であって、ここで前記粒子は、PEGでコーティングされ、前記方法は、前記粒子を含む水性組成物にPVAを添加する工程、および前記水性組成物を凍結乾燥または凍結する工程を包含する、方法。
(項目2)
薬物を含む粒子を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁または凍結および解凍の際の、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法であって、ここで前記粒子は、PEGでコーティングされ、前記方法は、凍結乾燥または凍結の前に、PVAを水性粒子組成物に添加する工程を包含する、方法。
(項目3)
前記水性粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.05%(w/v)〜約1%(w/v)の間である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記水性粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.1%〜約0.3%である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記PVAが、約3K〜約125Kである、項目1〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記PVAが、約13Kまたは約31Kである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記PVAが、少なくとも約50%加水分解されている、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記PVAが、少なくとも約75%加水分解されている、項目7に記載の方法。
(項目9)
得られた前記組成物における前記PVA対前記粒子の重量比が、約0.2:1未満である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記水性粒子組成物中の前記粒子の濃度が、約1%(w/v)〜約25%(w/v)である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記粒子が、PEGでコーティングされたポリマーコアマトリクスを含む、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記粒子がPLAまたはPLGAを含む、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。(項目13)
前記粒子組成物中の前記粒子の平均粒子サイズが、約200nm以下である、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記粒子の平均サイズが、凍結乾燥および再懸濁または凍結および解凍の際に約10%を超えて変化しない、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
凍結乾燥または凍結の前に糖を前記水性粒子組成物に添加する工程をさらに包含する、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記糖がスクロースである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記水性粒子組成物中のスクロースの濃度が、約5%〜約20%の間である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記糖および前記PVAが、前記粒子組成物に同時にまたは逐次的に添加される、項目15〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記PVAが添加される前記水性粒子組成物が、PVAを含まない、項目1〜18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記PEGが、前記粒子の表面に共有結合されるか、または疎水性相互作用もしくは電荷相互作用によって前記粒子の表面に係留される、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記PEGが、前記粒子の構造成分のうちの1つである、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記薬物がパクリタキセルである、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
薬物を含む粒子を含む薬学的組成物であって、前記粒子はPEGでコーティングされ、前記組成物はさらにPVAを含み、かつ前記薬学的組成物中の全PVAのうち約2%未満が前記粒子と結合している、薬学的組成物。
(項目24)
凍結乾燥または凍結される、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目25)
凍結乾燥組成物または凍結組成物から再懸濁された水性懸濁物である、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目26)
水性懸濁物である、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目27)
前記粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.05%〜約1%の間である、項目23〜26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目28)
前記粒子組成物中のPVAの濃度が、約0.1%〜約0.3%である、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
前記PVAが約3K〜約125Kである、項目22〜28のいずれか一項に記載の薬学
的組成物。
(項目30)
前記PVAが、約13Kまたは約31Kである、項目29に記載の薬学的組成物。
(項目31)
前記PVAが、少なくとも約50%加水分解されている、項目22〜30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目32)
前記PVAが、少なくとも約75%加水分解されている、項目31に記載の薬学的組成物。
(項目33)
前記粒子が、PEGでコーティングされたポリマーマトリクスコアを含む、項目22〜32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目34)
前記粒子がPLAまたはPLGAを含む、項目33に記載の薬学的組成物。
(項目35)
前記粒子組成物中の前記粒子の平均粒子サイズが、約200nm以下である、項目22〜34のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目36)
糖をさらに含む、項目22〜35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目37)
前記糖がスクロースである、項目36に記載の薬学的組成物。
(項目38)
前記粒子組成物中のスクロースの濃度が、約5%〜約20%の間である、項目37に記載の薬学的組成物。
(項目39)
前記PEGが、前記粒子の表面に共有結合されるか、または疎水性相互作用もしくは電荷相互作用によって前記粒子の表面に係留される、項目22〜38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目40)
前記PEGが、前記粒子の構造成分のうちの1つである、項目22〜38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目41)
前記組成物における前記PVA対前記粒子の重量比が、約0.2:1未満である、項目22〜40のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目42)
前記水性粒子組成物中の前記粒子の濃度が、約1%(w/v)〜約25%(w/v)である、項目22〜41のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目43)
前記薬学的組成物が、密封されたバイアル中に含まれる、項目22〜42のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目44)
項目1〜21のいずれか一項に記載の方法によって生成された薬学的組成物。
(項目45)
前記薬物がパクリタキセルである、項目23〜44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目46)
疾患を処置するための、項目23〜45のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
(項目47)
前記疾患が癌である、項目46に記載の使用。
詳細な説明
ポリエチレングリコール(PEG)を含む(例えばそれでコーティングされている)粒子に含まれる薬物の処方物を調製する方法が、本明細書中で提供され、そのような処方物は凍結乾燥または凍結時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの変化が低減される。その方法は、凍結乾燥または凍結処理の前に、ポリビニルアルコール(PVA)を、PEGを含む薬物粒子の水性組成物に加えることを含む。その方法はさらに、その水性懸濁物に糖(例えばスクロース)を加えることを含む。PVAは以前、粒子を作製する処理の間に安定剤として使用されたが、以前には、PEGを含む粒子が完全に形成された後にPVAを加える、本発明と同じ方式で使用されていない。驚くべきことに、PVAを、粒子が完全に形成された後に加えた場合、それは凍結保護物質(cryoprotectant)として作用し、そしてPEGを含む粒子が凝集および/またはサイズ変化を起こすことを防止することが見出された。
ポリエチレングリコール(PEG)を含む(例えばそれでコーティングされている)粒子に含まれる薬物の処方物を調製する方法が、本明細書中で提供され、そのような処方物は凍結乾燥または凍結時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの変化が低減される。その方法は、凍結乾燥または凍結処理の前に、ポリビニルアルコール(PVA)を、PEGを含む薬物粒子の水性組成物に加えることを含む。その方法はさらに、その水性懸濁物に糖(例えばスクロース)を加えることを含む。PVAは以前、粒子を作製する処理の間に安定剤として使用されたが、以前には、PEGを含む粒子が完全に形成された後にPVAを加える、本発明と同じ方式で使用されていない。驚くべきことに、PVAを、粒子が完全に形成された後に加えた場合、それは凍結保護物質(cryoprotectant)として作用し、そしてPEGを含む粒子が凝集および/またはサイズ変化を起こすことを防止することが見出された。
従って、本発明は、1つの局面において、薬物を含む粒子を含む組成物の凍結乾燥(または凍結)調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法はその粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥(または凍結)することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む水性組成物の、凍結乾燥および再懸濁(または凍結および解凍)時の粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前に、その水性粒子組成物にPVAを加えることを含む。
別の局面において、本明細書中で記載された方法によって調製された薬学的組成物が提供される。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が粒子と結合している。
本発明の方法
