CN107921050A - 使用纳米颗粒mtor抑制剂联合疗法治疗血液学恶性肿瘤的方法 - Google Patents

使用纳米颗粒mtor抑制剂联合疗法治疗血液学恶性肿瘤的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过联合包括第二治疗剂的组合物施用包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗血液学恶性肿瘤的方法和组合物。

Description

使用纳米颗粒MTOR抑制剂联合疗法治疗血液学恶性肿瘤的 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月29日提交的美国临时申请号62/186,320的优先权，其由此通过引用以其全部并入。
技术领域
本发明涉及通过联合第二治疗剂施用包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物(limusdrug)，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗血液学恶性肿瘤的方法和组合物。
背景技术
雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标是保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，其充当整合细胞内和细胞外信号并且调控细胞生长和稳态的细胞中信号传导的中心枢纽。mTOR途径的激活与细胞增殖和存活相关联，而抑制mTOR信号传导导致炎症和细胞死亡。mTOR信号传导途径的调控异常已经牵涉越来越多的人疾病，包括癌症和自身免疫性障碍。因此，mTOR抑制剂已经在治疗多种病理学状况中发现广泛的应用，比如实体瘤、血液学恶性肿瘤、器官移植、再狭窄、和类风湿性关节炎。
西罗莫司(INN/USAN)，也称为雷帕霉素，是用于在器官移植中预防排斥的免疫抑制药物；它在肾移植中尤其有用。西罗莫司-洗脱支架在美国被批准治疗冠状动脉再狭窄。另外，西罗莫司已经在多种细胞系和动物模型中被证明为有效的肿瘤生长抑制剂。其它莫司药物，比如西罗莫司的类似物，已经被设计以改进西罗莫司的药物动力学和药效学性质。例如，替西罗莫司(temsirolimus)在美国和欧洲被批准用于治疗肾细胞癌。依维莫司(everolimus)在美国被批准用于治疗晚期乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、晚期肾细胞癌、和与结节性硬化相关联的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。西罗莫司的作用模式是结合胞质蛋白FK-结合蛋白12(FKBP12)，并且西罗莫司-FKBP12复合物又通过直接地结合至mTOR复合物1(mTORC1)来抑制mTOR途径。
基于白蛋白的纳米颗粒组合物已经被发展为用于递送基本上非水溶解性药物的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579、7,820,788和7,923,536。2005年紫杉醇的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂在美国并且随后在多个其它国家被批准用于治疗转移性乳腺癌。它最近在美国被批准用于治疗非小细胞肺癌，并且也已经在用于治疗难治性癌症比如膀胱癌和黑素瘤的多个临床试验中显示出治疗功效。源自人血液的白蛋白已经被用于制造以及多种其它基于白蛋白的纳米颗粒组合物。
本文引用的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容由此通过引用以其全部并入本文。
发明内容
本发明提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂协同地作用以抑制细胞增殖。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(比如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，纳米颗粒包括涂覆有白蛋白的西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中纳米颗粒的平均粒度不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中纳米颗粒的平均粒度不超过大约120nm。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中的纳米颗粒是可无菌过滤的。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂(nab-西罗莫司，通过人白蛋白稳定的西罗莫司的制剂USP，其中人白蛋白和西罗莫司的重量比是大约8∶1至大约9∶1)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被静脉内、动脉内、腹腔内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌肉内、气管内、眼内、经皮、口服、或通过吸入施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，个体是人。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，第二治疗剂选自免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)、和癌症疫苗(比如由肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗)。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide))。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是刺激免疫系统的免疫调节剂(在下文也称为“免疫刺激剂”)。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体(包括共刺激受体)的激动性抗体(agonistic antibody)。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体(antagonistic antibody)。在一些实施方式中，第二治疗剂是选自泊马度胺和雷利度胺的免疫调节剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、利科司他(ricolinostat)、和贝利司他(belinostat)。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼(nilotinib)和索拉非尼(sorafenib)。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是由肿瘤细胞制备的疫苗或由至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，血液学恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、和急性髓性白血病。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是复发性血液学恶性肿瘤。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤对用于血液学恶性肿瘤的标准疗法是难治的。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)、或癌症疫苗(比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗)。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤，并且第二治疗剂是泊马度胺。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，并且第二治疗剂是雷利度胺。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤，并且第二治疗剂是罗米地辛。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是T细胞淋巴瘤，并且第二治疗剂是罗米地辛。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是慢性髓性白血病，并且第二治疗剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是急性髓性白血病，并且第二治疗剂是索拉非尼。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂被同步施用。在其它实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂不被同步施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂被顺序施用。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂以如下量存在：其在需要其的个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗中产生协同效应。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，方法在新辅助情况(neoadjuvantsetting)中实施。在一些实施方式中，方法在辅助情况(adjuvant setting)中实施。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，血液学恶性肿瘤对标准疗法是难治的或在标准疗法后再发。在一些实施方式中，治疗是一线治疗(first line treatment)。在一些实施方式中，治疗是二线治疗(second line treatment)。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，个体已经从用于血液学恶性肿瘤的早期疗法进展。在一些实施方式中，个体对用于血液学恶性肿瘤的早期疗法是难治的。在一些实施方式中，个体具有再发性血液学恶性肿瘤。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中纳米颗粒的量是大约10mg/m2至大约200mg/m2(比如大约10、20、30、45、75、100、150、或200mg/m2中的任一种，包括这些值之间的任意范围)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中纳米颗粒的量是大约45mg/m2。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中纳米颗粒的量是大约75mg/m2。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)中纳米颗粒的量是大约100mg/m2。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)被每周施用(比如4周中的3周，例如，在28天周期的第1、8、和15天)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在28天周期中被施用至少两次(比如至少2、3、或4次)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)周期。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在28天周期中以周为间隔(比如在28天周期的第1、8、和15天)被施用至少两次(比如至少2、3、或4次)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)周期。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在28天周期中被施用三次(比如在28天周期的第1、8、和15天)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)周期。
还提供了根据上面描述的任何方法治疗血液学恶性肿瘤的方法，其中治疗基于至少一种生物标志的水平。在一些实施方式中，方法进一步包括基于至少一种mTOR激活的畸变的存在选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变在至少一种mTOR相关基因中，其选自蛋白激酶B(PKB/Akt)、fms样酪氨酸激酶3内部串联重复(FLT-3ITD)、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、柯斯顿大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(KRAS)、成神经细胞瘤RAS病毒(v-ras)致癌基因同系物(NRAS)和PTEN。在一些实施方式中，治疗基于基因中的至少一种遗传变体的存在，该基因选自药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，其中方法包括施用免疫调节剂，方法进一步包括基于指示对使用免疫调节剂的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，其中方法包括施用组蛋白脱乙酰酶抑制剂，方法进一步包括基于指示对使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种生物标志包括HDAC相关基因的突变。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，其中方法包括施用激酶抑制剂，方法进一步包括基于指示对使用激酶抑制剂的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种生物标志包括激酶相关基因的突变。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，方法进一步包括基于指示对使用癌症疫苗的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种生物标志包括在个体中的肿瘤细胞中表达的肿瘤相关抗原(TAA)，比如异常表达的蛋白质或新抗原。
本文描述的方法可以被用于下列目的中的任一种或多种：缓解血液学恶性肿瘤的一种或多种症状、延迟血液学恶性肿瘤的进展、缩小血液学恶性肿瘤患者中的肿瘤大小、抑制血液学恶性肿瘤生长、延长总体存活、延长无病存活、延长血液学恶性肿瘤进展时间、预防或延迟转移、减少(比如根除)预先存在的转移、降低预先存在的转移的发生率或负荷、和预防血液学恶性肿瘤的再发。
具体实施方式
本发明提供了通过给个体施用包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物(在下文也称为“mTOR抑制剂纳米颗粒组合物”)连同第二治疗剂治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法和组合物。第二治疗剂可以是免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)、或癌症疫苗(比如由肿瘤细胞制备的疫苗或由至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗)。
本申请因而提供了联合疗法。本领域普通技术人员理解，本文描述的联合疗法需要一种药剂或组合物连同另一种药剂一起被施用。
还提供了对本文描述的方法有用的组合物(比如药物组合物)、试剂盒、和单位剂量。
定义
“烷基”是饱和的、部分饱和的、或不饱和的直链或支链非环状烃，其具有1至10个碳原子，通常1至8个碳，或在一些实施方式中，1至6、1至4、或2至6个碳原子。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和的烷基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、—CH═CH(CH3)、—CH═C(CH3)2、—C(CH3)═CH2、—C(CH3)═CH(CH3)、—C(CH2CH3)═CH2、—C≡CH、—C≡C(CH3)、—C≡C(CH2CH3)、—CH2C≡CH、—CH2C≡C(CH3)和—CH2C≡C(CH7CH3)等。烷基可以是取代的或未取代的。在某些实施方式中，当本文描述的烷基被说是“取代的”时，它们可以被任何取代基(一种或多种)取代，如在本文公开的示例性化合物和实施方式中发现的那些，以及卤素(氯代、碘代、溴代、或氟代)；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酰基(phosphonato)；膦；硫羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸盐(酯)；异硫氰酸盐(酯)；氰酸盐(酯)；硫氰酸盐(酯)；B(OH)2；或O(烷基)氨基羰基。
“环烷基”是饱和的、部分饱和的、或不饱和的3至10个碳原子的环状烷基，其具有单个环状的环或多个稠环或桥环——其可以被1至3个烷基任选地取代。在一些实施方式中，环烷基具有3至8个环成员，而在其它实施方式中，环碳原子的数目在3至5、3至6、或3至7的范围内。举例而言，这样的环烷基包括单环结构比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环或桥环结构比如金刚烷基等。不饱和的环烷基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可以是取代的或未取代的。举例而言，这样的取代的环烷基包括环己酮等。
“芳基”是具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳香族碳环基团。在一些实施方式中，芳基在基团的环部分中包含6-14个碳，并且在其它情况下包含6至12或甚至6至10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。短语“芳基”还包括包含稠环——比如稠合的芳香族-脂肪族环体系——的基团(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”是具有作为杂芳香族环体系中的环原子的一至四个杂原子的芳基环体系，其中其余的原子是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基在基团的环部分中包含5至6个环原子，并且在其它情况下包含6至9或甚至6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳基环体系是单环的或二环的。非限制性实例包括但不限于基团比如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡咯基(pyrolyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异唑并吡啶基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
“杂环基”是芳香族(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基，其中环碳原子中的一至四个被选自O、S和N的杂原子独立地取代。在一些实施方式中，杂环基包括3至10个环成员，而其它这样的基团具有3至5、3至6、或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即，在杂环的任何碳原子或杂原子处)被结合至其它基团。杂环基烷基可以是取代的或未取代的。杂环基涵盖不饱和的、部分饱和的和饱和的环体系，比如，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短语杂环基包括稠环种类，其包括含有稠合的芳香族和非芳香族基团的那些，比如，例如，苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二烷基、和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。短语还包括包含杂原子的桥接的多环环体系，比如，但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。杂环基的代表性实例包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷、二氧基(dioxyl)、二噻吩基(dithianyl)、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、二氢二亚硫酰、高哌嗪基(homopiperazinyl)、奎宁环基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、或1H-咪唑并[4,5-b]哌啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、异唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二烷基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、和四氢喹啉基。代表性取代的杂环基可以是单取代的或被取代超过一次，比如，但不限于吡啶基或吗啉基，其是2-、3-、4-、5-、或6-取代的，或被多种取代基比如下面列出的那些双取代。
“环烷基烷基”是式-烷基-环烷基的自由基，其中烷基和环烷基在上面被定义。取代的环烷基烷基可以在基团的烷基、环烷基、或烷基和环烷基部分二者处被取代。代表性环烷基烷基包括但不限于环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、和环己基丙基。代表性取代的环烷基烷基可以是单取代的或被取代超过一次。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟基烷基”是被一个或多个羟基取代的如上面描述的烷基。
“烷氧基”是—O-(烷基)，其中烷基在上面被定义。
“氨基”是式—NH2的自由基。
“羧基”是式—C(O)OH的自由基。
当本文描述的基团——除烷基以外——被说成是“取代的”时，它们可以被任何取代基(一种或多种)取代。取代基的说明性实例是在在本文公开的示例性化合物和实施方式中发现的那些，以及卤素(氯代、碘代、溴代、或氟代)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酰基；膦；硫羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸盐(酯)；异硫氰酸盐(酯)；氰酸盐(酯)；硫氰酸盐(酯)；氧(═O)；B(OH)2；O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环的或稠合或非稠合多环的(例如，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)，或杂环基，其可以是单环的或稠合或非稠合多环的(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或噻嗪基)；单环的或稠合或非稠合多环的芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；芳氧；芳烷氧基；杂环氧基；和杂环基烷氧基。
如本文使用的，“nab”代表白蛋白结合的纳米颗粒，并且“nab-西罗莫司”是白蛋白稳定的西罗莫司的纳米颗粒制剂。nab-西罗莫司也称为nab-雷帕霉素，其先前已经被描述。参见，例如，WO2008109163A1、WO2014151853、WO2008137148A2、和WO2012149451A1，其每个通过引用以其全部并入本文。
如本文使用的，“治疗”或“处理”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的途径。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列中的一种或多种：缓解由疾病造成的一种或多种症状、减弱疾病的程度、稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)、预防或延迟疾病的传播(例如，转移)、预防或延迟疾病的再发、降低疾病的再发率、延迟或减慢疾病的进展、减轻疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减小治疗疾病需要的一种或多种其它药物的剂量、延迟疾病的进展、增加生活质量、和/或延长存活。在一些实施方式中，与治疗之前相同的对象中相应的症状比较或与未接受治疗的其它对象中相应的症状比较，治疗降低与癌症相关联的一种或多种症状的严重程度至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一种。“治疗”也涵盖癌症的病理结果的减少。本发明的方法考虑这些治疗方面中的任一种或多种。
术语“再发”、“复发”或“复发性”指的是癌症或疾病在临床评估疾病消失后重新出现。远处转移或局部再发的诊断可以被认为是复发。
术语“难治性”或“抗性”指的是对治疗无应答的癌症或疾病。
如本文使用的，“处于危险下”的个体是处于发展癌症危险下的个体。个体“处于危险下”可以或可以不具有可检测的疾病，并且在本文描述的治疗方法之前可以或可以不已经展示出可检测的疾病。“处于危险下”表示个体具有一个或多个所谓的危险因素，其是与癌症发展关联的可测量的参数，本文描述了所述危险因素。具有这些危险因素中一个或多个的个体比没有这些危险因素(一个或多个)的个体具有更高的发展出癌症的可能性。
“辅助情况”指的是其中个体已经具有癌症病史并且通常(但不是必然)对疗法有应答的临床情况，其包括但不限于手术(例如，手术切除)、放射疗法、和化学疗法。然而，由于这些个体的癌症病史，因此他们被认为处于发展出疾病的危险下。“辅助情况”中的治疗或给药指的是随后的治疗模式。危险程度(例如，当辅助情况中的个体被认为是“高风险”或“低风险”时)取决于数个因素，最常见是首次治疗时的疾病程度。
“新辅助情况”指的是方法在初级的/决定性的疗法前被实施的临床情况。
如本文使用的，“延迟”癌症的发展意思是延缓、阻碍、减慢、推迟、稳定、和/或推后疾病的发展。取决于病史和/或正在治疗的个体，此延迟可以具有不同的时间长度。如对本领域技术人员明显的，足够的或显著的延迟可以实际上涵盖预防，因为个体不发展出疾病。“延迟”癌症发展的方法是如下方法：当与不使用此方法比较时，其在给定的时间范围(timeframe)中降低疾病发展的可能性和/或在给定的时间范围中减小疾病的程度。这样的比较通常基于使用统计学上显著数目的对象的临床研究。使用标准方法可以检测癌症发展，所述方法包括但不限于计算机控制轴向断层术(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、超声、凝血测试、动脉造影术、活组织检查、尿细胞学、和膀胱镜检查。发展还可以指的是可能最初不可检测并且包括发生、再发、和发作的癌症进展。
本文使用的术语“有效量”指的是足以治疗指定障碍、病症或疾病比如减轻、缓和、减少、和/或延迟其症状中的一种或多种的化合物或组合物的量。就癌症而言，有效量包括足以在癌症中引起肿瘤收缩和/或降低肿瘤的生长速率(比如阻抑肿瘤生长)或预防或延迟其它有害的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟癌症发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以预防或延迟再发的量。在一些实施方式中，有效量是足以降低个体中再发率的量。有效量可以以一次或多次施用被施用。有效量的药物或组合物可以：(i)减少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、推迟、减慢并且优选地停止癌细胞浸润入外周器官；(iv)抑制(即，在一定程度上减慢并且优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或再发；(vii)降低肿瘤的再发率；和/或(viii)在一定程度上舒缓与癌症相关联的症状中的一种或多种。
如本领域理解的，“有效量”可以以一种或多种剂量，即，可能需要单剂量或多剂量以取得期望的治疗终点。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果连同一种或多种其它药剂，纳米颗粒组合物(例如，包括西罗莫司和白蛋白的组合物)可以考虑以有效量被给予，可能取得或取得期望的或有益的结果。本发明的联合疗法中的组分(例如，第一和第二疗法)可以被顺序、同步、或同时施用，每种组分使用相同的或不同的施用途径。因而，有效量的联合疗法包括当顺序、同步、或同时施用时产生期望的结果的第一疗法的量和第二疗法的量。
“连同”或“与……联合”指的是施用一种治疗模态以及另一种治疗模态，比如在相同的治疗计划下给同一个体施用本文描述的纳米颗粒组合物以及还施用其它药剂。正因如此，“连同”或“与……联合”指的是在给个体递送一种治疗模态之前、期间或之后施用其它治疗模态。
如本文使用的，术语“同步施用”意思是联合疗法中的第一疗法和第二疗法以不超过大约15分钟的时间间隔被施用，比如不超过大约10、5、或1分钟中的任一种。当第一和第二疗法被同步施用时，第一和第二疗法可以被包含在相同的组合物中(例如，包括第一和第二疗法二者的组合物)或单独的组合物中(例如，第一疗法被包含在一种组合物中并且第二疗法被包含在另一种组合物中)。
如本文使用的，术语“顺序施用”意思是联合疗法中的第一疗法和第二疗法以超过大约15分钟的时间间隔被施用，例如超过大约20、30、40、50、60、或更多分钟中的任一种。可以首先施用第一疗法或第二疗法。第一和第二疗法被包含在单独的组合物中，其可以被包含在相同的或不同的包装或试剂盒中。
如本文使用的，术语“同时施用”意思是联合疗法中第一疗法的施用和第二疗法的施用彼此重叠。
如本文使用的，当将化合物描述为抑制剂时使用的“特异性的”、“特异性”、或“选择性的”或“选择性”意思是与非靶标相比化合物优选地与特定的靶标(例如，蛋白质和酶)相互作用(例如，结合至……、调节、和抑制)。例如，化合物对于特定的靶标具有较高的亲和力、较高的抗体亲抗原性(avidity)、较高的结合系数、或较低的解离系数。可以通过使用本领域熟知的多种方法测量、测定、或评估化合物对特定靶标的特异性或选择性。例如，可以通过测量化合物对靶标的IC50测量、测定、或评估特异性或选择性。当化合物对靶标的IC50比相同化合物对非靶标的IC50低2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、或更多时，化合物对靶标是特异性或选择性的。例如，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对HDAC的IC50比相同组蛋白脱乙酰酶抑制剂对非HDAC的IC50低2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、或更多。例如，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对I类HDAC的IC50比相同组蛋白脱乙酰酶抑制剂对其它HDAC(例如，II类HDAC)的IC50低2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、或更多。例如，本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂对HDAC3的IC50比相同组蛋白脱乙酰酶抑制剂对其它HDAC(例如，HDAC1、2、或6)的IC50低2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、或更多。可以通过本领域公知的方法测定IC50。
如本文使用的，“药学上可接受的”或“药理学上相容的”意思是非生物学上或另外非期望的材料，例如，该物质可以被掺入施用给患者的药物组合物，而不引起任何显著的非期望的生物学效应或以有害的方式与含有其的组合物的任何其它组分相互作用。药学上可接受的运载体或赋形剂已经优选地满足毒理学和制造测试的必需标准和/或被包括在由美国食品和药物管理局制定的无活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
应理解，本文描述的本发明的实施方式包括“由实施方式构成”和/或“基本上由实施方式构成”。
提及“大约”某值或参数在本文包括(和描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文使用的，提及“没有”某值或参数通常意思是并且描述“除该值或参数以外”。例如，方法不被用于治疗X类型的癌症意思是方法被用于治疗除X以外的癌症类型。
如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(种)”、“或”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指示。
治疗血液学恶性肿瘤的方法
本发明提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，并且其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，并且其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂选自免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)、和癌症疫苗(比如由肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗)。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上的活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼(erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、和急性髓性白血病。在一些实施方式中，血液学恶性肿瘤是复发性或难治性血液学恶性肿瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂，其中纳米颗粒组合物和第二治疗剂被同时施用。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和第二治疗剂的施用在大约相同时间(例如，在1、2、3、4、5、6、或7天中的任一种内)开始。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和第二治疗剂的施用在大约相同时间(例如，在1、2、3、4、5、6、或7天中的任一种内)结束。在一些实施方式中，在纳米颗粒组合物的施用结束后，第二治疗剂的施用继续(例如持续大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种)。在一些实施方式中，在纳米颗粒组合物的施用开始后(例如在大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种后)，第二治疗剂的施用开始。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和第二治疗剂的施用在大约相同时间开始和结束。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和第二治疗剂的施用在大约相同时间开始，并且在纳米颗粒组合物的施用结束后，第二治疗剂的施用继续(例如持续大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和第二治疗剂的施用在大约相同时间停止，并且在纳米颗粒组合物的施用开始后(例如在大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种后)，第二治疗剂的施用开始。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和第二治疗剂的施用在大约相同时间停止，并且在第二治疗剂的施用开始后(例如在大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种后)，纳米颗粒组合物的施用开始。
