KR20180019231A - 나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용하여 혈액 악성종양을 치료하는 방법 - Google Patents

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sirolimus
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nanoparticle
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네일 피. 데사이
마크 알레스
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아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을, 제2 치료제를 포함하는 조성물과 조합하여 투여함으로써 혈액 악성종양을 치료하는 방법 및 그를 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용하여 혈액 악성종양을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 6월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/186,320의 우선권을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을, 제2 치료제와 조합하여 투여함으로써 혈액 악성종양을 치료하는 방법 및 그를 위한 조성물에 관한 것이다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)은, 세포 내 신호전달의 중앙 허브로서 기능하여 세포내 및 세포외 신호를 통합하고 세포 성장과 항상성을 조절하는 보존된 세린/트레오닌 키나제이다. mTOR 경로의 활성화는 세포 증식 및 생존과 연관되어 있는 반면에, mTOR 신호전달의 억제는 염증 및 세포 사멸로 이어진다. mTOR 신호전달 경로의 조절이상은 암 및 자가면역 장애를 포함한 인간 질환의 증가하는 수에 연루된 바 있다. 결과적으로, mTOR 억제제는 다양한 병리학적 상태 예컨대 고형 종양, 혈액 악성종양, 기관 이식, 재협착, 및 류마티스 관절염을 치료함에 있어서 광범위한 용도가 발견되어 왔다.
라파마이신으로도 공지된 시롤리무스 (INN/USAN)는 기관 이식 시에 거부를 방지하기 위해 사용되는 면역억제제 약물이며; 이는 신장 이식에 특히 유용하다. 시롤리무스-용출 스텐트는 관상동맥 재협착의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 추가로, 시롤리무스는 다양한 세포주 및 동물 모델에서 종양 성장의 효과적인 억제제인 것으로 증명된 바 있다. 다른 리무스 약물, 예컨대 시롤리무스의 유사체는 시롤리무스의 약동학적 및 약역학적 특성을 개선시키기 위해 설계되어 왔다. 예를 들어, 템시롤리무스는 신세포 암종의 치료에 대해 미국 및 유럽에서 승인되었다. 에베롤리무스는 진행성 유방암, 췌장 신경내분비 종양, 진행성 신세포 암종, 및 결절성 경화증과 연관된 상의하 거대 세포 성상세포종 (SEGA)의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 시롤리무스의 작용 방식은 시토졸 단백질인 FK-결합 단백질 12 (FKBP12)에 결합하는 것이며, 시롤리무스-FKBP12 복합체는 또한 mTOR 복합체 1 (mTORC1)에 직접 결합함으로써 mTOR 경로를 억제한다.
알부민-기반 나노입자 조성물은 실질적으로 수불용성인 약물을 전달하기 위한 약물 전달 시스템으로서 개발되어 왔다. 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579, 7,820,788, 및 7,923,536을 참조한다. 파클리탁셀의 알부민 안정화된 나노입자 제제인 아브락산(Abraxane)®은 전이성 유방암의 치료에 대해 2005년에 미국에서 승인되고, 후속적으로 다양한 다른 국가에서 승인되었다. 이는 최근에 미국에서 비소세포 폐암의 치료에 대해 승인되었으며, 또한 치료하기 어려운 암 예컨대 방광암 및 흑색종의 치료에 대한 다양한 임상 시험에서 치료 효능을 나타낸 바 있다. 인간 혈액으로부터 유래된 알부민은 아브락산® 뿐만 아니라 다양한 다른 알부민-기반 나노입자 조성물의 제조에 사용되어 왔다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 세포 증식을 상승작용적으로 억제하도록 작용한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 120 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자는 멸균 여과가능하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 (인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 8:1 내지 약 9:1인 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제제인 nab-시롤리무스)의 알부민 안정화된 나노입자 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역계를 자극하는 면역조정인자 (이하에 "면역자극인자"로도 지칭됨)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 T 세포의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 종양 세포로부터 제조된 백신 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 혈액 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 혈액 악성종양에 대한 표준 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 또는 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이고, 제2 치료제는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 외투 세포 림프종이고, 제2 치료제는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이고, 제2 치료제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 T 세포 림프종이고, 제2 치료제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 골수성 백혈병이고, 제2 치료제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병이고, 제2 치료제는 소라페닙이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동시에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료 시에 그를 필요로 하는 개체에서 상승작용적 효과를 생성시키는 양으로 존재한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 신보조 세팅으로 실시된다. 일부 실시양태에서, 방법은 보조 세팅으로 실시된다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 표준 요법에 대해 불응성이거나, 또는 표준 요법 후 재발성이다. 일부 실시양태에서, 치료는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 치료는 2차 치료이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 혈액 악성종양에 대한 앞선 요법으로부터 질환 진행된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈액 악성종양에 대한 앞선 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 재발성 혈액 악성종양을 갖는다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예컨대 약 10, 20, 30, 45, 75, 100, 150, 또는 200 mg/m2 중 어느 것, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 45 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 75 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 매주 (예컨대 4주 중에 3주, 예를 들어 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과의) 사이클 동안 28-일 사이클로 적어도 2회 (예컨대 적어도 2, 3 또는 4회) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과의) 사이클 동안 28-일 사이클로 매주 간격으로 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에) 적어도 2회 (예컨대 적어도 2, 3 또는 4회) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과의) 사이클 동안 28-일 사이클로 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에) 3회 투여된다.
치료가 적어도 1종의 바이오마커의 수준을 기준으로 하는 것인, 상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 혈액 악성종양을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 1종의 mTOR-활성화 이상의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 단백질 키나제 B (PKB/Akt), fms-유사 티로신 키나제 3 내부 탠덤 중복 (FLT-3ITD), 라파마이신의 메카니즘적 표적 (mTOR), 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K), TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체 (KRAS), 신경모세포종 RAS 바이러스 (v-ras) 종양유전자 상동체 (NRAS) 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서의 적어도 1종의 유전자 변이체의 존재를 기준으로 한다.
면역조정인자의 투여를 포함하는 상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 면역조정인자로의 치료에 대해 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제의 투여를 포함하는 상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 HDAC-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
키나제 억제제의 투여를 포함하는 상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 키나제-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 개체의 종양 세포에서 발현되는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 이상 발현되는 단백질 또는 신생항원을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 어느 하나 이상을 위해 사용될 수 있다: 혈액 악성종양의 1종 이상의 증상을 완화시키는 것, 혈액 악성종양의 진행을 지연시키는 것, 혈액 악성종양 환자에서 종양 크기를 수축시키는 것, 혈액 악성종양 종양 성장을 억제하는 것, 전체 생존을 연장시키는 것, 무질환 생존을 연장시키는 것, 혈액 악성종양 진행까지의 시간을 연장시키는 것, 전이를 방지 또는 지연시키는 것, 기존 전이를 감소 (예컨대 근절)시키는 것, 기존 전이의 발생률 또는 부담을 감소시키는 것, 및 혈액 악성종양의 재발을 방지하는 것.
본 발명은 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 (이하에 "mTOR 억제제 나노입자 조성물"로도 지칭됨)을 제2 치료제와 함께 투여함으로써, 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법 및 그를 위한 조성물을 제공한다. 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 또는 암 백신 (예컨대 종양 세포로부터 제조된 백신 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신)일 수 있다.
따라서, 본 출원은 조합 치료 방법을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 조합 치료 방법이 1종의 작용제 또는 조성물을 또 다른 작용제와 함께 투여하는 것을 필요로 함을 이해해야 한다.
본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 키트 및 단위 투여량이 또한 제공된다.
정의
"알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하며; 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬 기의 예는, 특히 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH7CH3)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 알킬 기가 "치환된" 것으로 언급된 경우에, 이들은 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들, 뿐만 아니라 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카르보닐; 술포닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)2, 또는 O(알킬)아미노카르보닐로 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 기는 1 내지 3개의 알킬 기로 임의로 치환될 수 있는 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 또는 가교된 고리를 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 포화, 부분 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 한편, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 7개의 범위이다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서, 단일 고리 구조 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등, 또는 다중 또는 가교된 고리 구조 예컨대 아다만틸 등을 포함한다. 불포화 시클로알킬 기의 예는, 특히 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 이러한 치환된 시클로알킬 기는, 예로서, 시클로헥사논 등을 포함한다.
"아릴" 기는 단일 고리 (예를 들어 페닐) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6-14개의 탄소, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 특정한 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 어구 "아릴 기"는 또한 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)를 함유하는 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 기는 헤테로방향족 고리계 내에 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 나머지 원자는 탄소 원자인 아릴 고리계이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 기의 고리 부분에 5 내지 6개의 고리 원자, 및 다른 실시양태에서, 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 비제한적 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 (예를 들어 이소벤조푸란-1,3-디이민), 인돌릴, 아자인돌릴 (예를 들어 피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 (예를 들어 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피리딜 (예를 들어 아자벤즈이미다졸릴, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴"은 고리 탄소 원자 중 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 헤테로원자로 대체된 것인 방향족 (헤테로아릴로도 지칭됨) 또는 비-방향족 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 10개의 고리원을 포함하는 한편, 다른 이러한 기는 3 내지 5개, 3 내지 6개, 또는 3 내지 8개의 고리원을 갖는다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 고리 원자에서 (즉, 헤테로시클릭 고리의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에서) 다른 기에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예컨대 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기를 포괄한다. 어구 헤테로시클릴은 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들, 예컨대 예를 들어 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한 융합된 고리 종을 포함한다. 상기 어구는, 퀴누클리딜과 같으나, 이에 제한되지는 않는 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리시클릭 고리계를 또한 포함한다. 헤테로시클릴 기의 대표적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 (예를 들어 테트라히드로-2H-피라닐), 테트라히드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디히드로피리딜, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴; 예를 들어, 1H-이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-오닐), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로인돌릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조트리아졸릴, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로트리아졸로피리딜, 및 테트라히드로퀴놀리닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환된 헤테로시클릴 기는 일치환되거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며, 예컨대 비제한적으로 다양한 치환기 예컨대 하기 열거된 것들로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환되거나, 또는 이치환된 피리딜 또는 모르폴리닐 기일 수 있다.
"시클로알킬알킬" 기는 화학식 -알킬-시클로알킬의 라디칼이며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정기되어 있다. 치환된 시클로알킬알킬 기는 알킬, 시클로알킬, 또는 기의 알킬 및 시클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬 기는 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 및 시클로헥실프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환된 시클로알킬알킬 기는 일치환되거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"히드록시알킬" 기는 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"알콕시" 기는 -O-(알킬)이며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
"아미노" 기는 화학식 -NH2의 라디칼이다.
"카르복시" 기는 화학식 -C(O)OH의 라디칼이다.
알킬 기를 제외한 본원에 기재된 기가 "치환된" 것으로 언급된 경우에, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들, 뿐만 아니라 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모, 또는 플루오로); 알킬; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이토; 포스핀; 티오카르보닐; 술포닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소 (=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카르보닐; ; 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭 (예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)일 수 있는 시클로알킬, 또는 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭 (예를 들어 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐)일 수 있는 헤테로시클릴; 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐) 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로시클릴옥시; 및 헤테로시클릴 알콕시이다.
본원에 사용된 "nab"는 알부민-결합된 나노입자(nanoparticle albumin-bound)를 나타내고, "nab-시롤리무스"는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제제이다. nab-시롤리무스는 이전에 기재된 바 있는 nab-라파마이신으로도 공지되어 있다. 예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2008109163A1, WO2014151853, WO2008137148A2, 및 WO2012149451A1을 참조한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인한 1종 이상의 증상을 완화시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어 질환의 악화를 방지 또는 지연시키는 것), 질환의 확산 (예를 들어 전이)을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 재발을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 진행을 지연 또는 저속화시키는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 (부분 또는 전체) 완화를 제공하는 것, 질환 치료에 필요한 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것. 일부 실시양태에서, 치료는 치료 전 동일한 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 것만큼, 암과 연관된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다. 암의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 또한 포괄된다. 본 발명의 방법은 치료의 이들 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다.
용어 "재발" 또는 "재발성"은 질환 소멸의 임상 평가 후의 암 또는 질환의 복귀를 지칭한다. 원격 전이 또는 국부 재발의 진단은 재발로 간주될 수 있다.
용어 "불응성" 또는 "내성"은 암 또는 질환이 치료에 대해 반응하지 않는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 암이 발생할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있으며, 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타내었거나 나타내지 않았을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가, 본원에 기재된 암의 발생과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 암이 발생할 확률이 더 높다.
"보조 세팅"은 개체가 암의 병력을 가졌으며, 수술 (예를 들어 외과적 절제), 방사선요법 및 화학요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 요법에 대해 일반적으로 (그러나 반드시 그러한 것은 아님) 반응성이었던 임상 세팅을 지칭한다. 그러나, 암의 병력 때문에, 이들 개체는 질환이 발생할 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 세팅"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다. 위험의 정도는 (예를 들어 보조 세팅에서의 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주되는 경우에) 여러 인자, 가장 통상적으로는 제1 치료 시 질환의 정도에 따라 달라진다.
"신보조 세팅"은 방법이 1차/결정적 요법 전에 수행되는 것인 임상 세팅을 지칭한다.
본원에 사용된 암의 발생을 "지연시키는" 것은 질환의 발생을 유예, 저해, 저속화, 저지, 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 달라지는 시간 길이를 가질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 상당한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는다는 점에서의 방지를 포함할 수 있다. 암의 발생을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않는 경우와 비교하여, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발생의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 전형적으로 이러한 비교는 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기초한다. 암 발생은 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT 스캔), 자기 공명 영상화 (MRI), 초음파, 응고 시험, 동맥조영, 생검, 소변 세포검사 및 방광경검사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 표준 방법을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 초기에 검출불가능할 수 있으며 발생, 재발 및 발병을 포함한 암 진행을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 1종 이상을 호전, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암과 관련하여, 유효량은 종양이 수축되도록 하고/거나 종양의 성장 속도를 감소 (예컨대 종양 성장을 억제함)시키거나 또는 암에서의 원치 않는 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 암의 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 개체에서 재발률을 감소시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 저지, 저속화시키고, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 저속화시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 종양의 재발률을 감소시킬 수 있고/거나; (viii) 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다.
관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, "유효량"은 1회 이상의 용량일 수 있으며, 즉 단일 용량 또는 다중 용량이 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 필요할 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 나노입자 조성물 (예를 들어 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 조성물)은 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 또는 유용한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에, 유효량으로 주어지는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 조합 요법 (예를 들어 제1 및 제2 요법)에서 성분은 순차적으로, 동시에, 또는 공동으로 각각의 성분에 대해 동일하거나 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 조합 요법의 유효량은제1 요법의 양 및 제2 요법의 양을 포함하며, 이는 순차적으로, 동시에, 또는 공동으로 투여 시에 목적하는 결과를 유발한다.
"와 함께" 또는 "와 조합하여"는 하나의 치료 양식에 추가로 또 다른 치료 양식을 투여하는 것, 예컨대 동일한 치료 계획 하에 동일한 개체에게 본원에 기재된 나노입자 조성물에 추가로 다른 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 개체에게 다른 치료 양식을 전달하기 전에, 그 동안에 또는 그 후에, 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5, 또는 1분 중 어느 것 이하의 시간 분리로 투여되는 것을 의미한다. 제1 및 제2 요법이 동시에 투여되는 경우에, 제1 및 제2 요법은 동일한 조성물에 함유되거나 (예를 들어 제1 및 제2 요법 둘 다를 포함하는 조성물), 또는 개별 조성물에 함유될 수 있다 (예를 들어 제1 요법은 하나의 조성물에 함유되고, 제2 요법은 또 다른 조성물에 함유됨).
본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 초과, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분, 또는 그 초과 중 어느 것 초과의 시간 분리로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법이 먼저 투여될 수 있다. 제1 및 제2 요법은, 동일하거나 상이한 패키지 또는 키트에 함유될 수 있는 개별 조성물에 함유된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법의 투여와 제2 요법의 투여가 서로 중첩되는 것을 의미한다.
화합물을 억제제로서 기재한 경우에 사용된 바와 같은, 본원에 사용된 "특이적", "특이성" 또는 "선택적" 또는 "선택적" 또는 "선택성"은, 화합물이 비-표적보다는 특정한 표적 (예를 들어 단백질 및 효소)과 바람직하게 상호작용 (예를 들어 결합, 조정, 및 억제)하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 특정한 표적에 대해 더 높은 친화도, 더 높은 결합력, 더 높은 결합 계수, 또는 더 낮은 해리 계수를 갖는다. 특정한 표적에 대한 화합물의 특이성 또는 선택성은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법을 사용하여 측정, 결정, 또는 평가될 수 있다. 예를 들어, 특이성 또는 선택성은 표적에 대한 화합물의 IC50을 측정함으로써 측정, 결정, 또는 평가될 수 있다. 화합물은 표적에 대한 화합물의 IC50이 비-표적에 대한 동일한 화합물의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮은 경우에 해당 표적에 대해 특이적 또는 선택적이다. 예를 들어, HDAC에 대한 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50은 비-HDAC에 대한 동일한 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮다. 예를 들어, 클래스-I HDAC에 대한 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50은 다른 HDAC (예를 들어 클래스-II HDAC)에 대한 동일한 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮다. 예를 들어, HDAC3에 대한 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50은 다른 HDAC (예를 들어 HDAC1, 2 또는 6)에 대한 동일한 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮다. IC50은 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어 물질은 어떠한 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과도 초래하지 않거나 또는 물질이 함유된 조성물의 다른 성분 중 어떠한 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 환자에게 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 요구되는 독성학적 및 제조 시험의 표준을 충족시킨 것이고/거나, 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 실시양태"로 이루어진" 및/또는 "그로 본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대해 지시된 변동을 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된, 값 또는 파라미터이 "아닌" 것에 대한 언급은 일반적으로 해당 값 또는 파라미터 "이외의" 것을 의미 및 기재한다. 예를 들어, 방법이 유형 X의 암을 치료하기 위해 사용되지 않는다는 것은 방법이 X 이외의 유형의 암을 치료하기 위해 사용되는 것을 의미한다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
혈액 악성종양을 치료하는 방법
본 발명은 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 T 세포의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 공동으로 투여되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 종결 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 개시 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시 및 종결된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시되고, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 종결 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 정지되고, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 개시 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 정지되고, 나노입자 조성물의 투여는 제2 치료제의 투여 개시 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후) 개시된다.
본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이며, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상이 많은 인간 암종에서 발견된 바 있으며, mTOR 억제는 종양 진행에 대해 실질적 억제 효과를 생성시켰다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제이다. 본원에 기재된 mTOR 억제제는 BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스(Zortress), 세르티칸(Certican) 및 아피니토르(Afinitor)로도 공지됨), 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(Rapamune)으로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀(Torisel)로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린(Torin) 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드(Palomid) 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 및 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함한다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제, 예컨대 CC-115 또는 CC-223이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 mTOR 억제제는 BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스, 세르티칸 및 아피니토르로도 공지됨), 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨으로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 mTOR 억제제는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된 리무스 약물인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역자극인자는 면역계를 직접 자극한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (셀진(Celgene))이다. IMiD® 화합물은 다중 작용 메카니즘을 통해 면역계 및 다른 생물학적 표적을 조정하는 독점적 소분자인 경구로 이용가능한 화합물이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 T 세포의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스(Jounce Therapeutics)), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-IL-35, 항-FasL, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역자극인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) T 세포의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)의 효능제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, T 세포의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)의 효능제는 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 효능작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-IL-35, 항-FasL, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제, 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신, 및 머크60(Merck60)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제 로미뎁신이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (수베로일아닐리드 히드록삼산 또는 "SAHA"), 트리코스타틴 A ("TSA"), LBH589 (파노비노스타트), PXD101 (벨리노스타트), 옥삼플라틴, 투바신, 스크립타이드, NVP-LAQ824, 신남산 히드록삼산 (CBHA), CBHA 유도체, 및 ITF2357을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 히드록삼산이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 모세티노스타트 (MGCD0103), 벤즈아미드 M344, BML-210, 엔티노스타트 (SNDX-275 또는 MS-275), 피멜산 디페닐아미드 4b, 피멜산 디페닐아미드 106, MS-994, CI-994 (아세틸디날린, PD 123654, 및 4-아세틸아미노-N-(2-아미노페닐)-벤즈아미드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 벤즈아미드이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제 소라페닙이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신이다.
본원에서 제2 치료제에 대한 언급은 제2 치료제 또는 그의 유도체에 적용되며, 따라서 본 발명은 이들 실시양태 (제2 치료제; 제2 치료제 또는 그의 유도체(들))를 고려하고 포함한다. 작용제 또는 다른 화학적 모이어티의 "유도체" 또는 "유사체"는 작용제 또는 모이어티와 구조적으로 유사하거나 또는 작용제 또는 모이어티와 동일한 일반 화학 클래스인 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 또는 모이어티의 유도체 또는 유사체는 제2 치료제 또는 모이어티의 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어 관능성 포함)을 보유한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; b) 제2 치료제의 유효량; 및 c) 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 제공된 방법은 혈액 악성종양로 진단되었거나 또는 그를 갖는 것으로 의심되는 개체 (예를 들어 인간)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 임상 환자, 임상 시험 지원자, 실험 동물 등이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 60세 미만 (예를 들어 약 50, 40, 30, 25, 20, 15, 또는 10세 중 어느 것 미만 포함)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 60세 초과 (예를 들어 약 70, 80, 90, 또는 100세 중 어느 것 초과 포함)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예컨대 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병) 중 1종 이상으로 진단되거나 또는 그에 유전학적으로 취약하다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 1종 이상의 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 위험 인자를 갖는다.
암 치료는, 예를 들어 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 수축, 진행까지의 시간, 생존 기간, 무진행 생존, 전체 반응률, 반응 지속기간, 삶의 질, 단백질 발현 및/또는 활성에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어 방사선학적 영상화를 통한 반응의 측정을 포함한, 요법의 효능을 결정하기 위한 접근법이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 효능은 방정식 100-(T/C x 100)을 사용하여 계산되는 종양 성장 억제 백분율 (% TGI)로서 측정되며, 여기서 T는 치료 종양의 평균 상대 종양 부피이고, C는 비-치료 종양의 평균 상대 종양 부피이다. 일부 실시양태에서, %TGI는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 또는 95% 초과이다.