本発明は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥(または凍結)調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はPE
Gを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥(または凍結)することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、その粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
本発明は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥(または凍結)調製物を調製する方法を提供し、ここでその粒子はPE
Gを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥(または凍結)することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、その粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;そしてここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか
1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその粒子はPLAまたはPLGAを含み、その方法は、粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サ
イズの増大を防止する方法も提供される。例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
イズの増大を防止する方法も提供される。例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEG
を含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
を含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む水性組成物の凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、粒子の凝集および/または粒子サイズの増大を防止する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥または凍結の前にPVAをその水性粒子組成物に加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、その方法はさらに、凍結乾燥または凍結の前に、その水性粒子組成物に糖(例えばスクロース)を加えることを含む。従って、例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、こ
こでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
こでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。いくつかの実施態様に
おいて、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
おいて、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む組成物の凍結乾燥または凍結調製物を調製する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、PVAおよび糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の濃度のスクロース)を、その粒子を含む水性組成物に加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である;ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;およびここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。上記で記載した方法のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に同時に加える。いくつかの実施態様において、その糖(例えばスクロース)およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
そのPVAを、凍結乾燥または凍結の直前にその水性組成物に加え得る。例えば、いくつかの実施態様において、PVAをその粒子と、凍結乾燥または凍結の少なくとも約5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、0.75時間、0.5時間、0.25時間前のいずれかに混合する。いくつかの実施態様において、PVAをその粒子と、凍結乾燥または凍結の約5時間から約4時間、約4時間から約3時間、約3時間から約2時間、約2時間から約1時間、約1時間から約0.75時間、約0.75時間から約0.5時間、約0.5時間から約0.25時間前のいずれかに混合する。いくつかの実施態様において、PVAをその粒子と、凍結乾燥または凍結の5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、0.75時間、0.5時間、0.25時間前のいずれかで混合し得る。いくつかの実施態様において、PVAをその粒子と、凍結乾燥前または凍結前の約0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間以内に混合する。
使用する場合、その糖(例えばスクロース)を、PVAと逐次的に、またはPVAと同時に加え得る。いくつかの実施態様において、糖およびPVAを、ストック溶液において前もって混合し得、そしてその糖およびPVAのストック溶液混合物を、凍結乾燥または凍結前にその粒子組成物と混合する。いくつかの実施態様において、その糖およびPVAを、その粒子組成物に逐次的に加える。
例えば、もしその処方物が無定形であるなら、その処方物のおよそのガラス転移温度より低く、またはもしその処方物が結晶性であるなら、およその共晶温度より低く冷却することによって、凍結乾燥中のその凍結粒子組成物の凝固を達成し得る。いくつかの実施態様において、昇華工程の間に達する最高温度は、およそその処方物の崩壊温度である。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、少なくとも約1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除
去を、その組成物の重量による水分含有量が、約1%から約0.5%、約0.5%から約0.1%、約0.1%から約0.05%、約0.05%から約0.01%のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%以下のいずれかになるまで続ける。
去を、その組成物の重量による水分含有量が、約1%から約0.5%、約0.5%から約0.1%、約0.1%から約0.05%、約0.05%から約0.01%のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%のいずれかになるまで続ける。いくつかの実施態様において、減圧下における吸着した水の除去を、その組成物の重量による水分含有量が、約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%以下のいずれかになるまで続ける。
本明細書中で記載される方法をまた、以下の目的の1つまたはそれより多くのために使用し得る:1)凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する;2)凍結した凍結乾燥粒子組成物を解凍する時間を低減する;3)その粒子組成物の滅菌および/または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する;4)その粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する;5)投与した粒子組成物の循環時間を増大させる;6)投与した粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる;および7)その粒子組成物の治療的有効性を改善する。従って、本出願はまた、これらの局面のいずれか1つまたはそれより多くを含む。
従って、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結乾燥した粒子組成物を再懸濁する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結
した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む凍結した粒子組成物を解凍する時間を低減する方法が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、凍結乾燥(lyophized)(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物の滅菌および/または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(lyophization)(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物の滅菌および/または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物の滅菌および/または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物の滅菌および/または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から
約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。 いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物のインビボにおける毒性を低減する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)した粒子組成物の滅菌および/または投与と組み合わせて使用されるフィルターの詰まりを防止する方法が提供され、当該粒子組成物は、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、
約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の循環時間を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、投与された粒子組成物の望ましい標的部位への浸透を増大させる方法が提供され、ここで当該粒子組成物は凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係