本文使用的“mTOR抑制剂”指的是mTOR的抑制剂。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)途径下游的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，并且是细胞存活、增殖、应激、和代谢的关键调节物。mTOR途径调控异常已经在许多人癌中被发现，并且mTOR抑制对肿瘤进展产生重要的抑制效应。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。本文描述的mTOR抑制剂包括但不限于BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(也称为RAD001、Zortress、卓定康(Certican)和癌伏妥(Afinitor))、雷帕霉素(也称为西罗莫司或雷帕鸣(Rapamune))、AZD8055、替西罗莫司(也称为CCI-779和驮瑞塞尔(Torisel))、CC-115、CC-223、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354、和地磷莫司(ridaforolimus)(也称为地福莫司(deforolimus))。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物，其包括西罗莫司和其类似物。莫司药物的实例包括但不限于替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)、吡美莫司(pimecrolimus)、和他克莫司(tacrolimus)(FK-506)。在一些实施方式中，莫司药物选自替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司、和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂，比如CC-115或CC-223。
因而，例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中mTOR抑制剂选自BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(也称为RAD001、Zortress、卓定康、和癌伏妥)、雷帕霉素(也称为西罗莫司或雷帕鸣)、AZD8055、替西罗莫司(也称为CCI-779和驮瑞塞尔)、CC-115、CC-223、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354、和地磷莫司(也称为地福莫司)；和b)有效量的第二治疗剂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中mTOR抑制剂是选自替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司、和他克莫司(FK-506)的莫司药物；和b)有效量的第二治疗剂。
在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫刺激剂直接地刺激免疫系统。在一些实施方式中，免疫调节剂是(Celgene)。化合物是通过多种作用机制调节免疫系统和其它生物学靶标的专利小分子、口服可利用的化合物。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，免疫调节剂选自细胞因子、趋化因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素、促血小板生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF)、TNF-β、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、指定为“S1因子”的干细胞生长因子、人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体激素(LH)、肝细胞生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、苗勒-抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、整合蛋白、NGF-β、血小板-生长因子、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-25、LIF、FLT-3、血管抑制素、血小板反应素、内皮抑制素、淋巴毒素、沙利度胺、雷利度胺、和泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体(包括共刺激受体)的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是选自如下的激动性抗体：抗CD28、抗OX40(比如MEDI6469)、抗ICOS(比如JTX-2011，Jounce Therapeutics)、抗GITR(比如TRX518)、抗4-1BB(比如BMS-663513和PF-05082566)、抗CD27(比如瓦利鲁单抗(Varlilumab)和hCD27.15)、抗CD40(比如CP870,893)、和抗HVEM。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是选自如下的拮抗性抗体：抗CTLA4(比如伊匹单抗(Ipilimumab)和替西木单抗(Tremelimumab))、抗PD-1(比如纳武单抗(Nivolumab)、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、和派姆单抗(Pembrolizumab))、抗PD-L1(比如MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、和阿维单抗(Avelumab))、抗PD-L2、抗LAG3(比如BMS-986016或C9B7W)、抗B7-1、抗B7-H3(比如MGA271)、抗B7-H4、抗TIM3、抗BTLA、抗VISTA、抗KIR(比如立鲁单抗(Lirilumab)和IPH2101)、抗A2aR、抗CD52(比如阿仑单抗(alemtuzumab))、抗IL-10、抗IL-35、抗FasL、和抗TGF-β(比如夫苏木单抗(Fresolumimab))。
因而，例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫刺激剂。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫刺激剂，其直接地刺激个体的免疫系统。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂)，其选自细胞因子、趋化因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素、促血小板生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF)、TNF-β、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、干细胞生长因子指定的“S1因子”、人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体激素(LH)、肝细胞生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、苗勒-抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、整合蛋白、NGF-β、血小板-生长因子、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-25、LIF、FLT-3、血管抑制素、血小板反应素、内皮抑制素、淋巴毒素、沙利度胺、雷利度胺、和泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的T细胞上活化受体(包括共刺激受体)的激动剂。在一些实施方式中，T细胞上活化受体(包括共刺激受体)的激动剂是选自如下的激动性抗体：抗CD28、抗OX40(比如MEDI6469)、抗ICOS(比如JTX-2011，Jounce Therapeutics)、抗GITR(比如TRX518)、抗4-1BB(比如BMS-663513和PF-05082566)、抗CD27(比如瓦利鲁单抗和hCD27.15)、抗CD40(比如CP870,893)、和抗HVEM。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是选自如下的拮抗性抗体：抗CTLA4(比如伊匹单抗和替西木单抗)、抗PD-1(比如纳武单抗、皮地利珠单抗、和派姆单抗)、抗PD-L1(比如MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、和阿维单抗)、抗PD-L2、抗LAG3(比如BMS-986016或C9B7W)、抗B7-1、抗B7-H3(比如MGA271)、抗B7-H4、抗TIM3、抗BTLA、抗VISTA、抗KIR(比如立鲁单抗和IPH2101)、抗A2aR、抗CD52(比如阿仑单抗)、抗IL-10、抗IL-35、抗FasL、和抗TGF-β(比如夫苏木单抗)。
在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(SAHA)、帕比司他(LBH589)、贝利司他(PXD101、CAS 414864-00-9)、泰克地那林(tacedinaline)(N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)、CI-994)、吉维诺他(givinostat)(加维诺他(gavinostat)、ITF2357)、FRM-0334(EVP-0334)、白藜芦醇(SRT501)、CUDC-101、奎西诺他(quisinostat)(JNJ-26481585)、艾贝诺他(abexinostat)(PCI-24781)、达诺司他(dacinostat)(LAQ824、NVP-LAQ824)、丙戊酸、4-(二甲基氨基)N-[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-苯甲酰胺(HDAC1抑制剂)、4-碘代辛二酰苯胺异羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、罗米地辛(主要针对I类HDAC具有HDAC抑制活性的环状四肽)、1-萘羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、基于氨基-苯甲酰胺偏性元素(biasing element)的HDAC抑制剂(例如，莫西诺他(mocetinostat)(MGCD103)和恩替诺特(entinostat)(MS275)，其对HDAC1、2和3是高度选择性的)、AN-9(CAS 122110-53-6)、APHA化合物8(CAS 676599-90-9)、apicidin(CAS 183506-66-3)、BML-210(CAS 537034-17-6)、salermide(CAS 1105698-15-4)、辛二酰双异羟肟酸(CAS 38937-66-5)(HDAC1和HDAC3抑制剂)、丁酰异羟肟酸(CAS 4312-91-8)、CAY10603(CAS 1045792-66-2)(HDAC6抑制剂)、CBHA(CAS 174664-65-4)、利科司他(ACY1215、罗西诺他(rocilinostat))、曲古抑菌素-A、WT-161、tubacin、和Merck60。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛。
因而，例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是异羟肟酸，包括但不限于伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸或“SAHA”)、曲古抑菌素A(“TSA”)、LBH589(帕比司他)、PXD101(贝利司他)、oxamflatin、tubacin、seriptaid、NVP-LAQ824，肉桂酸异羟肟酸(CBHA)、CBHA衍生物、和ITF2357。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是苯甲酰胺，包括但不限于莫西诺他(MGCD0103)、苯甲酰胺M344、BML-210、恩替诺特(SNDX-275或MS-275)、庚二苯胺(pimelic diphenylamide)4b、庚二苯胺106、MS-994、CI-994(乙酰地那林、PD 123654、和4-乙酰氨基-N-(U氨基苯基)-苯甲酰胺)。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。
在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自阿帕替尼(apatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡奈替尼(canertinib)、克诺拉尼(crenolanib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼、富瑞替尼(foretinib)、富马替尼(fostamatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、艾代拉利司(idelalisib)、伊马替尼、拉帕替尼、利尼法尼(linifanib)、莫替沙尼(motesanib)、木利替尼(mubritinib)、尼罗替尼、尼达尼布(nintedanib)、雷多替尼(radotinib)、索拉非尼、舒尼替尼、瓦他拉尼(vatalanib)、和威罗菲尼(vemurafenib)。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂索拉非尼。
因而，例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自阿帕替尼、卡博替尼、卡奈替尼、克诺拉尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、富瑞替尼、富马替尼、依鲁替尼、艾代拉利司、伊马替尼、拉帕替尼、利尼法尼、莫替沙尼、木利替尼、尼罗替尼、尼达尼布、雷多替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瓦他拉尼、和威罗菲尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。
在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用自体或同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用至少一种肿瘤相关抗原(TAA)制备的疫苗。
因而，例如，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的癌症疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用至少一种肿瘤相关抗原(TAA)制备的疫苗。
在本文提及第二治疗剂适用于第二治疗剂或其衍生物，并且因此，本发明考虑和包括这些实施方式(第二治疗剂；第二治疗剂或其衍生物(一种或多种))中的任一种。药剂或其它化学部分的“衍生物”或“类似物”包括但不限于如下化合物：其在结构上类似于该药剂或部分，或在与该药剂或部分相同的一般化学种类中。在一些实施方式中，第二治疗剂或部分的衍生物或类似物保留该第二治疗剂或部分的类似的化学和/或物理学性质(包括，例如，功能)。
在一些实施方式中，根据本文描述的任何方法，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的一种或多种另外的治疗剂。因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；b)有效量的第二治疗剂；和c)有效量的在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。
本文提供的方法可以被用于治疗已经诊断患有或怀疑具有血液学恶性肿瘤的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体是临床患者、临床试验志愿者、实验动物等。在一些实施方式中，个体比大约60岁更年轻(包括例如比大约50、40、30、25、20、15、或10岁中的任一种更年轻)。在一些实施方式中，个体比大约60岁更年长(包括例如比大约70、80、90、或100岁中的任一种更年长)。在一些实施方式中，个体被诊断患有或在遗传学上易感本文描述的疾病或障碍中的一种或多种(比如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、和急性髓性白血病)。在一些实施方式中，个体具有与本文描述的一种或多种疾病或障碍相关联的一种或多种危险因素。
例如，可以通过肿瘤消退、肿瘤重量或大小收缩、进展时间、存活持续时间、无进展存活、总体应答率、应答持续时间、生活质量、蛋白质表达和/或活性，评价癌症治疗。可以采用测定疗法功效的途径，包括例如，通过放射成像测量应答。
在一些实施方式中，治疗功效被测量为百分数肿瘤生长抑制(％TGI)，其使用等式100-(T/C×100)进行计算，其中T是治疗的肿瘤的平均相对肿瘤体积，并且C是未治疗的肿瘤的平均相对肿瘤体积。在一些实施方式中，％TGI是大约10％、大约20％、大约30％、大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、大约90％、大约91％、大约92％、大约93％、大约94％、大约95％、或超过95％。
浆细胞瘤
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中浆细胞瘤(比如多发性骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂选自免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)和组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂是抗CD38抗体(比如达雷木单抗(daratumumab))。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。浆细胞瘤包括但不限于骨髓瘤。骨髓瘤包括但不限于骨髓外浆细胞瘤、孤立性骨髓瘤、和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，浆细胞瘤是多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是复发性的或对标准疗法是难治的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂是抗CD38抗体(比如达雷木单抗)。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米(bortezomib)、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型(smoldering)或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与免疫调节剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与泊马度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂，比如地塞米松。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与组蛋白脱乙酰酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的抗CD38抗体。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的抗CD38抗体。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的抗CD38抗体。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的抗CD38抗体。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的抗CD38抗体。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与抗CD38抗体的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，抗CD38抗体是达雷木单抗。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如泊马度胺)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与免疫调节剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的泊马度胺。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与泊马度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂，比如地塞米松。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约1至大约4mg/天(包括例如大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、或4mg/天中任一种)的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约1至大约4mg/天(包括例如大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、或4mg/天中任一种)的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约1至大约4mg/天(包括例如大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、或4mg/天中任一种)的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约1至大约4mg/天(包括例如大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、或4mg/天中任一种)的泊马度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约1至大约4mg/天(包括例如大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、或4mg/天中任一种)的泊马度胺。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与泊马度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂，比如，但不限于大约20至大约40(包括例如大约20、25、30、35、40、和这些值之间的任意范围中的任一种)mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，泊马度胺被口服施用。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约4mg/天的泊马度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约4mg/天的泊马度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约4mg/天的泊马度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约4mg/天的泊马度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约4mg/天的泊马度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，泊马度胺被口服施用。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与组蛋白脱乙酰酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，罗米地辛被静脉内施用。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中多发性骨髓瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，罗米地辛被静脉内施用。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是再发性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤对在用于多发性骨髓瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex)、阿霉素(Dox)、和美法仑。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤选自IgG型多发性骨髓瘤、IgA型多发性骨髓瘤、IgD型多发性骨髓瘤、IgE型多发性骨髓瘤、和非分泌型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgG型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是IgA型多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是冒烟型或无痛性多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是进行性多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，根据本文描述的任何治疗个体中多发性骨髓瘤的方法，个体是展示与多发性骨髓瘤相关联的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于多发性骨髓瘤的早期。在一些实施方式中，个体处于多发性骨髓瘤的晚期。在实施方式中的一些中，个体在遗传学上或另外倾向于(例如，具有危险因素)发展出多发性骨髓瘤。处于多发性骨髓瘤危险下的个体包括例如具有已经经历多发性骨髓瘤的亲属的那些，和其危险通过分析遗传学或生物化学标志被确定的那些。在一些实施方式中，个体可以是具有与多发性骨髓瘤相关联的基因、遗传突变、或多态性(例如，ras、PTEN、RbI、MTSl/pl6INK4A/CDKN2、MTS2/pl5INK4B、和/或p53)或具有与多发性骨髓瘤相关联的基因的一个或多个额外拷贝的人。在一些实施方式中，个体具有ras或PTEN突变。在一些实施方式中，癌细胞依赖于mTOR途径翻译一种或多种mRNA。在一些实施方式中，癌细胞不能通过mTOR-非依赖性途径合成mRNA。在一些实施方式中，与非癌性细胞比较，癌细胞已经减少或没有PTEN活性，或已经减少或没有PTEN的表达。在一些实施方式中，个体具有至少一种肿瘤生物标志，其选自升高的PI3K活性、升高的mTOR活性、FLT-3ITD的存在、升高的AKT活性、升高的KRAS活性、和升高的NRAS活性。在一些实施方式中，个体在选自药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因的至少一种基因中具有变异。
淋巴样瘤
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中淋巴样瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂选自免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)、和癌症疫苗(比如由肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗)。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。在一些实施方式中，淋巴样瘤(例如，淋巴瘤或白血病)是B细胞瘤。在一些实施方式中，淋巴样瘤(例如，淋巴瘤或白血病)是T细胞瘤和/或推断的(putative)NK细胞瘤。
在一些实施方式中，根据本文描述的治疗个体中淋巴样瘤的任一种方法，淋巴样瘤(例如，淋巴瘤或白血病)是B细胞瘤。B细胞瘤的实例包括但不限于前体B细胞瘤(例如，前体B成淋巴细胞白血病/淋巴瘤)和外周B细胞瘤(例如，B细胞慢性淋巴细胞白血病/幼淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(小淋巴细胞(SL)NHL)、淋巴浆细胞样(lymphoplasmacytoid)淋巴瘤/免疫细胞瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡中心(follicle center)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(细胞学分级：I(小细胞)、II(混合的小细胞和大细胞)、III(大细胞)和/或亚型：弥散型并且主要是小细胞型)、低级/滤泡性非何杰金淋巴瘤(NHL)、中级/滤泡性NHL、边缘区B细胞淋巴瘤(结外的(MALT型+/-单核细胞样B细胞)和/或结的(+/-单核细胞样B细胞))、脾边缘区淋巴瘤(+/-绒毛(villous)淋巴细胞)、毛细胞白血病、浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤(例如，骨髓瘤和多发性骨髓瘤)、弥散性大B细胞淋巴瘤(原发性纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤)、中级弥散性NHL、伯基特淋巴瘤、高级B细胞淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤、高级免疫母细胞NHL、高级成淋巴细胞NHL、高级小无裂(non-cleaved)细胞NHL、巨大肿块(bulkydisease)NHL、AIDS相关淋巴瘤、和沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症)。在一些实施方式中，淋巴样瘤是复发性的或对标准疗法是难治的。
在一些实施方式中，根据本文描述的治疗个体中淋巴样瘤的任一种方法，淋巴样瘤(例如，淋巴瘤或白血病)是T细胞瘤和/或推断的NK细胞瘤。T细胞瘤和/或推断的NK细胞瘤的实例包括但不限于前体T细胞瘤(前体T成淋巴细胞淋巴瘤/白血病)和外周T细胞瘤和NK细胞瘤(T细胞慢性淋巴细胞白血病/幼淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)(T细胞型和/或NK细胞型)、皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样霉菌病/赛塞利综合征)、未特指的原发性T细胞淋巴瘤(细胞学类别：中等大小细胞、混合的中等细胞和大细胞、大细胞、和淋巴上皮样细胞和/或亚型肝脾γδT细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AILD)、血管中心型(angiocentric)淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤(+/-肠病相关联的)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)(CD30+、T细胞和裸细胞型)、间变性大细胞淋巴瘤、和非何杰金样淋巴瘤)。
在一些实施方式中，根据本文描述的治疗个体中淋巴样瘤的任一种方法，淋巴样瘤(例如，淋巴瘤或白血病)是非何杰金病。例如，非何杰金病可以是淋巴细胞为主型(lymphocyte predominance)、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞耗竭型(lymphocytedepletion)、和/或富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich)。
在一些实施方式中，根据本文描述的治疗个体中淋巴样瘤的任一种方法，淋巴样瘤是白血病，比如慢性白血病。慢性白血病的实例包括但不限于慢性髓细胞I(粒细胞)白血病、慢性髓性白血病(CML)、和慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方式中，白血病是急性白血病。急性白血病的实例包括但不限于急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、和急性髓细胞白血病(例如，成髓细胞白血病、早幼粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、单核细胞白血病、和红白血病)。
套细胞淋巴瘤