형질세포종
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 형질세포종 (예컨대 다발성 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제) 및 히스톤 데아세틸라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 T 세포의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항-CD38 항체 (예컨대 다라투무맙)이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 형질세포종은 골수종을 포함한다. 골수종은 수질외 형질세포종, 고립 골수종, 및 다발성 골수종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 형질세포종은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 표준 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항-CD38 항체 (예컨대 다라투무맙)이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 포말리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제, 예컨대 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 항-CD38 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 항-CD38 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 항-CD38 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 항-CD38 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 항-CD38 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항-CD38 항체와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 T 세포의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 포말리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 포말리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제, 예컨대 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 1 내지 약 4 mg/일 (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg/일 중 어느 것 포함)의 포말리도미드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 1 내지 약 4 mg/일 (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg/일 중 어느 것 포함)의 포말리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 1 내지 약 4 mg/일 (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg/일 중 어느 것 포함)의 포말리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 1 내지 약 4 mg/일 (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg/일 중 어느 것 포함)의 포말리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 1 내지 약 4 mg/일 (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg/일 중 어느 것 포함)의 포말리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 포말리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제, 예컨대 약 20 내지 약 40 (예를 들어 약 20, 25, 30, 35, 40 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함) mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 4 mg/일의 포말리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 4 mg/일의 포말리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 4 mg/일의 포말리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 4 mg/일의 포말리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 4 mg/일의 포말리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2 로미뎁신을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 보르테조밉, 덱사메타손 (Dex), 독소루비신 (Dox), 및 멜팔란과 같으나, 이에 제한되지는 않는 다발성 골수종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비분비 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 훈소 또는 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다.
본원에 기재된 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 다발성 골수종과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 다발성 골수종의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 다발성 골수종의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 다발성 골수종 발생에 대해 유전학적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 다발성 골수종 위험이 있는 개체는, 예를 들어 다발성 골수종을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 다발성 골수종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 ras, PTEN, RbI, MTSl/pl6INK4A/ CDKN2, MTS2/pl5INK4B, 및/또는 p53)을 갖거나 또는 다발성 골수종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 감소된 PTEN 활성을 갖거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 감소된 PTEN의 발현을 갖거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
림프성 신생물
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프성 신생물을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 T 세포의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서 림프성 신생물 (예를 들어 림프종 또는 백혈병)은 B-세포 신생물이다. 일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어 림프종 또는 백혈병)은 T-세포 및/또는 추정 NK-세포 신생물이다.
본원에 기재된 개체에서 림프성 신생물을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어 림프종 또는 백혈병)은 B-세포 신생물이다. B-세포 신생물의 예는 전구체 B-세포 신생물 (예를 들어 전구체 B-림프모구성 백혈병/림프종) 및 말초 B-세포 신생물 (예를 들어 B-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (소림프구성 (SL) NHL), 림프형질세포양 림프종/면역세포종, 외투 세포 림프종, 여포 중심세포 림프종, 여포성 림프종 (세포학적 등급: I (소세포), II (혼합 소세포 및 대세포), III (대세포) 및/또는 하위유형: 미만성 및 우세하게는 소세포 유형), 저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL), 중등급/여포성 NHL, 변연부 B-세포 림프종 (결절외 (맥아-유형 +/- 단핵구성 B 세포) 및/또는 노달 (+/- 단핵구성 B 세포)), 비장 변연부 림프종 (+/- 융모성 림프구), 모발상 세포 백혈병, 형질세포종/형질 세포 골수종 (예를 들어 골수종 및 다발성 골수종), 미만성 대 B-세포 림프종 (원발성 종격 (흉선) B-세포 림프종), 중등급 미만성 NHL, 버킷 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 버킷-유사, 고등급 면역모세포성 NHL, 고등급 림프모구성 NHL, 고등급 비분할 소세포 NHL, 거대 종양 NHL, AIDS-관련 림프종, 및 발덴스트롬 마크로불린혈증)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 림프성 신생물은 표준 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 림프성 신생물을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어 림프종 또는 백혈병)은 T-세포 및/또는 추정 NK-세포 신생물이다. T-세포 및/또는 추정 NK-세포 신생물의 예는 전구체 T-세포 신생물 (전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병) 및 말초 T-세포 및 NK-세포 신생물 (T-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병, 거대 과립 림프구 백혈병 (LGL) (T-세포 유형 및/또는 NK-세포 유형), 피부 T-세포 림프종 (균상 식육종/세자리 증후군), 상세불명의 원발성 T-세포 림프종 (세포학적 카테고리: 중간 크기의 세포, 혼합 중세포 및 대세포, 대세포, 및 림프상피양 세포 및/또는 하위유형 간비장 γδ T-세포 림프종, 피하 지방층 T-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AILD), 혈관중심성 림프종, 장 T-세포 림프종 (+/- 장병증 연관), 성인 T-세포 림프종/백혈병 (ATL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL) (CD30+, T- 및 널(null)-세포 유형), 역형성 대세포 림프종, 및 호지킨병 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 개체에서 림프성 신생물을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 림프성 신생물 (예를 들어 림프종 또는 백혈병)은 호지킨병이다. 예를 들어, 호지킨병은 림프구 우위형, 결절성 경화증, 혼합 세포충실성, 림프구 고갈성, 및/또는 림프구-충만성일 수 있다.
본원에 기재된 개체에서 림프성 신생물을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 림프성 신생물은 백혈병, 예컨대 만성 백혈병이다. 만성 백혈병의 예는 만성 골수구성 I (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 급성 백혈병의 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수구성 백혈병 (예를 들어 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 및 적백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
외투 세포 림프종
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 표준 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 T 세포의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 재발성 외투 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 보르테조밉, 시타라빈, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 및 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는 외투 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 레날리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 재발성 외투 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 보르테조밉, 시타라빈, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 및 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는 외투 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 레날리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 T 세포의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 재발성 외투 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 보르테조밉, 시타라빈, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 및 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는 외투 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 레날리도미드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 레날리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 재발성 외투 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 보르테조밉, 시타라빈, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 및 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는 외투 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 15 내지 약 25 mg/일 (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg/일 중 어느 것 포함)의 레날리도미드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 15 내지 약 25 mg/일 (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg/일 중 어느 것 포함)의 레날리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 15 내지 약 25 mg/일 (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg/일 중 어느 것 포함)의 레날리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 15 내지 약 25 mg/일 (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg/일 중 어느 것 포함)의 레날리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 15 내지 약 25 mg/일 (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg/일 중 어느 것 포함)의 레날리도미드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 레날리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 재발성 외투 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 보르테조밉, 시타라빈, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 및 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는 외투 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 외투 세포 림프종과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 외투 세포 림프종의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 외투 세포 림프종의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 외투 세포 림프종 발생에 대해 유전학적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 외투 세포 림프종 위험이 있는 개체는, 예를 들어 외투 세포 림프종을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 외투 세포 림프종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 시클린 D1, 시클린 D2, 시클린 D3, β-2 마이크로글로불린, t(11;14))을 갖거나 또는 외투 세포 림프종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(11;14) (예컨대 t(11;14)(q13;q32))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 증가된 시클린 D1의 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 25 mg/일의 레날리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 외투 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 25 mg/일의 레날리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 25 mg/일의 레날리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 25 mg/일의 레날리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; b) 약 25 mg/일의 레날리도미드; 및 c) 약 40 mg/주의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 레날리도미드와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 재발성 외투 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, 외투 세포 림프종은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 보르테조밉, 시타라빈, 메토트렉세이트, 벤다무스틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 및 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는 외투 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
T 세포 림프종
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)을 포함한다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 표준 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 재발성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 인터페론, 지도부딘, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 시스플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 카르보플라틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 브렌툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 보르테조밉, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 로미뎁신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 T 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 재발성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 인터페론, 지도부딘, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 시스플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 카르보플라틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 브렌툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 보르테조밉, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 로미뎁신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 T 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 재발성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 인터페론, 지도부딘, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 시스플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 카르보플라틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 브렌툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 보르테조밉, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 로미뎁신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 T 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 로미뎁신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 재발성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 인터페론, 지도부딘, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 시스플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 카르보플라틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 브렌툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 보르테조밉, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 로미뎁신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 T 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함)의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 재발성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 인터페론, 지도부딘, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 시스플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 카르보플라틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 브렌툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 보르테조밉, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 로미뎁신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 T 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2 로미뎁신을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 14 mg/m2의 로미뎁신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 로미뎁신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 재발성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 인터페론, 지도부딘, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 시스플라틴, 에토포시드, 이포스파미드, 카르보플라틴, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 브렌툭시맙 베도틴, 프랄라트렉세이트, 보르테조밉, 벨리노스타트, 알렘투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 및 로미뎁신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 T 세포 림프종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종 (예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형, 장병증-연관 장 T 세포 림프종 (EATL), 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 유형이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 장병증-연관 장 T 세포 림프종이다. 일부 실시양태에서, T 세포 림프종은 역형성 대세포 림프종이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 개체에서 T 세포 림프종을 치료하는 방법 중 어느 것에 따르면, 개체는 T 세포 림프종과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 T 세포 림프종의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 T 세포 림프종의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 T 세포 림프종 발생에 대해 유전학적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). T 세포 림프종 위험이 있는 개체는, 예를 들어 T 세포 림프종을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 T 세포 림프종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 NPM1, ALK, t(2;5))을 갖거나 또는 T 세포 림프종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(2;5) (예컨대 t(2;5)(p23;q35))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 NPM1-ALK 융합 단백질을 발현시킨다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
만성 골수성 백혈병
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML을 포함한다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 표준 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 재발성 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 시타라빈, 히드록시우레아, 인터페론 알파-2b, 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는 만성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 닐로티닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 재발성 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 시타라빈, 히드록시우레아, 인터페론 알파-2b, 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는 만성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 재발성 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 시타라빈, 히드록시우레아, 인터페론 알파-2b, 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는 만성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 닐로티닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 닐로티닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 재발성 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 시타라빈, 히드록시우레아, 인터페론 알파-2b, 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는 만성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 200 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 200 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 및 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 200 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 및 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 200 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 및 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 200 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 닐로티닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 재발성 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 시타라빈, 히드록시우레아, 인터페론 알파-2b, 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는 만성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 닐로티닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 닐로티닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 재발성 만성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 시타라빈, 히드록시우레아, 인터페론 알파-2b, 이마티닙, 다사티닙, 및 닐로티닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는 만성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML, 가속기 CML, 및 모구성 발증 CML로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 만성기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 가속기 CML이다. 일부 실시양태에서, 만성 골수성 백혈병은 모구성 발증 CML이다.
본원에 기재된 개체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 만성 골수성 백혈병과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 만성 골수성 백혈병의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 만성 골수성 백혈병의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 만성 골수성 백혈병 발생에 대해 유전학적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 만성 골수성 백혈병 위험이 있는 개체는, 예를 들어 만성 골수성 백혈병을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 만성 골수성 백혈병과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 ABL1, BCR, JAK2, TEL, t(9;12)(p24;p13), t(9;22)(q34;q11))을 갖거나 또는 만성 골수성 백혈병과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(9;12)(p24;p13)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(9;22)(q34;q11)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 BCR-ABL1 융합 단백질을 발현시킨다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 TEL-JAK2 융합 단백질을 발현시킨다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
급성 골수성 백혈병
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 표준 요법에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 플루다라빈, 데시타빈, 시타라빈, 부술판, 아자시티딘, 이다루비신, 및 다우노루비신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 소라페닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 플루다라빈, 데시타빈, 시타라빈, 부술판, 아자시티딘, 이다루비신, 및 다우노루비신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 플루다라빈, 데시타빈, 시타라빈, 부술판, 아자시티딘, 이다루비신, 및 다우노루비신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 소라페닙의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 소라페닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 플루다라빈, 데시타빈, 시타라빈, 부술판, 아자시티딘, 이다루비신, 및 다우노루비신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 250 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 소라페닙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 250 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 및 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 250 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 및 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 250 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 및 여기서 시롤리무스 또는 그의 유도체는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재하는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 250 내지 약 400 mg 1일 2회 (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 1일 2회 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 소라페닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 플루다라빈, 데시타빈, 시타라빈, 부술판, 아자시티딘, 이다루비신, 및 다우노루비신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 소라페닙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)되고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 여기서 조성물 중 시롤리무스 또는 그의 유도체의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어 약 45 mg/m2, 약 75 mg/m2, 및 약 100 mg/m2 중 어느 것 포함)이고, 여기서 조성물은 적어도 1회 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 약 400 mg 1일 2회의 소라페닙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 소라페닙과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 재발성 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 플루다라빈, 데시타빈, 시타라빈, 부술판, 아자시티딘, 이다루비신, 및 다우노루비신과 같으나, 이에 제한되지는 않는 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6), 및 거핵모구성 백혈병 (M7)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화 AML (M0)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병 (M6)이다. 일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 중 어느 것에 따르면, 개체는 급성 골수성 백혈병과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 급성 골수성 백혈병의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 급성 골수성 백혈병의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 급성 골수성 백혈병 발생에 대해 유전학적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 급성 골수성 백혈병 위험이 있는 개체는, 예를 들어 급성 골수성 백혈병을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 급성 골수성 백혈병과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 ETO, AML1, TEL, TrkC, t(8;21)(q22;q22), t(12;15)(p13;q25), 또는 t(1;12)(q21;p13))을 갖거나 또는 급성 골수성 백혈병과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(8;21)(q22;q22)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(12;15)(p13;q25)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 전위 t(1;12)(q21;p13)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 ETO-AML1 융합 단백질을 발현시킨다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 TEL-TrkC 융합 단백질을 발현시킨다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
본원에 기재된 혈액 악성종양을 치료하는 방법 중 어느 것에 사용하기 위한, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자 및/또는 제2 치료제를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자; 및 b) 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다.
제약 조성물
본원에 기재된 나노입자 조성물 (예컨대 mTOR 억제제 나노입자 조성물) 및/또는 제2 치료제는 상기 기재된 나노입자 조성물(들) 또는 제2 치료제(들)를, 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 투여 요법에 사용하기 위해 관련 기술분야에 공지된 제약상 허용되는 담체, 부형제, 안정화제 및/또는 또 다른 작용제와 조합함으로써 제제, 예컨대 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
제약 조성물 중 나노입자의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 담즙 염, 담즙산, 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 및 다른 것들; 및 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함한, 레시틴 (난황)계 인지질을 포함한 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 첨가제로서 또한 적합하다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물, 예컨대 수의학적 맥락에서 가정용 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. 본 발명의 조성물의 매우 다양한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적인 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스 중에 용해된 유효량의 활성 성분 (예를 들어 나노입자 조성물 또는 제2 치료제), (b) 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유하는 것인, 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, (d) 적합한 에멀젼, 및 (e) 분말을 포함할 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 파스틸은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함할 수 있고, 에멀젼, 겔 등은 활성 성분 이외에도, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 주사를 위한 멸균 액체 부형제 (예를 들어 물)의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 조성물을 포함하는 에어로졸 투여에 적합한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 에어로졸 투여에 적합한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 용액이며, 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및/또는 용질을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에어로졸 투여에 적합한 제제는 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및/또는 보존제를 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합하여 포함할 수 있는 수성 또는 비-수성 멸균 현탁액이다. 이들 에어로졸 제제는 가압된 허용되는 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등 내에 위치할 수 있다. 이들은 또한 비-가압된 제조를 위한, 예컨대 네뷸라이저 또는 아토마이저에 사용하기 위한 제약으로서 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 것의 pH 범위를 포함한 약 4.5 내지 약 9.0 범위의 pH를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 pH는, 예를 들어 약 6.5, 7, 또는 8 중 어느 것 이상 (예를 들어 약 8)을 포함한 약 6 이상으로 제제화된다. 제약 조성물은 또한 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이되도록 제조될 수 있다.
본 발명의 나노입자는 경질 또는 연질 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 음료 또는 음식물과 혼입되거나 또는 식이에 달리 혼입될 수 있다. 캡슐은 나노입자를 불활성 제약 희석제와 혼합하고, 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 삽입함으로써 제제화될 수 있다. 연질 캡슐을 원하는 경우에, 나노입자와 허용되는 식물성 오일, 경질 석유 또는 다른 불활성 오일과의 슬러리를 기계에 의해 젤라틴 캡슐로 캡슐화할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 제제를 포함하는 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 이들 단위 투여 형태는 단일 또는 다중 단위 투여량으로 적합한 포장 내에 저장될 수 있고, 또한 추가로 멸균 및 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물 (예를 들어 제약 조성물의 투여량 또는 단위 투여 형태)은 (i) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자, 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 제약 조성물 (예를 들어 제약 조성물의 투여량 또는 단위 투여 형태)은 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자, 및 b) 적어도 1종의 다른 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 본원에 기재된 제2 치료제 중 어느 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 암을 치료하기에 유용한 1종 이상의 다른 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 하기 범위 중 어느 것에 포함된다: 약 20 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 또는 약 300 내지 약 350 mg. 일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어 투여량 또는 단위 투여 형태) 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 약 54 mg 내지 약 540 mg, 예컨대 약 180 mg 내지 약 270 mg 또는 약 216 mg의 mTOR 억제제의 범위이다. 일부 실시양태에서, 담체는 비경구 투여 (예를 들어 정맥내 투여)에 적합하다. 일부 실시양태에서, 탁산은 조성물에 함유되지 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 조성물에 함유되는, 고형 종양의 치료를 위한 유일한 제약 활성제이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고형 종양을 치료하는 방법 중 어느 것에 사용하기 위한, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자 및/또는 제2 치료제를 포함하는 상기 기재된 제약 조성물 중 어느 것에 따른 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자; 및 b) 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
치료될 질환
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다.
혈액 악성종양은 혈액 또는 골수의 암이다. 혈액 (또는 혈행성) 악성종양의 예는 급성 백혈병 (예컨대 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병), 만성 백혈병 (예컨대 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프구성 백혈병), 진성 다혈구혈증, B 세포 림프종 (예컨대 비장 변연부 림프종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 림프종성 육아종증, 원발성 종격 대 B 세포 림프종, 혈관내 대 B 세포 림프종, ALK+ 대 B 세포 림프종, 형질모구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 및 버킷 림프종), T 세포 및/또는 NK 세포 림프종 (예컨대 성인 T 세포 림프종, 결절외 NK/T 세포 림프종, 장병증-연관 T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 림프종성 구진증, 말초 T 세포 림프종, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 (무통성 및 높은 등급 형태), 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로불린혈증, 중쇄 질환, 골수이형성 증후군, 모발상 세포 백혈병 및 골수이형성증을 포함한 백혈병을 포함한다.
다발성 골수종
골수에서의 형질 세포의 축적, 및 궁극적으로 골 병변, 고칼슘혈증, 신질환, 빈혈, 및 면역결핍을 초래하는 다량의 모노클로날 항체의 분비를 특징으로 하는 B 세포 악성종양 (Raab M S, Podar K, Breitkreutz I, Richardson P G, Anderson K C., Lancet 374:324-39, 2009)인 다발성 골수종 (MM)은, 남성 100,000명당 7.1명 및 여성 100,000명당 4.6명에 이환되는 미국에서 두 번째로 가장 빈번한 혈액 질환이다.
MM은 골수에서의 악성 형질 세포 (PC)의 모노클로날 증식, 높은 수준의 모노클로날 혈청 항체의 존재, 골용해성 골 병변의 발생, 및 혈관신생, 호중구감소증, 아밀로이드증, 및 고칼슘혈증의 유도를 특징으로 한다 (Vanderkerken K, Asosingh K, Croucher P, Van Camp B., Immunol Rev 194:196-206, 2003; Raab M S, Podar K, Breitkreutz I, Richardson P G, Anderson K C., Lancet 374:324-39, 2009). MM은 다단계 형질전환 과정인 것으로 보인다. (G. Pratt., J. Clin. Pathol: Molec. Pathol.55: 273-83, 2002). 불멸화 및 최초 형질변환 사건에 대해서는 거의 공지되지 않기는 하지만, 최초 사건은 클론을 형성하는 형질 세포의 불멸화인 것으로 여겨지며, 이는 정지될 수 있고, 비-축적성이고, 골수 내 형질 세포 축적 (MGUS)으로 인한 종말 기관 손상을 초래하지 않는다. 훈소 MM (SMM)은 또한 검출가능한 종말 기관 손상을 갖지 않지만, 3 g/dl보다 더 높은 혈청 mIg 수준 또는 10% 초과의 BM PC 함량 및 연간 10%의 징후적 MM으로의 평균 진행률을 가짐으로써 MGUS와는 상이하다. 현재, 진행을 예측하는 종양 세포 상의 표현형 또는 유전자형 마커를 측정하는 시험은 존재하지 않는다. (W. Michael Kuehl and P. Leif Bergsagel, J. Clin. Invest. 122 (10): 3456-63, 2012). 이상 면역표현형은 건강한 형질 세포 (PC)를 종양 세포와 구별한다. 건강한 BM PC는 CD38+CD138+CD19+CD45+CD56-. Id.이다. MM 종양 세포는 또한 CD38+CD138+이기는 하지만, 90%는 CD19-이고, 99%는 CD45- 또는 CD45 lo이고, 70%는 CD56+. Id이다.
이러한 질환의 예후 및 치료는 면역조정인자 및 프로테아솜 억제제로서 작용하는 새로운 작용제의 도입으로 인해 지난 10년에 걸쳐 매우 발전해 왔다. 다수의 신규 치료로의 최근 진전 (Raab M S, Podar K, Breitkreutz I, Richardson P G, Anderson K C., Lancet 374:324-39, 2009; Schwartz R N, Vozniak M., J. Manag. Care Pharm. 14:12-19, 2008)에도 불구하고, 환자는 다소 더 긴 기간의 완화만을 경험하였다. 약물 내성의 발생 또는 재발 때문에, MM은 3-4년의 중앙 생존 기간을 갖는 치유불가능한 질환이다 (Schwartz R N, Vozniak M., J. Manag. Care Pharm. 14:12-9, 2008; Kyle R A., Blood 111:4417-8, 2008).
질환 관리는 현재 환자의 공동-이환율 인자 및 질환의 병기를 기준으로 하여 맞춤화되고 있다 (치료 및 그의 구현의 전체 목록에 대해, 문헌 [Raab M S, Podar K, Breitkreutz I, Richardson P G, Anderson K C., Lancet 374:324-39, 2009, 및 Schwartz R N, Vozniak M., J. Manag. Care Pharm. 14:12-9, 2008] 참조).
만성 골수성 백혈병
만성 과립구성 백혈병 (CGL)으로도 공지된 만성 골수성 (또는 골수 또는 골수구성) 백혈병 (CML)은, 백혈구의 암이다. 이는 골수에서의 골수 세포의 상승되고 비조절된 성장, 및 과도한 백혈구의 축적으로 인한 혈액 줄기 세포 장애이다. CML은 필라델피아 염색체로 칭하는 특징적인 염색체 전위와 연관되어 있으며, 명백한 유전자 이상과 연관된 첫 번째 암이었다 (Nowell PC, J. Clin. Investigation 117(8):2033-2035, 2007). CML 환자 중 95%는, 필라델피아 염색체를 생성시키는, 염색체 22로부터의 브레이크포인트 클러스터 (BCR) 유전자와 융합된 염색체 9로부터의 ABL 유전자를 갖는다. 이러한 필라델피아 염색체는, 비제어된 세포 증식을 초래하는 구성적 활성 티로신 키나제인 BCR-ABL 융합 단백질의 생산의 원인이 된다. ABL 억제제인 이마티닙은 CML의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되었고, 현재 1차 요법으로서 사용되고 있다. CML 환자 중 80%는 이마티닙에 반응하며, 3% 미만이 5년 내에 진행성 질환으로 진행하는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 임상 반응의 지속성은 약물 요법에 대한 내성의 발생에 의해 악영향을 받는다. 지난 10년간, CML의 치료에서 주요 진전은, 질환의 예후 및 장기간 생존을 변형시켜 온 티로신 키나제 억제제 (TKI)의 임상 용도에 의해 이루어져 왔다. 서방 국가들에서, 이는 모든 성인 백혈병 중 14% 및 백혈병 전체 (소아 집단 포함) 중 15-20%를 차지한다.