留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥(または凍結)組成物である、または凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含む。いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥(または凍結)組成物である、または凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでその水性粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%を含む、約0.05%(w/v)から約1%(w/v)の間である。いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥(または凍結)組成物である、または凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、粒子組成物の治療的有効性を改善する方法が提供され、ここで当該粒子組成物は、凍結乾燥(または凍結)組成物である、または凍結乾燥(または凍結)組成物から再懸濁(または解凍)され、そして薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含み、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、その方法は、凍結乾燥(凍結)の前に、当該粒子を含む水性組成物にPVAを加えることを含み、ここでPVAの少なくとも約50%(例えば少なくとも約75%)が加水分解されている。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分である。いくつかの実施態様において、PVAを加えるその水性粒子組成物は、PVAを加える前には、実質的にPVAを含まない(例えば含まない)。
薬学的組成物
本明細書中で記載された方法によって産生された薬学的組成物も提供される。例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物は、その粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む方法によって産生される。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様におい
て、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
本明細書中で記載された方法によって産生された薬学的組成物も提供される。例えば、いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均直径を有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物は、その粒子を含む水性組成物にPVAを加えること、およびその水性組成物を凍結乾燥または凍結することを含む方法によって産生される。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様におい
て、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合している。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結乾燥または凍結されている。いくつかの実施態様において、その組成物は、凍結乾燥または凍結組成物から再懸濁された水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%の間を含む、約0.05%から約1%の間である。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでPVAは、少なくとも約50%加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、
40%、50%、60%、または70%である。
40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%の間を含む、約0.05%から約1%の間である;ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである。いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでそのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%の間を含む、約0.05%から約1%の間である;ここでそのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そして
ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;そしてここでそのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;そしてここでそのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、薬物を含む粒子(例えば約200nm以下の平均粒子サイズを有する粒子)を含む薬学的組成物が提供され、ここでその粒子はPEGを含み(例えばそれでコーティングされている)、ここでその組成物はさらにPVAを含み、そしてここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満が、その粒子と結合しており、ここでその粒子組成物中のPVAの濃度は、例えば約0.1%から約0.3%の間を含む、約0.05%から約1%の間である;ここでそのPVAは、例えば約13Kまたは約31Kを含む、約3Kから約125Kである;そしてここでそのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている(例えば少なくとも約75%加水分解されている、を含む)。いくつかの実施態様において、その組成物は、水性懸濁物である。いくつかの実施態様において、できた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、そのPEGは粒子の表面に共有結合している。いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって、粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。いくつかの実施態様において、そのPEGの分子量は、少なくとも約2kDa、3kDa、5kDa、6kDa、または8kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEG対その粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
上記で記載された薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1未満である。上記で記載された薬学的組成物のいずれか1つによるいくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の粒子の濃度は、約1%から約25%(w/v)である。いくつかの実施態様において、その粒子はPLAまたはPLGAを含む。いくつかの実施態様において、その組成物はさらに、糖(例えばスクロース、例えば約5%から約20%の間の濃度のスクロース)を含む。
いくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、密封されたバイアルのようなバイアルに含まれる。
その粒子と結合するPVAの量を、当該分野で公知の方法を行うことによって決定し得る(例えば、Wendorfら、J.Pharma.Sci.95、12、(2006)を参照のこと)。例えば、その粒子を、適当な溶媒相に懸濁し、その懸濁物を遠心分離し、そして上清を分離することによって、それらを残りの組成物から分離し得る。PVAを
含む粒子および上清を、2NのNaOH中で加水分解し、そしてヨウ素溶液の存在下でホウ酸と反応させる。PVAのヨウ素およびホウ酸との反応は、緑がかった複合体を生じ、その吸収を測定し、そしてPVAの濃度を計算する。
含む粒子および上清を、2NのNaOH中で加水分解し、そしてヨウ素溶液の存在下でホウ酸と反応させる。PVAのヨウ素およびホウ酸との反応は、緑がかった複合体を生じ、その吸収を測定し、そしてPVAの濃度を計算する。
いくつかの実施態様において、その組成物を、例えば約5.0から約8.0、約6.5から約7.5、および約6.5から約7.0のいずれかのpH範囲を含む、約4.5から約9.0の範囲のpHを有するように処方する。いくつかの実施態様において、その組成物のpHを、例えば約6.5、7、または8以上のいずれか(例えば約8)を含む、約6以上に処方する。その組成物をまた、グリセロールのような適当な張度改変剤(tonicity modifier)を加えることによって、血液と等張であるように産生し得る。
本明細書中で使用される場合、水性組成物は、例えば、媒体の重量に基づいて、重量で50%またはそれより多い水である媒体を含む組成物である。いくつかの水性組成物は、媒体の重量に基づいて、重量で75%またはそれより多い、あるいは90%またはそれより多い水である。水以外の成分を、水性媒体に溶解し得る、水性媒体に分散し得る、またはそのあらゆる組み合わせであり得る。
本明細書中で記載される組成物は、その組成物の性質を改善するために、他の作用物質、賦形剤、または安定剤を含み得る。例えば、粒子の負のゼータ電位を増大させることによって安定性を増大させるために、ある負に荷電した成分を加え得る。そのような負に荷電した成分は、胆汁酸塩、胆汁酸、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール(litocholic)酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸および他;パルミトイルオレオイルホスファチジル−コリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンを含む、レシチン(卵黄)に基づくリン脂質を含むリン脂質を含むがこれに限らない。他のリン脂質は、L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)、および他の関連化合物を含む。負に荷電した界面活性剤または乳化剤、例えばコレステリル硫酸ナトリウム等も、添加物として適当である。
PVA
本明細書中で記載される場合、PVAは、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールおよびそれを含む混合物を含む、ポリビニルアルコールをいう。本明細書中で使用されるPVAという用語はまた、そのコポリマー中のPVA成分が、約50%(w/w)超である限り、PVA−PVPポリマーまたはPVA−PEGポリマーのようなコポリマー中に含まれるPVAを含む。いくつかの実施態様において、そのPVAは、PVAとメチルメタクリレートおよび/またはアルケンのコポリマーを含み得る。その組成物中のPVAの望ましい比を得られるように、加えるコポリマーの量を調節する。
本明細書中で記載される場合、PVAは、部分的に加水分解されたポリビニルアルコールおよびそれを含む混合物を含む、ポリビニルアルコールをいう。本明細書中で使用されるPVAという用語はまた、そのコポリマー中のPVA成分が、約50%(w/w)超である限り、PVA−PVPポリマーまたはPVA−PEGポリマーのようなコポリマー中に含まれるPVAを含む。いくつかの実施態様において、そのPVAは、PVAとメチルメタクリレートおよび/またはアルケンのコポリマーを含み得る。その組成物中のPVAの望ましい比を得られるように、加えるコポリマーの量を調節する。
いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるPVAの濃度は、少なくとも約0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるPVAの濃度は、約0.05から約0.1%、約0.1%から約0.2%、約0.2%から約0.3%、約0.3%から約0.4%、約0.4%から約0.5%、約0.5%から約0.6%、約0.6%から約0.7%、約0.7%から約0.8%、約0.8%から約0.9%、約0.9%から約1.0%のいずれかで