因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是复发性的或对标准疗法是难治的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与免疫调节剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是再发性套细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤对在用于套细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于利妥昔单抗(rituximab)、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、硼替佐米、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松、和顺铂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与雷利度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是再发性套细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤对在用于套细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、硼替佐米、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松、和顺铂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的免疫调节剂(比如免疫刺激剂，例如雷利度胺)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与免疫调节剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺和泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是再发性套细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤对在用于套细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、硼替佐米、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松、和顺铂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的雷利度胺。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与雷利度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是再发性套细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤对在用于套细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、硼替佐米、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松、和顺铂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约15至大约25mg/天(包括例如大约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25mg/天中任一种)的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约15至大约25mg/天(包括例如大约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25mg/天中任一种)的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约15至大约25mg/天(包括例如大约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25mg/天中任一种)的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约15至大约25mg/天(包括例如大约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25mg/天中任一种)的雷利度胺。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约15至大约25mg/天(包括例如大约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25mg/天中任一种)的雷利度胺。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与雷利度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，雷利度胺被口服施用。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是再发性套细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤对在用于套细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、硼替佐米、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松、和顺铂。
在一些实施方式中，根据本文描述的任何治疗个体中套细胞淋巴瘤的方法，个体是展示与套细胞淋巴瘤相关联的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于套细胞淋巴瘤的早期。在一些实施方式中，个体处于套细胞淋巴瘤的晚期。在实施方式中的一些中，个体在遗传学上或另外倾向于(例如，具有危险因素)发展出套细胞淋巴瘤。处于套细胞淋巴瘤危险下的个体包括例如具有已经经历套细胞淋巴瘤的亲属的那些，和其危险通过分析遗传学或生物化学标志被确定的那些。在一些实施方式中，个体可以是具有与套细胞淋巴瘤相关联的基因、遗传突变、或多态性(例如，细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、细胞周期蛋白D3、β-2微球蛋白、t(11；14))或具有与套细胞淋巴瘤相关联的基因的一个或多个额外拷贝的人。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(11；14)(比如t(11；14)(q13；q32))。在一些实施方式中，与非癌性细胞比较，癌细胞具有增加的细胞周期蛋白D1表达。在一些实施方式中，个体具有至少一种肿瘤生物标志，其选自升高的PI3K活性、升高的mTOR活性、FLT-3ITD的存在、升高的AKT活性、升高的KRAS活性、和升高的NRAS活性。在一些实施方式中，个体在选自药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因的至少一种基因中具有变异。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中套细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约25mg/天的雷利度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约25mg/天的雷利度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约25mg/天的雷利度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约25mg/天的雷利度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；b)大约25mg/天的雷利度胺；和c)大约40mg/周的地塞米松。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与雷利度胺的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，雷利度胺被口服施用。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤是再发性套细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，套细胞淋巴瘤对在用于套细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、硼替佐米、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、苯达莫司汀、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松、和顺铂。
T细胞淋巴瘤
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。T细胞淋巴瘤包括但不限于皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是复发性的或对标准疗法是难治的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与组蛋白脱乙酰酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是再发性T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤对在用于T细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于干扰素、齐多夫定、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松、甲氨蝶呤、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、普拉曲沙(pralatrexate)、硼替佐米、贝利司他、阿伦单抗、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、和罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是再发性T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤对在用于T细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于干扰素、齐多夫定、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松、甲氨蝶呤、本妥昔单抗、普拉曲沙、硼替佐米、贝利司他、阿伦单抗、地尼白介素-毒素连接物、和罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如罗米地辛)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与组蛋白脱乙酰酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是再发性T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤对在用于T细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于干扰素、齐多夫定、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松、甲氨蝶呤、本妥昔单抗、普拉曲沙、硼替佐米、贝利司他、阿伦单抗、地尼白介素-毒素连接物、和罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是再发性T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤对在用于T细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于干扰素、齐多夫定、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松、甲氨蝶呤、本妥昔单抗、普拉曲沙、硼替佐米、贝利司他、阿伦单抗、地尼白介素-毒素连接物、和罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中任一种)的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，罗米地辛被静脉内施用。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是再发性T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤对在用于T细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于干扰素、齐多夫定、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松、甲氨蝶呤、本妥昔单抗、普拉曲沙、硼替佐米、贝利司他、阿伦单抗、地尼白介素-毒素连接物、和罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中T细胞淋巴瘤的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约14mg/m2的罗米地辛。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与罗米地辛的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，罗米地辛被静脉内施用。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是再发性T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤对在用于T细胞淋巴瘤的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于干扰素、齐多夫定、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂、地塞米松、甲氨蝶呤、本妥昔单抗、普拉曲沙、硼替佐米、贝利司他、阿伦单抗、地尼白介素-毒素连接物、和罗米地辛。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤选自皮肤T细胞淋巴瘤(比如蕈样霉菌病和赛塞利综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病相关肠T细胞淋巴瘤(EATL)、和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是肠病相关肠T细胞淋巴瘤。在一些实施方式中，T细胞淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤。
在一些实施方式中，根据本文描述的任何治疗个体中T细胞淋巴瘤的方法，个体是展示与T细胞淋巴瘤相关联的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于T细胞淋巴瘤的早期。在一些实施方式中，个体处于T细胞淋巴瘤的晚期。在实施方式中的一些中，个体在遗传学上或另外倾向于(例如，具有危险因素)发展出T细胞淋巴瘤。处于T细胞淋巴瘤危险下的个体包括例如具有已经经历T细胞淋巴瘤的亲属的那些，和其危险通过分析遗传学或生物化学标志被确定的那些。在一些实施方式中，个体可以是具有与T细胞淋巴瘤相关联的基因、遗传突变、或多态性(例如，NPM1、ALK、t(2；5))或具有与T细胞淋巴瘤相关联的基因的一个或多个额外拷贝的人。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(2；5)(比如t(2；5)(p23；q35))。在一些实施方式中，癌细胞表达NPM1-ALK融合蛋白。在一些实施方式中，个体具有至少一种肿瘤生物标志，其选自升高的PI3K活性、升高的mTOR活性、FLT-3ITD的存在、升高的AKT活性、升高的KRAS活性、和升高的NRAS活性。在一些实施方式中，个体在选自药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因的至少一种基因中具有变异。
慢性髓性白血病
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。慢性髓性白血病包括但不限于慢性期CML、加速期CML、和急变期(blast crisis)CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是复发性的或对标准疗法是难治的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与激酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是再发性慢性髓性白血病。在一些实施方式中，慢性髓性白血病对在用于慢性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于阿糖胞苷、羟基脲、干扰素α-2b、伊马替尼、达沙替尼、和尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病选自慢性期CML、加速期CML、和急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与尼罗替尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是再发性慢性髓性白血病。在一些实施方式中，慢性髓性白血病对在用于慢性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于阿糖胞苷、羟基脲、干扰素α-2b、伊马替尼、达沙替尼、和尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病选自慢性期CML、加速期CML、和急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂，例如，尼罗替尼)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与激酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是再发性慢性髓性白血病。在一些实施方式中，慢性髓性白血病对在用于慢性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于阿糖胞苷、羟基脲、干扰素α-2b、伊马替尼、达沙替尼、和尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病选自慢性期CML、加速期CML、和急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与尼罗替尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是再发性慢性髓性白血病。在一些实施方式中，慢性髓性白血病对在用于慢性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于阿糖胞苷、羟基脲、干扰素α-2b、伊马替尼、达沙替尼、和尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病选自慢性期CML、加速期CML、和急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约200至大约400mg每日两次(包括例如大约200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约200至大约400mg每日两次(包括例如大约200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约200至大约400mg每日两次(包括例如大约200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约200至大约400mg每日两次(包括例如大约200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约200至大约400mg每日两次(包括例如大约200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与尼罗替尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，尼罗替尼被口服施用。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是再发性慢性髓性白血病。在一些实施方式中，慢性髓性白血病对在用于慢性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于阿糖胞苷、羟基脲、干扰素α-2b、伊马替尼、达沙替尼、和尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病选自慢性期CML、加速期CML、和急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中慢性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的尼罗替尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与尼罗替尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，尼罗替尼被口服施用。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是再发性慢性髓性白血病。在一些实施方式中，慢性髓性白血病对在用于慢性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于阿糖胞苷、羟基脲、干扰素α-2b、伊马替尼、达沙替尼、和尼罗替尼。在一些实施方式中，慢性髓性白血病选自慢性期CML、加速期CML、和急变期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是慢性期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是加速期CML。在一些实施方式中，慢性髓性白血病是急变期CML。
在一些实施方式中，根据本文描述的任何治疗个体中慢性髓性白血病的方法，个体是展示与慢性髓性白血病相关联的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于慢性髓性白血病的早期。在一些实施方式中，个体处于慢性髓性白血病的晚期。在实施方式中的一些中，个体在遗传学上或另外倾向于(例如，具有危险因素)发展出慢性髓性白血病。处于慢性髓性白血病危险下的个体包括例如具有已经经历慢性髓性白血病的亲属的那些，和其危险通过分析遗传学或生物化学标志被确定的那些。在一些实施方式中，个体可以是具有与慢性髓性白血病相关联的基因、遗传突变、或多态性(例如，ABL1、BCR、JAK2、TEL、t(9；12)(p24；p13)、t(9；22)(q34；q11))或具有与慢性髓性白血病相关联的基因的一个或多个额外拷贝的人。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(9；12)(p24；p13)。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(9；22)(q34；q11)。在一些实施方式中，癌细胞表达BCR-ABL1融合蛋白。在一些实施方式中，癌细胞表达TEL-JAK2融合蛋白。在一些实施方式中，个体具有至少一种肿瘤生物标志，其选自升高的PI3K活性、升高的mTOR活性、FLT-3ITD的存在、升高的AKT活性、升高的KRAS活性、和升高的NRAS活性。在一些实施方式中，个体在选自药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因的至少一种基因中具有变异。
急性髓性白血病
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与第二治疗剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被顺序施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同步施用。在一些实施方式中，第二治疗剂和纳米颗粒组合物被同时施用。急性髓性白血病包括但不限于未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是复发性的或对标准疗法是难治的。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与激酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，急性髓性白血病是再发性急性髓性白血病。在一些实施方式中，急性髓性白血病对在用于急性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、白消安、阿扎胞苷、伊达比星(idarubicin)、和柔红霉素。在一些实施方式中，急性髓性白血病选自未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的mTOR抑制剂，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与索拉非尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司或其衍生物。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，急性髓性白血病是再发性急性髓性白血病。在一些实施方式中，急性髓性白血病对在用于急性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、白消安、阿扎胞苷、伊达比星、和柔红霉素。在一些实施方式中，急性髓性白血病选自未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的激酶抑制剂(比如索拉非尼)。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与激酶抑制剂的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，急性髓性白血病是再发性急性髓性白血病。在一些实施方式中，急性髓性白血病对在用于急性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、白消安、阿扎胞苷、伊达比星、和柔红霉素。在一些实施方式中，急性髓性白血病选自未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)；和b)有效量的索拉非尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与索拉非尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，急性髓性白血病是再发性急性髓性白血病。在一些实施方式中，急性髓性白血病对在用于急性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、白消安、阿扎胞苷、伊达比星、和柔红霉素。在一些实施方式中，急性髓性白血病选自未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约250至大约400mg每日两次(包括例如大约250、275、300、325、350、375、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约250至大约400mg每日两次(包括例如大约250、275、300、325、350、375、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约250至大约400mg每日两次(包括例如大约250、275、300、325、350、375、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约250至大约400mg每日两次(包括例如大约250、275、300、325、350、375、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，并且其中西罗莫司或其衍生物在大约10mg/m2至大约200mg/m2的剂量范围中(包括例如大约10mg/m2至大约40mg/m2、大约40mg/m2至大约75mg/m2、大约75mg/m2至大约100mg/m2、大约100mg/m2至大约200mg/m2、和这些值之间的任意范围中的任一种)；和b)大约250至大约400mg每日两次(包括例如大约250、275、300、325、350、375、或400mg每日两次中的任一种，包括这些值之间的任意范围)的索拉非尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与索拉非尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，索拉非尼被口服施用。在一些实施方式中，急性髓性白血病是再发性急性髓性白血病。在一些实施方式中，急性髓性白血病对在用于急性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、白消安、阿扎胞苷、伊达比星、和柔红霉素。在一些实施方式中，急性髓性白血病选自未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中急性髓性白血病的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的西罗莫司或其衍生物与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm)的平均粒度，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的索拉非尼。在一些实施方式中，方法包括给个体施用a)有效量的包括含有西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括与白蛋白缔合(例如，涂覆有白蛋白)的西罗莫司或其衍生物，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(比如不大于大约120nm，例如大约100nm)的平均粒度，其中西罗莫司纳米颗粒组合物中白蛋白和西罗莫司或其衍生物的重量比是大约9∶1或更小(比如大约9∶1或大约8∶1)，其中组合物中西罗莫司或其衍生物的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2(包括例如大约45mg/m2、大约75mg/m2、和大约100mg/m2中的任一种)，并且其中组合物在28天周期的第1、8、和15天被施用持续至少一个(比如至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个中的任一种)周期；和b)大约400mg每日两次的索拉非尼。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用在与索拉非尼的标准联合疗法中使用的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，西罗莫司或其衍生物是西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，西罗莫司纳米颗粒组合物被皮下施用。在一些实施方式中，索拉非尼被口服施用。在一些实施方式中，急性髓性白血病是再发性急性髓性白血病。在一些实施方式中，急性髓性白血病对在用于急性髓性白血病的标准疗法中使用的一种或多种药物是难治的，比如，但不限于氟达拉滨、地西他滨、阿糖胞苷、白消安、阿扎胞苷、伊达比星、和柔红霉素。在一些实施方式中，急性髓性白血病选自未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、和成巨核细胞白血病(M7)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是未分化AML(M0)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是髓单核细胞白血病(M4或伴随嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在一些实施方式中，急性髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是红白血病(M6)。在一些实施方式中，急性髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。
在一些实施方式中，根据本文描述的任何治疗个体中急性髓性白血病的方法，个体是展示与急性髓性白血病相关联的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体处于急性髓性白血病的早期。在一些实施方式中，个体处于急性髓性白血病的晚期。在实施方式中的一些中，个体在遗传学上或另外倾向于(例如，具有危险因素)发展出急性髓性白血病。处于急性髓性白血病危险下的个体包括例如具有已经经历急性髓性白血病的亲属的那些，和其危险通过分析遗传学或生物化学标志被确定的那些。在一些实施方式中，个体可以是具有与急性髓性白血病相关联的基因、遗传突变、或多态性(例如，ETO、AML1、TEL、TrkC、t(8；21)(q22；q22)、t(12；15)(p13；q25)、或t(1；12)(q21；p13))或具有与急性髓性白血病相关联的基因的一个或多个额外拷贝的人。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(8；21)(q22；q22)。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(12；15)(p13；q25)。在一些实施方式中，个体具有染色体易位t(1；12)(q21；p13)。在一些实施方式中，癌细胞表达ETO-AML1融合蛋白。在一些实施方式中，癌细胞表达TEL-TrkC融合蛋白。在一些实施方式中，个体具有至少一种肿瘤生物标志，其选自升高的PI3K活性、升高的mTOR活性、FLT-3ITD的存在、升高的AKT活性、升高的KRAS活性、和升高的NRAS活性。在一些实施方式中，个体在选自药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因的至少一种基因中具有变异。
还提供了用于本文描述的任何治疗血液学恶性肿瘤的方法的药物组合物，其包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的纳米颗粒和/或第二治疗剂。在一些实施方式中，药物组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，药物组合物包括第二治疗剂。在一些实施方式中，药物组合物包括a)纳米颗粒，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白)；和b)第二治疗剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。
药物组合物
通过使上面描述的纳米颗粒组合物(一种或多种)或第二治疗剂(一种或多种)与本领域已知用于本文描述的治疗方法、施用方法、和剂量方案的药学上可接受的运载体、赋形剂、稳定剂、和/或另一种药剂联合，本文描述的纳米颗粒组合物(比如mTOR抑制剂纳米颗粒组合物)和/或第二治疗剂可以被用于制备制剂，比如药物组合物。
为了通过增加药物组合物中纳米颗粒的负ζ电势而增加稳定性，可以添加某些带负电的组分。这样的带负电的组分包括但不限于胆汁盐、胆汁酸、甘氨胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholic acid)、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸等；和磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括下列磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、和其它相关化合物。带负电的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如，胆固醇硫酸酯钠盐等。