CML은 종종 임상 특징 및 실험실 소견을 기준으로 하여 3기로 구분된다. 개입의 부재 하에, CML은 전형적으로 만성기에서 시작하고, 수년의 과정에 걸쳐 가속기로 진행하고, 궁극적으로 모구성 발증으로 진행한다. 모구성 발증은 CML의 말기이며, 임상적으로 급성 백혈병과 마찬가지로 거동한다. 약물 치료는 통상적으로 초기에 시작된다면 이러한 진행을 정지시킬 것이다. 가속기 및 모구성 발증에 걸친 만성기로부터의 진행의 지시인자 중 1종은 (필라델피아 염색체에 더하여) 새로운 염색체 이상의 획득이다. (Faderl et al., Annals of Internal Medicine 131(3):207-219, 1999). 일부 환자는 진단 시점에 이미 가속기 또는 모구성 발증 상태일 수 있다 (Tefferi A, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006(1):240-245, 2006).
급성 골수성 백혈병
급성 백혈병은 림프모구성 (ALL) 및 비-림프모구성 (ANLL) 유형으로 구분된다. The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999). 이들은 프랑스-미국-영국 (FAB) 분류 또는 그의 유형 및 분화의 정도에 따라 형태학적 및 세포화학적 외관에 의해 추가로 하위구분된다. 특이적 B- 및 T-세포 및 골수-항원 모노클로날 항체의 사용이 분류에 가장 도움이 된다. ALL은 우세하게는 실험실 소견 및 골수 검사에 의해 확립된 소아기 질환이다. 급성 골수성 (또는 골수 또는 골수모구성) 백혈병 (AML)으로도 공지된 ANLL은, 모든 연령에서 발생하고, 성인 중에서 더 흔한 급성 백혈병이며; 이는 통상적으로 병원체로서의 조사와 연관된 형태이다.
외투 세포 림프종
외투 세포 림프종 (MCL)은 비-호지킨 림프종 (NHL)의 한 유형이며, NHL 사례 중 약 6%를 차지한다 (Skarbnik AP & Goy AH, Clin Adv Hematol Oncol 13(1):44-55, 2015). MCL은, 정상 배 중심 여포를 둘러싸는 외투 구역 내 CD5-양성 항원-나이브 배전 중심 B-세포로 인한, B-세포 림프종의 한 하위유형이다. MCL 세포는 일반적으로 t(11:14) 염색체 전위로 인해 시클린 D1을 과다발현시킨다 (Li JY et al., Am. J. Pathol. 154(5):1449-52, 1999; Barouk-Simonet E. et al., Ann. Genet. 45(3):165-8, 2002).
대부분의 악성종양과 마찬가지로, MCL은 체세포에서의 유전자 돌연변이의 조합의 획득으로 인한 것이다. 이는 악성 B 림프구의 클론 확장을 초래한다. 유전자 변경을 개시하는 인자는 전형적으로 확인가능하지 않으며, 통상적으로 림프종 발생에 대한 특정한 위험 인자를 갖지 않는 사람들에서 발생한다. 이는 획득된 유전자 장애이기 때문에, MCL은 전염성도 아니고 유전성도 아니다. MCL을 규정하는 특징은, 악성 세포의 이상 증식에 기여하는 세포 주기 유전자인 시클린 D1의 돌연변이 및 과다발현이다. MCL 세포는 또한 약물 유발 아폽토시스에 대해 저항성일 수 있으며, 이는 이들을 화학요법 또는 방사선으로 치유하기 더 어렵게 한다. MCL에 의해 이환된 세포는 2종의 주요 세포학적 변이체: 전형적 또는 모구성으로, 결절성 또는 미만성 패턴으로 증식한다. 전형적 사례는 불규칙한 핵을 갖는 소형 내지 중간 크기의 세포이다. 모구성 (일명 모구양) 변이체는 미분된 염색질을 갖는 중간 내지 큰 크기의 세포를 가지며, 사실상 더 큰 공격성을 갖는다. 종양 세포는 림프절 및 비장을 포함한 림프계에서 축적되며, 비-유용 세포는 결국 상기 계가 기능이상이도록 만든다. MCL은 또한 골수에서 정상 세포를 대체할 수 있으며, 이는 정상 혈액 세포 생산을 손상시킨다.
T-세포 림프종
T-세포 림프종은 T 세포에 이환되는 4종의 유형 림프종을 포함한다. 이들은 비-호지킨 림프종의 10건의 사례 중 약 1건을 차지한다. T-세포 림프종의 4개 클래스는 림프절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형 (혈관중심성 T-세포 림프종), 피부 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 및 혈관면역모세포성 T 세포 림프종이다.
림프절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형 (ENKL)은 REAL 분류에서 혈관중심성 림프종으로서 공지되어 있으며, 또한 비강-유형 NK 림프종, NK/T-세포 림프종, 및 다형성/악성 중심선 망상증으로 공지되어 있다. ENKL은 임상적으로 구개 및 비강 와의 중심선 구조의 공격성의 끊임없는 파괴를 특징으로 하는 공격성 비-호지킨 유형 림프종이며, 모든 비강 림프종 중 약 75%를 대표한다 (Metgud RS et al., J. Oral Maxillofac. Pathol. 15(1):96-100, 2011).
피부 T 세포 림프종 (CTCL)은, 처음에 피부로 이동하여 다양한 변병이 나타나도록 초래하는, 악성 T 세포로 인한 것이다. 이들 병변은 질환 진행에 따라 형상을 변화시키며, 전형적으로 매우 간지러울 수 있는 발진으로 보이는 것으로 시작하여, 결국 플라크 및 종양을 형성한 후, 신체의 다른 부분으로 전이된다. CTCL은 하기 유형으로 구분될 수 있다: 균상 식육종, 파제트병양 망상증, 세자리 증후군, 육아종성 이완 피부, 림프종성 구진증, 만성 태성양 비강진, 급성 두창양 태선양 비강진, CD30+ 피부 T-세포 림프종, 속발성 피부 CD30+ 대세포 림프종, 비-균상 식육종 CD30- 피부 대 T-세포 림프종, 다형성 T-세포 림프종, 레너트 림프종, 및 피하 T-세포 림프종.
역형성 대세포 림프종 (ALCL)은 이상 T-세포를 수반하는 비-호지킨 림프종의 한 유형이다. 용어 ALCL은 적어도 4종의 상이한 임상 실체를 포괄하며, 이들 모두는 동일한 명칭을 공유한다. 조직학적으로, 이들은 CD30 및 T-세포 마커를 발현시키는 대형 다형성 세포의 존재를 공통적으로 갖는다. ALCL의 2종의 유형은 전신 질환으로서 제시되고, 공격성 림프종인 것으로 간주되는 반면에, 나머지 2종의 유형은 국부 질환으로서 제시되고, 국부로 진행할 수 있다.
90% 초과의 대부분의 사례는, T-세포 수용체의 클론 재배열을 함유한다. 종양원성 잠재력은 염색체 2 상의 티로신 키나제 유전자의 상향조절에 의해 부여된다. 이러한 유전자를 수반하는 여러 상이한 전위는 이러한 림프종의 상이한 사례에서 확인된 바 있다. t(2;5)(p23;q35)를 특징으로 하는, 염색체 5 상의 뉴클레오포스민 유전자를 수반하는 염색체 전위가 가장 흔하다. 이는 NPM1-ALK 융합 단백질의 세포질 및 핵 발현을 유발한다. 돌연변이유발 및 기능 연구에서는, 궁극적으로 RAS/Erk, PLC-γ, PI3K, 및 Jak/신호 전달자 및 전사 활성화제 (STAT) 경로를 포함한 주요 경로의 활성화 (이는 또한 세포 증식 및 생존, 및 세포골격 재배열을 제어함)로 이어지는 다수의 NPM1-ALK 상호작용 분자가 확인된 바 있다. NPM-ALK 종양원성 효과는 STAT3 활성화에 의해 유지되는 것으로 증명된 바 있다. STAT3의 활성화는, 여러 전사 인자 (즉, CEBP/β), 세포 주기 단백질 (즉, 시클린 D, c-myc 등), 생존/아폽토시스 분자 (Bcl-A2, Bcl-XL, 서바이빈, MCL-1), 및 세포 부착 및 이동성 단백질을 포함한 특이적 서명과 연관되어 있다.
혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AITL, 이전에 "이상단백혈증 동반 혈관면역모세포성 림프절병증"으로도 공지됨)는 여포성 수지상 세포 (FDC) 및 높은 내피 세정맥 (HEV)에서의 현저한 증가 및 전신 침범을 나타내는 다형성 림프절 침윤물을 특징으로 하는 혈관 또는 림프관 면역모세포의 성숙 T-세포 림프종이다. 이는 또한 면역모세포성 림프절병증 (루크스-콜린스(Lukes-Collins) 분류) 및 AILD-유형 (림프육아종증 X) T-세포 림프종 (키엘(Kiel) 분류)으로도 공지되어 있다. 클론 T-세포 수용체 유전자 재배열은 사례 중 75%에서 검출되고, 이뮤노글로불린 유전자 재배열은 사례 중 10%에서 나타나며, 이들 사례는 확장된 EBV-구동 B-세포 집단으로 인한 것으로 여겨진다. 유사하게, EBV-관련 서열은 대부분의 사례에서, 통상적으로는 B-세포에서, 그러나 때때로 T-세포에서 검출될 수 있다.
바이오마커의 존재를 기준으로 하는 치료 방법
본 발명은 한 측면에서 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 이상의 mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여, 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 바이오마커는 mTOR 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 히스톤 데아세틸라제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 및 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량으로 치료하기 위해 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하는 것을 포함하는, 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, mTOR-활성화 이상의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 양은 mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하는 것을 포함하는, 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있는지 또는 치료에 적합한지의 평가를 보조하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 있는 것을 나타내고, mTOR-활성화 이상의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 개체를 확인하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있는 상기 개체를 확인하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여 결정된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여받은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고, mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 조정된다.
개체 하위집단에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)에 사용하기 위한 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 요법을 마케팅하는 방법이며, 이러한 하위집단의 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 샘플을 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 개체 하위집단을 치료하기 위한 요법의 사용에 대해 표적 청중에게 통지하는 것을 포함하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
"MTOR-활성화 이상"은 mTOR 신호전달 경로의 과다활성화로 이어질 수 있는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상, 이상 발현 수준 및/또는 이상 활성 수준을 지칭한다. "과다활성화시키다"는 참조 활성 수준 또는 범위보다 높은, 예컨대 참조 활성 수준 또는 참조 활성 범위의 중앙값보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높은 수준으로의 분자 (예컨대 단백질 또는 단백질 복합체) 또는 신호전달 경로 (예컨대 mTOR 신호전달 경로)의 활성 수준의 증가를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 참조 활성 수준은 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 활성 수준, 또는 mTOR-활성화 이상이 없는 건강한 개체 (또는 개체로부터 단리된 조직 또는 세포)에서의 활성 수준이다.
본원에서 고려되는 mTOR-활성화 이상은 1종의 mTOR-연관 유전자에서 1종의 유형의 이상, 1종의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상, 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종의 유형의 이상, 또는 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상을 포함할 수 있다. mTOR-활성화 이상의 상이한 유형은 유전자 이상, 이상 발현 수준 (예를 들어 과다발현 또는 과소발현), 이상 활성 수준 (예를 들어 높은 또는 낮은 활성 수준), 및 이상 인산화 수준을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 또는 단백질 서열 (즉, 돌연변이)에 대한 변화, 또는 mTOR-연관 유전자의 코딩, 비-코딩, 조절, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 결실, 프레임시프트, 삽입, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 점 돌연변이, 침묵 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이 및 전위를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자에 대한 기능 상실 돌연변이 또는 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자에 대한 기능 획득 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 결실, 중복, 역위 및 전위를 포함한, 게놈의 구조적 재배열에 의해 초래된다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 DNA 메틸화, 히드록시메틸화, 증가 또는 감소된 히스톤 결합, 염색질 재형성 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 이상 후성적 특색을 포함한다.
mTOR-활성화 이상은 대조군 또는 참조, 예컨대 참조 서열 (예컨대 핵산 서열 또는 단백질 서열), 대조군 발현 (예컨대 RNA 또는 단백질 발현) 수준, 대조군 활성 (예컨대 하류 표적의 활성화 또는 억제) 수준, 또는 대조군 단백질 인산화 수준과 비교하여 결정된다. mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준 또는 이상 활성 수준은, mTOR-연관 유전자가 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자 (즉, 활성화제)인 경우에는 대조군 수준보다 높을 수 있거나 (예컨대 대조군 수준보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높음), 또는 mTOR-연관 유전자가 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자 (즉, 억제제)인 경우에는 대조군 수준보다 낮을 수 있다 (예컨대 대조군 수준보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 낮음). 일부 실시양태에서, 대조군 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)은 대조군 집단의 중앙 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 일부 실시양태에서, 대조군 집단은 치료될 개체와 동일한 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 집단이다. 일부 실시양태에서, 대조군 집단은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖지 않고, 임의로 치료될 개체와 비슷한 인구통계 특징 (예를 들어 성별, 연령, 민족성 등)을 갖는 건강한 집단이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)은 동일한 개체로부터의 건강한 조직의 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 유전자 이상은 대조군 샘플에서의 참조 서열의 후성적 패턴을 포함한, 참조 서열과의 비교에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 참조 서열은 mTOR-연관 유전자의 완전 기능성 대립유전자, 예컨대 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖지 않지만, 임의로 치료될 개체와 유사한 인구통계 특징 (예컨대 성별, 연령, 민족성 등)을 가질 수 있는 개체의 건강한 집단에 존재하는 mTOR-연관 유전자의 대립유전자 (예를 들어 보편적인 대립유전자)에 상응하는 서열 (DNA, RNA 또는 단백질 서열)이다.
mTOR-활성화 이상의 "상태"는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상의 존재 또는 부재, 또는 이상 수준 (단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 또는 활성 수준)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군과 비교하여 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상 (예컨대 돌연변이 또는 카피수 변이)의 존재는 (a) 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것, 또는 (b) 개체가 치료를 위해 선택되는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대조군과 비교하여 mTOR-연관 유전자 또는 야생형 mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상의 부재는 (a) 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것, 또는 (b) 개체가 치료를 위해 선택되지 않는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 이상 수준 (예컨대 단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 수준 또는 활성 수준)은 개체가 치료에 반응할 가능성과 상관관계가 있다. 예를 들어, mTOR 신호전달 경로를 과다활성화시키는 방향으로의 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 수준 또는 활성 수준)의 더 큰 편차는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 수준(들) (예컨대 단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 수준 또는 활성 수준)을 기준으로 하는 예측 모델은 (a) 개체가 치료에 반응할 가능성, 및 (b) 개체가 치료를 위해 선택될지를 예상하기 위해 사용된다. 예를 들어 각각의 수준에 대한 계수를 포함한 예측 모델은, 임상 시험 데이터를 사용하여, 통계적 분석, 예컨대 회귀 분석에 의해 수득될 수 있다.
1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 발현 수준 및/또는 활성 수준, 및/또는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 1종 이상의 단백질의 인산화 수준, 및/또는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 1종 이상의 유전자 이상의 존재 또는 부재는, 하기 중 어느 것을 결정하기에 유용할 수 있다: (a) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; (g) 임상 이익의 가능성 예측.
본원에 사용된 "를 기준으로 하여"는 본원에 기재된 바와 같은 개체의 특징을 평가, 결정 또는 측정하는 것 (및 바람직하게는 치료를 받기에 적합한 개체를 선택하는 것)을 포함한다. mTOR-활성화 이상의 상태가 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법을 평가, 측정 또는 결정하는 선택을 위한 "기준으로서 사용되는" 경우에, 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상은 치료 전에 및/또는 동안에 결정되고, 수득된 상태 (mTOR-활성화 이상의 존재, 부재, 발현 수준 및/또는 활성 수준)는 하기 중 어느 것의 평가 시에 임상의에 의해 사용된다: (a) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; 또는 (g) 임상 이익의 가능성 예측.
개체에서의 mTOR-활성화 이상은 개체로부터의 생물학적 샘플 (예컨대 조직 또는 유체)을 분석함으로써 평가 또는 결정된다. 평가는 새로운 생물학적 샘플 또는 보관된 생물학적 샘플에 기초할 수 있다. 적합한 생물학적 샘플은 혈액 악성종양을 함유하는 유체 (예를 들어 혈액 또는 골수 유체), 혈액 악성종양을 함유하는 조직 (예를 들어 골수 조직 또는 림프절), 혈액 악성종양에 인접한 정상 조직, 혈액 악성종양 원위의 정상 조직, 또는 말초 혈액 림프구를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 악성종양을 함유하는 조직이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 악성종양을 함유하는 유체이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 악성종양 세포를 함유하는 생검물, 예컨대 혈액 악성종양 세포의 미세 바늘 흡인물, 또는 복강경검사로 수득된 혈액 악성종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 분석 전에 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 분석 전에 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈장 샘플이다.
일부 실시양태에서, 샘플은 순환 암 세포 (예컨대 전이성 암 세포)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 일부 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 체액을 순환한다. 일부 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 혈류를 순환한다. 일부 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다.
일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 단백질) 또는 그의 단편을 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자와 연관된 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 또는 그의 단편을 인식하는 핵산과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 서열 분석, 예컨대 차세대 DNA, RNA 및/또는 엑솜 서열 분석을 위해 사용된다.
mTOR-활성화 이상은 치료 개시 전에, 치료 동안 어느 시점에나, 및/또는 치료 종료 시에 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 각 투여 사이클에서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 투여하기 약 3일 전으로부터 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 투여하고 나서 약 3일 후까지 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 각 투여 사이클의 제1일에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 사이클 1, 사이클 2 및 사이클 3에서 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 추가로 사이클 3 후 2회 사이클마다 평가된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 면역조정인자로의 치료에 대해 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "면역조정인자-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자를 갖는 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자 (이하에 "면역조정인자-연관 유전자"로도 지칭됨)에서의 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량으로 치료하기 위해 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자의 양은 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여받은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자의 양은 조정된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 히스톤 데아세틸라제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "HDACi-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제-연관 바이오마커는 히스톤 데아세틸라제 억제제로의 개체에서의 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자 (이하에 "HDACi-연관 유전자"로도 지칭됨)에서의 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량으로 치료하기 위해 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량으로의 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) HDACi의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, HDACi의 양은 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 방법인 HDACi의 유효량을 투여받은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, HDACi의 양은 조정된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "키나제 억제제-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제를 갖는 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자에서의 이상 (이하에 "키나제 억제제-연관 유전자"로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량으로 치료하기 위해 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량으로의 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제의 양은 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제의 유효량을 투여받은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제의 양은 조정된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "암 백신-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신으로의 개체에서의 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자 (예컨대 암 백신의 제조에 사용되는 항원을 코딩하는 유전자, 본원에서 "암 백신-회합 유전자"로도 지칭됨)에서의 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이, 예컨대 신생항원을 생성시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이, 예컨대 신생항원을 생성시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량으로 치료하기 위해 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량으로의 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암 백신의 양은 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여받은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 백신의 양은 조정된다.
개체의 치료가 mTOR-활성화 이상, 및 본원에 기재된 면역조정인자-, HDACi-, 키나제 억제제-, 또는 암 백신-연관 바이오마커 중 어느 것의 존재에 의존할 수 있도록 하는, 본 섹션에 기재된 방법의 조합이 추가로 고려된다.
mTOR-활성화 이상
본 출원은 참조 서열로부터의 편차 (즉, 유전자 이상), 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준 및/또는 이상 활성 수준을 포함한, 상기 기재된 어느 1종의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상을 고려한다. 본 출원은 본원에 개시된 mTOR-활성화 이상 중 어느 1종 이상의 상태를 기준으로 하는 치료 및 방법을 포괄한다.
본원에 기재된 mTOR-활성화 이상은 증가 (즉, 과다활성화)된 mTOR 신호전달 수준 또는 활성 수준과 연관되어 있다. 본 출원에 기재된 mTOR 신호전달 수준 또는 mTOR 활성 수준은 상기 기재된 상류 신호 중 어느 것 또는 그의 임의의 조합에 대한 반응 시 mTOR 신호전달을 포함할 수 있고, mTORC1 및/또는 mTORC2를 통한 mTOR 신호전달을 포함할 수 있으며, 이는 하류 분자, 세포 또는 생리학적 과정 (예컨대 단백질 합성, 자가포식, 대사, 세포 주기 정지, 아폽토시스 등) 중 어느 것 또는 그의 조합에서의 측정가능한 변화로 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-활성화 이상이 없는 mTOR 활성의 수준보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높도록 mTOR 활성을 과다활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC1 단독에 의해 조정된다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC2 단독에 의해 조정된다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다에 의해 조정된다.
mTOR 활성을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Brian CG et al., Cancer Discovery, 2014, 4:554-563]을 참조한다. mTOR 활성은 상기 기재된 바와 같은 mTOR 신호전달 경로의 하류 출력 (예를 들어 분자, 세포 및/또는 생리학적 수준) 중 어느 것을 정량화함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, mTORC1을 통한 mTOR 활성은 인산화된 4EBP1 (예를 들어 P-S65-4EBP1)의 수준, 및/또는 인산화된 S6K1 (예를 들어 P-T389-S6K1)의 수준, 및/또는 인산화된 AKT1 (예를 들어 P-S473-AKT1)의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. mTORC2를 통한 mTOR 활성은 인산화된 FoxO1 및/또는 FoxO3a의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 인산화된 단백질의 수준은 인산화된 관심 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 웨스턴 블롯 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
후보 mTOR-활성화 이상은 다양한 방법을 통해, 예를 들어 문헌 검색에 의해, 또는 유전자 발현 프로파일링 실험 (예를 들어 RNA 서열분석 또는 마이크로어레이 실험), 정량적 단백질체학 실험 및 유전자 서열분석 실험을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 실험 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 대조군 샘플과 비교하여 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 수집된 샘플 상에서 수행되는 유전자 발현 프로파일링 실험 및 정량적 단백질체학 실험은 이상 수준으로 존재하는 유전자 및 유전자 산물 (예컨대 RNA, 단백질, 및 인산화된 단백질)의 목록을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 대조군 샘플과 비교하여 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체로부터 수집된 샘플 상에서 수행되는 유전자 서열분석 (예컨대 엑솜 서열분석) 실험은 유전자 이상의 목록을 제공할 수 있다. 통계적 연관성 연구 (예컨대 게놈전반 연관성 연구)는 혈액 악성종양으로의 실험에서 확인된 이상 (예컨대 이상 수준 또는 유전자 이상)과 연관시키도록 혈액 악성종양을 갖는 개체의 집단으로부터 수집된 실험 데이터 상에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 서열분석 실험 (예컨대 온코패널(ONCOPANEL)™ 시험)은 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서 유전자 이상의 목록을 제공하기 위해 수행된다.