ある。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるPVAの濃度は、約0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるPVAの濃度は、多くても約1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%のいずれかである。
ある。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるPVAの濃度は、約0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性粒子組成物中の重量によるPVAの濃度は、多くても約1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%のいずれかである。
いくつかの実施態様において、PVAの分子量は、少なくとも約1kDa、5kDa、7kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、15kDa、20kDa、25kDa、31kDa、40kDa、60kDa、85kDa、75kDa、90kDa、100kDa、115kDa、120kDa、122kDa、123kDa、124kDa、125kDa、126kDa、127kDa、130kDa、140kDa、150kDaのいずれかであり得る。いくつかの実施態様において、PVAの分子量は、約1kDaから約25kDa、約25kDaから約50kDa、約50kDaから約75kDa、約75kDaから約100kDa、約100kDaから約125kDa、約125kDaから約150kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PVAの分子量は、約1kDa、5kDa、7kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、15kDa、20kDa、25kDa、31kDa、40kDa、60kDa、85kDa、75kDa、90kDa、100kDa、115kDa、120kDa、122kDa、123kDa、124kDa、125kDa、126kDa、127kDa、130kDa、140kDa、150kDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PVAの分子量は、約150kDa、140kDa、130KDa、127kDA、126KDa、125KDa、124KDa、123KDa、122KDa、120KDa、115KDa、100KDa、90KDa、75KDa、85KDa、60KDa、40KDa、31KDa、25KDa、20KDa、15KDa、13KDa、12KDa、11KDa、10KDa、7KDa、5KDa、1KDaのいずれか以下である。
いくつかの実施態様において、そのPVAは加水分解されている。例えば、いくつかの実施態様において、そのPVAは、少なくとも約50%加水分解されている。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたPVAのパーセンテージは、少なくとも約1.0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または99%のいずれかである。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたPVAのパーセンテージは、約1.0%から約10%、約10%から約20%、約20%から約30%、約30%から約40%、約40%から約50%、約50%から約60%、約60%から約70%、約70%から約80%、約80%から約90%、約90%から約99%のいずれかである。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたPVAのパーセンテージは、約1.0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%のいずれかである。いくつかの実施態様において、重量による加水分解されたPVAのパーセンテージは、多くても約99%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1.0%のいずれかである。
いくつかの実施態様において、その組成物中のPVA対粒子の重量比は、例えば約0.01:1から約0.05:1、約0.05:1から約0.1:1、約0.1:1から約0.15:1、約0.15:1から約0.2:1のいずれかを含む、約0.2:1未満である。いくつかの実施態様において、その組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.15:1、0.2:1のいずれか以下である。いくつかの実施態様において、そのできた組成物中のPVA対粒子の重量比は、約0.2:1、0.15:1、0.1:1、0.05:1、0.01:1のいずれか以上である。
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、その組成物中の重量によるPVAの濃度は、約0.05%から約1%の間、PVAの分子量は約1KDaから約150KDa、そして加水分解されたPVAの重量によるパーセンテージは、約1%から約99%の間である。
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、重量によるPVAの濃度は、約0.1%から約0.3%の間、PVAの分子量は約1KDaから約150KDa、そして加水分解されたPVAの重量によるパーセンテージは、約1%から約99%の間である。
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、重量によるPVAの濃度は、約0.1%から約0.3%の間、PVAの分子量は約13KDaから約31KDa、そして加水分解されたPVAの重量によるパーセンテージは、約1%から約99%の間である。
いくつかの実施態様において、その組成物が水性組成物である場合、重量によるPVAの濃度は、約0.1%から約0.3%の間、PVAの分子量は約13KDaから約31KDa、そして加水分解されたPVAの重量によるパーセンテージは、約75%から約85%の間である。
PEGを含む粒子
「粒子」という用語は、主に固体粒子をいうために使用されるが、本明細書中で記載される方法はまた、それらが本明細書中で記載されたようにPEGを含む(例えばPEGでコーティングされている)限り、リポソーム、ミセル等にも適用可能であることが理解される。従って、本出願において記載される方法および組成物はまた、リポソームおよびミセルを含む。
「粒子」という用語は、主に固体粒子をいうために使用されるが、本明細書中で記載される方法はまた、それらが本明細書中で記載されたようにPEGを含む(例えばPEGでコーティングされている)限り、リポソーム、ミセル等にも適用可能であることが理解される。従って、本出願において記載される方法および組成物はまた、リポソームおよびミセルを含む。
いくつかの実施態様において、その粒子は、約1ミクロン以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmのいずれか以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約200nm以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約150nm、100nm、90nm、または80nm以下の平均粒子サイズを有する。平均粒子サイズを、当該分野で公知のあらゆる方法によって決定し得る。例えば、いくつかの実施態様において、その平均粒子サイズは、動的光散乱のような、日常的な方法によって決定される、粒子の集団のZ−平均をいう。
いくつかの実施態様において、その粒子は、約1ミクロン以下の粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nmのいずれか以下の粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約200nm以下の粒子サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子は、約150nm、100nm、90nm、または80nm以下の粒子サイズを有する。
いくつかの実施態様において、本明細書中で記載された粒子は、約200nm以下の平均サイズを有する。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、少なくとも約1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、50nmのいずれかである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、約1000
nmから約900nm、約900nmから約800nm、約800nmから約700nm、約700nmから約600nm、約600nmから約500nm、約500nmから約400nm、約400nmから約300nm、約300nmから約200nm、約200nmから約100nm、約100nmから約50nmのいずれかである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、約50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1000nmのいずれか以下である。いくつかの実施態様において、その粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%のいずれかを超えて変化しない。いくつかの実施態様において、その粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約0%から約1%、約1%から約2%、約2%から約3%、約3%から約4%、約4%から約5%、約5%から約6%、約6%から約7%、約7%から約8%、約8%から約9%、約9%から約10%、約10%から約11%、約11%から約12%、約12%から約13%、約13%から約14%、または約14%から約15%のいずれか変化する。
nmから約900nm、約900nmから約800nm、約800nmから約700nm、約700nmから約600nm、約600nmから約500nm、約500nmから約400nm、約400nmから約300nm、約300nmから約200nm、約200nmから約100nm、約100nmから約50nmのいずれかである。いくつかの実施態様において、その粒子組成物中の粒子の平均サイズは、約50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1000nmのいずれか以下である。いくつかの実施態様において、その粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%のいずれかを超えて変化しない。いくつかの実施態様において、その粒子の平均サイズは、凍結乾燥および再懸濁、または凍結および解凍時に、約0%から約1%、約1%から約2%、約2%から約3%、約3%から約4%、約4%から約5%、約5%から約6%、約6%から約7%、約7%から約8%、約8%から約9%、約9%から約10%、約10%から約11%、約11%から約12%、約12%から約13%、約13%から約14%、または約14%から約15%のいずれか変化する。
いくつかの実施態様において、水性組成物中の粒子の濃度(w/v)は、少なくとも約1%、5%、10%、15%、20%、25%のいずれかであり得る。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の粒子の濃度は、約1%から約5%、約5%から約10%、約10%から約15%、約15%から約20%、約20%から約25%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の粒子の濃度は、約1%、5%、10%、15%、20%、25%のいずれかである。いくつかの実施態様において、水性組成物中の粒子の濃度は、多くても約25%、20%、15%、10%、5%、1%のいずれかである。