在一些实施方式中，药物组合物适合施用至人。在一些实施方式中，药物组合物适合施用至哺乳动物，比如，在兽医学背景下，家庭宠物和农业动物。存在各种各样合适的本发明组合物的制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596和6,096,331，其由此通过引用以其全部并入)。下列制剂和方法仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。适合口服施用的制剂可以包括(a)液体溶液，比如有效量的溶解于稀释剂比如水、盐水、或橘子汁的活性成分(例如，纳米颗粒组合物或第二治疗剂)，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包含预定量的作为固体或颗粒的活性成分，(c)在适当的液体中的悬浮液，(d)合适的乳液，和(e)粉末。片剂形式可以包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂、和药学上相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可以包括在调味品——经常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶——中的活性成分，以及在惰性基质(base)——比如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等——中包括活性成分的软锭剂，除活性成分之外，其包含如本领域已知的这样的赋形剂。
适合肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和致使制剂与预期接受者的血液可相容的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器比如安瓿和小瓶，并且可以被储存在冷冻干燥(冻干)条件中，其仅需要就在使用之前添加无菌液体赋形剂(例如，水)进行注射。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述种类的无菌粉末、颗粒、和片剂制备。
提供了适合气溶胶施用的制剂，其包括上面描述的本发明组合物。在一些实施方式中，适合气溶胶施用的制剂是水性和非水性等渗无菌溶液，并且可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和/或溶质。在一些实施方式中，适合气溶胶施用的制剂是水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括单独的或者与其它合适的组分组合的悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和/或防腐剂。这些气溶胶制剂可以被放置入加压可接受的推进剂比如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等中。它们也可以被配制为用于非加压制剂的药品，比如用于喷雾器或雾化器。
在一些实施方式中，药物组合物被配制为具有大约4.5至大约9.0的范围中的pH，包括例如大约5.0至大约8.0、大约6.5至大约7.5、和大约6.5至大约7.0中任一种的pH范围。在一些实施方式中，药物组合物的pH被配制为不小于大约6，包括例如不小于大约6.5、7、或8中的任一种(例如，大约8)。通过添加合适的张力改进剂比如甘油，还可以使药物组合物与血液等渗。
本发明的纳米颗粒可以被包封在硬或软胶囊中、可以被压制为片剂、或可以与饮料或食物掺合或以其它方式掺入饮食。通过混合纳米颗粒与惰性药物稀释剂并且将混合物插入适当大小的硬明胶胶囊，可以配制胶囊。如果期望软胶囊，则纳米颗粒与可接受的植物油、石油醚或其它惰性油的浆料可以通过机器被封装入明胶胶囊。
还提供了包括本文描述的组合物和制剂的单位剂型。这些单位剂型可以以单或多单位剂量被储存在合适的包装中，并且还可以被进一步灭菌和密封。例如，药物组合物(例如，剂量或单位剂型的药物组合物)可以包括(i)包括西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒，和(ii)药学上可接受的运载体。在其它实例中，药物组合物(例如，剂量或单位剂型的药物组合物)包括a)包括西罗莫司或其衍生物和白蛋白的纳米颗粒，和b)至少一种其它治疗剂。在一些实施方式中，其它治疗剂包括本文描述的第二治疗剂中的任一种。在一些实施方式中，药物组合物还包括对治疗癌症有用的一种或多种其它化合物(或其药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量被包括在下列范围中的任一种中：大约20至大约50mg、大约50至大约100mg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、或大约300至大约350mg。在一些实施方式中，组合物(例如，剂量或单位剂型)中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量是大约54mg至大约540mg的范围中——比如大约180mg至大约270mg或大约216mg——的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，运载体适合肠胃外施用(例如，静脉内施用)。在一些实施方式中，紫杉烷不包含在组合物中。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)是被包含在组合物中的用于治疗实体瘤的唯一的药学活性剂。
因而，在一些实施方式中，提供了根据上面描述的任何药物组合物用于本文描述的任何治疗实体瘤的方法的药物组合物，其包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的纳米颗粒和/或第二治疗剂。在一些实施方式中，药物组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白)的纳米颗粒。在一些实施方式中，药物组合物包括第二治疗剂。在一些实施方式中，药物组合物包括a)纳米颗粒，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白)；和b)第二治疗剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，第二治疗剂是选自泊马度胺和雷利度胺的免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。在一些实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、索拉非尼、和舒尼替尼。在一些实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗，比如使用肿瘤细胞或至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗(TAA)。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用TAA制备的疫苗。
待治疗的疾病
在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂。
血液学恶性肿瘤是血液或骨髓的癌症。血液学(或血原性)恶性肿瘤的实例包括白血病，包括急性白血病(比如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓性白血病以及成髓细胞白血病、早幼粒细胞白血病、髓单核细胞白血病、单核细胞白血病和红白血病)、慢性白血病(比如慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓性白血病、和慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、B细胞淋巴瘤(比如脾边缘区淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞(plasmablastic)淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、和伯基特淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤和/或NK细胞淋巴瘤(比如成人T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、母细胞性(blastic)NK细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、和间变性大细胞淋巴瘤)、非何杰金病、非何杰金淋巴瘤(无痛形式和高级形式)、多发性骨髓瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和脊髓发育不良。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤(MM)——最终引起骨病变、高钙血综合征、肾脏疾病、贫血、和免疫缺陷(Raab M S,Podar K,Breitkreutz I,Richardson P G,Anderson K C.,Lancet 374:324-39,2009)的B细胞恶性肿瘤，其特征在于浆细胞在骨髓中积聚和分泌大量的单克隆抗体——在美国是第二常见的血液疾病，影响7.1/100,000名男性和4.6/100,000名女性。
MM的特征在于骨髓中恶性浆细胞(PC)的单克隆增殖，高水平的单克隆血清抗体的存在，溶骨性骨病变的发展，以及血管发生、嗜中性白细胞减少、淀粉样变性病、和高钙血综合征的诱导(Vanderkerken K,Asosingh K,Croucher P,Van Camp B.,Immunol Rev 194:196-206,2003；Raab M S,Podar K,Breitkreutz I,Richardson P G,Anderson K C.,Lancet 374:324-39,2009)。MM被视为多级转变过程。(G.Pratt.,J.Clin.Pathol:Molec.Pathol.55:273-83,2002)。虽然对无限增殖化和初始转变事件知之甚少，但是初始事件被认为是浆细胞的无限增殖化以形成克隆，其可以是静息的(quiescent)、非积聚的并且不由于浆细胞在骨髓内的积聚而引起终末器官损伤(MGUS)。冒烟型MM(SMM)也不具有可检测的终末器官损伤，但是与MGUS的不同在于具有高于3g/dl的血清mIg水平或超过10％的BM P C含量和10％/年的到症状性MM的平均进展速率。当前，不存在测量肿瘤细胞上预测进展的表型或基因型标志的测试。(W.Michael Kuehl和P.Leif Bergsagel,J.Clin.Invest.122(10):3456-63,2012)。反常的免疫表型区分健康的浆细胞(PC)与肿瘤细胞。健康的BM PC是CD38+CD138+CD19+CD45+CD56-。同上。虽然MM肿瘤细胞也是CD38+CD138+，但是90％是CD19-，99％是CD45-或CD45lo，并且70％是CD56+。同上。
由于并入充当免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的新药剂，此疾病的预后和治疗在过去十年内已经极大地发展。尽管最近在大量新型治疗方面取得进展(Raab M S,Podar K,Breitkreutz I,Richardson P G,Anderson K C.,Lancet 374:324-39,2009；Schwartz RN,Vozniak M.,J.Manag.Care Pharm.14:12-19,2008)，但是患者仅仅经历了稍长的缓解期。由于发展出抗药性或复发，因此MM是无法治愈的疾病(Schwartz R N,Vozniak M.,J.Manag.Care Pharm.14:12-9,2008；Kyle R A.,Blood 111:4417-8,2008)，中值存活时间为3-4年。
当前，基于患者的共病因子(co-morbidity factor)和病期调整疾病管理(对于治疗和其实施的完整列表，参见Raab M S,Podar K,Breitkreutz I,Richardson P G,Anderson K C.,Lancet 374:324-39,2009和Schwartz R N,Vozniak M.,J.Manag.CarePharm.14:12-9,2008)。
慢性髓性白血病
慢性髓性(或骨髓性或髓细胞)白血病(CML)，也称为慢性粒细胞白血病(CGL)，是白细胞的癌症。它是由骨髓中增加的和未调控的髓样细胞生长，以及过量的白细胞积聚引起的血液学干细胞障碍。CML与被称为费城染色体的特有的染色体易位相关联，并且是与明确的遗传畸变关联的第一种癌症(Nowell PC,J.Clin.Investigation 117(8):2033-2035,2007)。95％的CML患者具有与来自22号染色体的断裂点簇(breakpoint cluster)(BCR)基因融合的来自9号染色体的ABL基因，其产生费城染色体。此费城染色体负责产生BCR-ABL融合蛋白——引起不受控的细胞增殖的组成型活性酪氨酸激酶。ABL抑制剂伊马替尼被FDA批准用于治疗CML，并且当前被用作一线疗法。已经报道80％的CML患者响应于伊马替尼，其中3％以下在5年内进展至晚期疾病。然而，临床应答的持久性被发展出对药物疗法的抗性不利地影响。在最近十年期间，通过临床使用转变疾病的预后和延长存活的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在CML的治疗中已经完成了重大进展。在西方国家中，它占15-20％的所有成人白血病和14％的全部白血病(包括儿科群体)。
基于临床特性和实验室发现，CML通常被分为三个时期。在不存在干预的情况下，CML通常开始于慢性期，并且经过数年的过程进展至加速期和最终至急变期。急变期是CML的末期并且在临床上表现如同急性白血病。如果开始较早，药物治疗将经常停止此进展。从慢性期进展到加速期和急变期的动因(driver)之一是得到新的染色体畸变(除费城染色体之外)。(Faderl等人Annals of Internal Medicine 131(3):207-219,1999)。在一些患者被诊断时，它们可能已经处于加速期或急变期(Tefferi A,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program.2006(1):240-245,2006)。
急性髓性白血病
急性白血病被分为成淋巴细胞(ALL)和非成淋巴细胞(ANLL)类型。The MerckManual,946-949(17th ed.1999)。根据French-American-British(FAB)分类或根据它们的分化类型和程度，它们可以通过其形态学和细胞化学外观被进一步细分。使用特异性B细胞与T细胞和髓样抗原单克隆抗体对分类是最有帮助的。ALL主要是由实验室发现和骨髓检查建立的儿童疾病。ANLL，也称为急性髓性(或骨髓性或成髓细胞)白血病(AML)，在所有年龄出现并且是成人之中更常见的急性白血病；它是经常与作为致病因子的照射相关联的形式。
套细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤(MCL)是非何杰金淋巴瘤(NHL)的类型，其包括大约6％的NHL病例(Skarbnik AP&Goy AH,Clin Adv Hematol Oncol 13(1):44–55,2015)。MCL是B细胞淋巴瘤的亚型，其由环绕正常生发中心滤泡的外套层(mantle zone)内的CD5阳性抗原-天然前生发中心(naive pregerminal center)B细胞造成。MCL细胞通常由于t(11:14)染色体易位而过表达细胞周期蛋白D1(Li JY等人Am.J.Pathol.154(5):1449–52,1999；Barouk-SimonetE.等人Ann.Genet.45(3):165–8,2002)。
与大部分恶性肿瘤一样，MCL由在体细胞中得到遗传突变的组合造成。这导致恶性B淋巴细胞的克隆扩展。起始遗传改变的因素通常是不可辨别的，并且经常在对淋巴瘤发展不具有特定危险因素的人中出现。因为它是获得性遗传障碍，所以MCL既不是可传染的也不是可遗传的。MCL的定义特性是细胞周期蛋白D1——一种细胞周期基因，其有助于恶性细胞的异常增殖——的突变和过表达。MCL细胞还可以抵抗药物诱导的凋亡，使得它们更难被化学疗法或辐射治愈。在两种主要细胞学变体——典型的或母细胞性的——的情况下，受MCL影响的细胞以结节性或弥散性模式增殖。典型病例是具有不规则细胞核的小至中等大小的细胞。母细胞性(也称为母细胞样(blastoid))变体具有中等至大大小的细胞，其具有细分散的染色质并且性质上更有攻击性。肿瘤细胞在淋巴样系统——包括淋巴结和脾——中积聚，其中无用的细胞最终致使系统功能失调。MCL还可以替换骨髓中的正常细胞，这损害正常的血细胞产生。
T细胞淋巴瘤
T细胞淋巴瘤包括影响T细胞的四种类型的淋巴瘤。这些占非何杰金淋巴瘤大约十分之一的病例。四个种类的T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)(血管中心型T细胞淋巴瘤)、皮肤T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。
结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)(ENKL)在REAL分类中被称为血管中心型淋巴瘤，并且也被称为鼻型NK淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、和多形性/恶性中线网状细胞增多。ENKL是攻击性非何杰金型淋巴瘤，其临床上特征在于腭和鼻前庭的中线结构的攻击性、持续性破坏，并且代表大约75％的所有鼻淋巴瘤(Metgud RS等人J.Oral Maxillofac.Pathol.15(1):96-100,2011)。
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)由初始迁移至皮肤的恶性T细胞引起，这引起显现多种病变。这些病变随着疾病进展改变形状，其通常以似乎是皮疹一样的东西开始，其可以是非常痒的并且在转移至身体的其它部分前最后形成斑块和肿瘤。CTCL可以被分为下列类型：蕈样霉菌病、变形性骨炎样网状细胞增多、赛塞利综合征、肉芽肿性皮肤松弛症(slackskin)、淋巴瘤样丘疹病、慢性苔癣样糠疹、苔癣豆疹样糠疹、CD30+皮肤T细胞淋巴瘤、继发性皮肤CD30+大细胞淋巴瘤、非蕈样霉菌病CD30-皮肤大T细胞淋巴瘤、多形性T细胞淋巴瘤、伦南德淋巴瘤、和皮下T细胞淋巴瘤。
间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是涉及异常的T细胞的非何杰金淋巴瘤的类型。术语ALCL涵盖至少4种不同的临床实体，所有均享有相同的名称。在组织学上，它们具有共同点：存在表达CD30和T细胞标志的大多形性细胞。两种类型的ALCL作为全身性疾病存在并且被认为是攻击性淋巴瘤，而另两种类型作为局部疾病存在并且可以局部地进展。
大于90％的大多数病例包含T细胞受体的克隆重排。通过上调2号染色体上的酪氨酸激酶基因来给予致癌潜能。已经在此淋巴瘤的不同病例中鉴定了涉及此基因的数种不同易位。最常见的是涉及5号染色体上核仁磷酸蛋白(nucleophosmin)基因的染色体易位，其特征在于t(2；5)(p23；q35)。这导致NPM1-ALK融合蛋白的细胞质和细胞核表达。诱变和功能研究已经鉴定了NPM1–ALK相互作用分子的过多，其最终导致关键途径——包括RAS/Erk、PLC-γ、PI3K、和Jak/信号传导与转录活化因子(STAT)途径——的激活，这又控制细胞增殖和存活以及细胞骨架重排。已经证明NPM-ALK致癌效应被STAT3激活维持。STAT3的激活与特异性签名(signature)——其包括数种转录因子(即，CEBP/β)、细胞周期蛋白(即，细胞周期蛋白D、c-myc等)、存活/凋亡分子(Bcl-A2、Bcl-XL、存活素、MCL-1)和细胞粘附与迁移蛋白——相关联。
血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL，以前称为“伴随异常蛋白血症的血管免疫母细胞淋巴结病”)是血管或淋巴管免疫母细胞的成熟的T细胞淋巴瘤，其特征在于显示滤泡性树突细胞(FDC)和高内皮小静脉(HEV)的显著增加以及全身性涉及的多形性淋巴结浸润。它也称为免疫母细胞淋巴结病(Lukes-Collins分类)和AILD型(淋巴肉芽肿病X)T细胞淋巴瘤(Kiel分类)。克隆T细胞受体基因重排在75％的病例中被检测到，并且免疫球蛋白基因重排在10％的病例中可见，并且这些病例被认为由于扩展的EBV-驱动的B细胞群。类似地，可以在大部分案例中——经常在B细胞中，但是偶尔在T细胞中——检测到EBV相关序列。
基于生物标志的存在的治疗方法
本发明在一方面提供了基于一种或多种mTOR相关基因中一种或多种mTOR激活的畸变的状态治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法。在一些实施方式中，一种或多种生物标志选自指示对使用mTOR抑制剂的治疗有利的应答的生物标志、指示对使用免疫调节剂(比如免疫刺激剂或免疫检查点抑制剂)的治疗有利的应答的生物标志、指示对使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂的治疗有利的应答的生物标志、指示对使用激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)的治疗有利的应答的生物标志、和指示对使用癌症疫苗的治疗有利的应答的生物标志。
因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的第二治疗剂，其中基于具有mTOR激活的畸变的个体选择用于治疗的个体.在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种mTOR相关生物标志包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1的激活(包括例如激活mTORC1而非mTORC2)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC2的激活(包括例如激活mTORC2而非mTORC1)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1和mTORC2二者的激活。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS和PTEN。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变通过基因测序被评估。在一些实施方式中，基因测序基于肿瘤样品中DNA的测序。在一些实施方式中，基因测序基于血液样品中循环或无细胞DNA的测序。在一些实施方式中，TFE3的突变状态被进一步用作选择个体的依据。在一些实施方式中，TFE3的突变状态包括TFE3的易位。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR相关基因选自AKT、S6K、S6、和4EBP1。在一些实施方式中，通过免疫组织化学测定异常的磷酸化水平。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中mTOR激活的畸变；和(b)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的第二治疗剂，其中基于具有mTOR激活的畸变选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种mTOR相关生物标志包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1的激活(包括例如激活mTORC1而非mTORC2)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC2的激活(包括例如激活mTORC2而非mTORC1)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1和mTORC2二者的激活。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS和PTEN。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变通过基因测序被评估。在一些实施方式中，基因测序基于肿瘤样品中DNA的测序。在一些实施方式中，基因测序基于血液样品中循环或无细胞DNA的测序。在一些实施方式中，TFE3的突变状态被进一步用作选择个体的依据。在一些实施方式中，TFE3的突变状态包括TFE3的易位。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR相关基因选自AKT、S6K、S6、和4EBP1。在一些实施方式中，通过免疫组织化学测定异常的磷酸化水平。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中mTOR激活的畸变；(b)基于具有mTOR激活的畸变的个体选择(例如，鉴定或推荐)用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种mTOR相关生物标志包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1的激活(包括例如激活mTORC1而非mTORC2)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC2的激活(包括例如激活mTORC2而非mTORC1)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1和mTORC2二者的激活。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS和PTEN。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变通过基因测序被评估。在一些实施方式中，基因测序基于肿瘤样品中DNA的测序。在一些实施方式中，基因测序基于血液样品中循环或无细胞DNA的测序。在一些实施方式中，TFE3的突变状态被进一步用作选择个体的依据。在一些实施方式中，TFE3的突变状态包括TFE3的易位。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR相关基因选自AKT、S6K、S6、和4EBP1。在一些实施方式中，通过免疫组织化学测定异常的磷酸化水平。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体用于治疗的方法，所述治疗使用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的第二治疗剂，其中方法包括(a)评估个体中mTOR激活的畸变；和(b)基于具有mTOR激活的畸变的个体选择或推荐用于治疗的个体。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种mTOR相关生物标志包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1的激活(包括例如激活mTORC1而非mTORC2)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC2的激活(包括例如激活mTORC2而非mTORC1)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1和mTORC2二者的激活。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS和PTEN。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变通过基因测序被评估。在一些实施方式中，基因测序基于肿瘤样品中DNA的测序。在一些实施方式中，基因测序基于血液样品中循环或无细胞DNA的测序。在一些实施方式中，TFE3的突变状态被进一步用作选择个体的依据。在一些实施方式中，TFE3的突变状态包括TFE3的易位。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR相关基因选自AKT、S6K、S6、和4EBP1。在一些实施方式中，通过免疫组织化学测定异常的磷酸化水平。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)和治疗具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的方法，其中方法包括(a)评估个体中mTOR激活的畸变；(b)基于具有mTOR激活的畸变的个体选择或推荐用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种mTOR相关生物标志包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1的激活(包括例如激活mTORC1而非mTORC2)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC2的激活(包括例如激活mTORC2而非mTORC1)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变导致mTORC1和mTORC2二者的激活。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS和PTEN。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变通过基因测序被评估。在一些实施方式中，基因测序基于肿瘤样品中DNA的测序。在一些实施方式中，基因测序基于血液样品中循环或无细胞DNA的测序。在一些实施方式中，TFE3的突变状态被进一步用作选择个体的依据。在一些实施方式中，TFE3的突变状态包括TFE3的易位。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括由mTOR相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，mTOR相关基因选自AKT、S6K、S6、和4EBP1。在一些实施方式中，通过免疫组织化学测定异常的磷酸化水平。
本文还提供了基于具有mTOR激活的畸变的个体评估患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体是否很可能或较不可能对治疗有应答的方法，其中治疗包括i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂；方法包括评估个体中mTOR激活的畸变。在一些实施方式中，方法进一步包括给被测定可能对治疗有应答的个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变的存在指示个体很可能对治疗有应答，并且mTOR激活的畸变的不存在指示个体较不可能对治疗有应答。在一些实施方式中，基于mTOR激活的畸变的状态确定mTOR抑制剂(比如莫司药物)的量。
在一些实施方式中，还提供了基于具有mTOR激活的畸变的个体辅助评估患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体是否很可能对治疗有应答或适合治疗的方法，其中治疗包括i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂；方法包括评估个体中mTOR激活的畸变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变的存在指示个体很可能对治疗有应答，并且mTOR激活的畸变的不存在指示个体较不可能对治疗有应答。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂。
在一些实施方式中，提供了鉴定可能对治疗有应答的患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的方法，所述治疗包括i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂；方法包括：a)评估个体中mTOR激活的畸变；和b)基于具有mTOR激活的畸变的个体鉴定个体。在一些实施方式中，方法进一步包括施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂。在一些实施方式中，基于mTOR激活的畸变的状态确定mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量。
本文还提供了调节患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的疗法治疗的方法，所述个体接受i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂；方法包括评估从个体分离的样品中mTOR激活的畸变，和基于mTOR激活的畸变的状态调节疗法治疗。在一些实施方式中，调节mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量。
本文还提供了销售用于个体亚群中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的疗法的方法，所述疗法包括i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的第二治疗剂，方法包括告知目标受众使用所述疗法治疗个体亚群，所述个体亚群的特征在于这样的亚群的个体具有带有mTOR激活的畸变的样品。
“MTOR激活的畸变”指的是一种或多种mTOR相关基因的遗传畸变、异常表达水平和/或异常活性水平，其可以导致mTOR信号传导途径的超激活。“超激活”指的是使分子(比如蛋白质或蛋白质络合物)或信号传导途径(比如mTOR信号传导途径)的活性水平增加至参考活性水平或范围以上的水平，比如参考活性水平或参考活性范围的中值以上至少大约10％、20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、500％或更大中的任一种。在一些实施方式中，参考活性水平是标准化测试中临床上接受的正常活性水平，或没有mTOR激活的畸变的健康个体(或从该个体分离的组织或细胞)中的活性水平。
本文考虑的mTOR激活的畸变可以包括一种mTOR相关基因中一种类型的畸变、一种mTOR相关基因中超过一种类型(比如至少大约2、3、4、5、6、或更多中的任一种)的畸变、超过一种(比如至少大约2、3、4、5、6、或更多中的任一种)mTOR相关基因中一种类型的畸变、或超过一种(比如至少大约2、3、4、5、6、或更多中的任一种)mTOR相关基因中超过一种类型(比如至少大约2、3、4、5、6、或更多中的任一种)的畸变。不同类型的mTOR激活的畸变可以包括但不限于遗传畸变、异常表达水平(例如过表达或低表达)、异常活性水平(例如高或低活性水平)、和异常磷酸化水平。在一些实施方式中，遗传畸变包括核酸(比如DNA或RNA)或蛋白质序列改变(即突变)或与mTOR相关基因相关联的异常表观遗传学特征，包括但不限于mTOR相关基因的编码、非编码、调控、增强子、沉默子、启动子、内含子、外显子、和非翻译区。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变，包括但不限于缺失、移码、插入、错义突变、无义突变、点突变、沉默突变、剪接位点突变、和易位。在一些实施方式中，突变可以是mTOR信号传导途径的负调节物的功能丧失突变或mTOR信号传导途径的正调节物的功能获得突变。在一些实施方式中，遗传畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，mTOR相关基因的拷贝数变异由基因组的结构重排引起，包括缺失、重复、倒位、和易位。在一些实施方式中，遗传畸变包括mTOR相关基因的异常表观遗传学特征，包括但不限于DNA甲基化、羟甲基化、增加的或降低的组蛋白结合、染色质重构等。