온코패널™ 시험은 샘플 (예컨대 종양 생검 또는 혈액 샘플)의 다양한 공급원으로부터의 DNA의 체세포 돌연변이, 카피수 변이 및 구조적 재배열을 포함한, 유전자 이상의 검출을 위해 암 관련 유전자의 엑손 DNA 서열 및 인트론 영역을 조사하여, mTOR-활성화 이상일 수 있는 유전자 이상의 후보 목록을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자 이상은 온코패널™ 시험 (CLIA 인증됨)으로부터 선택된 유전자에서의 유전자 이상 또는 이상 수준 (예컨대 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 예를 들어, 문헌 [Wagle N. et al. Cancer discovery 2.1 (2012): 82-93]을 참조한다.
온코패널™ 시험의 예시적인 버전은 300종의 암 유전자 및 35종의 유전자에 걸쳐 113종의 인트론을 포함한다. 예시적인 온코패널™ 시험에 포함된 300종의 유전자는 하기와 같다: ABL1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX12B, APC, AR, ARAF, ARID1A, ARID1B, ARID2, ASXL1, ATM, ATRX, AURKA, AURKB, AXL, B2M, BAP1, BCL2, BCL2L1, BCL2L12, BCL6, BCOR, BCORL1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BUB1B, CADM2, CARD11, CBL, CBLB, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CD274, CD58, CD79B, CDC73, CDH1, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CHEK2, CIITA, CREBBP, CRKL, CRLF2, CRTC1, CRTC2, CSF1R, CSF3R, CTNNB1, CUX1, CYLD, DDB2, DDR2, DEPDC5, DICER1, DIS3, DMD, DNMT3A, EED, EGFR, EP300, EPHA3, EPHA5, EPHA7, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ESR1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM46C, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FAS, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FKBP9, FLCN, FLT1, FLT3, FLT4, FUS, GATA3, GATA4, GATA6, GLI1, GLI2, GLI3, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB2L1, GPC3, GSTM5, H3F3A, HNF1A, HRAS, ID3, IDH1, IDH2, IGF1R, IKZF1, IKZF3, INSIG1, JAK2, JAK3, KCNIP1, KDM5C, KDM6A, KDM6B, KDR, KEAP1, KIT, KRAS, LINC00894, LMO1, LMO2, LMO3, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MCL1, MDM2, MDM4, MECOM, MEF2B, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLL (KMT2A), MLL2 (KTM2D), MPL, MSH2, MSH6, MTOR, MUTYH, MYB, MYBL1, MYC, MYCL1 (MYCL), MYCN, MYD88, NBN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NFKBIZ, NKX2-1, NOTCH1, NOTCH2, NPM1, NPRL2, NPRL3, NRAS, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PALB2, PARK2, PAX5, PBRM1, PDCD1LG2, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3R1, PIM1, PMS1, PMS2, PNRC1, PRAME, PRDM1, PRF1, PRKAR1A, PRKCI, PRKCZ, PRKDC, PRPF40B, PRPF8, PSMD13, PTCH1, PTEN, PTK2, PTPN11, PTPRD, QKI, RAD21, RAF1, RARA, RB1, RBL2, RECQL4, REL, RET, RFWD2, RHEB, RHPN2, ROS1, RPL26, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SF1, SF3B1, SH2B3, SLITRK6, SMAD2, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SMO, SOCS1, SOX2, SOX9, SQSTM1, SRC, SRSF2, STAG1, STAG2, STAT3, STAT6, STK11, SUFU, SUZ12, SYK, TCF3, TCF7L1, TCF7L2, TERC, TERT, TET2, TLR4, TNFAIP3, TP53, TSC1, TSC2, U2AF1, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XPO1, ZNF217, ZNF708, ZRSR2. 예시적인 온코패널™ 시험에서 조사된 인트론 영역은 ABL1, AKT3, ALK, BCL2, BCL6, BRAF, CIITA, EGFR, ERG, ETV1, EWSR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FUS, IGH, IGL, JAK2, MLL, MYC, NPM1, NTRK1, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PPARG, RAF1, RARA, RET, ROS1, SS18, TRA, TRB, TRG, TMPRSS2의 특이적 인트론 상에 타일링된다. 상기 열거된 유전자 및 인트론 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 온코패널™ 시험의 임의의 실시양태 또는 버전에 포함된 유전자 중 어느 것의 mTOR-활성화 이상 (예컨대 유전자 이상 및 이상 수준)은, mTOR 억제제 나노입자 조성물로의 치료를 위한 개체를 선택하기 위한 기준으로서 기능하는 것으로 본 출원에 의해 고려된다.
후보 유전자 이상이든지 또는 이상 수준이든지 간에 mTOR-활성화 이상은 관련 기술분야에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 세포 (예컨대 세포주) 또는 동물 모델에서의 유전자 실험은 실험에서 관찰되는 모든 이상으로부터 확인된 혈액 악성종양-연관 이상이 mTOR-활성화 이상인 것을 확정하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 유전자 이상을 세포주 또는 동물 모델에서 클로닝 및 조작할 수 있고, 조작된 세포주 또는 동물 모델의 mTOR 활성을 측정하고, 유전자 이상을 갖지 않는 상응하는 세포주 또는 동물 모델과 비교할 수 있다. 이러한 실험에서의 mTOR 활성의 증가는 유전자 이상이, 임상 연구에서 실험될 수 있는 후보 mTOR-활성화 이상임을 나타낼 수 있다.
유전자 이상
1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 및 RNA) 또는 단백질 서열에 대한 변화 (즉, 돌연변이) 또는 mTOR-연관 유전자의 코딩, 비-코딩, 조절, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 후성적 특색을 포함할 수 있다.
유전자 이상은 배선 돌연변이 (염색체 재배열 포함) 또는 체세포 돌연변이 (염색체 재배열 포함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 개체의 정상 조직 및 혈액 악성종양 조직을 포함한 모든 조직에 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 단지 개체의 혈액 악성종양 조직 (예컨대 종양 조직, 또는 폐고혈압 또는 재협착에서의 이상 증식성 세포)에만 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 단지 혈액 악성종양 조직의 분획에만 존재한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 결실, 프레임시프트, 삽입, indel, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 점 돌연변이, 단일 뉴클레오티드 변이 (SNV), 침묵 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 스플라이스 변이체, 및 전위를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자에 대한 기능 상실 돌연변이 또는 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자에 대한 기능 획득 돌연변이일 수 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 통상적으로, 게놈당 각각의 mTOR-연관 유전자의 2개 카피가 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수는 유전자 이상에 의해 증폭되어, 게놈에서 mTOR-연관 유전자의 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 초과 중 어느 것의 카피를 생성시킨다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 게놈에서 mTOR-연관 유전자 중 1개 또는 둘 다의 카피의 상실을 유발한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 mTOR-연관 유전자의 이형접합성의 상실이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 mTOR-연관 유전자의 결실이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 염색체 또는 그의 단편의 결실, 중복, 반전 및 전위를 포함한 게놈의 구조적 재배열에 기인한다.
일부 실시양태에서, 유전자 이상은 DNA 메틸화, 히드록시메틸화, 이상 히스톤 결합, 염색질 재형성 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 프로모터는 개체에서, 대조군 수준 (예컨대 표준화된 시험에서의 임상적으로 허용되는 정상 수준)과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 어느 것만큼 과다메틸화된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 상기 기재된 mTOR-연관 유전자 중 어느 것에서의 유전자 이상 (예컨대 돌연변이 또는 카피수 변이)이다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4, 및 BAP1로부터 선택된 1종 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 카피수 변이이다.
mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상은 유전성 암 및 산발성 암을 포함한 다양한 인간 암에서 확인된 바 있다. 예를 들어, TSC1/2에서의 배선 불활성화 돌연변이는 결절성 경화증을 초래하며, 이러한 상태를 갖는 환자는 피부 및 뇌 과오종을 포함하는 병변, 신장 혈관근지방종, 및 신세포 암종 (RCC)과 함께 존재한다 (Krymskaya VP et al. 2011 FASEB Journal 25(6): 1922-1933). PTEN 과오종 종양 증후군 (PHTS)은 불활성화 배선 PTEN 돌연변이와 연결되어 있으며, 유방암, 자궁내막암, 여포성 갑상선암, 과오종, 및 RCC를 포함한 광범위한 임상 징후와 연관되어 있다 (Legendre C. et al. 2003 Transplantation proceedings 35(3 Suppl): 151S-153S). 추가로, 산발성 신장암은 또한 PI3K-Akt-mTOR 경로 내의 여러 유전자 (예를 들어 AKT1, MTOR, PIK3CA, PTEN, RHEB, TSC1, TSC2)에서의 체세포 돌연변이를 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (Power LA, 1990 Am. J. Hosp. Pharm. 475.5: 1033-1049; Badesch DB et al. 2010 Chest 137(2): 376-387l; Kim JC & Steinberg GD, 2001, The Journal of urology, 165(3): 745-756; McKiernan J. et al. 2010, J. Urol. 183(Suppl 4)). 투명 세포 신세포 암종에서 더 캔서 게놈 아틀라스(the Cancer Genome Atlas)에 의해 확인된 상위 50종의 상당히 돌연변이된 유전자 중, 돌연변이 비율은 mTORC1 활성화 시에 수렴된 유전자 돌연변이에 대해 약 17%이다 (Cancer Genome Atlas Research Network. "Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma." 2013 Nature 499: 43-49). mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상은 리무스 약물로의 치료에 대한 암을 갖는 개체에서의 감수성을 부여하는 것으로 발견된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Wagle et al., N. Eng. J. Med. 2014, 371:1426-33; Iyer et al., Science 2012, 338: 221; Wagle et al. Cancer Discovery 2014, 4:546-553; Grabiner et al., Cancer Discovery 2014, 4:554-563; Dickson et al. Int J. Cancer 2013, 132(7): 1711-1717, 및 Lim et al, J Clin. Oncol. 33, 2015 suppl; abstr 11010]을 참조한다. 상기 참고문헌에 의해 기재된 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상이 본원에 참조로 포함된다. 일부 mTOR-연관 유전자에서의 예시적인 유전자 이상은 하기 기재되어 있으며, 본 출원은 본원에 기재된 예시적인 유전자 이상에 제한되지는 않는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 MTOR에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 MTOR의 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 N269, L1357, N1421, L1433, A1459, L1460, C1483, E1519, K1771, E1799, F1888, I1973, T1977, V2006, E2014, I2017, N2206, L2209, A2210, S2215, L2216, R2217, L2220, Q2223, A2226, E2419, L2431, I2500, R2505, 및 D2512로 이루어진 군으로부터 선택된 MTOR의 단백질 서열에서 1개 이상의 위치 (예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 초과 중 어느 것의 위치)에 존재한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 N269S, L1357F, N1421D, L1433S, A1459P, L1460P, C1483F, C1483R, C1483W, C1483Y, E1519T, K1771R, E1799K, F1888I, F1888I L, I1973F, T1977R, T1977K, V2006I, E2014K, I2017T, N2206S, L2209V, A2210P, S2215Y, S2215F, S2215P, L2216P, R2217W, L2220F, Q2223K, A2226S, E2419K, L2431P, I2500M, R2505P, 및 D2512H로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 미스센스 돌연변이 (예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 초과 중 어느 것의 돌연변이)이다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 MTOR과 RHEB의 결합을 방해한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 MTOR과 DEPTOR의 결합을 방해한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TSC1 또는 TSC2에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TSC1 또는 TSC2의 이형접합성의 상실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TSC1 또는 TSC2에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1 또는 TSC2에서의 프레임시프트 돌연변이 또는 넌센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1에서의 프레임시프트 돌연변이 c.1907_1908del이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1에서의 스플라이스 변이체: c.1019+1G>A이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC2에서의 넌센스 돌연변이 c.1073G>A, 및/또는 TSC1에서의 p.Trp103*이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1 또는 TSC2에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 TSC1의 위치 A256, 및/또는 TSC2의 위치 Y719에 존재한다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 TSC1에서의 A256V 또는 TSC2에서의 Y719H를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 RHEB에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 RHEB에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 Y35 및 E139로부터 선택된 RHEB의 단백질 서열에서 1개 이상의 위치에 존재한다. 일부 실시양태에서, RHEB에서의 기능 상실 돌연변이는 Y35N, Y35C, Y35H 및 E139K로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 NF1에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 NF1에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NF1에서의 기능 상실 돌연변이는 NF1의 위치 D1644에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 NF1에서의 D1644A이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 NF2에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 NF2에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NF2에서의 기능 상실 돌연변이는 넌센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, NF2에서의 넌센스 돌연변이는 c.863C>G이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 게놈에서의 PTEN의 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PI3K에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 PIK3CA 또는 PIK3CG에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 E542, I844, 및 H1047로 이루어진 군으로부터 선택된 PIK3CA의 위치에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 E542K, I844V, 및 H1047R로 이루어진 군으로부터 선택된 PIK3CA에서의 미스센스를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 AKT1에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성화 돌연변이는 AKT1의 위치 H238에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 AKT1에서의 H238Y이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TP53에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TP53에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TP53에서의 프레임시프트 돌연변이, 예컨대 A39fs*5이다.
mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 샘플, 예컨대 개체로부터의 샘플 및/또는 참조 샘플에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 샘플, 또는 조직 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 세포 샘플 (예를 들어 CTC 샘플), 또는 세포 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검물이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 샘플 또는 종양 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생검 샘플, 또는 생검 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포름알데히드 고정-파라핀 포매 (FFPE) 샘플, 또는 FFPE 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 무세포 DNA는 혈액 샘플로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈장 샘플, 또는 혈장 샘플로부터 추출된 핵산이다.
mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Dickson et al. Int. J. Cancer, 2013, 132(7): 1711-1717; Wagle N. Cancer Discovery, 2014, 4:546-553; 및 Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013, 499: 43-49]을 참조한다. 예시적인 방법은 생어(Sanger) 서열분석 또는 차세대 서열분석 플랫폼을 사용하는 게놈 DNA 서열분석, 비술파이트 서열분석 또는 다른 DNA 서열 분석-기반 방법; 폴리머라제 연쇄 반응 검정; 계내 혼성화 검정; 및 DNA 마이크로어레이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 개체로부터 단리된 샘플로부터의 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 후성적 특색 (예컨대 DNA 메틸화, 히스톤 결합, 또는 염색질 변형)은 대조군 샘플로부터의 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 후성적 특색과 비교될 수 있다. 샘플로부터 추출된 핵산 분자는 참조 서열, 예컨대 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN의 야생형 서열에 대해 상대적인 mTOR-활성화 유전자 이상의 존재에 대해 서열분석 또는 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 무세포 DNA 서열분석 방법을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 차세대 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 혈액 샘플로부터 단리된 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 차세대 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 엑솜 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 형광 계내 혼성화 분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 후에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전 및 후에 평가된다.
이상 수준
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 이상 발현 수준 또는 이상 활성 수준을 지칭할 수 있다.
mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준은 대조군 수준과 비교하여 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자의 수준에서의 증가 또는 감소를 포함한다. mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자는 RNA 전사체(들) (예컨대 mRNA), 단백질 이소형(들), 인산화 및/또는 탈인산화된 상태의 단백질 이소형(들), 유비퀴틴화 및/또는 탈유비퀴틴화된 상태의 단백질 이소형(들), 막 국재화된 (예를 들어 미리스토일화된, 팔미토일화된 등) 상태의 단백질 이소형(들), 다른 번역후 변형된 상태의 단백질 이소형(들), 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준은 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한, mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 분자의 증진 또는 억제를 포함한다. 추가로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 악성종양을 함유하는 조직, 상기 혈액 악성종양 조직에 인접한 정상 조직, 상기 혈액 악성종양 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 악성종양 세포를 함유하는 생검물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 혈액 악성종양 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 복강경검사 수득된 혈액 악성종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 생검물은 개체가 혈액 악성종양을 갖는지를 결정하기 위해 채취된 다음, 샘플로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 외과적으로 수득된 혈액 악성종양 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자의 발현 수준의 결정이 일어나는 때와 상이한 시간에 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 체액을 순환한다. 또한 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 혈류를 순환한다. 추가 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 개별 단백질 또는 그의 단백질분해 단편의 1개 이상의 에피토프에 대해 특이적인 1종 이상의 항체를 사용하여 결정된다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 검출 방법론은 면역조직화학, 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 웨스턴 블롯팅, 질량 분광분석법, 및 면역-PCR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플에서의 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자(들)에 의해 코딩되는 단백질(들)의 수준은 동일한 샘플에서의 하우스키핑 단백질 (예컨대 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나제 또는 GAPDH)의 수준에 의해 정규화된다 (예컨대 그로 나눔).
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 mRNA의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 mRNA의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, 역전사 (RT) 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 검정 (정량적 RT-PCR 검정)은 mRNA 수준을 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 유전자 칩 또는 차세대 서열분석 방법 (예컨대 RNA (cDNA) 서열분석 또는 엑솜 서열분석)은 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 RNA (예컨대 mRNA)의 수준을 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플에서의 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자의 mRNA 수준은 동일한 샘플에서의 하우스키핑 유전자 (예컨대 GAPDH)의 mRNA 수준에 의해 정규화된다 (예컨대 그로 나눔).
mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 또는 참조와 비교 시에 높은 수준 또는 낮은 수준일 수 있다. mTOR-연관 유전자가 mTOR 활성 (예컨대 mTORC1 및/또는 mTORC2 활성)의 양성 조절인자인 일부 실시양태에서, mTOR 연관 유전자의 이상 수준은 대조군과 비교하여 높은 수준이다. mTOR-연관 유전자가 mTOR 활성 (예컨대 mTORC1 및/또는 mTORC2 활성)의 음성 조절인자인 일부 실시양태에서, mTOR 연관 유전자의 이상 수준은 대조군과 비교하여 낮은 수준이다.
일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 샘플에서의 mTOR-연관 유전자의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준은 다중 대조군 샘플에서의 mTOR-연관 유전자의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 다중 대조군 샘플을 사용하여, 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 갖는 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준을 분류하기 위해 사용되는 통계를 작성한다.
mTOR-연관 유전자의 수준 (즉, 높음 또는 낮음)의 분류 또는 등급화는 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류 또는 등급화는 대조군 샘플, 예컨대 정상 조직 (예를 들어 말초 혈액 단핵 세포), 또는 개체로부터 수득된 정상 상피 세포 샘플 (예를 들어 협측 스왑 또는 피부 펀치)에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 개체로부터 수득된 대조군 샘플로부터의 수준에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다.
대조군 샘플은 비-대조군 샘플과 동일한 공급원 및 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 상이한 개체 (예를 들어 혈액 악성종양을 갖지 않는 개체; 혈액 악성종양에 상응하는 양성 또는 덜 진행성인 형태의 질환을 갖는 개체; 및/또는 유사한 인종, 연령 및 성별을 공유하는 개체)로부터 수득된다. 일부 실시양태에서 샘플이 종양 조직 샘플인 경우에, 대조군 샘플은 동일한 개체로부터의 비-암성 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, (예를 들어 상이한 개체로부터의) 다중 대조군 샘플이 특정한 조직, 기관 또는 세포 집단에서 mTOR-연관 유전자의 수준의 범위를 결정하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 적절한 대조군인 것으로 결정된 바 있는, 배양된 조직 또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 mTOR-활성화 이상을 갖지 않는 세포이다. 일부 실시양태에서, 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 수준이 mTOR-연관 유전자의 이상 수준을 결정하기 위한 대조군 수준으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자 또는 그의 하류 표적 유전자의 수준은 점수화 시스템, 예컨대 면역조직화학-기반 점수화 시스템에 따라 높거나, 중간이거나, 또는 낮은 것으로 분류된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 개체에서 mTOR-연관 유전자의 수준을 측정하고, 대조군 또는 참조 (예를 들어 주어진 환자 집단에 대한 중앙 수준 또는 제2 개체의 수준)와 비교함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 초과인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자의 높은 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자의 낮은 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 대해 반응성인 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 대해 반응성이 아닌 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 수준은 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 핵산의 수준을 측정함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 초과인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 높은 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 낮은 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 대조군 수준은 mTOR-연관 유전자의 수준의 통계적 분포를 수득함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 수준, 또는 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 활성 수준의 척도로서의 mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자의 수준을 포함한 생물정보학 방법은 mTOR-연관 유전자의 수준의 결정 및 분류를 위해 사용된다. 다수의 생물정보학 접근법은 유전자 발현 프로파일링 데이터를 사용하는 유전자 세트 발현 프로파일을 평가하기 위해 개발되어 왔다. 방법은 문헌 [Segal, E. et al. Nat. Genet. 34:66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549 (2005); Novak B A and Jain A N. Bioinformatics 22:233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23:2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6 (2007)]에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 미리 결정된 역치 수준이다. 일부 실시양태에서, mRNA 수준은 결정되며, 낮은 수준은 임상적으로 정상으로서 간주되는 것의 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.002, 0.001배 또는 그 미만의 배 중 어느 것보다 더 작은 mRNA 수준이다. 일부 실시양태에서, 높은 수준은 임상적으로 정상으로서 간주되는 것의 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000배, 또는 1000배 초과보다 더 큰 mRNA 수준이다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은, 예를 들어 웨스턴 블롯 또는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 블로팅된, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 상응하는 단백질 겔 상에서의 밴드의 총 강도를 기준으로 하여 만들어지고, 하우스키핑 단백질 (예컨대 GAPDH)을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 블로팅된, 하우스키핑 단백질 (예컨대 GAPDH)에 상응하는 동일한 샘플의 동일한 단백질 겔 상에서의 밴드에 의해 정규화될 수 있다 (예컨대 그로 나눔). 일부 실시양태에서, 단백질 수준은, 단백질 수준이 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.002, 0.001배 또는 그 미만의 배 중 어느 것보다 더 작은 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은, 단백질 수준이 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 또는 100배 중 어느 것 또는 100배 초과보다 더 큰 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은, 예를 들어 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은, 예를 들어 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용함으로써, 양성 염색 세포의 수 및/또는 염색의 강도를 기준으로 하여 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 미만의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색보다 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 덜 강한 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 초과의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 강한 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 80%, 85%, 또는 90% 강한 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 점수화는 미국 특허 공개 번호 2013/0005678에 기재된 바와 같은 "H-스코어"에 기초한다. H-스코어는 하기 수학식: 3 x 강하게 염색된 세포의 백분율 + 2 x 중간으로 염색된 세포의 백분율 + 약하게 염색된 세포의 백분율에 의해 수득되어, 0 내지 300 범위를 제공한다.