本明細書中で記載される粒子は、PEGを含む。本明細書中で使用される「PEG」という用語は、エチレングリコールのいくつかの縮合ポリマーのいずれかを意味する。PEGはまた、ポリオキシエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリグリコール、およびポリエーテルグリコールとして公知である。例えば、標的化部分(例えば抗体または抗体断片)を結合するために、非反応性基または反応性基を含むように、PEGの末端基を様々な方法で誘導体化し得る。例えば、いくつかの実施態様において、PEGは、2または3つの炭素原子によって結合したエーテル基を含む、水中で可溶性のあらゆる親水性ポリマーであり得る。いくつかの実施態様において、PEGは、分岐ポリエチレングリコール、非分岐ポリエチレングリコール、および分岐および非分岐ポリエチレングリコールの混合物を含み得る。いくつかの実施態様において、PEGは、ポリプロピレングリコール、およびまた2つの型のユニットを含むブロックまたはランダムコポリマーを含み得る。その用語はまた、末端ヒドロキシル基の誘導体を含み、これは、アルコキシ、アクリレート、メタクリレート、アルキル、アミノ、ホスフェート、イソチオシアネート、スルフヒドリル、メルカプト、および/またはスルフェート基を導入するために修飾され得る(一方または両方の末端)。いくつかの実施態様において、PEGはアルキレン基に置換基を有し得る。本発明のいくつかの実施態様において、そのポリエチレングリコールは、置換されたヒドロキシル基もアルキレン基も有さない。
いくつかの実施態様において、その粒子はPEGでコーティングされている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の表面に共有結合している。あるいは、いくつかの実施態様において、そのPEGは、疎水性相互作用または電荷相互作用によって粒子の表面に係留されている。いくつかの実施態様において、そのPEGは、粒子の構造成分の1つである。例えば、そのPEGは、粒子の構造成分のコアを形成するコポリマーの一部であり得る。
いくつかの実施態様において、PEGの分子量は、少なくとも約400Da、1KDa、5KDa、10KDa、15KDa、20KDa、25KDa、30KDa、35KDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEGの分子量は、約400Daから約1KDa、約1KDaから約5KDa、約5KDaから約10KDa、約10KDaから約15KDa、約15KDaから約20KDa、約20KDaから約25KDa、約25KDaから約30KDa、約30KdDaから約35KDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEGの分子量は、約400Da、1KDa、5KDa、10KDa、15KDa、20KDa、25KDa、30KDa、35KDaのいずれかである。いくつかの実施態様において、PEGの分子量は、約35KDa、30KDa、25KDa、20KDa、15KDa、10KDa、5KDa、1KDa、400Daのいずれか以下である。
いくつかの実施態様において、PEG対粒子の重量比は、少なくとも約20%、30%、40%、50%、60%、または70%である。
いくつかの実施態様において、以下のポリエチレングリコール誘導体を使用し得る:
ポリオキシエチレンエステル:PEGモノメチルエーテルモノスクシンイミジルスクシネートエステル;PEGモノメチルエーテルモノカルボキシメチルエーテル;PEGアジペート;PEGジステアレート;PEGモノステアレート;PEGヒドロキシステアレート;PEGジラウレート;PEGジオレエート、PEGモノオレエート、PEGモノリシノレート;PEGココナッツオイルエステル。
ポリオキシエチレンエステル:PEGモノメチルエーテルモノスクシンイミジルスクシネートエステル;PEGモノメチルエーテルモノカルボキシメチルエーテル;PEGアジペート;PEGジステアレート;PEGモノステアレート;PEGヒドロキシステアレート;PEGジラウレート;PEGジオレエート、PEGモノオレエート、PEGモノリシノレート;PEGココナッツオイルエステル。
ポリオキシエチレンアルキルエーテル:PEGモノメチルエーテルまたはメトキシPEG(mPEG);PEGジメチルエーテル。
他:ポリ(エチレングリコールテレフタラート);ポリオキシエチレン誘導体およびソルビタンエステルおよび脂肪酸;エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドコポリマー;アクリルアミドコポリマーを含むエチレンオキシド。
PEG誘導体:O,O’−ビス−(2−アミノエチル)ポリエチレングリコール(DAE−PEG2000);O,O’−ビス−(2−アミノプロピル)ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール。
本発明のいくつかの実施態様において、使用するポリエチレングリコールは、アミノ基、フェノール、アルデヒド、イソチオシアネート、−SH基等のような、ヒドロキシル基と異なる末端官能基を有する。例えば、これらの基は、次に置換され、そして官能基を有し得る。従って、1つの実施態様において、PEGでコーティングされた粒子の製造において使用するポリエチレングリコールは、O,O’−ビス−(2−アミノエチル)ポリエチレングリコール2000(DAE−PEG2000)である。この場合、PEGでコーティングされた粒子の構造は、その鎖が2つの末端で結合して、「ループ」タイプの形状を生じるので、「ブラシ」タイプ構造ではない。そのポリエチレングリコール誘導体は、分岐、非分岐、またはその混合物であり得る。
異なる型の官能基を有する、前に述べた基に対応するポリアルキレングリコールのいくつかの化学構造を、下記で例証として提供する:
a)H(OCH2CH2)nOH
b)H3C(OCH2CH2)nOH
c)H2N(CH2CH2O)nCH2CH2NH2
d)H2NCHCH3CH2(OCHCH3CH2)(OCH2CH2)n(OCH2CHCH3)NH2 。
a)H(OCH2CH2)nOH
b)H3C(OCH2CH2)nOH
c)H2N(CH2CH2O)nCH2CH2NH2
d)H2NCHCH3CH2(OCHCH3CH2)(OCH2CH2)n(OCH2CHCH3)NH2 。
具体例は以下を含むが、これに限らない:
a)ポリエチレングリコール400、1000、または2000(PEG400、PEG1000またはPEG2000);
b)ポリエチレングリコールメチルエーテル2000(mPEG2000);
c)O,O’−ビス−(2−アミノエチル)ポリエチレングリコール2000(DAE−PEG2000);
d)O,O’−ビス−(2−アミノプロピル)ポリプロピレングリコールポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール(DAP−PEG2000);。
a)ポリエチレングリコール400、1000、または2000(PEG400、PEG1000またはPEG2000);
b)ポリエチレングリコールメチルエーテル2000(mPEG2000);
c)O,O’−ビス−(2−アミノエチル)ポリエチレングリコール2000(DAE−PEG2000);
d)O,O’−ビス−(2−アミノプロピル)ポリプロピレングリコールポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール(DAP−PEG2000);。
いくつかの実施態様において、その粒子は薬物を含む固体コアおよび表面にポリ(アルキレングリコール)部分を有する。いくつかの実施態様において、そのポリ(アルキレングリコール)の末端ヒドロキシル基を、生物学的に活性な分子、または粒子の電荷、親油性または親水性に影響する分子を、粒子の表面に共有結合するために使用し得る。
いくつかの実施態様において、薬物、およびポリ(アルキレングリコール)のポリ(乳酸コ−グリコール酸)またはポリ乳酸とのジブロック、トリブロック、またはマルチブロックコポリマーを含む粒子が提供される。別の実施態様において、薬物、およびポリ(アルキレングリコール)のポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸、乳酸のホモポリマー以外のポリオルトエステル、ポリシロキサン、ポリカプロラクトン、またはこれらのポリマーのモノマーから調製されるコポリマーとのコポリマーを含む粒子が提供され、ここでそのコポリマーはジブロック、トリブロック、またはマルチブロック構造であり得る。あるいは、その粒子は薬物、および形態ポリ(アルキレングリコール)−[ポリ(乳酸コグリコール酸)またはポリ(乳酸)]−ポリ(アルキレングリコール)のコポリマーを含み得る。さらに別の実施態様において、その粒子は、薬物、およびポリ(乳酸)またはポリ(グリコール酸)の、ポリ(アルキレングリコール)の2つまたはそれより多い部分とのコポリマーを含む。あるいは、その粒子は、薬物、およびポリ(乳酸コグリコール酸)、ポリ(乳酸)、またはポリ(グリコール酸)の、ポリ(アルキレングリコール)とのコポリマーを含み得、ここでそのコポリマーを、ポリ(乳酸コグリコール酸)とブレンドする。別の実施態様において、そのポリ(アルキレングリコール)を、粒子の電荷または親油性または親水性に影響を与える化合物に結合し得る。
いくつかの実施態様において、その粒子は、生分解性である。いくつかの実施態様において、その粒子は、生体適合性である。いくつかの実施態様において、本発明は、生分解性ポリマーから形成されるPEGを含む粒子に関連する。粒子の形成を引き起こす、技術水準で公知の生分解性ポリマーを使用し得る。これらのポリマーは、特に、ポリ乳酸およびポリグリコール酸およびそのコポリマー(例えばPLGA)のような、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリエステルおよび多糖類、例えばキトサンを含む。この説明における「生分解性」という用語は、一旦それらがpH6−9の生理学的溶液および25℃および40℃の間の温度にさらされたら、望ましい適用、この場合はインビボ治療に関して許容可能な一定の時間で溶解または分解するポリマーをいう。
薬物のPEG含有粒子を作製する方法は、当該分野で公知である。例えば、Vauthierら、Pharmaceutical Research、「Methods for the preparation and manufacture of polymeric particles」、第26巻、第5号、2009;De Jaeghereら、Pharmaceutical Research、「Formulation and lyophilization of poly(lactic acid−co−ethylene oxide) particles:influence on physical stability and in vitro cell
uptake」、第16巻、第6号、1999を参照のこと。例として、その薬物を、水/油エマルション中で、PEG−PLGAのようなPEG含有ポリマーと混合する。次いで、例えば高圧ホモジナイザーを使用することによって、この混合物をホモジナイズする。次いで有機溶媒を、蒸発、噴霧乾燥、または希釈によって除去し得る。
uptake」、第16巻、第6号、1999を参照のこと。例として、その薬物を、水/油エマルション中で、PEG−PLGAのようなPEG含有ポリマーと混合する。次いで、例えば高圧ホモジナイザーを使用することによって、この混合物をホモジナイズする。次いで有機溶媒を、蒸発、噴霧乾燥、または希釈によって除去し得る。
本明細書中で記載された方法を行うために、PVAを、凍結乾燥または凍結の前に、その水性組成物に加え得る。いくつかの実施態様において、糖およびPVAを、凍結乾燥または凍結の前に、その粒子組成物と混合し得る。