与对照或参考比较来测定mTOR激活的畸变，比如参考序列(比如核酸序列或蛋白质序列)、对照表达(比如RNA或蛋白质表达)水平、对照活性(比如下游靶标的激活或抑制)水平、或对照蛋白磷酸化水平。如果mTOR相关基因是mTOR信号传导途径的正调节物(即激活剂)，则mTOR相关基因的异常表达水平或异常活性水平可以在对照水平以上(比如对照水平以上大约10％、20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、500％或更大中的任一种)，或如果mTOR相关基因是mTOR信号传导途径的负调节物(即抑制剂)，则其可以在对照水平以下(比如对照水平以下大约10％、20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或更大中的任一种)。在一些实施方式中，对照水平(例如，表达水平或活性水平)是对照群体的中值水平(例如，表达水平或活性水平)。在一些实施方式中，对照群体是与正在治疗的个体具有相同血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的群体。在一些实施方式中，对照群体是健康群体，其不具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)，并且任选地具有与正在治疗的个体相当的人口学特性(例如，性别、年龄、种族等)。在一些实施方式中，对照水平(例如，表达水平或活性水平)是来自相同个体的健康组织的水平(例如，表达水平或活性水平)。遗传畸变可以通过与参考序列比较被确定，包括对照样品中参考序列的表观遗传学模式。在一些实施方式中，参考序列是对应于mTOR相关基因的全功能等位基因的序列(DNA、RNA或蛋白质序列)，比如在不具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)但是可以任选地具有与正在治疗的个体类似的人口学特性(比如性别、年龄、种族等)的个体的健康群体中存在的mTOR相关基因的等位基因(例如，普遍的等位基因)。
mTOR激活的畸变的“状态”可以指的是一种或多种mTOR相关基因中mTOR激活的畸变的存在或不存在，或异常水平(表达或活性水平，包括蛋白质的磷酸化水平)。在一些实施方式中，与对照比较一种或多种mTOR相关基因中遗传畸变(比如突变或拷贝数变异)的存在指示(a)个体很可能对治疗有应答或(b)选择个体用于治疗。在一些实施方式中，与对照比较mTOR相关基因中遗传畸变的不存在或野生型mTOR相关基因指示(a)个体较不可能对治疗有应答或(b)个体不被选择用于治疗。在一些实施方式中，一种或多种mTOR相关基因的异常水平(比如表达水平或活性水平，包括蛋白质的磷酸化水平)与个体对治疗有应答的可能性关联。例如，一种或多种mTOR相关基因的水平(比如表达水平或活性水平，包括蛋白质的磷酸化水平)在超激活mTOR信号传导途径的方向中的较大偏离指示个体很可能对治疗有应答。在一些实施方式中，基于一种或多种mTOR相关基因的水平(一种或多种)(比如表达水平或活性水平，包括蛋白质的磷酸化水平)的预测模型被用于预测(a)个体对治疗有应答的可能性和(b)是否选择该个体用于治疗。可以使用临床试验数据通过统计学分析比如回归分析获得预测模型，包括，例如，每种水平的系数。
一种或多种mTOR相关基因的表达水平、和/或活性水平，和/或由一种或多种mTOR相关基因编码的一种或多种蛋白质的磷酸化水平，和/或一种或多种mTOR相关基因的一种或多种遗传畸变的存在或不存在对确定下列中任一种可以是有用的：(a)个体最初接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的适合性；(b)个体最初接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的不适合性；(c)对治疗的响应性；(d)个体继续接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的适合性；(e)个体继续接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的不适合性；(f)调节剂量；(g)预测临床益处的可能性。
如本文使用的，“基于”包括如本文描述的评估、测定、或测量个体的特性(和优选地选择适合接受治疗的个体)。当mTOR激活的畸变的状态被“用作如本文描述的治疗的选择、评估、测量、或测定方法的依据”时，在治疗前和/或期间测定一种或多种mTOR相关基因中mTOR激活的畸变，并且获得的状态(包括mTOR激活的畸变的存在、不存在、表达水平、和/或活性水平)被临床医生用于评估下列中的任一种：(a)个体最初接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的适合性；(b)个体最初接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的不适合性；(c)对治疗的响应性；(d)个体继续接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的适合性；(e)个体继续接受治疗(一种或多种)的大概的或可能的不适合性；(f)调节剂量；或(g)预测临床益处的可能性。
可以通过分析来自个体的生物学样品(比如组织或流体)评估或测定个体中mTOR激活的畸变。评估可以基于新鲜生物学样品或存档的(archived)生物学样品。合适的生物学样品包括但不限于包含血液学恶性肿瘤的流体(例如，血液或骨髓液)、包含血液学恶性肿瘤的组织(例如，骨髓组织或淋巴结)、邻近血液学恶性肿瘤的正常组织、远离血液学恶性肿瘤的正常组织、或外周血淋巴细胞。在一些实施方式中，生物学样品是包含血液学恶性肿瘤的组织。在一些实施方式中，生物学样品是包含血液学恶性肿瘤的流体。在一些实施方式中，生物学样品是包含血液学恶性肿瘤细胞的活组织检查物(biopsy)，比如细针抽吸的血液学恶性肿瘤细胞或腹腔镜检查获得的血液学恶性肿瘤细胞。在一些实施方式中，活组织检查的细胞在分析之前被离心成沉淀物，固定，并且包埋在石蜡中。在一些实施方式中，活组织检查的细胞在分析之前被急冻。在一些实施方式中，生物学样品是血浆样品。
在一些实施方式中，样品包括循环癌细胞(比如转移性癌细胞)。在一些实施方式中，通过从血液分选循环肿瘤细胞(CTC)来获得样品。在一些进一步的实施方式中，CTC已经从原发性肿瘤分离并且在体液中循环。在一些进一步的实施方式中，CTC已经从原发性肿瘤分离并且在血流中循环。在一些实施方式中，CTC是转移的指示。
在一些实施方式中，样品与识别由mTOR相关基因编码的分子(比如蛋白质)或其片段的抗体混合。在一些实施方式中，样品与核酸混合，该核酸识别和mTOR相关基因(比如DNA或RNA)或其片段相关的核酸。在一些实施方式中，样品被用于测序分析，比如下一代DNA、RNA和/或外显子测序分析。
可以在开始治疗前、在治疗期间的任何时间、和/或在结束治疗时评估mTOR激活的畸变。在一些实施方式中，在每个施用周期中，在施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)之前大约3天至施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物后大约3天评估mTOR激活的畸变。在一些实施方式中，在每个施用周期的第1天评估mTOR激活的畸变。在一些实施方式中，在第1周期、第2周期和第3周期中评估mTOR激活的畸变。在一些实施方式中，在第3周期后每2个周期进一步评估mTOR激活的畸变。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂，其中基于具有指示对使用免疫调节剂(在下文也称为“免疫调节剂相关生物标志”)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的个体，选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，免疫调节剂相关生物标志包括基因中的畸变，其影响对使用免疫调节剂(在下文也称为“免疫调节剂相关基因”)的个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗的应答。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括由免疫调节剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，免疫调节剂相关基因选自HbF、RANKL、PU.1、ERK、组织蛋白酶K、OPG、MIP-1α、BAFF、APRIL、CRBN、Ikaros、Aiolos、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-2、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、erk1/2、Akt2、αVβ3-整合蛋白、IRF4、C/EBPβ(NF-IL6)、p21、和VEGF。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种免疫调节剂相关生物标志；和(b)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的免疫调节剂，其中基于具有至少一种免疫调节剂相关生物标志选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，免疫调节剂相关基因选自HbF、RANKL、PU.1、ERK、组织蛋白酶K、OPG、MIP-1α、BAFF、APRIL、CRBN、Ikaros、Aiolos、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-2、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、erk1/2、Akt2、αVβ3-整合蛋白、IRF4、C/EBPβ(NF-IL6)、p21、和VEGF。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种免疫调节剂相关生物标志；(b)基于具有至少一种免疫调节剂相关生物标志的个体选择(例如，鉴定或推荐)用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的免疫调节剂。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括由免疫调节剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，免疫调节剂相关基因选自HbF、RANKL、PU.1、ERK、组织蛋白酶K、OPG、MIP-1α、BAFF、APRIL、CRBN、Ikaros、Aiolos、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-2、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、erk1/2、Akt2、αVβ3-整合蛋白、IRF4、C/EBPβ(NF-IL6)、p21、和VEGF。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体用于治疗的方法，所述治疗使用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的免疫调节剂，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种免疫调节剂相关生物标志；和(b)基于具有至少一种免疫调节剂相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括由免疫调节剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，免疫调节剂相关基因选自HbF、RANKL、PU.1、ERK、组织蛋白酶K、OPG、MIP-1α、BAFF、APRIL、CRBN、Ikaros、Aiolos、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-2、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、erk1/2、Akt2、αVβ3-整合蛋白、IRF4、C/EBPβ(NF-IL6)、p21、和VEGF。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)和治疗具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的方法，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种免疫调节剂相关生物标志；(b)基于具有至少一种免疫调节剂相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的免疫调节剂。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括免疫调节剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志包括由免疫调节剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，免疫调节剂相关基因选自HbF、RANKL、PU.1、ERK、组织蛋白酶K、OPG、MIP-1α、BAFF、APRIL、CRBN、Ikaros、Aiolos、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-2、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、erk1/2、Akt2、αVβ3-整合蛋白、IRF4、C/EBPβ(NF-IL6)、p21、和VEGF。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
本文还提供了基于具有至少一种免疫调节剂相关生物标志的个体评估患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体是否很可能或较不可能对治疗有应答的方法，其中治疗包括i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的免疫调节剂；方法包括评估个体中的至少一种免疫调节剂相关生物标志。在一些实施方式中，方法进一步包括给被测定可能对治疗有应答的个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的免疫调节剂。在一些实施方式中，至少一种免疫调节剂相关生物标志的存在指示个体很可能对治疗有应答，并且至少一种免疫调节剂相关生物标志的不存在指示个体较不可能对治疗有应答。在一些实施方式中，基于个体中至少一种免疫调节剂相关生物标志的存在确定免疫调节剂的量。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向免疫细胞(比如T细胞)上活化受体的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是化合物(小分子免疫调节剂，比如雷利度胺或泊马度胺)。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。
本文还提供了调节患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的疗法治疗的方法，所述个体接受i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的免疫调节剂，方法包括评估从个体分离的样品中至少一种免疫调节剂相关生物标志，和基于具有至少一种免疫调节剂相关生物标志的个体调节疗法治疗。在一些实施方式中，调节免疫调节剂的量。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)，其中基于具有指示对使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(在下文也称为“HDACi相关生物标志”)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的个体，选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂相关生物标志包括基因中的畸变，其影响对使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(在下文也称为“HDACi相关基因”)的个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗的应答。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括由HDACi相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，HDACi相关基因选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT 4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、CBP、MOZ、MOF、MORF、P300、和PCAF。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种HDACi相关生物标志；和(b)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其中基于具有至少一种HDACi相关生物标志选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括由HDACi相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，HDACi相关基因选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT 4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、CBP、MOZ、MOF、MORF、P300、和PCAF。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种HDACi相关生物标志；(b)基于具有至少一种HDACi相关生物标志的个体，选择(例如，鉴定或推荐)用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括由HDACi相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，HDACi相关基因选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT 4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、CBP、MOZ、MOF、MORF、P300、和PCAF。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体用于治疗的方法，所述治疗使用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种HDACi相关生物标志；和(b)基于具有至少一种HDACi相关生物标志的个体，选择或推荐用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括由HDACi相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，HDACi相关基因选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT 4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、CBP、MOZ、MOF、MORF、P300、和PCAF。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)和治疗具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的方法，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种HDACi相关生物标志；(b)基于具有至少一种HDACi相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括HDACi相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志包括由HDACi相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，HDACi相关基因选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT 4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、CBP、MOZ、MOF、MORF、P300、和PCAF。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
本文还提供了评估患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体是否很可能或较不可能对治疗有应答的方法，所述治疗使用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，方法包括评估个体中的至少一种HDACi相关生物标志。在一些实施方式中，方法进一步包括给被测定可能对治疗有应答的个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的HDACi。在一些实施方式中，至少一种HDACi相关生物标志的存在指示个体很可能对治疗有应答，并且至少一种HDACi相关生物标志的不存在指示个体较不可能对治疗有应答。在一些实施方式中，基于个体中至少一种HDACi相关生物标志的存在确定HDACi的量。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
本文还提供了调节患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的疗法治疗的方法，所述个体接受i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的HDACi；方法包括评估从个体分离的样品中的至少一种HDACi相关生物标志，和基于具有至少一种HDACi相关生物标志的个体调节疗法治疗。在一些实施方式中，调节HDACi的量。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)，其中基于具有指示对使用激酶抑制剂(在下文也称为“激酶抑制剂相关生物标志”)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的个体，选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，激酶抑制剂相关生物标志包括基因中的畸变，其影响对使用激酶抑制剂(在下文也称为“激酶抑制剂相关基因”)的个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗的应答。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括由激酶抑制剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，激酶抑制剂相关基因选自ERK、MCL-1、和PIN1。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种激酶抑制剂相关生物标志；和(b)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)，其中基于具有至少一种激酶抑制剂相关生物标志选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括由激酶抑制剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，激酶抑制剂相关基因选自ERK、MCL-1、和PIN1。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种激酶抑制剂相关生物标志；(b)基于具有至少一种激酶抑制剂相关生物标志的个体选择(例如，鉴定或推荐)用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括由激酶抑制剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，激酶抑制剂相关基因选自ERK、MCL-1、和PIN1。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体用于治疗的方法，所述治疗使用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种激酶抑制剂相关生物标志；和(b)基于具有至少一种激酶抑制剂相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括由激酶抑制剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，激酶抑制剂相关基因选自ERK、MCL-1、和PIN1。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)和治疗具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的方法，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种激酶抑制剂相关生物标志；(b)基于具有至少一种激酶抑制剂相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括激酶抑制剂相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志包括由激酶抑制剂相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，激酶抑制剂相关基因选自ERK、MCL-1、和PIN1。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
本文还提供了评估患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体是否很可能或较不可能对治疗有应答的方法，所述治疗使用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)，方法包括评估个体中的至少一种激酶抑制剂相关生物标志。在一些实施方式中，方法进一步包括给被测定可能对治疗有应答的个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的激酶抑制剂。在一些实施方式中，至少一种激酶抑制剂相关生物标志的存在指示个体很可能对治疗有应答，并且至少一种激酶抑制剂相关生物标志的不存在指示个体较不可能对治疗有应答。在一些实施方式中，基于个体中至少一种激酶抑制剂相关生物标志的存在确定激酶抑制剂的量。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
本文还提供了调节患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的疗法治疗的方法，所述个体接受i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的激酶抑制剂，方法包括评估从个体分离的样品中的至少一种激酶抑制剂相关生物标志，和基于具有至少一种激酶抑制剂相关生物标志的个体调节疗法治疗。在一些实施方式中，调节激酶抑制剂的量。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的癌症疫苗，其中基于具有指示对使用癌症疫苗(在下文也称为“癌症疫苗相关生物标志”)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的个体，选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，癌症疫苗相关生物标志包括基因中的畸变，其影响对使用癌症疫苗(比如编码用于制备癌症疫苗的抗原的基因，在本文也称为“癌症疫苗相关基因”)的个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗的应答。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变，比如产生新抗原的突变。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括由癌症疫苗相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，癌症疫苗相关基因编码肿瘤相关抗原(TAA)，比如新抗原。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用TAA制备的疫苗。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种癌症疫苗相关生物标志；和(b)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的癌症疫苗，其中基于具有至少一种癌症疫苗相关生物标志选择用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变，比如产生新抗原的突变。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括由癌症疫苗相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，癌症疫苗相关基因编码肿瘤相关抗原(TAA)，比如新抗原。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用TAA制备的疫苗。
在一些实施方式中，提供了治疗个体中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括：(a)评估个体中的至少一种癌症疫苗相关生物标志；(b)基于具有至少一种癌症疫苗相关生物标志的个体选择(例如，鉴定或推荐)用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的癌症疫苗。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括由癌症疫苗相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，癌症疫苗相关基因编码肿瘤相关抗原(TAA)，比如新抗原。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用TAA制备的疫苗。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体用于治疗的方法，所述治疗使用i)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和ii)有效量的癌症疫苗，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种癌症疫苗相关生物标志；和(b)基于具有至少一种癌症疫苗相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括由癌症疫苗相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，癌症疫苗相关基因编码肿瘤相关抗原(TAA)，比如新抗原。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用TAA制备的疫苗。
在一些实施方式中，提供了选择(包括鉴定或推荐)和治疗具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的方法，其中方法包括(a)评估个体中的至少一种癌症疫苗相关生物标志；(b)基于具有至少一种癌症疫苗相关生物标志的个体选择或推荐用于治疗的个体；和(c)给个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的癌症疫苗。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的拷贝数变异。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括癌症疫苗相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志包括由癌症疫苗相关基因编码的蛋白质的异常磷酸化水平。在一些实施方式中，癌症疫苗相关基因编码肿瘤相关抗原(TAA)，比如新抗原。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用自体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗。在一些实施方式中，癌症疫苗是使用TAA制备的疫苗。
本文还提供了评估患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体是否很可能或较不可能对治疗有应答的方法，所述治疗使用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的癌症疫苗，方法包括评估个体中的至少一种癌症疫苗相关生物标志。在一些实施方式中，方法进一步包括给被测定可能对治疗有应答的个体施用i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的癌症疫苗。在一些实施方式中，至少一种癌症疫苗相关生物标志的存在指示个体很可能对治疗有应答，并且至少一种癌症疫苗相关生物标志的不存在指示个体较不可能对治疗有应答。在一些实施方式中，基于个体中至少一种癌症疫苗相关生物标志的存在确定癌症疫苗的量。在一些实施方式中，癌症疫苗选自尼罗替尼和索拉非尼。
本文还提供了调节患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体的疗法治疗的方法，所述个体接受i)有效量的组合物，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白；和ii)有效量的癌症疫苗，方法包括评估从个体分离的样品中的至少一种癌症疫苗相关生物标志，和基于具有至少一种癌症疫苗相关生物标志的个体调节疗法治疗。在一些实施方式中，调节癌症疫苗的量。
进一步考虑的是在此部分中描述的方法的组合，以便个体的治疗可以取决于mTOR激活的畸变以及本文描述的免疫调节剂、HDACi、激酶抑制剂、或癌症疫苗相关生物标志中任一种的存在。
mTOR激活的畸变
本申请考虑上面描述的任一种或多种mTOR相关基因中mTOR激活的畸变，包括一种或多种mTOR相关基因的与参考序列的偏离(即遗传畸变)、反常表达水平和/或反常活性水平。本申请涵盖基于本文公开的mTOR激活的畸变中的任一种或多种的状态的治疗和方法。
本文描述的mTOR激活的畸变与增加的(即超激活的)mTOR信号传导水平或活性水平相关联。本申请中描述的mTOR信号传导水平或mTOR活性水平可以包括响应于上面描述的上游信号中的任一种或任意组合的mTOR信号传导，并且可以包括通过mTORC1和/或mTORC2的mTOR信号传导，其可以导致下游分子、细胞或生理学过程(比如蛋白质合成、自噬、代谢、细胞周期停滞、凋亡等)中的任一种或组合的可测量的改变。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变超激活mTOR活性，其在没有mTOR激活的畸变的mTOR活性水平以上至少大约10％、20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、500％或更大中的任一种。在一些实施方式中，超激活的mTOR活性仅被mTORC1介导。在一些实施方式中，超激活的mTOR活性仅被mTORC2介导。在一些实施方式中，超激活的mTOR活性被mTORC1和mTORC2二者介导。