일부 실시양태에서, 강한 염색, 중간 염색 및 약한 염색은 염색의 보정된 수준이며, 여기서 범위는 확립되어 있고, 염색의 강도는 범위 내에 비닝되어 있다. 일부 실시양태에서, 강한 염색은 강도 범위의 제75 백분위수 초과의 염색이고, 중간 염색은 강도 범위의 제25 내지 제75 백분위수의 염색이고, 낮은 염색은 강도 범위의 제25 백분위수 미만의 염색이다. 일부 측면에서, 특정한 염색 기술에 익숙한 관련 기술분야의 통상의 기술자는 빈 크기를 조정하고, 염색 카테고리를 규정한다.
일부 실시양태에서, 높은 염색의 표지는 염색된 세포의 50% 초과가 강한 반응성을 나타낸 경우에 할당되고, 염색 없음의 표지는 염색된 세포의 50% 미만에서 염색이 관찰되지 않는 경우에 할당되고, 낮은 염색의 표지는 모든 다른 경우에 할당된다.
일부 실시양태에서, 샘플, 환자 등에서의 유전자 이상의 평가 및/또는 점수화 또는 mTOR-연관 유전자의 수준은, 1명 이상의 숙련된 임상의, 즉 mTOR-연관 유전자 발현 및 mTOR-연관 유전자 산물 염색 패턴에 대해 숙련된 임상의에 의해 실행된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 임상의(들)는 평가 및 점수화될 샘플, 환자 등의 임상 특징 및 결과에 대해 맹검 상태이다.
일부 실시양태에서, 단백질 인산화의 수준이 결정된다. 단백질의 인산화 상태는 다양한 샘플 공급원으로부터 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검물이다. 단백질의 인산화 상태는 다양한 방법을 통해 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 면역조직화학을 사용하여 평가된다. 단백질의 인산화 상태는 부위 특이적일 수 있다. 단백질의 인산화 상태는 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 후에 평가된다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전 및 후에 평가된다.
샘플을 mTOR-연관 유전자의 수준의 결정을 위한 진단 실험실로 전달하고; mTOR-연관 유전자의 공지된 수준을 갖는 대조군 샘플을 제공하고; mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자에 대한 항체 또는 mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 분자에 대한 항체를 제공하고; 샘플 및 대조군 샘플을 항체와 개별적으로 접촉시키고/거나, 항체 결합의 상대량을 검출함으로써, 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료를 지정하는 방법이며, 여기서 샘플의 수준은 환자가 본원에 기재된 방법 중 어느 것으로 치료를 받아야 하는지의 결론을 제공하기 위해 사용되는 것인, 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료를 지정하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
샘플에서 mTOR-활성화 이상의 상태 (예컨대 존재/부재 또는 수준)와 관련된 데이터를 검토 또는 분석하고; 개체가 치료에 반응할 확률 또는 적합성에 대한 결론을, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자와 같은 개체에게 제공하는 것을 추가로 포함하며, 상기 결론은 데이터의 검토 또는 분석에 기초하는 것인, 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료를 지정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 본 발명의 한 측면에서, 결론은 네트워크를 경유하는 데이터의 전송이다.
내성 바이오마커
특정 유전자의 유전자 이상 및 이상 수준은 본원에 기재된 치료 방법에 대한 내성과 연관되어 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 내성 바이오마커에서의 이상 (예컨대 유전자 이상 또는 이상 수준)을 갖는 개체는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료 방법으로부터 배제된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 중 1종 이상의 상태와 조합된 내성 바이오마커의 상태는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료 방법 중 어느 것을 위해 개체를 선택하기 위한 기준으로서 사용된다.
예를 들어, IGHM 인핸서 3에 결합하는 전사 인자, TFEA, RCCP2, RCCX1, 또는 bHLHe33으로도 공지된 TFE3은, 유전자의 프로모터에서 MUE3-유형 E-박스 서열을 특이적으로 인지하고 결합하는 전사 인자이다. TFE3은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) 신호전달 하류의 유전자의 발현을 촉진한다. TFE3의 전위는 신세포 암종 및 다른 암과 연관된 바 있다. 일부 실시양태에서, 야생형 TFE3 유전자의 핵산 서열은 인간 게놈의 GRCh38.p2 어셈블리에 따라 염색체 X의 상보체 가닥의 뉴클레오티드 49028726으로부터 뉴클레오티드 49043517까지의 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NC_000023.11에 의해 확인된다. 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료에 대한 내성과 연관되어 있을 수 있는 TFE3의 예시적인 전위는, Xp11 전위, 예컨대 t(X; 1)(p11.2; q21), t(X; 1)(p11.2; p34), (X; 17)(p11.2; q25.3), 및 inv(X)(p11.2; q12)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TFE3 유전자좌의 전위는 면역조직화학적 방법 또는 형광 계내 혼성화 (FISH)를 사용하여 평가될 수 있다.
투여량 및 투여 방법
조합 요법에서 개체 (예를 들어 인간)에게 투여되는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 용량은 특정한 조성물, 투여 방법, 및 치료될 혈액 악성종양의 특정한 병기에 따라 달라질 수 있다. 양은 혈액 악성종양에 대해 바람직한 반응, 예컨대 치료적 또는 예방적 반응을 유발하기에 충분해야 한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 독성학적 효과 (예를 들어 임상적으로 허용되는 독성 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 투여했을 때에 잠재적 부작용이 제어 또는 허용될 수 있는 것인 수준이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 개체에게 제2 치료제와 동시에 투여된다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5, 또는 1분 중 어느 것 이하의 시간 분리로 투여된다. 화합물이 용액 중에 존재하는 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합을 함유하는 용액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 예에서, 용액 중 1종이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 함유하고 용액 중 다른 것이 제2 치료제를 함유하는 것인 개별 용액들의 동시 투여가 사용될 수 있다. 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합을 함유하는 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 예에서, 동시 투여는 1종이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하고 다른 것이 제2 치료제를 포함하는 것인 2종의 개별 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 동시 투여는 mTOR 억제제 및/또는 제2 치료제의 보충 용량과 조합될 수 있다.
다른 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동시에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 제2 치료제 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 전에 투여된다. 비-동시 투여에서의 시간 차이는 1분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간, 또는 48시간보다 더 클 수 있다. 다른 실시양태에서, 첫 번째 투여 화합물에는 두 번째 투여 화합물이 투여되기 전에 환자에 대한 효과를 나타낼 시간이 제공된다. 일부 실시양태에서, 시간 차이는, 첫 번째 투여 화합물이 환자에서 그의 효과를 완료하는 시간을 넘도록, 또는 첫 번째 투여 화합물이 환자에서 완전히 또는 실질적으로 제거 또는 탈활성화되는 시간을 넘도록 연장되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 공동 투여이며, 즉 mTOR 억제제 나노입자 조성물의 투여 기간 및 제2 치료제의 투여 기간은 서로 중첩된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 제2 치료제의 투여 전에 적어도 1회 사이클 (예를 들어 적어도 2, 3, 또는 4회 사이클 중 어느 것) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 적어도 1, 2, 3, 또는 4주 중 어느 것 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 개시된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후에) 개시된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시 및 종결된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시되고, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물의 투여 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 정지되고, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물의 투여 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후에) 개시된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 비-공동 투여이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여는 제2 치료제가 투여되기 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)가 투여되기 전에 종결된다. 이들 2회의 비-공동 투여 사이의 시간 기간은 약 2 내지 8주, 예컨대 약 4주에 이를 수 있다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여 빈도는 투여 의사의 판단에 기초하여, 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 개별적으로 투여되는 경우에, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 상이한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 매주 투여될 수 있으며, 제2 치료제는 더 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 및/또는 제2 치료제의 지속 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 디바이스는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 투여 구성의 조합이 또한 사용될 수 있다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 (동시 및 순차적 투여 둘 다의 경우), mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제는 미리 결정된 비로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 중량비는 약 1 대 1이다. 일부 실시양태에서, 중량비는 약 0.001 대 약 1 내지 약 1000 대 약 1, 또는 약 0.01 대 약 1 내지 100 대 약 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 중량비는 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 및 1:1 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 중량비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 중 어느 것 초과이다. 다른 비도 고려된다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및/또는 제2 치료제에 요구된 용량은 각각 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 통상적으로 필요한 것과 동일하거나 그보다 낮을 수 있다 (그러나 반드시 그러한 것은 아님). 따라서, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및/또는 제2 치료제의 치료량 미만이 투여된다. "치료량 미만" 또는 "치료 수준 미만"은 치료량보다 적은 양, 즉 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및/또는 제2 치료제가 단독으로 투여되는 경우에 통상적으로 사용되는 양보다 더 적은 양을 지칭한다. 감소는 주어진 투여에서 투여되는 양 및/또는 주어진 시간 기간에 걸쳐 투여되는 양 (감소된 빈도)의 관점에서 반영될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 가져오기 위해 필요한 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 통상적인 용량을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 어느 것만큼 감소시키는 것을 가능하게 하기에 충분한 제2 치료제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 가져오기 위해 필요한 제2 치료제의 통상적인 용량을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 어느 것만큼 감소시키는 것을 가능하게 하기에 충분한 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)가 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제 둘 다의 용량은 단독으로 투여되는 경우의 각각의 상응하는 통상적인 용량과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제 둘 다는 치료 수준 미만, 즉 감소된 수준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및/또는 제2 치료제의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD)보다 실질적으로 더 적다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및/또는 제2 치료제의 용량은 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다.
본원에 기재된 투여 구성의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조합 치료 방법은 단독으로 수행되거나, 또는 또 다른 요법, 예컨대 수술, 방사선, 유전자 요법, 면역요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 호르몬 요법, 표적화 요법, 동결요법, 초음파 요법, 광역학 요법 및/또는 화학요법 등과 함께 수행될 수 있다. 추가로, 혈액 악성종양이 발생할 위험이 더 큰 인간은 질환의 발생을 억제 및/또는 지연시키기 위해 치료를 받을 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 제2 화학요법제의 적절한 용량은 대략, 제2 치료제가 단독으로 투여되거나 또는 다른 화학요법제와 조합하여 투여되는 임상 요법에서 이미 사용되는 용량일 것이다. 투여량의 변경은 아마도 치료될 상태에 따라 일어날 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 제2 화학요법제는 감소된 수준으로 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 포말리도미드인 경우에, 포말리도미드는 약 1 내지 약 4 mg (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 약 4 mg 이하 (예컨대 약 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 1 mg 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 약 4 mg의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 혈액 악성종양의 진행 시까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 20 내지 약 40 mg (예를 들어 약 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 40 mg의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 포말리도미드의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 포말리도미드의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 레날리도미드인 경우에, 레날리도미드는 약 15 내지 약 25 mg (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 약 25 mg 이하 (예컨대 약 25, 22.5, 20, 17.5, 15, 12.5, 10 mg, 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 약 25 mg의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 혈액 악성종양의 진행 시까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 20 내지 약 40 mg (예를 들어 약 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 40 mg의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 레날리도미드의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 레날리도미드의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 로미뎁신인 경우에, 로미뎁신은 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 IV 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 약 14 mg/m2 이하 (예컨대 약 14, 12, 10, 8, 6, 4, 2 mg/m2 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 IV 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 약 14 mg/m2의 IV 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 로미뎁신의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 로미뎁신의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 닐로티닙인 경우에, 닐로티닙은 약 200 내지 약 400 mg (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 약 400 mg 이하 (예컨대 약 400, 350, 300, 250, 200, 150 mg 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 약 300 mg의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 약 400 mg의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙의 2회의 1일 용량은 대략 12시간 간격으로 투여된다. 닐로티닙의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 닐로티닙의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 소라페닙인 경우에, 소라페닙은 약 250 내지 약 400 mg (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 약 400 mg 이하 (예컨대 약 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250 mg 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 약 400 mg의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 소라페닙의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 소라페닙의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
치료량으로 투여되든지 또는 치료량 미만으로 투여되든지 간에, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 조합은 혈액 악성종양을 치료하기에 효과적이어야 한다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 치료량 미만은, 제2 치료제와 조합 시에, 조합이 혈액 악성종양의 치료에 효과적인 경우에 유효량일 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 용량 및 제2 치료제의 용량은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료될 질환의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 객관적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 유발하기에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 완전 반응을 유발하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 부분 반응을 유발하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제로 치료된 개체의 집단 중에서 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 중 어느 것 초과의 전체 반응률을 생성시키기에 충분하다. 본원에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은, 예를 들어 RECIST 수준을 기준으로 하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 개체의 무진행 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 개체의 전체 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제로 치료된 개체의 집단 중에서 약 50%, 60%, 70%, 또는 77% 중 어느 것 초과의 임상 이익을 생성시키기에 충분하다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 치료 전 동일한 개체에서의 상응하는 종양 크기, 암 세포의 수, 또는 종양 성장 속도와 비교하여 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 것만큼, 종양의 크기를 감소시키거나, 암 세포의 수를 감소시키거나, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분하다. 표준 방법, 예컨대 정제된 효소를 사용하는 시험관내 검정, 세포-기반 검정, 동물 모델, 또는 인간 시험이 이러한 효과의 크기를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제를 투여했을 때에 잠재적 부작용이 제어 또는 허용될 수 있는 것인 수준이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 제2 치료제와 함께 투여 시에 동일한 투여 요법에 따른 조성물의 최대 허용 용량 (MTD)에 근접한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 제2 치료제와 함께 투여 시에 MTD의 약 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 어느 것 초과이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 하기 범위 중 어느 것에 포함된다: 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1000 mg (이들 값 사이의 임의의 범위 포함). 일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어 단위 투여 형태)의 유효량 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예를 들어 단위 투여 형태)의 유효량 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은, 예를 들어 약 150 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg을 포함한 약 150 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 어느 것을 포함한 묽은 것 (약 0.1 mg/ml) 또는 진한 것 (약 100 mg/ml)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는 적어도 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 중 어느 것이다.
상기 측면 중 어느 것의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 또는 60 mg/kg 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 중 어느 것 미만이다.
상기 측면 중 어느 것의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1080 mg/m2 중 어느 것의 mTOR 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 중 어느 것 미만의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여당 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 하기 범위 중 어느 것에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 약 30 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2, 또는 약 140 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 화합물의 조합은 혈액 악성종양의 치료 시에 상승작용적 효과 (즉, 상가적 효과 초과)를 나타낸다. 용어 "상승작용적 효과"는, 그 자체로 투여되는 각각의 약물의 효과의 단순 상가보다 더 큰 효과를 생성시키는, 예를 들어 암 또는 그의 증상의 증후성 진행을 저속화시키는 2종의 작용제, 예컨대 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 작용을 지칭한다. 상승작용적 효과는, 예를 들어 적합한 방법 예컨대 S상-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베 상가작용의 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중앙-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 실험 데이터에 적용되어, 약물 조합물의 효과를 평가하는 것을 보조하기 위한 상응하는 그래프를 생성시킬 수 있다. 상기 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
다양한 실시양태에서, 사용되는 조합물 및 유효량에 따라, 화합물의 조합은 암 성장을 억제하거나, 암 정지를 달성하거나, 또는 심지어 실질적인 또는 완전한 암 퇴행을 달성할 수 있다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 혈액 악성종양의 유효 치료를 생성시켜야 하며, 조합 시에, 양은 바람직하게는 개체에 대해 과도한 독성이 아니다 (즉, 양은 바람직하게는 의학적 가이드라인에 의해 확립된 바와 같은 독성 한계 내임). 일부 실시양태에서, 과도한 독성을 방지하고/거나 혈액 악성종양의 더 효과적인 치료를 제공하기 위해, 투여되는 총 투여량에 대한 제한이 제공된다.
상이한 투여 요법이 혈액 악성종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 투여량, 예컨대 상기 기재된 예시적인 투여량 중 어느 것이, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 암의 병기 및 중증도에 따라, 더 짧은 치료 시간 (예를 들어 최대 5일)이 높은 투여량과 함께 사용될 수 있거나, 또는 더 긴 치료 시간 (예를 들어 10일 이상, 또는 수주, 또는 1개월, 또는 더 긴 시간)이 낮은 투여량과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 또는 2회 투여량은 격일로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여를 위한 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일 마다, 매주 중단 없이, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에), 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중에 2주를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 중 어느 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 것 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에는 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 투여 빈도는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 및 11회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 5회 동안 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 적어도 10일의 기간에 걸쳐 투여되며, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 2일 이하이고, 여기서 각각의 투여 시의 mTOR 억제제의 용량은 약 0.25 mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 약 0.25 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 0.25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 예컨대 약 0.25 mg/m2 내지 약 25 mg/m2, 또는 약 25 mg/m2 내지 약 50 mg/m2이다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여는 연장된 시간 기간에 걸쳐, 예컨대 약 1개월로부터 최대 약 7년까지 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84개월 중 어느 것의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 투여량은 3주 스케줄로 제공 시에 5-400 mg/m2, 또는 매주 스케줄로 제공 시에 5-250 mg/m2 (예컨대 80-150 mg/m2, 예를 들어 100-120 mg/m2) 범위일 수 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 3주 스케줄 시에 약 60 내지 약 300 mg/m2 (예를 들어 약 260 mg/m2)이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여를 위한 예시적인 투여 스케줄은 100 mg/m2, 매주, 중단 없이; 10 mg/m2 매주, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에); 45 mg/m2 매주, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에); 75 mg/m2 매주, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에); 100 mg/m2, 매주, 4주 중에 3주; 125 mg/m2, 매주, 4주 중에 3주; 125 mg/m2, 매주, 3주 중에 2주; 130 mg/m2, 매주, 중단 없이; 175 mg/m2, 2주마다 1회; 260 mg/m2, 2주마다 1회; 260 mg/m2, 3주마다 1회; 180-300 mg/m2, 3주마다; 60-175 mg/m2, 매주, 중단 없이; 20-150 mg/m2 1주에 2회; 및 150-250 mg/m2 1주에 2회를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 빈도는 투여 의사의 판단에 기초하여, 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 치료 사이클 중 어느 것 동안 치료된다.
본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 것 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, (일부 실시양태에서 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 예시적인 용량은 약 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, 및 300 mg/m2 중 어느 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 투여량은 3주 스케줄로 제공 시에 약 100-400 mg/m2, 또는 매주 스케줄로 제공 시에 약 10-250 mg/m2 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 투여량은 약 100 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 약 100 mg 매주, 약 200 mg 매주, 약 300 mg 매주, 약 100 mg 매주 2회, 또는 약 200 mg 매주 2회로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여에는 추가로 매월 유지 용량 (이는 매주 용량과 동일하거나 상이할 수 있음)이 이어진다.
일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 투여량은 약 30 mg 내지 약 400 mg 범위일 수 있다. 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 것 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 30분 내지 약 40분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 각각의 투여량은 단일 투여량으로서 전달될 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제 둘 다를 함유하며, 다른 실시양태에서, 각각의 투여량은 개별 투여량으로서 전달될 mTOR 억제제 나노입자 조성물 또는 제2 치료제를 함유한다.
순수한 형태의 또는 적절한 제약 조성물 중의 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 허용되는 투여 방식 또는 관련 기술분야에 공지된 작용제 중 어느 것을 통해 투여될 수 있다. 조성물 및/또는 작용제는, 예를 들어 경구로, 비강으로, 비경구로 (예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소로, 경피로, 질내로, 방광내로, 수조내로, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 투여 형태는 예를 들어, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순 투여에 적합한 단위 투여 형태인, 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 단일 단위 용량 또는 개별 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 어구 "제약 조합물"은 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태인 2종의 약물의 조합물을 포함하며, 즉 본 출원 전반에 걸쳐 기재된 제약상 허용되는 담체 및 부형제가 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제와 단일 단위 용량으로서 조합될 수 있을 뿐만 아니라, 이들 화합물이 개별적으로 투여되는 경우에는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제와 개별적으로 조합될 수 있다.
보조제 및 아주반트 작용제는, 예를 들어 보존제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 유화제, 및 분배제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 일반적으로 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 제공된다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등이 또한 포함될 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 일어날 수 있다. 보조제는 또한 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 항산화제, 예컨대 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.
고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 진정제(pacifying agent)를 함유할 수 있으며, 이들이 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우에 상기 언급된 부형제 중 1종 이상과 함께, 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 또는 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의적인 제약 아주반트를, 담체, 예컨대 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등 중에 용해, 분산 등을 행하여, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 의도된 투여 방식에 따라, 제약상 허용되는 조성물은 약 1중량% 내지 약 99 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 99 중량% 내지 1 중량%의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%가 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 나머지가 적합한 제약 부형제일 것이다.
이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 소포내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 척수강내, 경점막 및 경피를 포함한 다양한 경로를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 지속 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 문맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 복강내로 투여된다.
나노입자 조성물
본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 (다양한 실시양태에서 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진) 나노입자를 포함한다. 난수용성 약물 (예컨대 마크롤리드)의 나노입자는, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2006/0263434, 및 2007/0082838; PCT 특허 출원 W008/137148에 개시된 바 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 중 어느 것 이하의 평균 또는 중간 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 50 nm 이상이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균-여과가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 것 이하를 포함한 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것)는, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 것 이하를 포함한 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것)는, 예를 들어 약 10 nm 내지 약 200 nm, 약 20 nm 내지 약 200 nm, 약 30 nm 내지 약 180 nm, 약 40 nm 내지 약 150 nm, 약 40 nm 내지 약 120 nm, 및 약 60 nm 내지 약 100 nm를 포함한 약 10 nm 내지 약 400 nm 범위 내에 해당한다.
일부 실시양태에서, 알부민은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 알부민의 적어도 약 5% (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 중 어느 것 포함)는 가교된다 (예를 들어 1개 이상의 디술피드 결합을 통해 가교됨).
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자는 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 둘 다의 형태 (예를 들어 용액 형태, 또는 가용성 알부민/나노입자 복합체 형태)의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하며, 여기서 조성물 중 mTOR 억제제의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것은 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 중량 기준으로 나노입자의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것 초과를 구성한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예컨대 중합체 매트릭스)을 실질적으로 함유하지 않는 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알부민을 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다 중에 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것은 조성물의 비-나노입자 부분에 존재한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 어느 것의 범위 내에 해당한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 알부민 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, 또는 그 미만 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 하기 중 어느 것이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 상기 특징 중 1종 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물) 중에 존재하거나, 또는 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 알부민은 천연 기원이거나 또는 합성적으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장 중에서 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 가교, 1개의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저혈량성 쇼크의 예방 및 치료에 대해 지시된 바 있고 (예를 들어 문헌 [Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980)] 참조)), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료 시에 교환 수혈과 함께 지시된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유동물, 예컨대 수의학에서의 이들 조성물의 사용의 맥락 (가정용 애완 동물 및 농업용 맥락 포함)에서 적절할 수 있었다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중의 소수성 결합 부위 (HSA의 내인성 리간드인 지방산에 대해 총 8개)를 갖고, 다양한 세트의 약물, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물에 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에서 2개의 고친화도 결합 부위가 제안된 바 있으며, 이들은 극성 리간드 특색부에 대한 부착 지점으로서 기능하는 표면 부근의 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 매우 긴 소수성 포켓이다 (예를 들어 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조). 라파마이신 및 프로포폴은 HSA에 결합하는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), 및 Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)] 참조). 추가로, 도세탁셀은 인간 혈장 단백질에 결합하는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)] 참조).