PEG含有粒子を作製する方法はさらに、滅菌の工程を含み得る。滅菌ろ過およびガンマ線照射のような滅菌方法が、当該分野で公知である。PVAを、滅菌工程の前または後のいずれかに加え得る。いくつかの実施態様において、PEG含有粒子を作製する方法において記載された1つまたはそれより多くの工程を、無菌条件下で行う。PVAを、その無菌(aspectic)過程の前、その際中、またはその後に加え得る。
薬物
本明細書中で記載された薬物は、水溶性の薬物および水溶性が乏しい薬物を含み、それは例えば、例えば約5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、または0.01mg/mlのいずれか未満の溶解度を有する薬物を含む、約20−25℃で約10mg/ml未満の水中での溶解度を有する薬物であり得る。本明細書中で記載された薬物は、例えば抗癌または抗腫瘍薬、微小管阻害薬(antimicrotubule agent)、免疫抑制剤、麻酔薬、ホルモン、心臓血管障害で使用するための薬剤、抗不整脈薬、抗生物質、抗真菌薬(antifungals)、抗高血圧薬、喘息治療薬、抗炎症剤(anti−inflammatory agent)、抗関節炎薬、血管作用性薬、鎮痛薬/解熱薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌剤(antifungal agent)、抗炎症薬(anti−inflammatories)、抗不安薬、免疫抑制剤(immunosuppressive agent)、抗片頭痛薬(antimigraine agent)、鎮静薬、抗狭心症薬(antianginal agent)、抗精神病薬、抗躁病薬(antimanic agent)、関節炎治療剤(antiarthritic agent)、抗痛風薬(antigout agent)、抗凝固薬、血栓溶解剤(thrombolytic agent)、抗線維素溶解剤、血行動態学的薬剤(hemorheologic agent)、抗血小板薬、抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、抗ヒスタミン/かゆみ止め、カルシウム調節に有用な薬剤、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗感染薬(anti−infectives)、気管支拡張薬(bronchodialators)、ホルモン、血糖降下薬(hypoglycemic agent)、抗高脂血症薬(hypolipidemic agent)、抗潰瘍薬(antiulcer)/抗逆流薬(antirefluxagent)、抗嘔吐薬/制吐薬、およびオイル−25可溶性ビタミン(例えばビタミンA、D、E、K等)であり得る。いくつかの実施態様において、その薬物は、タンパク質、DNA、RNA(siRNAを含む)等のいずれか1つである。
本明細書中で記載された薬物は、水溶性の薬物および水溶性が乏しい薬物を含み、それは例えば、例えば約5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、または0.01mg/mlのいずれか未満の溶解度を有する薬物を含む、約20−25℃で約10mg/ml未満の水中での溶解度を有する薬物であり得る。本明細書中で記載された薬物は、例えば抗癌または抗腫瘍薬、微小管阻害薬(antimicrotubule agent)、免疫抑制剤、麻酔薬、ホルモン、心臓血管障害で使用するための薬剤、抗不整脈薬、抗生物質、抗真菌薬(antifungals)、抗高血圧薬、喘息治療薬、抗炎症剤(anti−inflammatory agent)、抗関節炎薬、血管作用性薬、鎮痛薬/解熱薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌剤(antifungal agent)、抗炎症薬(anti−inflammatories)、抗不安薬、免疫抑制剤(immunosuppressive agent)、抗片頭痛薬(antimigraine agent)、鎮静薬、抗狭心症薬(antianginal agent)、抗精神病薬、抗躁病薬(antimanic agent)、関節炎治療剤(antiarthritic agent)、抗痛風薬(antigout agent)、抗凝固薬、血栓溶解剤(thrombolytic agent)、抗線維素溶解剤、血行動態学的薬剤(hemorheologic agent)、抗血小板薬、抗けいれん薬、抗パーキンソン病薬、抗ヒスタミン/かゆみ止め、カルシウム調節に有用な薬剤、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗感染薬(anti−infectives)、気管支拡張薬(bronchodialators)、ホルモン、血糖降下薬(hypoglycemic agent)、抗高脂血症薬(hypolipidemic agent)、抗潰瘍薬(antiulcer)/抗逆流薬(antirefluxagent)、抗嘔吐薬/制吐薬、およびオイル−25可溶性ビタミン(例えばビタミンA、D、E、K等)であり得る。いくつかの実施態様において、その薬物は、タンパク質、DNA、RNA(siRNAを含む)等のいずれか1つである。
いくつかの実施態様において、その薬物は、抗腫瘍薬である。いくつかの実施態様において、その薬物は、化学療法剤である。適当な薬物は、タキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル、および他のタキサン)、ロミデプシン、エポチロン、カンプトテシン、コルヒチン、ゲルダナマイシン(geladanamycin)、アミオダロン、甲状腺ホルモン、アンホテリシン、コルチコステロイド、プロポフォール、メラトニン、シクロスポリン、ラパマイシン(シロリムス)および誘導体、タクロリムス、ミコフェノール酸、イホスファミド、ビノレルビン、バンコマイシン、ゲムシタビン、SU5416、チオテパ、ブレオマイシン、診断用造影剤(diagnostic radiocontrast agent)、およびその誘導体を含むがこれに限らない。本発
明の組成物において有用である、他の水溶性が乏しい医薬品は、例えば米国特許第5,916,596、6,096,331、6,749,868、および6,537,539号において記載されている。薬物のさらなる例は、水溶性が乏しく、かつThe Merck Index(第12版、1996)の「Therapeutic Category
and Biological Activity Index」に列挙されている化合物を含む。
明の組成物において有用である、他の水溶性が乏しい医薬品は、例えば米国特許第5,916,596、6,096,331、6,749,868、および6,537,539号において記載されている。薬物のさらなる例は、水溶性が乏しく、かつThe Merck Index(第12版、1996)の「Therapeutic Category
and Biological Activity Index」に列挙されている化合物を含む。
いくつかの実施態様において、その薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセル(ortataxel)、または他のタキサンまたはタキサンアナログ、17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)、18−誘導体化ゲルダナマイシン、カンプトテシン、プロポフォール、アミオダロン、シクロスポリン、エポチロン(epothilone)、ラディシコール(radicicol)、コンブレタスタチン、ラパマイシン、アンホテリシン、リオチロニン、エポチロン、コルヒチン、チオコルヒチンおよびそのダイマー、甲状腺ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、コルチコステロイド、メラトニン、タクロリムス、ミコフェノール酸、エポチロン、ラディシコール、コンブレタスタチンおよびそのアナログまたは誘導体のいずれかである(およびいくつかの実施態様において、それらからなる群より選択される)。いくつかの実施態様において、その薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、オルタタキセルまたは他のタキサン、ゲルダナマイシン、17−アリルアミノゲルダナマイシン、チオコルヒチンおよびそのダイマー、ラパマイシン、シクロスポリン、エポチロン、ラディシコール、およびコンブレタスタチンのいずれかである(およびいくつかの実施態様において、それらからなる群より選択される)。いくつかの実施態様において、その薬物はラパマイシンである。いくつかの実施態様において、その薬物は17−AAGである。いくつかの実施態様において、その薬物はチオコルヒチンダイマー(例えばIDN5404)である。
いくつかの実施態様において、その薬物はタキサンまたはその誘導体であり、それは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびIDN5109(オルタタキセル)、またはその誘導体を含むがこれに限らない。いくつかの実施態様において、その組成物は、非結晶性および/または無定形タキサン(例えばパクリタキセルまたはその誘導体)を含む。いくつかの実施態様において、その組成物を、無水タキサン(例えば無水ドセタキセルまたはその誘導体)を用いることによって調製する。無水ドセタキセルは、ドセタキセル三水和物または半水和物のような水和したドセタキセルで作製し得る処方物よりも安定な処方物を産生することが示された。
糖
いくつかの実施態様において、その粒子組成物に糖を加える。代表的な糖は、例えばスクロース、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、およびデキストリンを含む。
いくつかの実施態様において、その粒子組成物に糖を加える。代表的な糖は、例えばスクロース、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、およびデキストリンを含む。
いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、少なくとも約1%、5%、10%、15%、20%(w/v)のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、約1%から約5%、約5%から約10%、約10%から約15%、約15%から約20%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、約1%、5%、10%、15%、20%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、多くても約20%、15%、10%、5%、1%のいずれかである。
いくつかの実施態様において、その糖は、その組成物中の薬物の化学的安定性を増大さ
せるために有効な量である。いくつかの実施態様において、その糖は、その組成物のろ過性を改善するために有効な量である。いくつかの実施態様において、その糖は、乾燥(例えば凍結乾燥または凍結)組成物の再構成中に、発泡を低減するために有効な量である。これらの改善を、糖を含まない組成物と比較する。
せるために有効な量である。いくつかの実施態様において、その糖は、その組成物のろ過性を改善するために有効な量である。いくつかの実施態様において、その糖は、乾燥(例えば凍結乾燥または凍結)組成物の再構成中に、発泡を低減するために有効な量である。これらの改善を、糖を含まない組成物と比較する。
いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、約5%および約20%の間である。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量によるスクロースの濃度は、少なくとも約1%、5%、10%、15%、20%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、約1%から約5%、約5%から約10%、約10%から約15%、約15%から約20%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、約1%、5%、10%、15%、20%のいずれかである。いくつかの実施態様において、その水性組成物中の、重量による糖(例えばスクロース)の濃度は、多くても約20%、15%、10%、5%、1%のいずれかである。