测定mTOR活性的方法是本领域已知的。参见，例如，Brian CG等人CancerDiscovery,2014,4:554-563。如上面描述的，可以通过定量mTOR信号传导途径(例如在分子、细胞、和/或生理学水平下)的下游输出中的任一种来测量mTOR活性。例如，通过测定磷酸化的4EBP1(例如P-S65-4EBP1)的水平、和/或磷酸化的S6K1(例如P-T389-S6K1)的水平、和/或磷酸化的AKT1(例如P-S473-AKT1)的水平，可以测量通过mTORC1的mTOR活性。通过测定磷酸化的FoxO1和/或FoxO3a的水平，可以测量通过mTORC2的mTOR活性。可以使用本领域已知的任何方法测定磷酸化蛋白的水平，比如使用特异性地识别感兴趣的磷酸化蛋白的抗体的蛋白质印迹试验。
可以通过各种方法鉴定候选mTOR激活的畸变，例如，通过文献检索或通过本领域已知的实验方法，包括但不限于基因表达谱实验(例如RNA测序或微阵列实验)、定量蛋白质组学实验、和基因测序实验。例如，与对照样品比较，对从具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体收集的样品实施的基因表达谱实验和定量蛋白质组学实验可以提供以异常水平存在的一系列基因和基因产物(比如RNA、蛋白质、和磷酸化蛋白)。在一些情况下，与对照样品比较，在从具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体收集的样品上实施的基因测序(比如外显子测序)实验可以提供一系列遗传畸变。可以对从具有血液学恶性肿瘤的个体的群体收集的实验数据进行统计学关联研究(比如全基因组关联研究)以使在实验中鉴定的畸变(比如异常水平或遗传畸变)与血液学恶性肿瘤关联。在一些实施方式中，实施靶向测序实验(比如ONCOPANELTM测试)以提供具有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体中的一系列遗传畸变。
ONCOPANELTM测试可以被用于调查癌症相关基因的外显子DNA序列和内含子区，以便检测遗传畸变，包括来自多种样品来源(比如肿瘤活组织检查或血液样品)的DNA的体细胞突变、拷贝数变异和结构重排，从而提供可以是mTOR激活的畸变的遗传畸变的候选列表。在一些实施方式中，mTOR相关基因畸变是选自ONCOPANELTM测试(CLIA证明的)的基因的遗传畸变或异常水平(比如表达水平或活性水平)。参见，例如，Wagle N.等人Cancer discovery2.1(2012):82-93。
ONCOPANELTM测试的示例性版本包括300种癌基因和跨越35种基因的113种内含子。示例性ONCOPANELTM测试中包括的300种基因是：ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALOX12B、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ARID2、ASXL1、ATM、ATRX、AURKA、AURKB、AXL、B2M、BAP1、BCL2、BCL2L1、BCL2L12、BCL6、BCOR、BCORL1、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、BRIP1、BUB1B、CADM2、CARD11、CBL、CBLB、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CD274、CD58、CD79B、CDC73、CDH1、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CHEK2、CIITA、CREBBP、CRKL、CRLF2、CRTC1、CRTC2、CSF1R、CSF3R、CTNNB1、CUX1、CYLD、DDB2、DDR2、DEPDC5、DICER1、DIS3、DMD、DNMT3A、EED、EGFR、EP300、EPHA3、EPHA5、EPHA7、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ESR1、ETV1、ETV4、ETV5、ETV6、EWSR1、EXT1、EXT2、EZH2、FAM46C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FAS、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FKBP9、FLCN、FLT1、FLT3、FLT4、FUS、GATA3、GATA4、GATA6、GLI1、GLI2、GLI3、GNA11、GNAQ、GNAS、GNB2L1、GPC3、GSTM5、H3F3A、HNF1A、HRAS、ID3、IDH1、IDH2、IGF1R、IKZF1、IKZF3、INSIG1、JAK2、JAK3、KCNIP1、KDM5C、KDM6A、KDM6B、KDR、KEAP1、KIT、KRAS、LINC00894、LMO1、LMO2、LMO3、MAP2K1、MAP2K4、MAP3K1、MAPK1、MCL1、MDM2、MDM4、MECOM、MEF2B、MEN1、MET、MITF、MLH1、MLL(KMT2A)、MLL2(KTM2D)、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYB、MYBL1、MYC、MYCL1(MYCL)、MYCN、MYD88、NBN、NEGR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFKBIA、NFKBIZ、NKX2-1、NOTCH1、NOTCH2、NPM1、NPRL2、NPRL3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PARK2、PAX5、PBRM1、PDCD1LG2、PDGFRA、PDGFRB、PHF6、PHOX2B、PIK3C2B、PIK3CA、PIK3R1、PIM1、PMS1、PMS2、PNRC1、PRAME、PRDM1、PRF1、PRKAR1A、PRKCI、PRKCZ、PRKDC、PRPF40B、PRPF8、PSMD13、PTCH1、PTEN、PTK2、PTPN11、PTPRD、QKI、RAD21、RAF1、RARA、RB1、RBL2、RECQL4、REL、RET、RFWD2、RHEB、RHPN2、ROS1、RPL26、RUNX1、SBDS、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SETBP1、SETD2、SF1、SF3B1、SH2B3、SLITRK6、SMAD2、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMC1A、SMC3、SMO、SOCS1、SOX2、SOX9、SQSTM1、SRC、SRSF2、STAG1、STAG2、STAT3、STAT6、STK11、SUFU、SUZ12、SYK、TCF3、TCF7L1、TCF7L2、TERC、TERT、TET2、TLR4、TNFAIP3、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、VHL、WRN、WT1、XPA、XPC、XPO1、ZNF217、ZNF708、ZRSR2。示例性ONCOPANELTM测试中调查的内含子区被覆盖(tile)在ABL1、AKT3、ALK、BCL2、BCL6、BRAF、CIITA、EGFR、ERG、ETV1、EWSR1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FUS、IGH、IGL、JAK2、MLL、MYC、NPM1、NTRK1、PAX5、PDGFRA、PDGFRB、PPARG、RAF1、RARA、RET、ROS1、SS18、TRA、TRB、TRG、TMPRSS2的特定内含子上。本申请考虑在ONCOPANELTM测试的任意实施方式或版本——其包括但不限于上面列出的基因和内含子区——中包括的任何基因的mTOR激活的畸变(比如遗传畸变和异常水平)充当选择用于使用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物的治疗的个体的依据。
候选遗传畸变或异常水平是否是mTOR激活的畸变可以使用本领域已知的方法测定。可以在细胞(比如细胞系)或动物模型中进行遗传学实验以确定由在实验中观察到的所有畸变鉴定的血液学恶性肿瘤相关畸变是mTOR激活的畸变。例如，可以在细胞系或动物模型中克隆和改造遗传畸变，并且工程细胞系或动物模型的mTOR活性可以被测量并且与不具有遗传畸变的相应细胞系或动物模型进行比较。在这样的实验中，mTOR活性的增加可以指示遗传畸变是候选mTOR激活的畸变，其可以在临床研究中被测试。
遗传畸变
一种或多种mTOR相关基因的遗传畸变可以包括核酸(比如DNA和RNA)或蛋白质序列改变(即突变)或与mTOR相关基因相关联的表观遗传学特征，包括但不限于mTOR相关基因的编码、非编码、调控、增强子、沉默子、启动子、内含子、外显子、和非翻译区。
遗传畸变可以是种系突变(包括染色体重排)、或体细胞突变(包括染色体重排)。在一些实施方式中，遗传畸变存在于个体的所有组织，包括正常组织和血液学恶性肿瘤组织。在一些实施方式中，遗传畸变仅存在于个体的血液学恶性肿瘤组织(比如肿瘤组织，或肺高血压或再狭窄中反常增殖的细胞)。在一些实施方式中，遗传畸变仅存在于部分血液学恶性肿瘤组织。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变，包括但不限于缺失、移码、插入、插入/缺失、错义突变、无义突变、点突变、单核苷酸变异(SNV)、沉默突变、剪接位点突变、剪接变体、和易位。在一些实施方式中，突变可以是mTOR信号传导途径的负调节物的功能丧失突变或mTOR信号传导途径的正调节物的功能获得突变。
在一些实施方式中，遗传畸变包括mTOR相关基因的拷贝数变异。正常地，每个基因组存在每种mTOR相关基因的两个拷贝。在一些实施方式中，mTOR相关基因的拷贝数通过遗传畸变被扩大，在基因组中产生mTOR相关基因的至少大约3、4、5、6、7、8、或更多拷贝中任一种。在一些实施方式中，mTOR相关基因的遗传畸变导致基因组中mTOR相关基因的一个或两个拷贝丢失。在一些实施方式中，mTOR相关基因的拷贝数变异是丧失mTOR相关基因的杂合性。在一些实施方式中，mTOR相关基因的拷贝数变异是mTOR相关基因的缺失。在一些实施方式中，mTOR相关基因的拷贝数变异由基因组的结构重排引起，包括染色体或其片段的缺失、重复、倒位、和易位。
在一些实施方式中，遗传畸变包括与mTOR相关基因相关联的异常表观遗传学特征，包括但不限于DNA甲基化、羟甲基化、异常的组蛋白结合、染色质重构等。在一些实施方式中，mTOR相关基因的启动子在个体中被过度甲基化，例如与对照水平(比如标准化测试中临床上接受的正常水平)比较过度甲基化至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更多中的任一种。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变是上面描述的mTOR相关基因中的任一种中的遗传畸变(比如突变或拷贝数变异)。在一些实施方式中，mTOR激活的畸变是选自如下一种或多种基因的突变或拷贝数变异：AKT1、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、PTEN、TP53、FGFR4、和BAP1。
已经在多种人癌症中鉴定出mTOR相关基因中的遗传畸变，包括遗传性癌症和散发性癌症。例如，TSC1/2中的种系失活突变引起结节性硬化，并且患有此病症的患者呈现包括皮肤和脑错构瘤、肾血管肌脂瘤、和肾细胞癌(RCC)的病灶(Krymskaya VP等人2011 FASEBJournal 25(6):1922-1933)。PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)与失活的种系PTEN突变有关并且与临床表现谱(spectrum ofclinical manifestation)——包括乳腺癌、子宫内膜癌、滤泡性甲状腺癌、错构瘤、和RCC——相关联(Legendre C.等人2003 Transplantationproceedings 35(3Suppl):151S-153S)。此外，散发性肾癌已经显示在PI3K-Akt-mTOR途径中的数种基因(例如AKT1、MTOR、PIK3CA、PTEN、RHEB、TSC1、TSC2)中带有体细胞突变(PowerLA,1990Am.J.Hosp.Pharm.475.5:1033-1049；Badesch DB等人2010 Chest 137(2):376-387l；Kim JC&Steinberg GD,2001,The Journal of urology,165(3):745-756；McKiernanJ.等人2010,J.Urol.183(Suppl 4))。在透明细胞肾细胞癌中通过Cancer Genome Atlas鉴定的前50种显著突变的基因中，集中于mTORC1激活的基因突变的突变率是大约17％(Cancer Genome Atlas Research Network.“Comprehensive molecularcharacterization of clear cell renal cell carcinoma.”2013 Nature 499:43-49)。已经发现mTOR相关基因中的遗传畸变在具有癌症的个体中给予对使用莫司药物的治疗的敏感性。参见，例如，Wagle等人N.Eng.J.Med.2014,371:1426-33；Iyer等人Science 2012,338:221；Wagle等人Cancer Discovery 2014,4:546-553；Grabiner等人Cancer Discovery2014,4:554-563；Dickson等人Int J.Cancer 2013,132(7):1711-1717,和Lim等人JClin.Oncol.33,2015 suppl；abstr 11010。由上面的参考文献描述的mTOR相关基因的遗传畸变被并入本文。下面描述了一些mTOR相关基因中的示例性遗传畸变，并且应理解本申请不限于本文描述的示例性遗传畸变。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括MTOR中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括MTOR的激活突变。在一些实施方式中，MTOR的激活突变在MTOR——其选自N269、L1357、N1421、L1433、A1459、L1460、C1483、E1519、K1771、E1799、F1888、I1973、T1977、V2006、E2014、I2017、N2206、L2209、A2210、S2215、L2216、R2217、L2220、Q2223、A2226、E2419、L2431、I2500、R2505、和D2512——的蛋白质序列中的一个或多个位置(比如大约1、2、3、4、5、6、或更多个位置中的任一种)处。在一些实施方式中，MTOR的激活突变是一种或多种错义突变(比如大约1、2、3、4、5、6、或更多种突变中的任一种)，其选自N269S、L1357F、N1421D、L1433S、A1459P、L1460P、C1483F、C1483R、C1483W、C1483Y、E1519T、K1771R、E1799K、F1888I、F1888I L、I1973F、T1977R、T1977K、V2006I、E2014K、I2017T、N2206S、L2209V、A2210P、S2215Y、S2215F、S2215P、L2216P、R2217W、L2220F、Q2223K、A2226S、E2419K、L2431P、I2500M、R2505P、和D2512H。在一些实施方式中，MTOR的激活突变破坏MTOR与RHEB的结合。在一些实施方式中，MTOR的激活突变破坏MTOR与DEPTOR的结合。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括TSC1或TSC2中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括丧失TSC1或TSC2的杂合性。在一些实施方式中，遗传畸变包括TSC1或TSC2中的功能丧失突变。在一些实施方式中，功能丧失突变是TSC1或TSC2中的移码突变或无义突变。在一些实施方式中，功能丧失突变是TSC1中的移码突变c.1907_1908del。在一些实施方式中，功能丧失突变是TSC1的剪接变体：c.1019+1G>A。在一些实施方式中，功能丧失突变是TSC2中的无义突变c.1073G>A，和/或TSC1中的无义突变p.Trp103*。在一些实施方式中，功能丧失突变包括TSC1中或TSC2中的错义突变。在一些实施方式中，错义突变在TSC1的A256位，和/或TSC2的Y719位处。在一些实施方式中，错义突变包括TSC1中的A256V或TSC2中的Y719H。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括RHEB中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括RHEB中的功能丧失突变。在一些实施方式中，功能丧失突变在选自Y35和E139的RHEB的蛋白质序列的一个或多个位置处。在一些实施方式中，RHEB中的功能丧失突变选自Y35N、Y35C、Y35H和E139K。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括NF1中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括NF1中的功能丧失突变。在一些实施方式中，NF1中的功能丧失突变是NF1中D1644位处的错义突变。在一些实施方式中，错义突变是NF1中的D1644A。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括NF2中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括NF2中的功能丧失突变。在一些实施方式中，NF2中的功能丧失突变是无义突变。在一些实施方式中，NF2中的无义突变是c.863C>G。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括PTEN中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括在基因组中缺失PTEN。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括PI3K中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括PIK3CA或PIK3CG中的功能丧失突变。在一些实施方式中，功能丧失突变包括选自E542、I844、和H1047的PIK3CA中某位置处的错义突变。在一些实施方式中，功能丧失突变包括选自E542K、I844V、和H1047R的PIK3CA中的错义。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括AKT1中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括AKT1中的激活突变。在一些实施方式中，激活突变是AKT1中H238位处的错义突变。在一些实施方式中，错义突变是AKT1中的H238Y。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变包括TP53中的遗传畸变。在一些实施方式中，遗传畸变包括TP53中的功能丧失突变。在一些实施方式中，功能丧失突变是TP53中的移码突变，比如A39fs*5。
可以基于样品评估mTOR相关基因的遗传畸变，比如来自个体的样品和/或参考样品。在一些实施方式中，样品是组织样品或从组织样品提取的核酸。在一些实施方式中，样品是细胞样品(例如CTC样品)或从细胞样品提取的核酸。在一些实施方式中，样品是肿瘤活组织检查物。在一些实施方式中，样品是肿瘤样品或从肿瘤样品提取的核酸。在一些实施方式中，样品是活组织检查样品或从活组织检查样品提取的核酸。在一些实施方式中，样品是福尔马林固定-石蜡包埋的(FFPE)样品或从FFPE样品提取的核酸。在一些实施方式中，样品是血液样品。在一些实施方式中，无细胞DNA从血液样品被分离。在一些实施方式中，生物学样品是血浆样品或从血浆样品提取的核酸。
可以通过本领域已知的任何方法测定mTOR相关基因的遗传畸变。参见，例如，Dickson等人Int.J.Cancer,2013,132(7):1711-1717；Wagle N.Cancer Discovery,2014,4:546-553；和Cancer Genome Atlas Research Network.Nature 2013,499:43-49。示例性方法包括但不限于基因组DNA测序、亚硫酸盐测序或使用Sanger测序或下一代测序平台的其它基于DNA测序的方法；聚合酶链反应试验；原位杂交试验；和DNA微阵列。来自从个体分离的样品的一种或多种mTOR相关基因的表观遗传学特征(比如DNA甲基化、组蛋白结合、或染色质修饰)可以与来自对照样品的一种或多种mTOR相关基因的表观遗传学特征进行比较。相对于参考序列，比AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS和PTEN的野生型序列，从样品提取的核酸分子可以被测序或分析mTOR激活的遗传畸变的存在。
在一些实施方式中，使用无细胞DNA测序方法评估mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，使用下一代测序评估mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，使用下一代测序评估从血液样品分离的mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，使用外显子测序评估mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，使用荧光原位杂交分析评估mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，在开始本文描述的治疗方法之前评估mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，在开始本文描述的治疗方法后评估mTOR相关基因的遗传畸变。在一些实施方式中，在开始本文描述的治疗方法之前和之后评估mTOR相关基因的遗传畸变。
异常水平
mTOR相关基因的异常水平可以指的是异常表达水平或异常活性水平。
mTOR相关基因的异常表达水平包括与对照水平比较由mTOR相关基因编码的分子的水平增加或降低。由mTOR相关基因编码的分子可以包括RNA转录物(一种或多种)(比如mRNA)、蛋白质异构体(一种或多种)、磷酸化和/或脱磷酸化状态的蛋白质异构体(一种或多种)、泛素化和/或脱泛素化状态的蛋白质异构体(一种或多种)、膜定位(例如豆蔻酰化、棕榈酰化等)状态的蛋白质异构体(一种或多种)、其它翻译后修饰状态的蛋白质异构体(一种或多种)、或其任意组合。
mTOR相关基因的异常活性水平包括由mTOR相关基因的任何下游靶基因编码的分子的增强或阻遏，包括下游靶基因的表观遗传学调控、转录调控、翻译调控、翻译后调控、或其任意组合。另外，mTOR相关基因的活性包括响应于mTOR激活的畸变的下游细胞和/或生理学效应，包括但不限于蛋白质合成、细胞生长、增殖、信号转导、线粒体代谢、线粒体生物发生、应激反应、细胞周期停滞、自噬、微管组织、和脂质代谢。
在一些实施方式中，mTOR激活的畸变(例如异常表达水平)包括异常蛋白质磷酸化水平。在一些实施方式中，异常磷酸化水平在由mTOR相关基因——其选自AKT、TSC2、mTOR、PRAS40、S6K、S6、和4EBP1——编码的蛋白质中。可以充当相关生物标志的mTOR相关基因的示例性磷酸化种类包括但不限于AKT S473磷酸化、PRAS40T246磷酸化、mTOR S2448磷酸化、4EBP1T36磷酸化、S6K T389磷酸化、4EBP1T70磷酸化、和S6S235磷酸化。在一些实施方式中，如果个体中的蛋白质被磷酸化，则该个体被选择用于治疗。在一些实施方式中，如果个体中的蛋白质未被磷酸化，则该个体被选择用于治疗。在一些实施方式中，通过免疫组织化学测定蛋白质的磷酸化状态。
可以基于样品(例如，来自个体的样品或参考样品)测定个体中mTOR相关基因的水平(比如表达水平和/或活性水平)。在一些实施方式中，样品来自组织、器官、细胞、或肿瘤。在一些实施方式中，样品是生物学样品。在一些实施方式中，生物学样品是生物学流体样品或生物学组织样品。在进一步的实施方式中，生物学流体样品是体液。在一些实施方式中，样品是包含血液学恶性肿瘤的组织、邻近所述血液学恶性肿瘤组织的正常组织、远离所述血液学恶性肿瘤组织的正常组织、血液样品、或其它生物学样品。在一些实施方式中，样品是固定的样品。固定的样品包括但不限于福尔马林固定的样品、石蜡包埋的样品、或冷冻样品。在一些实施方式中，样品是包含血液学恶性肿瘤细胞的活组织检查物。在进一步的实施方式中，活组织检查物是细针抽吸的血液学恶性肿瘤细胞。在进一步的实施方式中，活组织检查物是腹腔镜检查获得的血液学恶性肿瘤细胞。在一些实施方式中，活组织检查的细胞被离心成沉淀物，固定，并且包埋在石蜡中。在一些实施方式中，活组织检查的细胞被急冻。在一些实施方式中，活组织检查的细胞与识别由mTOR相关基因编码的分子的抗体混合。在一些实施方式中，进行活组织检查以测定个体是否具有血液学恶性肿瘤并且然后是否被用作样品。在一些实施方式中，样品包括手术获得的血液学恶性肿瘤细胞。在一些实施方式中，可以在当发生测定mTOR相关基因的表达水平的不同时间获得样品。
在一些实施方式中，样品包括循环转移性癌细胞。在一些实施方式中，通过从血液分选循环肿瘤细胞(CTC)来获得样品。在进一步的实施方式中，CTC已经从原发性肿瘤分离并且在体液中循环。在还进一步的实施方式中，CTC已经从原发性肿瘤分离并且在血流中循环。在进一步的实施方式中，CTC是转移的指示。
在一些实施方式中，测定由mTOR相关基因编码的蛋白质的水平以评估mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，测定由mTOR相关基因的下游靶基因编码的蛋白质的水平以评估mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，使用特异于个体蛋白质或其蛋白水解片段的一个或多个表位的一种或多种抗体测定蛋白质水平。适合用于本发明的实践的检测方法包括但不限于免疫组织化学、酶联免疫吸附试验(ELISA)、蛋白质印迹、质谱法、和免疫-PCR。在一些实施方式中，样品中由mTOR相关基因和/或其下游靶基因(一种或多种)编码的蛋白质(一种或多种)的水平被相同样品中持家基因(比如3-磷酸甘油醛脱氢酶，或GAPDH)的水平归一化(比如相除)。
在一些实施方式中，测定由mTOR相关基因编码的mRNA的水平以评估mTOR相关基因的异常表达水平。在一些实施方式中，测定由mTOR相关基因的下游靶基因编码的mRNA的水平以评估mTOR相关基因的异常活性水平。在一些实施方式中，逆转录(RT)聚合酶链反应(PCR)试验(包括定量RT-PCR试验)被用于测定mRNA水平。在一些实施方式中，基因芯片或下一代测序方法(比如RNA(cDNA)测序或外显子测序)被用于测定由mTOR相关基因和/或其下游靶基因编码的RNA(比如mRNA)的水平。在一些实施方式中，样品中mTOR相关基因和/或其下游靶基因的mRNA水平被相同样品中持家基因(比如GAPDH)的mRNA水平归一化(比如相除)。
mTOR相关基因的水平与对照或参考比较可以是高水平或低水平。在一些实施方式中，其中mTOR相关基因是mTOR活性(比如mTORC1和/或mTORC2活性)的正调节物，mTOR相关基因的异常水平与对照比较是高水平。在一些实施方式中，其中mTOR相关基因是mTOR活性(比如mTORC1和/或mTORC2活性)的负调节物，mTOR相关基因的异常水平与对照比较是低水平。
在一些实施方式中，个体中mTOR相关基因的水平与对照样品中mTOR相关基因的水平进行比较。在一些实施方式中，个体中mTOR相关基因的水平与多个对照样品中mTOR相关基因的水平进行比较。在一些实施方式中，多个对照样品被用于生成统计数值(statistic)，其被用于分类患有血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的个体中mTOR相关基因的水平。
可以相对于对照水平的统计学分布测定mTOR相关基因的水平的分类或排序(即，高或低)。在一些实施方式中，分类或排序相对于对照样品，比如从个体获得的正常组织(例如外周血单核细胞)、或正常上皮细胞样品(例如口腔拭子(swap)或皮肤钻取物(punch))。在一些实施方式中，mTOR相关基因的水平相对于对照水平的统计学分布被分类或排序。在一些实施方式中，mTOR相关基因的水平相对于来自从个体获得的对照样品的水平被分类或排序。
可以使用与非对照样品相同的来源和方法获得对照样品。在一些实施方式中，从不同的个体(例如不具有血液学恶性肿瘤的个体；具有良性或较不晚期形式的对应于血液学恶性肿瘤的疾病的个体；和/或享有类似的种族、年龄、和性别的个体)获得对照样品。在一些实施方式中，当样品是肿瘤组织样品时，对照样品可以是来自相同个体的非癌性样品。在一些实施方式中，多个对照样品(例如来自不同的个体)被用于测定具体组织、器官、或细胞群中mTOR相关基因的水平范围。
在一些实施方式中，对照样品是已经被确定为适当对照的培养的组织或细胞。在一些实施方式中，对照是不具有mTOR激活的畸变的细胞。在一些实施方式中，标准化测试中临床上接受的正常水平被用作用于测定mTOR相关基因的异常水平的对照水平。在一些实施方式中，根据评分系统，比如基于免疫组织化学的评分系统，个体中mTOR相关基因或其下游靶基因的水平被分类为高、中或低。
在一些实施方式中，通过测量个体中mTOR相关基因的水平和与对照或参考(例如，给定患者群体的中值水平或第二个体的水平)比较来测定mTOR相关基因的水平。例如，如果单一个体的mTOR相关基因的水平被测定在患者群体的中值水平以上，该个体被测定具有高的mTOR相关基因表达水平。可选地，如果单一个体的mTOR相关基因的水平被测定在患者群体的中值水平以下，该个体被测定具有低的mTOR相关基因表达水平。在一些实施方式中，个体与对治疗有应答的第二个体和/或患者群体进行比较。在一些实施方式中，个体与对治疗无应答的第二个体和/或患者群体进行比较。在一些实施方式中，通过测量由mTOR相关基因和/或其下游靶基因编码的核酸的水平来测定水平。例如，如果由单一个体的mTOR相关基因编码的分子(比如mRNA或蛋白质)的水平被测定在患者群体的中值水平以上，该个体被测定具有高水平的由mTOR相关基因编码的分子(比如mRNA或蛋白质)。可选地，如果由单一个体的mTOR相关基因编码的分子(比如mRNA或蛋白质)的水平被测定在患者群体的中值水平以下，该个体被测定具有低水平的由mTOR相关基因编码的分子(比如mRNA或蛋白质)。
在一些实施方式中，通过获得mTOR相关基因的水平的统计学分布来测定mTOR相关基因的对照水平。在一些实施方式中，mTOR相关基因的水平相对于对照水平或对照水平的统计学分布被分类或排序。
在一些实施方式中，生物信息学方法被用于测定和分类mTOR相关基因的水平，包括作为mTOR相关基因的活性水平的量度的mTOR相关基因的下游靶基因的水平。已经研发了众多生物信息学途径以使用基因表达谱分析数据评估基因集合(gene set)表达谱。方法包括但不限于在Segal,E.等人Nat.Genet.34:66-176(2003)；Segal,E.等人Nat.Genet.36:1090-1098(2004)；Barry,W.T.等人Bioinformatics 21:1943-1949(2005)；Tian,L.等人Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549(2005)；Novak B A和Jain AN.Bioinformatics 22:233-41(2006)；Maglietta R等人Bioinformatics 23:2063-72(2007)；Bussemaker H J,BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6(2007)中描述的那些。
在一些实施方式中，对照水平是预定的阈值水平。在一些实施方式中，测定mRNA水平，并且低水平是如下mRNA水平：其小于被认为是临床上正常的或从对照获得的水平的大约1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005、0.002、0.001或更小倍中的任一种。在一些实施方式中，高水平是如下mRNA水平：其超过被认为是临床上正常的或从对照获得的水平的大约1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、5、7、10、20、50、70、100、200、500、1000倍或超过1000倍。
在一些实施方式中，测定蛋白质表达水平，例如通过蛋白质印迹或酶联免疫吸附试验(ELISA)。例如，低或高水平标准可以基于对应于由mTOR相关基因编码的蛋白质——其通过特异性地识别由mTOR相关基因编码的蛋白质的抗体被印迹——的蛋白凝胶上的条带的总强度完成，并且被对应于持家蛋白(比如GAPDH)——其通过特异性地识别持家蛋白(比如GAPDH)的抗体被印迹——的相同样品的相同蛋白凝胶上的条带归一化(比如相除)。在一些实施方式中，如果蛋白质水平小于被认为是临床上正常的或从对照获得的水平的大约1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005、0.002、0.001或更小倍中的任一种，则蛋白质水平是低的。在一些实施方式中，如果蛋白质水平超过被认为是临床上正常的或从对照获得的水平的大约1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、5、7、10、20、50、或100倍或超过100倍中的任一种，则蛋白质水平是高的。
在一些实施方式中，测定蛋白质表达水平，例如通过免疫组织化学。例如，低或高水平标准可以基于阳性染色细胞的数目和/或染色的强度完成，例如通过使用特异性地识别由mTOR相关基因编码的蛋白质的抗体。在一些实施方式中，如果小于大约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％细胞具有阳性染色，则水平是低的。在一些实施方式中，如果染色与阳性对照染色相比是1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％较不强烈的，则水平是低。在一些实施方式中，如果超过大约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％细胞具有阳性染色，则水平是高的。在一些实施方式中，如果染色与阳性对照染色一样强烈，则水平是高的。在一些实施方式中，如果染色与阳性对照染色相比是80％、85％、或90％强烈的，则水平是高的。
在一些实施方式中，评分基于如在美国专利公布号2013/0005678中描述的“H-分数”。H-分数由下式获得：3×强染色细胞的百分数+2×中染色细胞的百分数+弱染色细胞的百分数，得到0至300的范围。
在一些实施方式中，强染色、中染色、和弱染色是染色的校准水平，其中建立了范围并且染色强度被局限(binned)在该范围内。在一些实施方式中，强染色是强度范围的第75百分位以上的染色，中染色是强度范围的第25百分位至第75百分位的染色，并且低染色是强度范围的第25百分位以下的染色。在一些方面，本领域中和熟悉特定染色技术的技术人员调节范围大小(bin size)并且限定染色类别。
在一些实施方式中，标签高染色指大于50％的染色细胞展示出强反应性，标签无染色指在小于50％的染色细胞中观察到无染色，和标签低染色指所有其它情况。
在一些实施方式中，样品、患者等中mTOR相关基因的遗传畸变或水平的评估和/或评分由一个或多个熟练的临床医生进行，即，对mTOR相关基因表达和mTOR相关基因产物染色模式有经验的那些。例如，在一些实施方式中，临床医生(一个或多个)对正在评估和评分的样品、患者等的临床特性和结果是盲的。