조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)은 일반적으로 mTOR 억제제에 대한 담체로서 기능하며, 즉 조성물 중 알부민은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)가, 알부민을 포함하지 않는 조성물에 비해 더 용이하게 수성 매질 중에 현탁가능하게 하거나, 또는 현탁액을 유지하는 것을 돕는다. 이는 mTOR 억제제를 가용화시키기 위한 독성 용매 (또는 계면활성제)의 사용을 회피할 수 있고, 그에 의해 개체 (예컨대 인간)에 대한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 1종 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 계면활성제, 예컨대 크레모포르(Cremophor) (또는 크레모포르 EL® (바스프(BASF))을 포함한 폴리옥시에틸화 피마자 오일)를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않음). 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않음). 조성물 중 크레모포르 또는 계면활성제의 양이, 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 시에 개체에서 1종 이상의 부작용(들)을 초래하기에 충분하지 않은 경우에, 조성물은 "크레모포르를 실질적으로 함유하지 않는다" 또는 "계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다". 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 중 어느 것 미만의 유기 용매 또는 계면활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
본원에 기재된 조성물 중 알부민의 양은 조성물 중 다른 성분에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로, 수성 현탁액 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 안정화시키기에 충분한 양의 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 수성 매질 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 알부민의 양은 또한 mTOR 억제제의 나노입자의 크기 및 밀도에 따라 달라진다.
mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 연장된 시간 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 중 어느 것 동안 수성 매질 중에서 현탁되도록 (예컨대 가시적 침전 또는 침강 없이) 유지되는 경우에, 수성 현탁액 중에서 "안정화된" 것이다. 현탁액은 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에게 투여하기에 적합하지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (그러나 반드시 그러한 것은 아님) 저장 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은, 현탁액을 제조하고 나서 약 15분 후에 육안으로 또는 광학 현미경 하에 1000배로 보았을 때 가시적인 어떠한 엉김 또는 입자 응집도 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속화된 시험 조건 하에, 예컨대 약 40℃보다 더 높은 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알부민은 특정 농도의 수성 현탁액 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 어느 것을 포함한 약 0.1 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물이 계면활성제 (예컨대 크레모포르)를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않도록, 알부민은 계면활성제 (예컨대 크레모포르)의 사용을 회피하는 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v))의 담체 단백질 (예를 들어 알부민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 담체 단백질 (예를 들어 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 충분한 양의 mTOR 억제제가 세포에 결합하거나 또는 세포로 수송되도록 하는 정도이다. 상이한 알부민 및 mTOR 억제제 조합에 대해 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비가 최적화되어야 할 것이며, 일반적으로 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 하기 중 어느 것이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 알부민은 조성물을 유의한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여하는 것을 가능하게 한다. 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)은 인간에 대한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 1종 이상의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 용어 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 "1종 이상의 부작용을 감소시키는"은 mTOR 억제제로 인한 1종 이상의 바람직하지 않은 효과, 뿐만 아니라 mTOR 억제제를 전달하기 위해 사용되는 전달 비히클 (예컨대 리무스 약물을 주사에 적합하게 하는 용매)로 인한 부작용의 감소, 완화, 제거, 또는 회피를 지칭한다. 이러한 부작용은, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민성, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥 혈전증, 혈관외유출, 및 그의 조합을 포함한다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이며, 리무스 약물 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)과 연관된 다른 부작용, 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 10 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 40 nm 내지 약 120 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 10 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 40 nm 내지 약 120 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. nab-시롤리무스는 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제제이며, 이는 직접 주사가능한 생리학적 용액 중에 분산될 수 있다. 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 8:1 내지 약 9:1이다. 적합한 수성 매질 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액 중에 분산되는 경우에, nab-시롤리무스는 시롤리무스의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 100 나노미터이다. HSA가 물에 자유 가용성이기 때문에, nab-시롤리무스는, 예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml를 포함한 묽은 것 (0.1 mg/ml 시롤리무스 또는 그의 유도체)으로부터 진한 것 (20 mg/ml 시롤리무스 또는 그의 유도체)에 이르는 광범위한 농도로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력의 조건 (예를 들어 초음파처리, 고압 균질화 등) 하에 제조될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 및 7,820,788 및 또한 미국 특허 공개 번호 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148에 개시되어 있다.
간략하게, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 혼합물을 고압 균질화 처리한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비를 가짐)일 수 있다.
mTOR 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이며, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상이 많은 인간 암종에서 발견된 바 있으며, mTOR 억제는 종양 진행에 대해 실질적 억제 효과를 생성시켰다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) (라파마이신 또는 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 연관 단백질 1 (FRAP1)의 메카니즘적 표적으로도 공지됨)은, 2종의 별개의 복합체인 mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2)로 존재하는 비정형 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. mTORC1은 mTOR, mTOR의 조절-연관 단백질 (Raptor), SEC13 단백질 8을 갖는 포유동물 치사인자 (MLST8), PRAS40 및 DEPTOR로 구성된다 (Kim et al. (2002). Cell 110: 163-75; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942-5). mTORC1은 4종의 주요 신호 입력: 영양소 (예컨대 아미노산 및 포스파티드산), 성장 인자 (인슐린), 에너지 및 스트레스 (예컨대 저산소증 및 DNA 손상)를 통합한다. 아미노산 이용가능성은 Akt를 통한 mTORC1로의 Rag 및 Ragulator (LAMTOR1-3) 성장 인자 및 호르몬 (예를 들어 인슐린) 신호를 수반하는 경로를 통해, mTORC1로 신호전달되며, 이는 TSC2를 불활성화시켜 mTORC1의 억제를 방지한다. 대안적으로, 낮은 ATP 수준은 AMPK-의존성 TSC2 활성화 및 raptor 인산화로 이어져서 mTORC1 신호전달 단백질을 감소시킨다.
활성 mTORC1은 하류 표적 (4E-BP1 및 p70 S6 키나제)의 인산화, 자가포식 (Atg13, ULK1)의 억제, 리보솜 생물발생, 및 미토콘드리아 대사 또는 지방생성으로 이어지는 전사의 활성화를 통한 mRNA의 번역을 포함한 다수의 하류 생물학적 효과를 갖는다. 따라서, mTORC1 활성은 상태가 유리한 경우에는 세포 성장을 촉진하거나, 또는 스트레스 동안 또는 상태가 불리한 경우에는 이화 과정을 촉진한다.
mTORC2는 mTOR, mTOR의 라파마이신-비감수성 동반인자 (RICTOR), GβL, 및 포유동물 스트레스-활성화 단백질 키나제 상호작용 단백질 1 (mSIN1)로 구성된다. 많은 상류 신호 및 세포 기능이 정의된 바 있는 mTORC1과 달리 (상기 참조), mTORC2 생물학에 대해서는 비교적 거의 공지된 것이 없다. mTORC2는 그의 F-액틴 스트레스 섬유, 팍실린, RhoA, Rac1, Cdc42, 및 단백질 키나제 Cα (PKCα) 자극을 통해 세포골격 편성을 조절한다. mTORC2 성분을 녹다운시키는 것은 액틴 중합에 영향을 미치고, 세포 형태를 교란시키는 것으로 관찰된 바 있다 (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). 이는 mTORC2가 단백질 키나제 Cα (PKCα) 인산화, 팍실린의 인산화 및 그의 초점 부착으로의 재국재화 및 RhoA 및 Rac1의 GTP 부하를 촉진함으로써 액틴 세포골격을 제어함을 시사한다. mTORC2가 이들 과정을 조절하는 분자 메카니즘은 결정된 바 없다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC2의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 억제제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함한다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제, 예컨대 CC-115 또는 CC-223이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 시롤리무스는, FKBP-12와 복합체화되며 mTORC1에 결합함으로써 mTOR 경로를 억제하는 마크롤리드 항생제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 (라파마이신), BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스, 세르티칸 및 아피니토르로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 및 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
BEZ235 (NVP-BEZ235)는 mTORC1 촉매 억제제인 이미다조퀴놀린 유도체이다 (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). 에베롤리무스는 시롤리무스의 40-O-(2-히드록시에틸) 유도체이며, 시클로필린 FKBP-12에 결합하고, 이러한 복합체는 또한 mTORC1에 결합한다. AZD8055는 mTORC1 (p70S6K 및 4E-BP1)의 인산화를 억제하는 소분자이다. 템시롤리무스는, FK506-결합 단백질과 복합체를 형성하며 mTORC1 복합체에 존재하는 경우에 mTOR의 활성화를 억제하는 소분자이다. PI-103은 라파마이신-감수성 (mTORC1) 복합체의 활성화를 억제하는 소분자이다 (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733-47). KU-0063794는 Ser2448에서 mTORC1의 인산화를 용량-의존성 및 시간-의존성 방식으로 억제하는 소분자이다. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687 등은 각각 mTORC1의 소분자 억제제이다. PF-04691502는 mTORC1 활성을 억제한다. GDC-0980은 클래스 I PI3 키나제 및 TORC1을 억제하는 경구로 생체이용가능한 소분자이다. 토린 1은 mTOR의 강력한 소분자 억제제이다. WAY-600은 mTOR의 강력하고, ATP-경쟁적이고, 선택적인 억제제이다. WYE-125132는 mTORC1의 ATP-경쟁적 소분자 억제제이다. GSK2126458은 mTORC1의 억제제이다. PKI-587은 PI3Kα, PI3Kγ 및 mTOR의 고도로 강력한 이중 억제제이다. PP-121은 PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src 및 Abl의 다중-표적 억제제이다. OSI-027은 IC50이 각각 22 nM 및 65 nM인 mTORC1 및 mTORC2의 선택적이고 강력한 이중 억제제이다. 팔로미드 529는 ABCB1/ABCG2에 대한 친화도가 결여되고 우수한 뇌 투과를 나타내는 mTORC1의 소분자 억제제이다 (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc. 28126 (발행에 앞서 e-공개됨)). PP242는 선택적 mTOR 억제제이다. XL765는 mTOR, p110α, p110β, p110γ 및 p110δ에 대한 mTOR/PI3k의 이중 억제제이다. GSK1059615는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 및 mTOR의 신규한 이중 억제제이다. WYE-354는 HEK293 세포 (0.2 μM-5 μM)에서 및 HUVEC 세포 (10 nM-1μM)에서 mTORC1을 억제한다. WYE-354는 mTOR의 강력하고, 특이적이고, ATP-경쟁적인 억제제이다. 데포롤리무스 (리다포롤리무스, AP23573, MK-8669)는 선택적 mTOR 억제제이다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 다른 성분
본원에 기재된 나노입자는 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 및 다른 것들으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함한, 레시틴 (난황)계 인지질을 포함한 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 첨가제로서 또한 적합하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물 예컨대 수의학적 맥락에서 가정용 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 매우 다양한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적인 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스 중에 용해된 유효량의 화합물, (b) 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유하는 것인, 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 파스틸은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함할 수 있고, 에멀젼, 겔 등은 활성 성분 이외에도, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 주사를 위한 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.
일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 것의 pH 범위를 포함한 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는, 예를 들어 약 6.5, 7, 또는 8 중 어느 것 이상 (예컨대 약 8)을 포함한 약 6 이상이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이되도록 제조될 수 있다.
면역조정인자
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 면역조정인자와 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 "면역조정인자"는 존재하는 경우에 신체의 면역계를 변경, 억제 또는 자극하는 치료제를 지칭한다. 면역조정인자는 면역계를 활성화시키거나 (예를 들어 아주반트 또는 활성화제) 또는 면역계를 하향 조절하는 조성물 또는 제제를 포함할 수 있다. 아주반트는 알루미늄계 조성물, 뿐만 아니라 박테리아 또는 미코박테리아 세포벽 성분을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 활성화제는 세포성 면역 반응을 자극하도록 항원 제시 세포를 활성화시키는 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성화제는 면역자극 펩티드일 수 있다. 활성화제는 톨-유사 수용체 TLR-2, 3, 4, 6, 7, 8 또는 9, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); TNF; CD40L; CD28; FLT-3 리간드; 또는 시토카인 예컨대 IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, IL-15, 또는 IL-21의 효능제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 활성화제는 T 세포 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)의 효능제, 예컨대 CD28, OX40, ICOS, GITR, 4-1BB, CD27, CD40, 또는 HVEM의 효능제 (예를 들어 효능작용 항체)를 포함할 수 있다. 활성화제는 면역 억제인자의 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 면역 억제인자 IL-10, IL-35, FasL, TGF-β, 인돌아민-2,3 디옥시게나제 (IDO), 또는 시클로포스파미드의 억제제, 또는 면역 체크포인트의 활성을 억제하는 화합물 예컨대 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR, 또는 TIM3의 길항제 (예를 들어 길항작용 항체)를 또한 포함할 수 있다. 활성화제는 공동자극 분자 예컨대 CD40, CD80 또는 CD86을 또한 포함할 수 있다. 면역조정인자는 면역계를 하향 조절하는 작용제 예컨대 IL-12p70에 대한 항체, 톨-유사 수용체 TLR-2, 3, 4, 5, 6, 8 또는 9의 길항제 또는 면역 기능의 일반 억제인자 예컨대 시클로포스파미드, 시클로스포린 A 또는 FK506을 또한 포함할 수 있다. 다른 관심 항체는, 예를 들어 항-CD38 항체 (예컨대 다라투무맙)을 포함한, 종양 세포 표적에 대해 지시된 항체를 포함한다. 이들 작용제 (예를 들어 아주반트, 활성화제, 또는 하향조절제)는 최적 면역 반응을 형성하기 위해 조합될 수 있다.
인돌아민-2,3 디옥시게나제 (IDO) 효소는 필수 아미노산 트립토판의 분해를 촉매하며, 암이 면역계를 피하게 하는 것을 가능하게 하는 그의 역할 때문에 암 면역요법에서 주요 표적으로서 대두된 바 있다. IDO 활성은 트립토판 결핍으로 이어지며, 이는 종양 미세환경 내에서 세포독성 T-세포를 고갈시킨다. 추가로, 생성된 트립토판 대사물은 조절 T-세포를 활성화시키며, 이는 종양에 대한 면역 반응을 추가로 억제한다. IDO는 많은 암에서 항원 제시 세포에 의해 과다발현되며, 높은 IDO 발현은 난소암, AML, 자궁내막 암종, 결장암, 및 흑색종을 포함한 다수의 암에서 불량한 결과와 상관관계가 있는 것으로 보인다. IDO를 차단하는 것은 종양에 대한 면역 반응을 증진시킨다. IDO 억제제는 소분자 또는 항체-기반 억제제, 예컨대 1-메틸-[D]-트립토판 (D-1MT, NSC-721782), 에파카도스타트 (INCB24360), 노르하르만 (β-카르볼린), 로즈마린산, 및 COX-2 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트 억제제", "체크포인트 억제제" 등은 면역계의 제어 메카니즘의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 면역계 체크포인트 또는 면역 체크포인트는 일반적으로 자기-관용을 유지하거나 또는 생리학적 면역 반응의 지속기간 및 진폭을 조정하여 측부 조직 손상이 최소화되도록 작용하는 면역계에서의 억제 경로이다. 체크포인트 억제제는 경로에서 단백질의 활성을 억제함으로써 면역계 체크포인트를 억제할 수 있다. 면역계 체크포인트 단백질은 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 세포 사멸 1 단백질 (PD-1), 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1 (PD-L1), 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2 (PD-L2), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), B7-1, B7-H3, B7-H4, T 세포 막 단백질 3 (TIM3), B- 및 T-림프구 감쇠인자 (BTLA), V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 T-세포 활성화 억제인자 (VISTA), 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 및 A2A 아데노신 수용체 (A2aR)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이와 같이, 체크포인트 억제제는 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR, 또는 TIM3의 길항제를 포함한다. 예를 들어, CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR, 또는 TIM3에 결합하여 그의 기능을 길항작용하는 항체는 체크포인트 억제제이다. 더욱이, 면역계 체크포인트의 억제 기능을 억제하는 임의의 분자 (예를 들어 펩티드, 핵산, 소분자 등)는 면역 체크포인트 억제제이다.
시롤리무스, 그의 유도체, 및 다른 mTOR 억제제는 일반적으로 면역억제제로 간주되며, 따라서 이들 요법의 주요 목표가 표적 세포 또는 질환에 대해 면역계를 활성화시키는 것이기 때문에, 면역-종양학 항체 약물 (예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1)을 mTOR 억제제와 조합하는 것은 전혀 관심사항이 아니었다. 그러나, 본 발명자들은 mTOR 억제제, 구체적으로 ABI-009 (시롤리무스의 알부민-결합된 나노입자)의 사용이, 예를 들어 T 세포, 예컨대 CD8+ T 세포 또는 기억 T 세포를 포함한 면역계를 활성화시켜, 질환에 대한 이들 면역-종양학 작용제의 활성을 추가로 개선시킬 수 있음을 을 제안하고 있다.
CTLA-4는 활성화된 T-세포 상에서 상향 조절되는 면역 체크포인트 분자이다. 항-CTLA4 mAb는 CTLA-4와 CD80/86의 상호작용을 차단하고, 면역 억제의 메카니즘을 스위치 오프하고, DC에 의한 T-세포의 연속 자극을 가능하게 할 수 있다. CTLA-4에 대해 지시된 2종의 IgG mAb인 이필리무맙 및 트레멜리무맙은, 다수의 적응증에 대한 임상 시험에서 시험된 바 있다. 이필리무맙은 흑색종의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되어 있다.
PD-1은 T-세포 활성화 및 내성을 조절하는 공동-자극 분자의 B7/CD28 패밀리의 일부이며, 따라서 길항작용 항-PD-1 항체는 내성을 극복하기에 유용할 수 있다. PD-1/PD-L1 경로의 결속은 T-세포 이펙터 기능, 시토카인 분비 및 증식의 억제를 유발한다. (Turnis et al., OncoImmunology 1(7):1172-1174, 2012). PD-1의 높은 수준은 소진되거나 또는 만성적으로 자극된 T 세포와 연관되어 있다. 더욱이, 증가된 PD-1 발현은 암 환자에서 감소된 생존과 상관관계가 있다. 니볼루맙은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 뿐만 아니라 편평 비소세포 폐암의 치료에 대해 FDA 승인된, PD-1에 대한 인간 mAb이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체에서 면역 반응을 증진시키며, 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 포말리도미드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체에서 면역 반응을 증진시키며, 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-IL-35, 항-FasL, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체에서 면역 반응을 증진시키며, 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역자극인자는 면역계를 직접 자극한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (셀진)이다. IMiD® 화합물은 다중 작용 메카니즘을 통해 면역계 및 다른 생물학적 표적을 조정하는 독점적 소분자인 경구로 이용가능한 화합물이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 T 세포 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-IL-35, 항-FasL, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-IL-35, 항-FasL, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다.
Figure pct00001
여기서
R1은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R2 및 R3은 각각 할로이고;
여기서 R1 상의 치환기는 존재하는 경우에 1 내지 3개의 기 Q이고, 여기서 Q는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), -R4OR4N(R6)(R7) 또는 -R4OR4C(J)N(R6)(R7)이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이며, 여기서
R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R2 및 R3은 각각 할로이고;
여기서 R1 상의 치환기는 존재하는 경우에 1 내지 3개의 기 Q이고, 여기서 Q는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -R4OR5, -R4SR5, -R4N(R6)(R7), -R4OR4N(R6)(R7) 또는 -R4OR4C(J)N(R6)(R7)이고;
각각의 R1은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 또는 직접 결합이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 아릴메톡시 이소인돌린 화합물이다. 본원에 제공된 구체적인 아릴메톡시 이소인돌린 화합물은, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,518,972에 기재된 것들과 같은 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대표적인 아릴메톡시 이소인돌린 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체이다.
Figure pct00005
여기서
X는 C=O 또는 CH2이고;
R1은 -Y-R3이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R3은 -(CH2)n-아릴, -O-(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-O-아릴 [여기서 아릴은, 그 자체로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 그 자체로 1개 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴; -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음) 중 1개 이상으로 임의로 치환됨];
-(CH2)n-헤테로사이클, -O-(CH2)n-헤테로사이클 또는 -(CH2)n-O-헤테로사이클 [여기서 헤테로사이클은, 그 자체로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 그 자체로 1개 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴; -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음) 중 1개 이상으로 임의로 치환됨]; 또는
-(CH2)n-헤테로아릴, -O-(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴 [여기서 헤테로아릴은, 그 자체로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 그 자체로 1개 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C6)알콕시; 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴; -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음) 1개 이상으로 임의로 치환됨]이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 하기 화학식을 갖는 화학식 II의 화합물이다.
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 치환된 퀴나졸리논 화합물이다. 본원에 제공된 구체적인 치환된 퀴나졸리논 화합물은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,635,700, 2012년 9월 13일에 공개된 미국 특허 공개 번호 2012/0230983, 및 2014년 11월 6일에 공개된 미국 특허 공개 번호 2014/0328832에 기재된 것들과 같은 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대표적인 치환된 퀴나졸리논 화합물은 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체이다.
Figure pct00007
여기서
R1은 수소; 할로; -(CH2)nOH; 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 또는 -(CH2)nNHRa이고, 여기서 Ra는 수소; 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; -(CH2)n-(6 내지 10원 아릴); -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴) 또는 -C(O)-(CH2)n-(6 내지 10원 헤테로아릴) [여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로; -SCF3; 그 자체로 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체로 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 중 1개 이상으로 임의로 치환됨]; -C(O)-(C1-C8)알킬 [여기서 알킬은 1개 이상의 할로로 임의로 치환됨]; -C(O)-(CH2)n-(C3-C10-시클로알킬); -C(O)-(CH2)n-NRbRc [여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소; 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시; 또는 할로; 그 자체로 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 그 자체로 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 중 1개 이상으로 임의로 치환된 6 내지 10원 아릴임]; -C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)알킬; 또는 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 내지 10원 아릴)이고;
R2는 수소; -(CH2)nOH; 페닐; -O-(C1-C6)알킬; 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R3은 수소; 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 대표적인 치환된 퀴나졸리논 화합물은 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체이다.
Figure pct00008
여기서
R4는 수소; 할로; -(CH2)nOH; 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고;
R5는 수소; -(CH2)nOH; 페닐; -O-(C1-C6)알킬; 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R6은 수소; 또는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태에서, R4는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -(CH2)nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이다.
한 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(CH2)nOH 또는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 -O-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
본원에 제공된 화합물은 상기 기재된 R4, R5, R6 및 n의 임의의 조합을 포괄한다.
하나의 구체적 실시양태에서, R4는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 메톡시이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 -CF3이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 F 또는 Cl이다.
또 다른 구체적 실시양태에서, R5는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -CF3이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 화학식 I-IV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 화학식 III의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다.
히스톤 데아세틸라제 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 히스톤 데아세틸라제 억제제와 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 피부 및 말초 T 세포 림프종에서 단일 작용제로서 상당한 임상 이익이 증명된 바 있으며, 이들 적응증에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다.