いくつかの実施態様において、グルタミン酸モノナトリウムまたはヒスチジンのようなアミノ酸;ベタインのようなメチルアミン;硫酸マグネシウムのような親液性の塩;三価アルコールまたは高級糖アルコールのようなポリオール、例えばグリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、およびソルビトール;プロピレングリコール;プルロニック;およびその組み合わせを含む、凍結乾燥または凍結前の水性組成物に、さらなる安定化賦形剤を加え得る。その粒子の物理的および化学的安定性および完全性が、凍結乾燥または凍結時に保持されるように、その賦形剤を、凍結乾燥または凍結前の処方物に適当な量で加える。いくつかの実施態様において、PVAおよび糖以外、他の安定化賦形剤を加えない。
薬学的組成物を使用する方法
本発明の組成物を使用する方法も、本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、薬物およびPEGを含む粒子を含む組成物を投与することを含む、薬物に反応性の疾患または状態を処置する方法が提供され、ここでその粒子はさらにPVAを含み、ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満がその粒子に結合している。例えば、いくつかの実施態様において、さらにPVAを含む、PEGでコーティングした粒子中に有効な量の水溶性が乏しい抗腫瘍薬(例えばタキサン)を含む組成物を被験体に投与することを含む、個体(例えばヒト)において癌を処置する方法が提供され、ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満がその粒子に結合している。本明細書中で使用される「有効な量」という用語は、その症状のうちの1つまたはそれより多くを、改善する、緩和する、減少させる、および/または遅らせるような、特定の障害、状態、または疾患を処置するために十分な化合物または組成物の量をいう。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有効な量は、腫瘍の縮小を引き起こす、および/または腫瘍の増殖速度を減少させる(例えば腫瘍の増殖を抑制する)ために十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効な量は、発症(development)を遅らせるために十分な量である。いくつかの実施態様において、有効な量は、発生および/または再発を予防するために十分な量である。有効な量を、1回またはそれより多くの投与で投与し得る。
本発明の組成物を使用する方法も、本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、薬物およびPEGを含む粒子を含む組成物を投与することを含む、薬物に反応性の疾患または状態を処置する方法が提供され、ここでその粒子はさらにPVAを含み、ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満がその粒子に結合している。例えば、いくつかの実施態様において、さらにPVAを含む、PEGでコーティングした粒子中に有効な量の水溶性が乏しい抗腫瘍薬(例えばタキサン)を含む組成物を被験体に投与することを含む、個体(例えばヒト)において癌を処置する方法が提供され、ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%未満がその粒子に結合している。本明細書中で使用される「有効な量」という用語は、その症状のうちの1つまたはそれより多くを、改善する、緩和する、減少させる、および/または遅らせるような、特定の障害、状態、または疾患を処置するために十分な化合物または組成物の量をいう。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有効な量は、腫瘍の縮小を引き起こす、および/または腫瘍の増殖速度を減少させる(例えば腫瘍の増殖を抑制する)ために十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効な量は、発症(development)を遅らせるために十分な量である。いくつかの実施態様において、有効な量は、発生および/または再発を予防するために十分な量である。有効な量を、1回またはそれより多くの投与で投与し得る。
本明細書中で記載される組成物(例えばタキサン、ラパマイシン、または17−AAGのような抗腫瘍薬を含む組成物)によって処置される癌は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病を含むがこれに限らない。本明細書中で記載される組成物によって処置し得る癌の例は、扁平上皮癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)癌(胃腸癌を含む)、膵臓癌、膀胱癌、神経
膠芽腫、子宮頸癌(cervical cancer)、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜(endometrical)または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝臓の癌腫、頭頸部癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、B細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大腫瘤病変(bulky disease)NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、骨髄腫、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、および母斑症(phakomatoses)に関連する異常な血管増殖、浮腫(例えば脳腫瘍に関連するもの)、およびメグズ症候群を含むがこれに限らない。
膠芽腫、子宮頸癌(cervical cancer)、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、黒色腫、子宮内膜(endometrical)または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、肝臓癌、前立腺癌、外陰部の癌、甲状腺癌、肝臓の癌腫、頭頸部癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、B細胞リンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大腫瘤病変(bulky disease)NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、骨髄腫、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、および母斑症(phakomatoses)に関連する異常な血管増殖、浮腫(例えば脳腫瘍に関連するもの)、およびメグズ症候群を含むがこれに限らない。
いくつかの実施態様において、転移癌(すなわち、原発腫瘍から転移した癌)を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、細胞増殖および/または細胞遊走を低減する方法が提供される。いくつかの実施態様において、過形成を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、進行した段階の癌を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、例えば、進行した乳癌、ステージIVの乳癌、局所的に進行した乳癌、および転移乳癌を含む、乳癌(それはHER2陽性またはHER2陰性であり得る)を処置する方法が適用される。いくつかの実施態様において、その癌は、例えば非小細胞肺癌(NSCLC、例えば進行性NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC、例えば進行性SCLC)、および肺の進行した固形腫瘍悪性疾患を含む、肺癌である。いくつかの実施態様において、その癌は、卵巣癌、頭頸部癌、胃の悪性疾患、黒色腫(転移黒色腫を含む)、結腸直腸癌、膵臓癌、および固形腫瘍(例えば進行した固形腫瘍)である。いくつかの実施態様において、その癌は、乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、グリオーマ、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、および多発性骨髄腫のいずれかである(およびいくつかの実施態様において、それらからなる群より選択される)。いくつかの実施態様において、その癌は、固形腫瘍である。
本明細書中で記載される組成物を受容するために適当な個体は、薬物の性質、および処置または予防されるべき疾患/状態/障害に依存する。よって、個体という用語は、脊椎動物、哺乳類、およびヒトのいずれかを含む。いくつかの実施態様において、その個体は、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含むがこれに限らない哺乳類である。いくつかの実施態様において、その個体はヒトである。
本明細書中で記載される組成物を、単独で、または水溶性が乏しい医薬品を含む他の医薬品と組み合わせて投与し得る。例えば、その組成物がタキサン(例えばパクリタキセル)を含む場合、それを、カルボプラチン、Navelbine(登録商標)(ビノレルビン)、アントラサイクリン(Doxil)、ラパチニブ(GW57016)、ハーセプチン、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、アリムタ(alimta)、シスプラチン、5−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、アバスチン、Velcade(登録商標)等を含むがこれに限らない、1つまたはそれより多くの他の化学療法剤と同時投与し得る。いくつかの実施態様において、そのタキサン組成物を、代謝拮抗剤(ヌクレオシドアナログを含む)、プラチナに基づく薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤からなる群より選択される化学療法剤と同時投与する。これらの他の医薬品は
、薬物(例えばタキサン)と同じ組成物中に、または薬物(例えばタキサン)を含む組成物と同時にまたは逐次的に投与される別の組成物中に存在し得る。タキサンの粒子処方物と他の薬剤(または治療方法)を用いた併用療法の方法は、例えば国際特許出願第PCT/US06/006167、PCT/US09/067766、PCT/US10/027159、およびPCT/US11/037450において記載されている。
、薬物(例えばタキサン)と同じ組成物中に、または薬物(例えばタキサン)を含む組成物と同時にまたは逐次的に投与される別の組成物中に存在し得る。タキサンの粒子処方物と他の薬剤(または治療方法)を用いた併用療法の方法は、例えば国際特許出願第PCT/US06/006167、PCT/US09/067766、PCT/US10/027159、およびPCT/US11/037450において記載されている。
個体(例えばヒト)に投与される本発明の組成物の用量は、その特定の組成物、投与方法、および処置されるべき特定の疾患によって変動する。その用量は、望ましい反応、例えば特定の疾患に対する治療的または予防的反応を引き起こすために十分であるべきである。例えば、組成物中のパクリタキセルの投与量は、3週間のスケジュールで投与する場合100−400mg/m2、または1週間のスケジュールで投与する場合50−250mg/m2の範囲であり得る。それに加えて、もし規則正しいレジメン(例えば毎日、または1週間に数回)で投与するなら、その投与量は、約5から約75mg/m2の範囲、例えば約5から約10mg/m2、約10から約25mg/m2、約25から約40mg/m2、約40から約50mg/m2、約50から約60mg/m2、約60から約65mg/m2、約65から約70mg/m2、約70から約75mg/m2のいずれか1つの範囲であり得る。