在一些实施方式中，测定蛋白质磷酸化的水平。可以从各种样品来源评估蛋白质的磷酸化状态。在一些实施方式中，样品是肿瘤活组织检查物。可以经由各种方法评估蛋白质的磷酸化状态。在一些实施方式中，使用免疫组织化学评估磷酸化状态。蛋白质的磷酸化状态可以是位点特异性的。蛋白质的磷酸化状态可以与对照样品进行比较。在一些实施方式中，在开始本文描述的治疗方法之前评估磷酸化状态。在一些实施方式中，在开始本文描述的治疗方法后评估磷酸化状态。在一些实施方式中，在开始本文描述的治疗方法之前和之后评估磷酸化状态。
本文进一步提供了通过如下指导血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗的方法：递送样品至诊断实验室用于测定mTOR相关基因的水平；提供具有已知水平的mTOR相关基因的对照样品；提供由mTOR相关基因编码的分子的抗体或由mTOR相关基因的下游靶基因编码的分子的抗体；使样品和对照样品与抗体分别接触，和/或检测抗体结合的相对量，其中样品的水平被用于提供患者应当接受使用本文描述的方法中任一种的治疗的结论。
本文还提供了指导血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的治疗的方法，进一步包括评审或分析与样品中mTOR激活的畸变的状态(比如存在/不存在或水平)相关的数据；和给个体比如卫生保健提供者或卫生保健管理者提供关于个体对治疗有反应的可能性或适合性的结论，该结论基于数据的评审或分析。在本发明的一方面，结论是网络上的数据传输。
抗性生物标志
某些基因的遗传畸变和异常水平可以与对本文描述的治疗方法的抗性相关联。在一些实施方式中，在抗性生物标志中具有畸变(比如遗传畸变或异常水平)的个体从如本文描述的使用mTOR抑制剂纳米颗粒的治疗方法排除。在一些实施方式中，与mTOR激活的畸变中的一种或多种的状态组合的抗性生物标志的状态被用作选择用于如本文描述的使用mTOR抑制剂纳米颗粒的任一种治疗方法的个体的依据。
例如，TFE3，也称为结合至IGHM增强子的转录因子3、TFEA、RCCP2、RCCX1、或bHLHe33，是特异性地识别和结合基因的启动子中的MUE3型E盒序列的转录因子。TFE3促进转化生长因子β(TGF-β)信号传导下游基因的表达。TFE3的易位已经与肾细胞癌和其它癌症相关联。在一些实施方式中，根据人基因组的GRCh38.p2装配(assembly)，野生型TFE3基因的核酸序列由从染色体X的互补链的核苷酸49028726至核苷酸49043517的Genbank登录号NC_000023.11被鉴定。可能与对使用mTOR抑制剂纳米颗粒的治疗的抗性相关联的TFE3的示例性易位包括但不限于Xp11易位，比如t(X；1)(p11.2；q21)、t(X；1)(p11.2；p34)、(X；17)(p11.2；q25.3)、和inv(X)(p11.2；q12)。可以使用免疫组织化学方法或荧光原位杂交(FISH)评估TFE3基因座的易位。
给药和施用方法
在联合疗法中施用至个体(例如，人)的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的剂量可以根据具体组合物、施用方法、和正在治疗的血液学恶性肿瘤的具体阶段而变化。量应当足以产生期望的应答，比如针对血液学恶性肿瘤的治疗性或预防性应答。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量在诱发毒性效应(例如，在临床上可接受的毒性水平以上的效应)的水平以下或在如下水平处：当mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被施用至个体时可以控制或耐受潜在的副作用。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)与第二治疗剂同步地施用至个体。例如，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂以不超过大约15分钟的时间间隔被施用，比如不超过大约10、5、或1分钟中的任一种。在一个实例中，其中化合物在溶液中，可以通过施用包含化合物的组合的溶液来实现同步施用。在另一个实例中，可以采用单独溶液的同步施用，其中一种包含mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)并且其中的另一种包含第二治疗剂。在一个实例中，可以通过施用包含化合物的组合的组合物来实现同步施用。在另一个实例中，可以通过施用两种单独组合物来实现同步施用，一种包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)并且另一种包括第二治疗剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂的同步施用可以与补充剂量的mTOR抑制剂和/或第二治疗剂联合。
在其它实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂未同步施用。在一些实施方式中，在第二治疗剂前施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)。在其它实施方式中，在mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)前施用第二治疗剂。非同步施用中的时间差可以大于1分钟、五分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、两小时、三小时、六小时、九小时、12小时、24小时、36小时、或48小时。在其它实施方式中，首先施用的化合物被提供在患者上起效的时间，然后施用其次施用的化合物。在一些实施方式中，时间差不延伸超出首先施用的化合物在患者中完成其效果的时间，或不延伸超出首先施用的化合物在患者中被完全地或基本上消除或失活的时间。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用是同时的，即，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物的施用时期和第二治疗剂的施用时期彼此重叠。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在施用第二治疗剂之前被施用至少一个周期(例如，至少2、3、或4个周期中任一种)。在一些实施方式中，第二治疗剂被施用至少一、二、三、或四周中的任一种。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用在大约相同时间开始(例如，在1、2、3、4、5、6、或7天中的任一种内)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用在大约相同时间终止(例如，在1、2、3、4、5、6、或7天中的任一种内)。在一些实施方式中，在终止mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的施用后，第二治疗剂的施用继续(例如持续大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种)。在一些实施方式中，在开始mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的施用后(例如在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种后)，第二治疗剂的施用开始。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用在大约相同时间开始和终止。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用在大约相同时间开始，并且在终止mTOR抑制剂纳米颗粒组合物的施用后，第二治疗剂的施用继续(例如持续大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用在大约相同时间停止，并且在开始mTOR抑制剂纳米颗粒组合物的施用后(例如在大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个月中的任一种后)，第二治疗剂的施用开始。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的施用是不同时的。例如，在一些实施方式中，在施用第二治疗剂前终止mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的施用。在一些实施方式中，在施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)前终止第二治疗剂的施用。这两种不同时施用之间的时期可以在大约二至八周的范围内，比如大约四周。
基于给药医师的判断，可以在治疗过程内调节mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的给药频率。当单独施用时，可以以不同的给药频率或间隔施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂。例如，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)可以被每周施用，而第二治疗剂可以被更频繁或较不频繁地施用。在一些实施方式中，可以使用纳米颗粒和/或第二治疗剂的持续连续释放制剂。用于实现持续释放的多种制剂和装置是本领域已知的。还可以使用本文描述的施用配置的组合。
可以使用相同的施用途径或不同的施用途径施用MTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂。在一些实施方式中(对于同步和顺序施用二者)，以预定的比率施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂。例如，在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂的重量比是大约1至1。在一些实施方式中，重量比可以在大约0.001至大约1和大约1000至大约1之间、或大约0.01至大约1和100至大约1之间。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂的重量比小于大约100∶1、50∶1、30∶1、10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、和1∶1中的任一种。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂的重量比超过大约1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、30∶1、50∶1、100∶1中的任一种。考虑其它比率。
mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和/或第二治疗剂所需的剂量可以(但不必然地)相同或低于当每种药剂每单独施用时正常需要的。因而，在一些实施方式中，施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中亚治疗量的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和/或第二治疗剂。“亚治疗量”或“亚治疗水平”指的是小于治疗量的量，即，小于当mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和/或第二治疗剂被单独施用时正常使用的量。降低可能被反映在如下方面：在给定施用下施用的量和/或在给定时期内施用的量(降低的频率)。
在一些实施方式中，施用足够的第二治疗剂以便于允许降低实现相同的治疗程度所需的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的正常剂量至少大约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％、或更大中的任一种。在一些实施方式中，施用足够的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)以便于允许降低实现相同的治疗程度所需的第二治疗剂的正常剂量至少大约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％、或更大中的任一种。
在一些实施方式中，与当单独施用时每种的相应正常剂量比较，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂二者的剂量被降低。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和第二治疗剂二者以亚治疗即降低的水平被施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和/或第二治疗剂的剂量基本上小于建立的最大中毒剂量(MTD)。例如，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和/或第二治疗剂的剂量小于大约50％、40％、30％、20％、或10％的MTD。
可以使用本文描述的施用配置的组合。本文描述的联合疗法可以单独进行或连同另一种疗法进行，比如手术、辐射、基因疗法、化学疗法、免疫疗法、骨髓移植、干细胞移植、激素疗法、靶向疗法、冷冻疗法、超声疗法、光动力疗法、和/或化学疗法等。另外，具有发展出血液学恶性肿瘤的较大危险的人可以接受治疗以抑制和/或延迟疾病的发展。
如本领域普通技术人员将理解的，第二化学治疗剂的适当剂量将近似是在临床疗法中已经采用的那些，其中第二治疗剂被单独施用或联合其它化学治疗剂施用。取决于正在治疗的病症，将可能发生剂量变化。如上面描述的，在一些实施方式中，可以以降低的水平施用第二化学治疗剂。
因而，在一些实施方式中，根据本文描述的其中第二治疗剂是泊马度胺的任何方法，在28天周期的第1-21天将泊马度胺施用为大约1至大约4mg(包括例如大约1、1.5、2、2.5、3、3.5、或4mg中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的每日口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-21天将泊马度胺施用为不超过大约4(比如不超过大约4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或更小中的任一种)mg的每日口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-21天将泊马度胺施用为大约4mg的每日口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，施用泊马度胺直到血液学恶性肿瘤进展。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用地塞米松。在一些实施方式中，在28天周期的第1、8、15、和22天将地塞米松施用为大约20至大约40mg(包括例如大约20、25、30、35、或40mg中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的每日剂量(比如口服剂量)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1、8、15、和22天将地塞米松施用为大约40mg的每日剂量(比如口服剂量)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。泊马度胺的剂量可以中止或中断——具有或不具有剂量降低——以管理不良药物反应。在一些实施方式中，根据批准品牌的泊马度胺的处方信息施用泊马度胺。
在一些实施方式中，根据本文描述的其中第二治疗剂是雷利度胺的任何方法，在28天周期的第1-21天将雷利度胺施用为大约15至大约25mg(包括例如大约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25mg中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的每日口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-21天将雷利度胺施用为不超过大约25(比如不超过大约25、22.5、20、17.5、15、12.5、10、或更小中的任一种)mg的每日口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-21天将雷利度胺施用为大约25mg的每日口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，施用雷利度胺直到血液学恶性肿瘤进展。在一些实施方式中，方法进一步包括给个体施用地塞米松。在一些实施方式中，在28天周期的第1、8、15、和22天将地塞米松施用为大约20至大约40mg(包括例如大约20、25、30、35、或40mg中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的每日剂量(比如口服剂量)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1、8、15、和22天将地塞米松施用为大约40mg的每日剂量(比如口服剂量)持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。雷利度胺的剂量可以中止或中断——具有或不具有剂量降低——以管理不良药物反应。在一些实施方式中，根据批准品牌的雷利度胺的处方信息施用雷利度胺。
在一些实施方式中，根据本文描述的第二治疗剂是罗米地辛的任何方法，在28天周期的第1、8、和15天将罗米地辛施用为大约5至大约14mg/m2(包括例如大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14mg/m2中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的IV剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1、8、和15天将罗米地辛施用为不超过大约14(比如不超过大约14、12、10、8、6、4、2或更小中的任一种)mg/m2的IV剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1、8、和15天将罗米地辛施用为大约14mg/m2的IV剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。罗米地辛的剂量可以中止或中断——具有或不具有剂量降低——以管理不良药物反应。在一些实施方式中，根据批准品牌的罗米地辛的处方信息施用罗米地辛。
在一些实施方式中，根据本文描述的其中第二治疗剂是尼罗替尼的任何方法，在28天周期的第1-28天将尼罗替尼施用为大约200至大约400mg(包括例如大约200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、或400mg中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-28天将尼罗替尼施用为不超过大约400(比如不超过大约400、350、300、250、200、150或更小中的任一种)mg的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在一些实施方式中，在28天周期的第1-28天将尼罗替尼施用为大约300mg的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-28天将尼罗替尼施用为大约400mg的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，尼罗替尼的两个每日剂量相距大约12小时被施用。尼罗替尼的剂量可以中止或中断——具有或不具有剂量降低——以管理不良药物反应。在一些实施方式中，根据批准品牌的尼罗替尼的处方信息施用尼罗替尼。
在一些实施方式中，根据本文描述的其中第二治疗剂是索拉非尼的任何方法，在28天周期的第1-28天将索拉非尼施用为大约250至大约400mg(包括例如大约250、275、300、325、350、375、或400mg中的任一种，包括这些值之间的任何范围)的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-28天将索拉非尼施用为不超过大约400(比如不超过大约400、375、350、325、300、275、250或更小中的任一种)mg的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。在一些实施方式中，在28天周期的第1-28天将索拉非尼施用为大约400mg的两日两次口服剂量持续至少一个(比如至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个中的任一种)周期。索拉非尼的剂量可以中止或中断——具有或不具有剂量降低——以管理不良药物反应。在一些实施方式中，根据批准品牌的索拉非尼的处方信息施用索拉非尼。
无论以治疗或亚治疗量施用，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的组合应当对治疗血液学恶性肿瘤是有效的。例如，如果当与第二治疗剂组合时组合对治疗血液学恶性肿瘤是有效的，则mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的亚治疗量可以是有效量，并且反之亦然。
施用至个体(比如人)的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的剂量和第二治疗剂的剂量可以根据具体组合物、施用模式、和正在治疗的疾病类型而变化。在一些实施方式中，剂量对产生客观应答(比如部分应答或完全应答)是有效的。在一些实施方式中，剂量足以在个体中产生完全应答。在一些实施方式中，剂量足以在个体中产生部分应答。在一些实施方式中，施用的剂量足以在使用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂治疗的个体的群体之中产生超过大约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、64％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％中任一种的总应答率。可以测定个体对本文描述的治疗方法的应答，例如，基于RECIST水平。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的量足以延长个体的无进展存活。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的量足以延长个体的总存活。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的量足以在使用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂治疗的个体的群体之中产生超过大约50％、60％、70％、或77％中任一种的临床益处。
在一些实施方式中，与在治疗之前相同个体中对应的肿瘤大小、癌细胞的数目、或肿瘤生长速率比较或与未接受治疗的其它个体中相应的活性比较，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的量足以减小肿瘤大小、减少癌细胞的数目、或降低肿瘤的生长速率至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一种。标准方法可以被用于测量此效应的量级，比如使用纯化酶的体外试验、基于细胞的试验、动物模型、或人测试。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的量在诱导毒理学效应(即，在临床上可接受的毒性水平以上的效应)的水平以下或在当mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂被施用至个体时可以控制或耐受潜在的副作用的水平处。
在一些实施方式中，当与第二治疗剂一起施用时，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的量接近遵循相同给药方案的组合物的最大耐受剂量(MTD)。在一些实施方式中，当与第二治疗剂一起施用时，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的量超过MTD的大约80％、90％、95％、或98％中任一种。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的量被包括在下列范围中的任一种中：大约0.1mg至大约1000mg、大约0.1mg至大约2.5mg、大约0.5mg至大约5mg、大约5mg至大约10mg、大约10mg至大约15mg、大约15mg至大约20mg、大约20mg至大约25mg、大约20mg至大约50mg、大约25mg至大约50mg、大约50mg至大约75mg、大约50mg至大约100mg、大约75mg至大约100mg、大约100mg至大约125mg、大约125mg至大约150mg、大约150mg至大约175mg、大约175mg至大约200mg、大约200mg至大约225mg、大约225mg至大约250mg、大约250mg至大约300mg、大约300mg至大约350mg、大约350mg至大约400mg、大约400mg至大约450mg、或大约450mg至大约500mg、大约500mg至大约600mg、大约600mg至大约700mg、大约700mg至大约800mg、大约800mg至大约900mg、或大约900mg至大约1000mg，包括这些值之间的任何范围。在一些实施方式中，有效量的组合物(例如，单位剂型)中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在大约5mg至大约500mg，比如大约30至大约400mg、30mg至大约300mg、或大约50mg至大约200mg的范围中。在一些实施方式中，有效量的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(例如，单位剂型)中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在大约150mg至大约500mg的范围中，包括例如，大约150mg、大约225mg、大约250mg、大约300mg、大约325mg、大约350mg、大约375mg、大约400mg、大约425mg、大约450mg、大约475mg、或大约500mg。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的浓度是稀释的(大约0.1mg/ml)或浓缩的(大约100mg/ml)，包括例如大约0.1mg/ml至大约50mg/ml、大约0.1mg/ml至大约20mg/ml、大约1mg/ml至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4mg/ml至大约6mg/ml、或大约5mg/ml中的任一种。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的浓度是至少大约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、或50mg/ml中的任一种。
在上面的任何方面的一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的量是至少大约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、或60mg/kg中的任一种。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的有效量小于大约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、或1mg/kg中的任一种。
在上面的任何方面的一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的量是大约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2、或1080mg/m2中任一种的mTOR抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括小于大约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2、或30mg/m2中任一种的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)。在一些实施方式中，每次施用的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的量小于大约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2、或1mg/m2中的任一种。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的有效量被包括在下列范围中的任一种中：大约1至大约5mg/m2、大约5至大约10mg/m2、大约10至大约25mg/m2、大约25至大约50mg/m2、大约50至大约75mg/m2、大约75至大约100mg/m2、大约100至大约125mg/m2、大约125至大约150mg/m2、大约150至大约175mg/m2、大约175至大约200mg/m2、大约200至大约225mg/m2、大约225至大约250mg/m2、大约250至大约300mg/m2、大约300至大约350mg/m2、或大约350至大约400mg/m2。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的有效量是大约30至大约300mg/m2，比如大约100至大约150mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2、或大约140mg/m2。
在一些实施方式中，化合物的组合在血液学恶性肿瘤的治疗中展现协同效应(即，大于加和效应)。术语“协同效应”指的是两种药剂——比如mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂——产生如下效果的作用，例如，减慢癌症或其症状的症状性进展，其大于它们独自施用的每种药物的效果的简单相加。可以计算协同效应，例如，使用合适的方法比如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中效(median-effect)方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))。上面提及的每个方程可以被应用于实验数据以生成相应的图表，进而帮助评估药物联合的效果。与上面提及的方程相关联的相应图表分别是浓度效应曲线、等效线图解法曲线和联合指数曲线。
在不同的实施方式中，取决于使用的组合和有效量，化合物的组合可以抑制癌症生长、实现癌症停滞、或甚至实现基本或完全的癌症消退。
虽然mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的量应当导致血液学恶性肿瘤的有效治疗，但是当联合时，量优选地对个体不是过度有毒的(即，量优选地在如通过医疗指南建立的毒性极限内)。在一些实施方式中，为了防止过度毒性和/或对血液学恶性肿瘤提供更有效的治疗，在总施用剂量上提供限制。
不同的剂量方案可以被用于治疗血液学恶性肿瘤。在一些实施方式中，每日剂量，比如上面描述的任何示例性剂量，被每天施用一次、两次、三次、或四次，持续三、四、五、六、七、八、九、或十天。取决于癌症的阶段和严重程度，较短的治疗时间(例如，多至五天)可以连同高剂量被一起采用，或较长的治疗时间(例如，十天或更多天、或数周、或一个月、或更久)可以连同低剂量被一起采用。在一些实施方式中，每隔一天施用每日一次或两次剂量。
在一些实施方式中，施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的给药频率包括但不限于每天、每隔一天、每隔两天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、每周而无间断、四周中的三周(比如在28天周期的第1、8、和15天)、每三周一次、每两周一次、或三周中的两周。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)被施用大约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次、或每8周一次。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)被施用至少大约每周1×、2×、3×、4×、5×、6×、或7×(即，每天)中的任一种。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔小于大约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天、或1天中的任一种。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔超过大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、或12个月中的任一种。在一些实施方式中，在给药计划中不存在间断。在一些实施方式中，每次施用之间的间隔不超过大约一周。
在一些实施方式中，给药频率是每隔一天一次持续一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、或十一次。在一些实施方式中，给药频率是每隔一天一次持续五次。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)在至少十天的时期内被施用，其中每次施用之间的间隔不超过大约两天，并且其中mTOR抑制剂在每次施用时的剂量是大约0.25mg/m2至大约250mg/m2、大约0.25mg/m2至大约150mg/m2、大约0.25mg/m2至大约75mg/m2，比如大约0.25mg/m2至大约25mg/m2、或大约25mg/m2至大约50mg/m2。
mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的施用可以在延长的时段内延长，比如大约一个月多至大约七年。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在至少大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72、或84个月中任一种的时期内被施用。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的剂量当在3周计划上给予时可以在5-400mg/m2的范围中，或当在每周计划上给予时可以在5-250mg/m2的范围中(比如80-150mg/m2，例如100-120mg/m2)。例如，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量在三周计划上是大约60至大约300mg/m2(例如，大约260mg/m2)。
在一些实施方式中，施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的示例性给药计划包括但不限于100mg/m2，每周，无间断；10mg/m2，每周，四周中的3周(比如在28天周期的第1、8、和15天)；45mg/m2，每周，四周中的3周(比如在28天周期的第1、8、和15天)；75mg/m2，每周，四周中的3周(比如在28天周期的第1、8、和15天)；100mg/m2，每周，4周中的3周；125mg/m2，每周，4周中的3周；125mg/m2，每周，3周中的2周；130mg/m2，每周，无间断；175mg/m2，每2周一次；260mg/m2，每2周一次；260mg/m2，每3周一次；180-300mg/m2，每隔两周；60-175mg/m2，每周，无间断；20-150mg/m2，每周两次；和150-250mg/m2，每周两次。基于给药医师的判断，可以在治疗过程内调节mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的给药频率。