히스톤 데아세틸라제는 4개 클래스: 클래스-I (HDAC1, 2, 3, 8), 클래스-IIa (HDAC4, 5, 7, 9), 클래스-IIb (HDAC6, 10), 클래스-III (SIRT1-7), 및 클래스-IV (HDAC11)로 나누어진다. 이들 클래스는 그의 세포하 국재화 (클래스-I HDAC는 핵에 존재하고, 클래스-II 효소는 세포질에 존재함) 및 그의 세포내 표적에 있어서 상이하다. HDAC는 전형적으로 표적 히스톤 단백질과 연관되어 있기는 하지만, 최근 연구는 유전자 발현, DNA 복제 및 복구, cdl 사이클 진행, 세포골격 재조직화, 및 단백질 샤페론 활성을 포함한 다양한 기능과 연관된 암 세포에서 1,750개 비-히스톤 단백질 상에서 3,600개 아세틸화 부위를 밝혀내고 있다. 비-선택적 HDAC 억제제 (HDACi)로의 임상 시험은 효능을 나타낸 바 있지만, 부작용, 예컨대 피로, 설사, 및 혈소판감소증으로 인해 제한된다.
HDAC 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신 및 머크60을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 HDAC의 뉴클레오티드 기반 또는 단백질/펩티드 기반 억제제이다. 예를 들어, HDAC의 뉴클레오티드 기반 억제제는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), RNA 간섭 (RNAi), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 마이크로RNA (miRNA), 잠금 핵산 (LNA), DNA, 펩티드-핵산 (PNA), 모르폴리노, 및 압타머를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 적어도 1개의 변형된 염기로 구성된다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 HDAC의 mRNA에 결합하여, 그의 번역을 감소 또는 억제하거나, 또는 그의 분해를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 세포 및/또는 대상체에서의 HDAC의 발현을 (예를 들어 mRNA 전사체 및/또는 단백질 수준에서) 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 HDAC에 결합하여, 그의 효소적 활성을 감소시킨다.
HDAC의 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 펩티드, 재조합 단백질, 및 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 적어도 1개의 비-천연 아미노산으로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 세포 및/또는 대상체에서의 HDAC의 발현을 (예를 들어 mRNA 전사체 및/또는 단백질 수준에서) 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 HDAC에 결합하여, 그의 효소적 활성을 감소시킨다.
본원에 기재된 단백질에 대한 뉴클레오티드 기반 또는 단백질/펩티드 기반 억제제를 확인 및/또는 생성시키는 방법은 관련 기술분야에 통상적으로 공지되어 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신, 및 머크60을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신, 및 머크60으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다.
키나제 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)와 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 키나제 억제제는 비소세포 폐암, 신세포 암종, 및 만성 골수성 백혈병을 포함한 여러 적응증에 대한 단일 작용제로서 상당한 임상 이익이 증명된 바 있으며, 이들 적응증에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다.
키나제는 고에너지 포스페이트-주는 분자로부터 특이적 기질로의 포스페이트 기의 전달을 촉매하는 효소이다. 키나제는 포스포트랜스퍼라제의 더 큰 패밀리의 일부이다. 분자의 인산화 상태는, 그것이 단백질이든지, 지질이든지, 또는 탄수화물이든지 간에, 그의 활성, 반응성 및/또는 그의 다른 분자를 결합하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 키나제는 대사, 세포 신호전달, 단백질 조절, 세포 수송, 분비 프로세스, 및 많은 다른 세포 경로에서 중대하다.
단백질 키나제는 단백질 상에 작용하여, 이들을 세린, 트레오닌, 티로신, 및/또는 히스티딘 잔기 상에서 인산화시킨다. 인산화는 단백질의 기능을 많은 방식으로 변형시킬 수 있다. 이는 단백질의 활성을 증가 또는 감소시키고, 그를 안정화시키거나 또는 그를 파괴하도록 표시하고, 그를 특이적 세포 구획 내에서 국재화시킬 수 있으며, 이는 그와 다른 단백질의 상호작용을 개시 또는 방해할 수 있다. 단백질 키나제는 모든 키나제의 대부분을 구성하며, 광범위하게 연구되고 있다. 포스파타제와 함께, 이들 키나제는 단백질 및 효소 조절 뿐만 아니라 세포 내 신호전달에서 주요 역할을 한다.
본원에 사용된 "키나제 억제제"는, 대상체에 대한 그의 투여가 키나제의 억제를 생성시키는 것인 분자 및 제약을 지칭한다. 티로신 키나제 억제제의 예는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
암 백신
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 암 백신 (예컨대 자가 또는 동종 종양 세포 또는 TAA를 사용하여 제조된 백신)과 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 암 백신은 급성 골수성 백혈병 및 여포성 림프종을 포함한 여러 혈액 악성종양 적응증에 대한 요법에서 상당한 임상 이익이 증명된 바 있다.
암 백신은, TAA에 반응하며 악성 세포를 제거하기 위한 면역 반응을 탑재하는 것에 대한, 개체의 면역계의 능력을 증가시키는 활성 면역요법의 형태이다 (Melero, I. et al. (2014). Nature reviews Clinical oncology, 11(9), 509-524). 암 백신은 다중 비규정 항원을 표적화하거나 또는 주어진 항원 또는 항원 군을 특이적으로 표적화하도록 설계될 수 있다. 다가 백신은 자가 또는 동종 세포로부터, 예컨대 전체 종양 세포로부터, 또는 종양 세포와 융합되었거나, 종양으로부터 유도된 DNA 또는 RNA로 형질감염되었거나, 또는 종향 세포로부터의 용해물이 로딩되었던 수지상 세포로부터 제조될 수 있다. 항원-특이적 백신은 좁은 에피토프 특이성을 갖는 짧은 펩티드 또는 다중 에피토프를 갖는 긴 펩티드를 포함한 단일 항원으로부터, 또는 여러 상이한 항원의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
암 백신에서 항원의 면역원성은 여러 방식으로, 예컨대 항원을 1종 이상의 아주반트와 조합함으로써 증가될 수 있다. 아주반트는 암 면역요법에 대해 목적하는 면역 반응, 예컨대 유형 1 T 헬퍼 세포 (TH1) 및 세포독성 T 림프구 (CTL)의 활성화를 도출하기 위해 선택될 수 있다. 암 백신에 유용한 아주반트는, 예를 들어 명반 (예컨대 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄), 미생물 및 미생물 유도체 (예컨대 박테리아 바실루스 칼메트-게렝, CpG, Detox B, 모노포스포릴 지질 A, 및 폴리 I:C), 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH), 오일 에멀젼 또는 계면활성제 (예컨대 AS02, AS03, MF59, 몬타니드 ISA-51™, 및 QS21), 미립자 (예컨대 AS04, 폴리락티드 코-글리콜리드, 및 비로솜), 바이러스 벡터 (예컨대 아데노바이러스, 백시니아, 및 계두), 델타 이눌린계 합성 폴리사카라이드, 이미다조퀴놀린, 사포닌, 플라젤린, 및 천연 또는 합성 시토카인 (예컨대 IL-2, IL-12, IFN-α, 및 GM-CSF)을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Banday, A. H. et al. (2015). Immunopharmacology and immunotoxicology, 37(1), 1-11 및 Melero, I. et al., 상기]을 참조한다. 항원 및 아주반트는 또한 암 백신 효력을 증가시키기 위해 면역원성 전달 비히클 내에 포장될 수 있다. 이러한 전달 비히클은 리포솜 마이크로구체, 재조합 바이러스 벡터, 및 배양된 성숙 수지상 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 면역원성은 또한, 면역계를 항원을 표적화하는 제1 암 백신으로 프라이밍한 다음, 동일한 항원을 표적화하지만 벡터가 상이한 제2 암 백신으로 부스팅하는 프라임/부스트 전략을 사용하여 증가될 수 있다.
암 백신은 대상체에 대한 그의 투여가 적어도 1종의 종양-연관 항원에 대한 면역 반응을 탑재하는 것에 대한 대상체의 면역계의 능력의 증가를 생성시키는 것인 임의의 분자 및 제약을 포함할 수 있다. 암 백신의 예는 자가 종양 세포로부터 제조된 다가 백신, 동종 종양 세포로부터 제조된 다가 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 항원-특이적 백신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항원-특이적 백신은 적어도 1종의 종양-연관 항원, 그의 단편, 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산 (예컨대 재조합 바이러스 벡터)을 포함할 수 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신, 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, TAA는, 예를 들어 열 쇼크 단백질, 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, BAGE, GAGE, NY-ESO-1, 멜란-A, PSA, HER2, hTERT, p53, 서바이빈, KRAS, WT1, 알파태아단백질 (AFP), 암배아성 항원 (CEA), CA-125, GM2, MUC-1, 상피 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 및 Trp-2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TAA는 신생항원, 예컨대 β-카테닌, HSP70-2, CDK4, MUM1, CTNNB1, CDC27, TRAPPC1, TPI, ASCC3, HHAT, FN1, OS-9, PTPRK, CDKN2A, HLA-A11, GAS7, GAPDH, SIRT2, GPNMB, SNRP116, RBAF600, SNRPD1, Prdx5, CLPP, PPP1R3B, EF2, ACTN4, ME1, NF-YC, HLA-A2, HSP70-2, KIAA1440, 및 CASP8로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 bcr-abl 또는 돌연변이된 형태이다 (예를 들어 신생항원 확인에 대해 문헌 [Gubin, M. M. et al. (2015). The Journal of clinical investigation, 125(9), 3413-3421; Lu, Y. C., & Robbins, P. F. (2016, February). Seminars in immunology. 28(1): 22-27; 및 Schumacher, T. N., & Schreiber, R. D. (2015). Science, 348(6230), 69-74] 참조). 일부 실시양태에서, TAA는 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV와 HCV), 인간 T-림프향성 바이러스 (HTLV), 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV)로부터 유도된 폴리펩티드이다.
적합한 암 백신은, 예를 들어 PVX-410 멀티-펩티드 백신을 포함한다.
제조 물품 및 키트
본 발명의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제를 포함하는 혈액 악성종양의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기, 및 상기 용기 상의 또는 그와 연관된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지 등을 포함할 수 있다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 일반적으로, 용기는 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중 적어도 1종의 활성제는 a) mTOR 억제제의 나노입자 제제; 또는 b) 제2 치료제이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 개체에서 특정한 상태를 치료하기 위해 사용됨을 제시한다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 개체에게 조성물을 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 것이다. 본원에 기재된 조합 요법을 포함하는 제조 물품 및 키트가 또한 고려된다.
패키지 삽입물은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 치료 제품의 상업용 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 패키지 삽입물은 조성물이 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)을 치료하기 위해 사용됨을 제시한다.
추가로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정박테리아 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 및 시린지를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 목적, 예를 들어 혈액 악성종양 (예컨대 림프종, 백혈병, 및 골수종)의 치료에 유용한 키트가 또한 제공된다. 본 발명의 키트는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조 물품)을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서, 제2 치료제 (예컨대 본원에 기재된 작용제) 및/또는 본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체의 선택에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 공급되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독가능한 지침서 (예를 들어 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 담긴 지침서)가 또한 허용된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 위해 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, b) 제2 치료제, 및 c) 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 위해 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 개별 용기 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1종의 별개의 조성물을 포함하거나, 또는 1종의 조성물이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하고 또 다른 조성물이 제2 치료제를 포함하는 것인 2종 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 포장 내에 존재한다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어 실링된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 키트는 추가의 성분 예컨대 완충제 및 해석적 정보를 임의로 제공할 수 있다. 따라서, 본 출원은 바이알 (예컨대 밀봉된 바이알), 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함한 제조 물품을 또한 제공한다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 개체의 유효 치료를 연장된 기간, 예컨대 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 초과 중 어느 것 동안 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제를 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 다중 단위 용량의 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제, 및 사용에 대한 지침서를 또한 포함할 수 있으며, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 여러 실시양태가 본 발명의 범주 및 취지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이제 하기 비제한적 예를 참조하여 더 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예시적 실시양태
실시양태 1. 개체에게 a) mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 치료제는 면역조정인자, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제, 및 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법.
실시양태 2. 실시양태 1의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 또는 급성 골수성 백혈병이다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성이거나, 또는 혈액 악성종양에 대한 표준 요법에 대해 불응성이다.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 10 mg/m2 내지 약 150 mg/m2이다.
실시양태 5. 실시양태 4의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2이다.
실시양태 6. 실시양태 4의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2이다.
실시양태 7. 실시양태 1-6 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 매주 투여된다.
실시양태 8. 실시양태 1-6 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 4주 중에 3주 투여된다.
실시양태 9. 실시양태 1-8 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 개체에게 순차적으로 투여된다.
실시양태 10. 실시양태 1-8 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 개체에게 동시에 투여된다.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다.
실시양태 12. 실시양태 11의 일부 추가 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다.
실시양태 13. 실시양태 1-12 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 150 nm 이하이다.
실시양태 14. 실시양태 13의 일부 추가 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 120 nm 이하이다.
실시양태 15. 실시양태 1-14 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다.
실시양태 16. 실시양태 1-15 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함한다.
실시양태 17. 실시양태 16의 일부 추가 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함한다.
실시양태 18. 실시양태 1-17 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여된다.
실시양태 19. 실시양태 18의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다.
실시양태 20. 실시양태 1-19 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 개체는 인간이다.
실시양태 21. 실시양태 1-20 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 적어도 1종의 mTOR-활성화 이상의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 22. 실시양태 21의 일부 추가 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 23. 실시양태 21 또는 22의 일부 추가 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다.
실시양태 24. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다.
실시양태 25. 실시양태 24의 일부 추가 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD®이다.
실시양태 26. 실시양태 24의 일부 추가 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다.
실시양태 27. 실시양태 24의 일부 추가 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 28. 실시양태 27의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종이고, 제2 치료제는 포말리도미드이다.
실시양태 29. 실시양태 27의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 외투 세포 림프종이고, 제2 치료제는 레날리도미드이다.
실시양태 30. 실시양태 24-29 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 면역조정인자로의 치료에 대해 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 31. 실시양태 30의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 32. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다.
실시양태 33. 실시양태 32의 일부 추가 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 34. 실시양태 33의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 T 세포 림프종이고, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다.
실시양태 35. 실시양태 32-34 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 36. 실시양태 35의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 HDAC-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 37. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제이다.
실시양태 38. 실시양태 37의 일부 추가 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 39. 실시양태 38의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 만성 골수성 백혈병이고, 키나제 억제제는 닐로티닙이다.
실시양태 40. 실시양태 38의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병이고, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
실시양태 41. 실시양태 37-40 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 42. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신이다.
실시양태 43. 실시양태 42의 일부 추가 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포로부터 제조된 백신, 동종 종양 세포로부터 제조된 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 44. 실시양태 42 또는 43의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 45. 실시양태 44의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 46. 실시양태 42-45 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종, 및 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
실시예 1: 재발성/불응성 다발성 골수종에 대한 표준 요법과 조합된 ABI-009 치료를 받는 환자로의 Ib/II상 연구
다기관, 개방-표지 Ib/II상 임상 시험은, 다양한 재발성/불응성 혈액 악성종양을 갖는 환자에서 선택된 항암 약물과 조합된 mTOR 억제제 ABI-009 (nab-시롤리무스)를 평가하기 위해 설계된다. 연구의 1차 목적은 진행성 혈액 악성종양을 갖는 환자에서 상이한 독립적 조합에서의 ABI-009의 안전성 및 내약성을 평가하고, 각각의 조합에 대한 ABI-009의 증량된 용량 수준 및 연관 용량 스케줄의 용량 제한 독성 (DLT) 및 전반적 안전성 프로파일을 특징화하고, ABI-009의 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하기 위한 것이다. 연구의 2차 목적은 mTOR 억제에 대해 잠재적으로 감수성인 혈액 악성종양 (재발성/불응성 다발성 골수종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병)을 갖는 환자에서 표준 요법과 조합된 mTOR 억제제 ABI-009의 효능을 조사하고, 다른 약물과 조합된 ABI-009의 약동학 (PK)을 평가하기 위한 것이다. 연구의 탐색적 목적은 안전성 및/또는 효능 종점과 관련된 약역학적 효과를 평가하는 것, 안전성 및/또는 효능 종점에 대한 PK/약역학적 관계를 탐색하는 것, 임상 반응성에 대한 여러 종양 바이오마커 (PI3K, mTOR, FLT-3ITD, AKT, KRAS, 및 NRAS를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)의 예측 역할을 탐색하는 것, ABI-009에의 대상체 반응에 대한, 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자에서의 유전자 변이의 효과를 조사하는 것을 포함한다.
본 연구는 2 파트: 파트 1 - Ib상 용량 증량; 및 파트 2 - 2 단계 II상 연구로 각각의 조합에 대해 수행된다. 대략 117명의 환자를 연구에 등록한다. 연구의 각 파트에서, 대상체를 6개의 상이한 독립적 부문 중 1개에 병행 등록한다.
파트 1, 용량 증량에서, 대략 72명의 환자를 하기 사전-명시된 공칭 용량 (필요한 경우 또는 신생 데이터에 의해 지지되는 경우에, 추가의 용량이 또한 평가됨)을 사용하는 6개의 독립적 부문에 등록한다:
Figure pct00009
파트 1 - 용량 증량
환자는, 선택된 항암 약물과 조합 시에 ABI-009 MTD를 결정하는 것을 목적으로 하는 연구의 용량 증량 파트에서, 선택된 조합 약물(들)의 고정 용량을 표준 관리에 따라 투여받는다. 각각의 조합에 대해 안전성, 내약성, PK 및 약역학을 평가한다.
ABI-009는 45, 75, 및 100 mg/m2의 계획된 공칭 ABI-009 용량으로, 3주 동안 매주 IV 투여되고, 1주 휴약된다. 추가의 용량이 탐색될 수 있다. 각 부문의 코호트 1에 대해 추정되는 제1 ABI-009 MTD는 선택된 항암 약물(들)의 완전 권장 용량을 갖는다. 다른 ABI-009 스케줄은 신생 임상 데이터를 기준으로 하여 탐색될 수 있다.
용량 증량 결정은 사이클 1 (28-일 기간) 동안 일어나는, DLT-평가가능 대상체 중 용량 제한 독성 (DLT)의 발생률을 고려한다. 용량 수준당 3 내지 4명의 DLT-평가가능 대상체의 코호트가 등록된다.
독성 확률 구간 (TPI) 베이지안(Bayesian) 모델 설계가, 각 부문에 대해 선택된 항암 약물(들)과 조합된 ABI-009 MTD를 추정하기 위해 사용되며, 여기서 "독성"은 DLT를 지칭한다 (Neuenschwander et al., 2008).
각 부문 동안, DLRM은 하기 규칙 중 1개가 충족되는 경우에 파트 1이 완결된 것으로 간주할 수 있다: i) 최고의 계획된 용량 수준이, 임의의 용량 수준의 사이클 1에서 DLT 없음으로 평가됨 (이러한 경우에는, 최대 투여 용량이 파트 2 동안 사용될 수 있음); ii) 베이지안 모델이 > 2회의 동일한 용량을 권장함 (반드시 순차적으로는 아님); 또는 iii) 총 12명의 DLT-평가가능 대상체가 등록되었음.
파트 2 - II상 연구
총 45명의 환자에 대한 최대 3개의 부문이, 안전성 및 내약성을 확인하고 임상 활성을 평가하기 위해 2 단계 II상 연구에 등록된다.
연구의 용량 증량 파트의 안전성 및 효능 프로파일을 기준으로 하여, II상을 위한 부문이 선택된다. 부문은, 허용되는 안전성 프로파일을 갖지 않고 적어도 2개의 입증된 임상 효능 사건이 관찰되지 않는다면 (TBC), 용량 확장을 위해 선택되지 않는다. II상에 참여하는 각 부문 동안, 용량은 상응하는 부문의 용량 증량 상으로부터의 결과를 기준으로 하여 평가된다. 질환 진행 이외의 이유로 인해 연구 중 3개월이 완료되기 전에 연구로부터 제외되는 대상체는 대체될 수 있다. II상 완료 시에, MTD의 최종 추정치는 모든 파트 1 및 2 DLT-평가가능 대상체를 이용하여 베이지안 모델로부터 결정된다.
신생 임상 데이터를 기준으로 하여, 조합 부문이 정지될 수 있다. 다른 한편으로는, 문헌에 보고된 새로운 상승작용 데이터 및/또는 현행 표준 관리를 기준으로 하여, 추가의 또는 상이한 조합이 파트 1 또는 파트 2에서 탐색될 수 있다.
연구 집단
환자는 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만, 본 연구에 포함되기에 적격이다: i) 연령 > 18세; ii) 하기와 같이 규정되는 적절한 기관 및 골수 기능: a) 절대 호중구 계수>1.0x109개/L; b) 혈소판 계수>75x109개/L; 및 c) 헤모글로빈 > 9 g/dL (수혈은 허용되지 않지만, 가장 최근의 수혈은 스크리닝 헤모글로빈을 수득하기 전 ≥ 7일이어야 함); iii) MDRD (신질환 시의 식이 변형) 계산을 기준으로 하는 추정된 사구체 여과율 ≥ 45 ml/분/1.73 m2; iv) 하기와 같은 적절한 간의 실험실 평가: a) AST < 2.5 x ULN (간 전이가 존재하는 경우에는 ≤ 5 x ULN); b) ALT < 2.5 x ULN (간 전이가 존재하는 경우에는 ≤ 5 x ULN); c) 알칼리성 포스파타제 < 2.0 x ULN (간 또는 골 전이가 존재하는 경우에는 < 3.0 x ULN); 및 d) 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN (문서화된 길버트 증후군을 갖는 대상체의 경우 < 2.0 x ULN 또는 간접 빌리루빈 수준이 상승의 간외 공급원을 시사하는 것인 대상체의 경우 < 3.0 x ULN); v) 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태 0-2; vi) 적어도 12주의 기대 수명; vii) 현재 치료되는 피부의 기저 세포, 편평 세포 암종, 또는 자궁경부 또는 유방의 "상피내" 암종을 제외한, 1년 이상 동안의 과거 악성종양의 질환 없음; viii) 공복 혈청 콜레스테롤 ≤300 mg/dL 또는 ≤7.75 mmol/L 및 공복 트리글리세리드 ≤ 2.5 x ULN; ix) 기형발생 및 다른 위험과 관련된 상담을 받는 것에 동의해야 함; x) 사전 동의서를 이해하고, 자발적으로 서명함; xi) 연구 방문 스케줄 및 다른 프로토콜 요건을 준수할 수 있음; xii) 프로토콜에 의해 요구되는 경우에 임신 예방조치에 따르는 것에 동의해야 함; 및 xiii) 혈액 또는 정액을 기증하지 않는 것에 동의해야 함.