本明細書中で記載される組成物を、例えば静脈内、動脈内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、くも膜下腔内、経粘膜、および経皮を含む、様々な経路によって個体(例えばヒト)に投与し得る。例えば、その本発明の組成物を、気道の状態を処置するために、吸入によって投与し得る。その組成物を使用して、肺線維症、閉塞性細気管支炎(broncheolitis obliterans)、肺癌、気管支肺胞癌腫等のような呼吸器の状態を処置し得る。
いくつかの実施態様において、本発明は、さらにPVAを含む、薬物を含むPEGでコーティングされた粒子の薬学的組成物を提供し、ここでその薬学的組成物中の全PVAの約2%の未満が、粒子と結合しており、そしてここでその薬学的組成物は、密封されたバイアルに含まれる。適当な包装容器(packaging)に、本明細書中で記載される組成物を含む製造物も提供される。本明細書中で記載される組成物のために適当な包装容器は、当該分野で公知であり、そして例えば、バイアル(例えば密封されたバイアル)、容器、アンプル、ビン、広口ビン、柔軟な包装容器(例えば密封したマイラ、またはプラスチックバッグ)等を含む。これらの製造物をさらに、滅菌および/または密封し得る。本明細書中で記載される組成物を含む単位剤形も提供される。これらの単位剤形を、単一または複数単位投与量で、適当な包装容器で保存し得、そしてまたさらに滅菌および密封し得る。
本発明はまた、本明細書中で記載される組成物(または単位剤形および/または製造物)を含むキットを提供し、そしてさらにその組成物を使用する方法、例えば本明細書中でさらに記載される使用についての指示を含み得る。いくつかの実施態様において、本発明のキットは、上記で記載された包装容器を含む。他の実施態様において、本発明のキットは、上記で記載された包装容器および緩衝液を含む2番目の包装容器を含む。本明細書中で記載されるキットはさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書中で記載されるあらゆる方法を実施するための指示を含む添付文書を含む、商業的に、および使用者の立場から望ましい他の材料を含み得る
長期間、例えば1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、またはそれより長く、個体に有効な処置を提供するために、本明細書中で開示されるような薬物(例えばパクリタキセル)の十分な投与量を含むキットも提供され得る。キットはまた、その薬物および薬学的組成物の複数の単位用量および使用のための指示を含み、そして薬局、例えば病院の薬局および調剤薬局
における保存および使用のために十分な量で包装される。
長期間、例えば1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、またはそれより長く、個体に有効な処置を提供するために、本明細書中で開示されるような薬物(例えばパクリタキセル)の十分な投与量を含むキットも提供され得る。キットはまた、その薬物および薬学的組成物の複数の単位用量および使用のための指示を含み、そして薬局、例えば病院の薬局および調剤薬局
における保存および使用のために十分な量で包装される。
以下は、本発明の方法および組成物の実施例である。上記で提供された一般的な説明を考慮して、様々な他の実施態様を実施し得ることが理解される。
実施例1
この実施例は、凍結−解凍または凍結乾燥または凍結後の、粒子の再構成のための賦形剤の調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水/油(W/O)エマルション法を用いて調製した。簡単には、120mgのPEG−PLGA(5K:33K)、78mgのPLGA(L:G=85:15)、および9mgのパクリタキセルを含む、6mlの酢酸エチル/ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、30mlの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。同じ処方組成物を用いて3つのバッチを調製し、一緒にプールし、そしてろ過した。その懸濁物を、冷水で洗浄し、そしてさらに20mlの最終容積まで濃縮し、そして氷上に置いた。
この実施例は、凍結−解凍または凍結乾燥または凍結後の、粒子の再構成のための賦形剤の調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水/油(W/O)エマルション法を用いて調製した。簡単には、120mgのPEG−PLGA(5K:33K)、78mgのPLGA(L:G=85:15)、および9mgのパクリタキセルを含む、6mlの酢酸エチル/ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、30mlの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。同じ処方組成物を用いて3つのバッチを調製し、一緒にプールし、そしてろ過した。その懸濁物を、冷水で洗浄し、そしてさらに20mlの最終容積まで濃縮し、そして氷上に置いた。
水中で50%(500mg/ml)のスクロースを、ストック溶液として調製した。このストック溶液に、様々な量の75%加水分解PVA(Acros lot#AO1378570)、PVPポビドンK−90(Spectrum Labs)およびPEG6000(Hampton Research)を加えて、5倍濃縮ストック溶液を産生した。1.33mlのこれらのストック溶液を、2mlの粒子懸濁物に加えて、望ましい最終賦形剤濃度を生じた。その粒子組成物を凍結乾燥または凍結した。表1は、様々な賦形剤を加えた時の凍結−解凍実験の結果を提供する。
その粒子懸濁物を、動的光散乱装置(Zetasizer Nano ZS、Malvern Instruments)を用いて分析した。産生された粒子は、ろ過の後かつ凍結乾燥または凍結の前に、137nmのZavg直径を有していた。
表1に示す結果は、賦形剤として使用されたスクロースおよびPEG/スクロースは、粒子懸濁物における凝集物または沈殿物の形成を防止したが、粒子のサイズは、凍結−解凍サイクル後、増大を示したことを示す。それと比較して、賦形剤としてのPVA/スクロースの使用は、粒子サイズの回復の改善を示した。そのサイズは、粒子の元の凍結前のサイズとほぼ同じであった。より低い濃度のPVA(1%と比較して0.5%)で、その回復はより良好であった(174.1nmと比較して136.3nm)。これは、粒子の良好な凍結−解凍安定性を与える最適なPVAの濃度が存在することを示す。
この実施例は、凍結乾燥または凍結後の、粒子の再構成のための賦形剤としての、異なるグレードのPVAの調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水/油(W/O)エマルション法を用いて調製した。簡単には、600mgのPEG−PLGA(L:G=50:50)(5K:33K)、390mgのd、lPLA(80K)、および45mgのパクリタキセルを含む、30mlの酢酸エチル/ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、180mlの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。同じ処方組成物を用いて3つのバッチを調製し、一緒にプールし、そしてろ過した。その懸濁物を、冷水で洗浄し、そしてさらに43mlの最終容積まで濃縮し、そして氷上に置いた。
水中で50%のスクロースを、5倍ストック溶液として調製した。様々な量の75%加水分解PVA(Acros lot#AO1378570)、およびPVA15K(MP
BioMedical)を含むストック溶液を調製して、2つのPVAの5倍濃縮ストック溶液を産生した。5%のPVAストック溶液は、1%の最終PVA濃度を生じ、一方1%のPVAストック溶液は、0.2%の最終PVA濃度を生じた。0.66mlのスクロースストック溶液および0.66mlのPVAストック溶液をそれぞれ、2mlの粒子懸濁物に加えて、望ましい最終賦形剤濃度を生じた。生じた粒子は、ろ過後114.3nmのサイズを有していた。Genesis25ELパイロットスケール凍結乾燥器(SP
Industries)で、表2で記載する以下の凍結−乾燥サイクルを用いて、凍結乾燥を行った。
BioMedical)を含むストック溶液を調製して、2つのPVAの5倍濃縮ストック溶液を産生した。5%のPVAストック溶液は、1%の最終PVA濃度を生じ、一方1%のPVAストック溶液は、0.2%の最終PVA濃度を生じた。0.66mlのスクロースストック溶液および0.66mlのPVAストック溶液をそれぞれ、2mlの粒子懸濁物に加えて、望ましい最終賦形剤濃度を生じた。生じた粒子は、ろ過後114.3nmのサイズを有していた。Genesis25ELパイロットスケール凍結乾燥器(SP
Industries)で、表2で記載する以下の凍結−乾燥サイクルを用いて、凍結乾燥を行った。
凍結乾燥後、その粒子を、3mlの食塩水を用いて再構成した。その結果および観察を表3に示す。これらの結果は、スクロースと組み合わせてPVAを使用することは、粒子処方物の再構成を有意に改善することを示す。PVA15Kによって、PVA濃度および凍結乾燥または凍結サンプルで観察される再構成後の最終的なサイズの間に相関が存在し、ここでより低い濃度のPVAが、より少ない凝集を引き起こした。PVAを加えた時、実質的なサイズの変化は観察されなかった。
本実施例は、凍結乾燥または凍結の間の、粒子の賦形剤としての様々な分子量のPVAグレードおよびスクロースの調査を説明する。粒子処方物のバッチを、水/油エマルション法を用いて調製した。簡単には、1.5gのPEG−PLGA(L:G=50:50)(5K:33K)、0.975gのd、lPLA、および112mgのパクリタキセルを含む、75mlの酢酸エチル/ジクロロメタン溶液を調製した。その有機混合物を、375mlの水相に加えた。その混合物を乳化し、そして次いで高圧ホモジナイゼーションにかけた。次いでその有機溶媒を除去した。水を用いて、最終的な粒子溶液を250mlにした。次いでその懸濁物をろ過した。その懸濁物を冷水で洗浄し、そしてさらに4倍に濃縮し、そして氷上に置いた。その粒子は、Zetasizer Nano ZSによって
測定すると、ろ過後に129.8nmのサイズを有していた。分子量13,000、31,000、85,000、および124,000のPVA(85%加水分解)を、Sigma Aldrichから得た。表4に記載されるように、PVAを10%(wt)のスクロースと共に、異なる濃度で粒子溶液に加えた。
賦形剤としてPVA 85Kおよび124Kを用いて凍結乾燥した全てのバイアルは、眼に見える凝集物を含み首尾よく再構成されないことが観察された。PVA13Kおよび31Kを0.1および0.2%(wt)の濃度で用いて凍結乾燥したバイアルは、眼に見える粒子も顕微鏡で観察可能な凝集物もなく、首尾よく再構成された。
PVA 13Kおよび31Kを0.1および0.2%(wt)の濃度で用いて凍結乾燥したバイアルは、凍結乾燥の前に懸濁物において測定された粒子サイズより10%以下大きい、Zetasizer Nano ZSによって測定された粒子サイズに再構成されたことも観察された。PVA 13Kを0.2%(wt)の濃度で加えた場合、その粒子サイズは、凍結乾燥前のサイズより4%未満増大した。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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