환자는 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만, 본 연구의 부문 1 및 3에 포함되기에 적격이다: i) 다발성 골수종에 대한 적어도 1회 그러나 3회 이하의 선행 치유적 치료 또는 요법 후에 재발성 또는 진행성 질환인, 병리학적으로 문서화된, 확정적으로 진단된 다발성 골수종; ii) 선행 치유적 치료 또는 요법이 다른 작용제 중에서도 보르테조밉, 레날리도미드, 및/또는 탈리도미드를 포함하였을 수 있음; iii) 프로토콜에 따라 골수 흡인을 받을 의향이 있으며 받을 수 있어어 함 (임상시험 가이드라인에 따른 골수 생검 포함 또는 불포함); iv) 하기 중 하나 이상에 의해 제시된 바와 같은 측정가능한 질환: a)혈청 M-단백질 ≥ 0.5 g/dl; b) 소변 M-단백질 ≥ 200 mg/24시간 또는 비정상적인 유리 경쇄 (FLC) 비 (혈청 단백질 전기영동이 상용 M-단백질 측정, 특히 IgA MM을 갖는 환자에 대해 신뢰성 없는 것으로 여겨지는 경우에는, 정량적 이뮤노글로불린 수준이 허용될 수 있음); 또는 c) 혈청 유리 경쇄 (sFLC) 검정: IMWG 기준에 따른 수반되는 FLC 검정 ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) 및 비정상적인 sFLC 비 (< 0.26 또는 > 1.65); v) 측정가능한 형질세포종 (이전 생검이 허용됨); vi) 올리고 또는 비-분비성 골수종 대상체는, 골수 생검 시의 측정가능한 형질세포증가증 또는 측정가능한 골수외 질환이 존재하는 경우에 포함될 수 있음; 및 vii) 등록 전에, 골수종 진행/재발의 증거가, 가장 최근의 치료 요법 시작일 및 정지일, 뿐만 아니라 모든 선행 치료 요법에 대한 가장 우수한 종양 반응과 함께 제공되어야 함.
환자는 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만, 본 연구의 부문 2에 포함되기에 적격이다: i) 조직병리학적으로 확인된, 재발성 및/또는 표준 화학요법에 대해 불응성인 MCL; 및 ii) 2차원 측정가능한 결절 병변 또는 결절외 병변 [>1.5 cm, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔에 의한 최대 가로 직경에서].
환자는 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만, 본 연구의 부문 4에 포함되기에 적격이다: i) 조직병리학적으로 확인된, 재발성 및/또는 표준 화학요법에 대해 불응성인 MCL; ii) 적어도 2회의 선행 전신 세포독성 화학요법 후 재발 또는 진행되었어야 함; 및 iii) 2차원 측정가능한 결절 병변 또는 결절외 병변 [>1.5 cm, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔에 의한 최대 가로 직경에서].
환자는 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만, 본 연구의 부문 5에 포함되기에 적격이다: i) 적어도 표준 용량의 이마티닙 (즉, ≥400 mg 매일)으로의 요법에 실패한 바 있는 CP에서의 BCR-ABL-양성 CML. 이마티닙 실패는 하기와 같이 규정됨: a) 이마티닙 3개월 후 CHR 달성 불가능 또는 그의 상실; b) 이마티닙 6개월 후 적어도 최소의 세포유전 반응 달성 실패 또는 그의 상실; 또는 c) 이마티닙 12개월 후 MCyR 달성 실패 또는 그의 상실.
환자는 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만, 본 연구의 부문 6에 포함되기에 적격이다: i) 표준 요법이 이용가능하지 않거나 또는 대상체가 표준 요법을 거부한, 재발성이거나, 또는 표준 요법에 대해 불응성인, 병리학적으로 문서화된, 확정적으로 진단된 FLT3-ITD AML; 및 ii) 2차 이하의 선행 요법 (요법의 차수는, 질환 진행의 증거 없이 일어나는 골수 이식 또는 연속적인 화학요법 과정을 포함할 수 있는, 요법의 치료 과정으로서 규정됨).
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족시키는 경우에, 본 연구에 포함되기에 부적격이다: 1) 선행 mTOR 억제제; ii) 대상체가 ≥ 1년 동안 질환을 갖지 않았던 한, MM, MCL, T 세포 림프종, CML 또는 AML 이외의 암의 과거 병력. (피부의 기저 세포 암종, 자궁경부의 상피내 암종, 또는 T1a 또는 T1b기 전립선암은 허용됨); iii) 신기능부전 (콕크로프트-가울트(Cockroft-Gault) 방법에 의한 CrC1<40 mL/분); iv) 비제어된 갑상선기능항진증 또는 갑상선기능저하증; v) 간질성 폐 질환 또는 폐장염의 병력; vi) ≥ 2급 신경병증; vii) 과거 3년 내의 심부 정맥 혈전증 (DVT) 또는 폐 색전 (PE)의 병력; viii) 과거 6개월 내의 유의한 활성 심장 질환; ix) 기지의 HIV 감염; 기지의 C형 간염 감염 또는 활성 B형 간염 감염; x) 대상체가 사전 동의서에 서명하는 것을 막는, 임의의 심각한 의학적 상태, 실험실 이상, 또는 정신적 질병; xi) 실험실 이상의 존재를 포함한 임의의 상태; xii) 등록 30일 내의, 실험용을 포함한 임의의 다른 항암 약물 또는 요법의 사용; xiii) HIV 또는 전염성 A, B 또는 C형 간염에 대한 기지의 양성; xiv) 임신 또는 모유수유 여성; 또는 xv) 다른 항암제 또는 치료의 공동 사용.
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족시키는 경우에, 본 연구의 부문 1 또는 3에 포함되기에 부적격이다: i) 면역억제 요법을 필요로 하는 활성 이식편-대-숙주 질환을 갖는 동종 줄기 세포 이식의 이력, 및/또는 말초 ≥2급은 시험으로부터 배제됨; ii) 포말리도미드 (부문1) 또는 HDAC 억제제 (부문3)로의 선행 치료; iii) < 0.5 g/dL의 혈청 중 M-단백질, < 200 mg/24시간 소변 M-단백질, 또는 sFLC에 의해서만 측정되는 질환으로서 규정되는, 비-분비성 또는 분비저하성 다발성 골수종; iv) 임의의 선행 요법 시에 적어도 지속적인 최소 반응 (적어도 6주 동안 M-단백질에서의 ≥ 25% 감소)을 결코 달성하지 못하는 대상체; v) 연구 제1일 전 3주 내에 덱사메타손 ≥ 4 mg/일 또는 프레드니손 ≥ 30 mg/일과 등가인 용량으로의 코르티코스테로이드 요법; vi) 연구 제1일의 28일 내의, 임의의 다른 실험 약물 또는 요법의 사용; vii) POEMS 증후군 (다발신경병증, 기관비대, 내분비병증, 모노클로날 단백질, 및 피부 변화); 또는 viii) 형질 세포 백혈병 또는 발덴스트룀 마크로글로불린혈증.
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족시키는 경우에, 본 연구의 부문 2에 포함되기에 부적격이다: i) 면역억제 요법을 필요로 하는 활성 이식편-대-숙주 질환을 갖는 동종 줄기 세포 이식의 이력, 및/또는 말초 ≥2급은 시험으로부터 배제됨; 또는 ii) 레날리도미드로의 선행 치료.
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족시키는 경우에, 본 연구의 부문 4에 포함되기에 부적격이다: i) 고용량 화학요법 및 줄기 세포 이식에 지원하고 아직 줄기 세포 이식을 받지 않은 환자는 등록되지 않아야 함; 또는 ii) HDAC 억제제로의 선행 치료.
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족시키는 경우에, 본 연구의 부문 5에 포함되기에 부적격이다: i) 닐로티닙으로의 선행 치료.
환자는 하기 기준 중 어느 것을 충족시키는 경우에, 본 연구의 부문 6에 포함되기에 부적격이다: i) 급성 전골수구성 백혈병 또는 활성 중추 신경계 백혈병; ii) 대상체가 전신 면역억제를 받거나 또는 이식편-대-숙주 질환의 징후를 나타내는 제1일의 8주 내의, 임의의 선행 골수 이식; 또는 iii) 망막 정맥 폐쇄 (RVO)의 병력 위험.
치료
본 연구에 사용되는 임상시험용 제품은, 45 mg/m2의 출발 용량 및 45, 75, 및 100 mg/m2의 계획된 용량 증량으로, 28일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 정맥내로 (IV) 제공되는 ABI-009를 지칭한다. 파트 1 용량 증량은 표준 관리에 따른 조합 약물(들)의 고정 용량을 사용하여 ABI-009 MTD를 결정하는 것을 목적으로 한다.
조합 약물(들)에 대한 고정 출발 용량 수준은 하기와 같다: i) 포말리도미드, 4 mg, 반복되는 28-일 사이클의 제1-21일에 경구로 섭취됨 + 저용량 덱사메타손 (40 mg 매주); ii) 레날리도미드, 25 mg, 반복되는 28-일 사이클의 제1-21일에 경구로 1일 1회; iii) 로미뎁신, 14 mg/m2, 반복되는 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 4-시간 기간에 걸쳐 IV; iv) 닐로티닙, 300 mg, 경구로 BID; 및 v) 소라페닙, 400 mg, 경구로 BID.
환자에서 질환 진행까지 요법을 계속한다. 시험 종료는 프로토콜에 사전-명시된 바에 따라, 최종 환자의 최종 환자의 최종 방문일, 또는 1차, 2차 및/또는 탐색적 분석에 필요한 최종 환자로부터의 최종 데이터 포인트 수신일로서 규정된다.
다발성 골수종
다발성 골수종을 갖는 환자에 대해, IMWG 반응 기준이, 측정 질환 없는 대상체에 대한 FLC 반응 및 진행 기준의 부가, CR을 갖는 대상체에 대한 질환 진행의 규정의 변경, 및 매우 우수한 부분 반응 (VGPR) 및 엄격한 반응 카테고리의 부가를 포함한 개정사항 및 개선사항과 함께 효능 평가를 위해 사용된다. 골수 확인은 CR을 코딩하기 위해 요구된다 (Rajkumar et al., 2011; Durie et al., 2006). 골수외 질환의 병력이 없는 대상체에 대해, 스크리닝 시 신체 검사에 의한 평가가 허용된다. 형질세포종 평가는 단지 PR 또는 더 우수한 반응을 확인하기 위해, PD를 확인하기 위해, 또는 임상적으로 지시된 경우에, 치료 동안 반복된다. 임상적으로 지시된 경우에, 골수외 질환의 병력으로 인해, 동일한 기술 (CT 스캔 또는 MRI)이 각각의 측정에 사용되어야 한다. 하기 검사가 효능 평가를 위해 수행된다: i) 혈청 단백질 전기영동 (SPEP), 및 소변 단백질 전기영동 (UPEP)과 24-시간 소변 수집이 스크리닝 시에 수행되어야 함 (따라서, SPEP는 각 사이클에서 용량전 수행되며; 각 사이클에서의 UPEP는 스크리닝 UPEP가 소변 중 측정가능한 M-단백질을 나타내는 경우에만 요구됨); ii) 혈청 이뮤노글로불린의 정량화; iii) SPEP 또는 UPEP 결과가 검출불가능한 경우에만 요구되는 sFLC 검정 및 비; 및 iv) 각 사이클에서 용량전 수행된 혈청 β-2 마이크로글로불린 및 락테이트 데히드로게나제.
외투 세포 및 T 세포 림프종
효능의 평가는 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준 (Cheson BD et al., 2007)을 기준으로 하며, PET, CT, 또는 MRI 스캔과 조영은 기준선에서, 사이클 1 제1일의 4주 후에, 사이클 1 제1일의 8주 후에, 및 그 후에는 8주마다 질환 진행까지 획득된다. 추가로, 객관적 반응 (RECIST 1.1에 의한 CR 또는 PR)은 반응에 대한 기준이 최초로 충족되고 나서 28일 이상 지난 후에 수행되는 연속 반복 스캔에 의해 확인된다. 스캔은 5 mm 이하의 절편 두께를 사용하여 획득된다. 기준선 영상화 연구는, 가능한 한 등록일에 근접하도록 수행되는 것이 권장되기는 하지만, 연구 제1일 전 4주 내에 수행된다.
만성 골수성 백혈병
치료 효능은 매월 치료 후에 완전 혈액학적 반응률, 혈액학적 반응 생존 곡선 분석, 및 백혈구 (WBC) 계수에 의해 평가된다.
급성 골수성 백혈병
질환 반응 평가는 세포유전, 골수 흡인, 및 말초 혈구 계수의 관점을 기준으로 한다. 개정된 국제 연구 그룹 (IWG) 반응 기준을 참조한다. 완전 반응/불완전 계수 회복을 갖는 완전 회복 (CRi)은, 호중구, 혈소판, 및 말초 모세포 계수가 보충된 골수 샘플 평가로부터 확립된다.
이식의 사례에서, CR 또는 CRi는 이식 전 4주 내에 확인된다.
안전성
안전성 및 내약성은 유해 사건 (AE), 특수 관심 AE (유사한 집단에서의 이전 경험을 기준으로 하여 확인됨), 실험실 이상, 및 AE로 인한 임상시험용 제품의 용량 조절, 용량 지연/용량 누락, 용량 중단 및/또는 조기 중단을 경험하는 환자의 발생률의 지속적인 보고를 통해 모니터링된다. 모든 AE는 대상체가 사전 동의서에 서명한 시점으로부터 임상시험용 제품의 최종 용량 후 28일까지, 및 그 후 임의의 시점에 조사자에게 알려진 임상시험용 제품과 관련된 것으로 의심되는 심각한 유해 사건 (SAE)까지 조사자에 의해 기록된다. 독성은 국립 암 연구소 (NCI) (CTCAE) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 v4.0에 의해 등급화된다.
신체 검사 (문서화된 소스만), 활력 징후, 실험실 평가 (예를 들어 혈청 화학, 혈액학), 및 ECOG 수행 상태가 모니터링된다. 모든 SAE (임상시험용 제품과의 관계와 상관 없음)는 해소될 때까지 추적된다. 실험실 분석은 연구 스케줄에 따라 수행된다.
통계적 방법
연구의 Ib상 용량 증량 파트에서, 부문당 최대 12명의 환자가 3+3 용량 증량 규칙을 사용하여 등록된다.
II상 연구에서, 6개 중 3개 부문이 선택 및 탐색된다. 각 부문에서, 적응 단계 2 설계가 I상에서 발견된 조합 요법의 가장 최적 용량의 효능을 결정하기 위해 사용된다. 단계 1에서, 환자의 최초 코호트를 등록된다 (n = 24명). 단계 2에서 추가 23명의 환자를 등록하기 위해, 적어도 4개의 반응이 단계 1에서 요구된다. 미리 규정된 무익성 기준 (<4개의 반응, 단계 1에서)이 충족되지 않는 경우에는, 각 부문이 단계 2에서 확장될 것이다.
샘플 크기는, 반응률 P ≤10%의 귀무 가설 대비 반응률 P> 10%의 대립 가설을 검정하기 위해 2-단계 설계를 기준으로 하여 추정된다. 0.05의 단측 유형 I 오차율 및 80% 검정력을 사용하여, 47명의 평가가능 환자가 연구를 위해 요구된다. 단계 2에서 추가 23명의 환자를 등록하기 위해, 적어도 4개의 반응이 단계 1 (n = 24명)에서 요구되고, 귀무 가설을 기각시키기 위해, 단계 2의 종료 시 47명 중 적어도 9명의 환자가 필요하다. 추가의 통계적 검정이 .05의 양측 유의성 수준을 사용하여 수행된다. 포인트 추정 및 정확 95% 신뢰 구간이 반응률에 대해 계산되고, 카플란-마이어 추정치가 PFS 및 OS를 요약하기 위해 사용된다.
실시예 2: nab-시롤리무스 및 항-CD38 항체의 조합으로의 혈액 악성종양의 치료
혈액 악성종양의 마우스 모델을 ABI-009 및 항-CD38 항체의 조합으로 치료한다. 혈액 악성종양 세포주, 예컨대 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929를, 예를 들어 10% FBS, 2 mmol/L 글루타민, 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하에 37℃에서 배양한다. 마우스, 예컨대 암컷 CB.17 SCID 마우스에게, 예를 들어 적어도 1 x 106개의 NCI-H929 세포를 피하로 (예컨대 1 x 107개의 NCI-H929 세포를 피하로) 접종한다.
치료를, 예를 들어 종양이 적어도 50 mm3의 평균 부피로 성장했을 때에 (예컨대 종양이 약 100 mm3의 평균 부피로 성장했을 때에) 시작한다. 예를 들어, 마우스를, 예를 들어 ABI-009 및 항-인간 CD38 항체의 조합으로 공동으로 치료되는 적어도 1개의 실험군, 및 치료를 받지 않거나 또는 모의 치료를 받은 1개의 대조군으로 분할한다. ABI-009는, 예를 들어 적어도 5 mg/kg의 용량으로 1주에 2회 정맥내로 (IV) (예컨대 약 7.5 mg/kg의 용량으로 1주에 2회 IV) 투여된다. 항-CD38 항체는, 예를 들어 적어도 5 mg/kg의 용량으로 3주 동안 1주 2회 복강내로 (IP) (예컨대 10 mg/kg의 용량으로 3주 동안 1주 2회 IP) 투여된다. 각 군의 동물을, 예를 들어 종양 부피, 유해 반응, 종양의 조직병리학, 체중 및 전반적 건강 상태 (섭식, 보행, 일상 활동)에 대해 모니터링한다.
실시예 3: nab-시롤리무스 및 항-PD-1 항체의 조합으로의 혈액 악성종양의 치료
동계 종양을 보유하는 면역적격 마우스를 ABI-009 및 항-PD-1 항체 (예컨대 미국 뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재의 바이오 엑스 셀(Bio X Cell)로부터의 클론 RMP1-14)의 조합으로 치료한다. 혈액 악성종양 세포주, 예컨대 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929를, 예를 들어 10% FBS, 2 mmol/L 글루타민, 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하에 37℃에서 배양한다. 마우스, 예컨대 암컷 CB.17 SCID 마우스에게, 예를 들어 적어도 1 x 106개의 NCI-H929 세포를 피하로 (예컨대 1 x 107개의 NCI-H929 세포를 피하로) 접종한다.
치료를, 종양이 예를 들어 100 mm3의 평균 부피로 성장했을 때에 시작한다. 마우스를, 예를 들어 ABI-009 및 항-PD-1 항체의 조합으로 치료되는 적어도 1개의 실험군, 및 치료를 받지 않거나 또는 모의 치료를 받은 1개의 대조군으로 분할한다. ABI-009, 예를 들어 5 mg/kg으로 1주 3회 정맥내로 (IV) 투여된다. 항-PD1 항체는, 예를 들어 250 μg으로 1주 3회 복강내로 (IP) 투여된다. 조합 치료의 경우, ABI-009는, 예를 들어 항-PD-1 항체와 공동으로, 항-PD-1 항체의 투여 1주 전 또는 1주 후에 투여된다. 각 군의 동물을, 예를 들어 종양 부피, 유해 반응, 종양의 조직병리학, 체중 및 전반적 건강 상태 (섭식, 보행, 일상 활동)에 대해 모니터링한다.
실시예 4: nab-시롤리무스 및 암 백신의 조합으로의 혈액 악성종양의 치료
동계 종양을 보유하는 면역적격 마우스를 ABI-009 및 암 백신의 조합으로 치료한다. 혈액 악성종양 세포주, 예컨대 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929에 종양-연관 항원, 예컨대 인간 gp100 유전자를 형질도입하여, 예를 들어 NCI-H929-gp100 세포주를 생성시키고, 이를, 예를 들어 10% FBS, 2 mmol/L 글루타민, 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 5% CO2 하에 37℃에서 배양한다. 제0일에, 예를 들어 마우스, 예컨대 암컷 CB.17 SCID 마우스에게, 예를 들어 적어도 1 x 106개의 NCI-H929-gp100 세포를 피하로 (예컨대 1 x 107개의 NCI-H929 세포를 피하로) 접종하다.
암 백신은, 예를 들어 재조합 종양-연관 항원, 예컨대 단백질 gp100을, 아주반트, 예컨대 재조합 열 쇼크 단백질 (HSP; hsp110)과 함께 함유한다. 아주반트-기반 백신, 예컨대 HSP-기반 항종양 gp100 백신은, 예를 들어 등몰비의 gp100 및 hsp110 재조합 단백질을 인큐베이션하고 비-공유 복합체화시킴으로써 생성된다.
치료를, 예를 들어 제10일에 시작한다. 예를 들어, 마우스를, 예를 들어 제10일 및 제17일에 ABI-009 및 암 백신, 예컨대 gp100 암 백신의 조합으로 치료되는 적어도 1개의 실험군, 및 치료를 받지 않거나 또는 모의 치료를 받은 1개의 대조군으로 분할한다. ABI-009는, 예를 들어 5 mg/kg으로 IV 투여된다. 암 백신, 예컨대 gp100 백신은, 예를 들어 25 μg으로 피내로 투여된다. 각 군의 동물을, 예를 들어 종양 부피, 유해 반응, 종양의 조직병리학, 체중 및 전반적 건강 상태 (섭식, 보행, 일상 활동)에 대해 모니터링한다.

Claims (46)

  1. 개체에게 a) mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 치료제는 면역조정인자, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제, 및 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 개체에서 혈액 악성종양을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, T 세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 또는 급성 골수성 백혈병인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈액 악성종양이 재발성이거나, 또는 혈액 악성종양에 대한 표준 요법에 대해 불응성인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 약 10 mg/m2 내지 약 150 mg/m2인 방법.
  5. 제4항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2인 방법.
  6. 제4항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물이 매주 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물이 4주 중에 3주 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제가 개체에게 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제가 개체에게 동시에 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 리무스 약물인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 리무스 약물이 시롤리무스인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 150 nm 이하인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 120 nm 이하인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비가 약 9:1 이하인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 나노입자가 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물이 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, mTOR 억제제 나노입자 조성물이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 mTOR-활성화 이상의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, mTOR-활성화 이상이 mTOR-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, mTOR-활성화 이상이 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제가 면역조정인자인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 면역조정인자가 IMiD®인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 면역조정인자가 면역 체크포인트 억제제인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 면역조정인자가 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종이고, 제2 치료제가 포말리도미드인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 혈액 악성종양이 외투 세포 림프종이고, 제2 치료제가 레날리도미드인 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정인자로의 치료에 대해 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 적어도 1종의 바이오마커가 면역조정인자-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 혈액 악성종양이 T 세포 림프종이고, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 로미뎁신인 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 적어도 1종의 바이오마커가 HDAC-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제가 키나제 억제제인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 키나제 억제제가 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 혈액 악성종양이 만성 골수성 백혈병이고, 키나제 억제제가 닐로티닙인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병이고, 키나제 억제제가 소라페닙인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  42. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제가 암 백신인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 암 백신이 자가 종양 세포로부터 제조된 백신, 동종 종양 세포로부터 제조된 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 적어도 1종의 바이오마커가 암 백신-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종, 및 T 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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