在一些实施方式中，个体被治疗持续至少大约一、二、三、四、五、六、七、八、九、或十个治疗周期中的任一种。
本文描述的MTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)允许在短于大约24小时的输注时间内给个体输注mTOR抑制剂纳米颗粒组合物。例如，在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在小于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、或10分钟中任一种的输注时期内被施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在大约30分钟的输注时期内被施用。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(在一些实施方式中，莫司药物，例如，西罗莫司)的示例性剂量包括但不限于大约50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2、和300mg/m2中的任一种。例如，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的剂量当在3周计划上给予时可以在大约100-400mg/m2的范围中，或当在每周计划上给予时可以在大约10-250mg/m2的范围中。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的剂量是大约100mg至大约400mg，例如大约100mg、大约200mg、大约300mg、或大约400mg。在一些实施方式中，莫司药物以每周大约100mg、每周大约200mg、每周大约300mg、每周两次每次大约100mg、或每周两次每次大约200mg被施用。在一些实施方式中，施用进一步接着是每月维持剂量(其可以与每周剂量相同或不同)。
在一些实施方式中，当莫司纳米颗粒组合物被静脉内施用时纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司)的剂量可以在大约30mg至大约400mg的范围中。本文描述的MTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)允许在短于大约24小时的输注时间内给个体输注mTOR抑制剂纳米颗粒组合物。例如，在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在小于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟、或10分钟中任一种的输注时期内被施用。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)在大约30分钟至大约40分钟的输注时期内被施用。
在一些实施方式中，每种剂量包含作为单剂量递送的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂二者，而在其它实施方式中，每种剂量包含作为单独剂量递送的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物或第二治疗剂。
mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂——以纯净形式或以适当的药物组合物——可以经由任何本领域已知的接受的施用模式或药剂被施用。组合物和/或药剂可以例如口服、鼻部、肠胃外(比如静脉内、肌肉内、或皮下)、外用、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内(interacistemally)、或直肠施用。剂型可以是，例如，固体、半固体、冻干粉末、或液体剂型，比如片剂、丸剂、软弹性或硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液、栓剂、气溶胶等，优选地以适合精确剂量的简单施用的单位剂型。
如上面讨论的，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂可以以单一单位剂量或单独的剂型被施用。因此，短语“药物组合”包括以单一剂型或单独的剂型的两种药物的组合，即，贯穿本申请描述的药学上可接受的运载体和赋形剂可以与以单一单位剂量的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂组合，以及当这些化合物被单独施用时各自与mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂组合。
助剂和佐剂可以包括，例如，防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂(perfuming agent)、乳化剂、和分散剂。通常由多种抗菌剂和抗真菌剂提供对微生物作用的防控，比如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的药剂，可以引起可注射药物形式的延长吸收，例如，单硬脂酸铝和明胶。助剂还可以包括湿润剂、乳化剂、pH缓冲剂、和抗氧化剂，比如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基羟基甲苯等。
可以使用包衣和壳制备固体剂型，比如肠衣和本领域熟知的其它。它们可以包含安抚剂(pacifying agent)并且可以是这样的组合物：它们以延迟方式在肠道的某部分中释放活性化合物(一种或多种)。可以使用的包埋的组合物的实例是聚合物物质和蜡。活性化合物也可以处于微胶囊形式，在适当的情况下，具有上面提及的赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、和酏剂。制备这样的剂型，例如，通过将如下溶解、分散等以形成溶液或悬浮液：本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)或第二治疗剂、或其药学上可接受的盐，和运载体中任选的药物佐剂，比如，例如，水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，具体而言，棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
在一些实施方式中，取决于预期施用模式，药学上可接受的组合物将包含按重量计大约1％至大约99％的本文描述的化合物、或其药学上可接受的盐，和按重量计99％至1％的药学上可接受的赋形剂。在一个实例中，组合物将是按重量计大约5％和大约75％之间的本文描述的化合物、或其药学上可接受的盐，其余是合适的药物赋形剂。
制备这样的剂型的实际方法对本领域技术人员是已知的，或将是明显的。例如参考Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。
mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)可以经由多种途径被施用至个体(比如人)，包括，例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜、和经皮。在一些实施方式中，可以使用组合物的持续释放制剂。在一些实施方式中，组合物被静脉内施用。在一些实施方式中，组合物被门静脉内施用。在一些实施方式中，组合物被动脉内施用。在一些实施方式中，组合物被腹腔内施用。
纳米颗粒组合物
本文描述的MTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人血清白蛋白)(在多种实施方式中，基本上由或由mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人血清白蛋白)构成)。水难溶性药物(比如大环内酯)的纳米颗粒已经在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579，7,820,788，并且也在美国专利公布号2006/0263434、和2007/0082838；PCT专利申请W008/137148中被描述，其每个通过引用以其全部并入本文。
在一些实施方式中，组合物包括平均或均值直径不大于大约1000纳米(nm)，比如不大于大约900、800、700、600、500、400、300、200、和100nm中任一种的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径不大于大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径不大于大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径不大于大约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约10至大约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约10至大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约40至大约120nm。在一些实施方式中，纳米颗粒不小于大约50nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是可无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文描述的组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，包括例如不大于大约190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、或60nm中的任一种。在一些实施方式中，组合物中至少大约50％(例如至少大约60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一种)的纳米颗粒具有不大于大约200nm的直径，包括例如不大于大约190，180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、或60nm中的任一种。在一些实施方式中，组合物中至少大约50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％、或99％中的任一种)的纳米颗粒落入大约10nm至大约400nm的范围内，包括例如大约10nm至大约200nm、大约20nm至大约200nm、大约30nm至大约180nm、大约40nm至大约150nm、大约40nm至大约120nm、和大约60nm至大约100nm。
在一些实施方式中，白蛋白具有可以形成二硫键的巯基。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中至少大约5％(包括例如至少大约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％中的任一种)的白蛋白被交联(例如通过一个或多个二硫键被交联)。
在一些实施方式中，包括mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的纳米颗粒与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))。在一些实施方式中，组合物包括以纳米颗粒和非纳米颗粒形式(例如，以溶液的形式或以可溶性白蛋白/纳米颗粒络合物的形式)二者的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中组合物中至少大约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一种的mTOR抑制剂处于纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)构成超过按重量计大约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一种的纳米颗粒。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合物基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上不含聚合物材料(比如聚合物基体)的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的核心。
在一些实施方式中，组合物在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分二者中均包括白蛋白，其中组合物中至少大约50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％中任一种的白蛋白在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比是大约18∶1或更小，比如大约15∶1或更小，例如大约10∶1或更小。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比落入大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约13∶1、大约4∶1至大约12∶1、大约5∶1至大约10∶1中任一种的范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中白蛋白和mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比是大约1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶9、1∶10、1∶15、或更小中的任一种。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比是下列中的任一种：大约1∶1至大约18∶1、大约1∶1至大约15∶1、大约1∶1至大约12∶1、大约1∶1至大约10∶1、大约1∶1至大约9∶1、大约1∶1至大约8∶1、大约1∶1至大约7∶1、大约1∶1至大约6∶1、大约1∶1至大约5∶1、大约1∶1至大约4∶1、大约1∶1至大约3∶1、大约1∶1至大约2∶1、大约1∶1至大约1∶1。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)包括上面的特性中的一种或多种。
本文描述的纳米颗粒可以以干燥制剂(比如冻干的组合物)存在或悬浮于生物相容性介质。合适的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、氨基酸的任选缓冲溶液、蛋白质的任选缓冲溶液、糖的任选缓冲溶液、维生素的任选缓冲溶液、合成聚合物的任选缓冲溶液、含脂质的乳液等。
在一些实施方式中，药学上可接受的运载体包括白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)。白蛋白可以是天然来源或合成制备的。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
人血清白蛋白(HSA)是Mr 65K的高度可溶性球状蛋白质并且由585个氨基酸构成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质并且占人血浆的胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列包含总计17个二硫桥、一个游离硫醇(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已经表明用于预防和治疗低血容量休克(参见，例如，Tullis,JAMA,237:355-360,460-463,(1977))和Houser等人Surgery,Gynecology and Obstetrics,150:811-816(1980))并且连同交换输血治疗新生儿高胆红素血(参见，例如，Finlayson,Seminars in Thrombosis andHemostasis,6,85-120,(1980))。考虑其它白蛋白，比如牛血清白蛋白。使用这样的非人白蛋白可以是适当的，例如，在非人哺乳动物比如兽医学中使用这些组合物的背景(包括家庭宠物和农业背景)下。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总计八个用于脂肪酸——HSA的内源性配体)并且结合不同的药物组，尤其是中性和带负电的疏水性化合物(Goodman等人The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill NewYork(1996))。两个高亲合力结合位点已经在HSA的子域IIA和IIIA中被提出，其是高度延伸的疏水袋(hydrophobic pocket)，在表面附近具有带电的赖氨酸和精氨酸残基，其发挥极性配体连接点特征的功能(参见，例如，Fehske等人Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999),Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990),Curry等人Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998),Sugio等人Protein.Eng.,12,439-46(1999),He等人Nature,358,209-15(199b),以及Carter等人Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。雷帕霉素和异丙酚已经显示结合HSA(参见，例如，Paal等人Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a),Purcell等人Biochim.Biophys.Acta,1478(a),61-8(2000),Altmayer等人Arzneimittelforschung,45,1053-6(1995)以及Garrido等人Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308-12(1994))。此外，多西紫杉醇已经显示结合至人血浆蛋白(参见，例如，Urien等人Invest.New Drugs,14(b),147-51(1996))。
组合物中的白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)通常充当mTOR抑制剂的运载体，即，与不包括白蛋白的组合物比较，组合物中的白蛋白使mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)可更容易悬浮于水性介质或有助于维持悬浮。这可以避免使用用于溶解mTOR抑制剂的有毒溶剂(或表面活性剂)，并且从而可以降低将mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)施用入个体(比如人)的一种或多种副作用。因而，在一些实施方式中，本文描述的组合物基本上不含(比如不含)表面活性剂，比如克列莫佛(Cremophor)(或聚氧乙烯蓖麻油，包括Cremophor(BASF))。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)基本上不含(比如不含)表面活性剂。当mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)被施用至个体时，如果组合物中克列莫佛或表面活性剂的量不足以在个体中引起一种或多种副作用，则组合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性剂”。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)包含小于大约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％、或1％中任一种的有机溶剂或表面活性剂。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
本文描述的组合物中白蛋白的量将取决于组合物中的其它组分而变化。在一些实施方式中，组合物以足以在水性悬浮液中稳定mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量包括白蛋白，例如，以稳定的胶体悬浮液(比如稳定的纳米颗粒的悬浮液)的形式。在一些实施方式中，白蛋白是以减少水性介质中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的沉降速率的量。对于包含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于mTOR抑制剂的纳米颗粒的大小和密度。
如果mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)保持悬浮于水性介质(比如没有可见的沉淀或沉降)持续延长的时段比如持续至少大约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小时中的任一种，则它在水性悬浮液中是“稳定的”。悬浮液通常但不必然适合施用至个体(比如人)。悬浮液的稳定性通常(但不必然)在储存温度(比如室温(比如20-25℃)或冷藏条件(比如4℃))下进行评价。例如，如果在制备悬浮液后约十五分钟时悬浮液不展现出肉眼可见的或当在1000倍的光学显微镜下观察到的絮凝或颗粒团聚，则悬浮液在储存温度下是稳定的。还可在加速测试条件下比如高于大约40℃的温度下评价稳定性。
在一些实施方式中，白蛋白以足以在某一浓度下在水性悬浮液中稳定mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的量存在。例如，组合物中mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的浓度是大约0.1至大约100mg/ml，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml、或大约5mg/ml中的任一种。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的浓度是至少大约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、和50mg/ml中的任一种。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(比如克列莫佛)的量存在，使得组合物不含或基本上不含表面活性剂(比如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.1％至大约50％(w/v)(例如大约0.5％(w/v)、大约5％(w/v)、大约10％(w/v)、大约15％(w/v)、大约20％(w/v)、大约30％(w/v)、大约40％(w/v)、或大约50％(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.5％至大约5％(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中白蛋白和mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比使得足量的mTOR抑制剂结合至细胞或通过细胞运输。虽然对于不同的白蛋白和mTOR抑制剂组合将必须优化白蛋白与mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比，但是通常白蛋白与抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比(w/w)是大约0.01∶1至大约100∶1、大约0.02∶1至大约50∶1、大约0.05∶1至大约20∶1、大约0.1∶1至大约20∶1、大约1∶1至大约18∶1、大约2∶1至大约15∶1、大约3∶1至大约12∶1、大约4∶1至大约10∶1、大约5∶1至大约9∶1、或大约9∶1。在一些实施方式中，白蛋白与mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)重量比是大约18∶1或更小、15∶1或更小、14∶1或更小、13∶1或更小、12∶1或更小、11∶1或更小、10∶1或更小、9∶1或更小、8∶1或更小、7∶1或更小、6∶1或更小、5∶1或更小、4∶1或更小、和3∶1或更小中的任一种。在一些实施方式中，组合物中白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)与mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的重量比是下列中的任一种：大约1∶1至大约18∶1、大约1∶1至大约15∶1、大约1∶1至大约12∶1、大约1∶1至大约10∶1、大约1∶1至大约9∶1、大约1∶1至大约8∶1、大约1∶1至大约7∶1、大约1∶1至大约6∶1、大约1∶1至大约5∶1、大约1∶1至大约4∶1、大约1∶1至大约3∶1、大约1∶1至大约2∶1、大约1∶1至大约1∶1。
在一些实施方式中，白蛋白允许组合物施用至个体(比如人)，而没有显著的副作用。白蛋白(比如人血清白蛋白或人白蛋白)的量对降低将mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)施用至人的一种或多种副作用是有效的。术语“降低施用mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)的一种或多种副作用”指的是减少、减轻、消除、或避免由mTOR抑制剂引起的一种或多种不期望的效应，以及由用于递送mTOR抑制剂的递送媒介(比如致使莫司药物适合注射的溶剂)引起的副作用。这样的副作用包括例如骨髓抑制、神经毒性、高敏性、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、粒细胞缺乏性发烧、过敏反应、静脉血栓形成、外渗、和其组合。然而，这些副作用仅仅是示例性的，并且可以降低与莫司药物(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)相关联的其它副作用、或副作用的组合。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(例如大约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有西罗莫司和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm(例如大约100nm)的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有西罗莫司和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均或均值直径是大约10至大约150nm。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有西罗莫司和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均或均值直径是大约40至大约120nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有大约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括含有西罗莫司和人白蛋白(比如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径(例如大约100nm)，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比是大约9∶1或大约8∶1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约10nm至大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约40nm至大约120nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有大约10nm至大约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有大约40nm至大约120nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有人白蛋白(比如人血清白蛋白))的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径(例如大约100nm)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有人白蛋白(比如人血清白蛋白))的西罗莫司，其中纳米颗粒具有大约10nm至大约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有人白蛋白(比如人血清白蛋白))的西罗莫司，其中纳米颗粒具有大约40nm至大约120nm的平均直径。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白))的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有大约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括与人白蛋白(比如人血清白蛋白)缔合(例如，涂覆有人白蛋白(比如人血清白蛋白))的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径(例如大约100nm)，其中组合物中白蛋白和西罗莫司的重量比是大约9∶1或大约8∶1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约10nm至大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约40nm至大约120nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径(例如大约100nm)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过人白蛋白(比如人血清白蛋白)稳定的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径(例如大约100nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约10nm至大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约40nm至大约120nm。
在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过白蛋白(比如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)，其中纳米颗粒具有大约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1(比如大约9∶1或大约8∶1)。在一些实施方式中，本文描述的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括纳米颗粒，其包括通过人白蛋白(比如人血清白蛋白)稳定的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于大约150nm的平均直径(例如大约100nm)，其中组合物中白蛋白和西罗莫司的重量比是大约9∶1或大约8∶1。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约10nm至大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均或均值直径是大约40nm至大约120nm。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物包括nab-西罗莫司。在一些实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物是nab-西罗莫司。nab-西罗莫司是通过人白蛋白稳定的西罗莫司的制剂USP，其可以分散于可直接注射的生理溶液。人白蛋白和西罗莫司的重量比是大约8∶1至大约9∶1。当分散于合适的水性介质比如0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液时，nab-西罗莫司形成稳定的西罗莫司的胶体悬浮液。胶体悬浮液中的纳米颗粒的平均粒度是大约100纳米。由于HAS自由地可溶于水，nab-西罗莫司可以在大范围的浓度中重构，在稀释的(0.1mg/ml西罗莫司或其衍生物)至浓缩的(20mg/ml西罗莫司或其衍生物)的范围内，包括例如大约2mg/ml至大约8mg/ml、或大约5mg/ml。
制造纳米颗粒组合物的方法是本领域已知的。例如，包含mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白(比如人血清白蛋白或人白蛋白)的纳米颗粒可以在高剪切力(例如，超声处理、高压均质等)的条件下制备。这些方法在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868、6,537,579和7,820,788，并且还在美国专利公布号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148中被公开。
简而言之，将mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)溶解于有机溶剂，并且溶液可以被添加至白蛋白溶液。混合物经受高压均质。然后可以通过蒸发去除有机溶剂。获得的分散体可以被进一步冻干。合适的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂、和本领域已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如以1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、或9∶1的比率)。
mTOR抑制剂
本文描述的方法在一些实施方式中包括施用mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。本文使用的“mTOR抑制剂”指的是mTOR的抑制剂。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)途径下游的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，并且是细胞存活、增殖、应激、和代谢的关键调节物。mTOR途径调控异常已经在许多人癌中被发现，并且mTOR抑制对肿瘤进展产生重要的抑制效应。
雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标(也称为雷帕霉素的机制性靶标或FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1))是非典型性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其以两种不同的复合物mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)存在。mTORC1由mTOR、mTOR的调控相关蛋白(Raptor)、具有SEC13蛋白8的哺乳动物致死因子(MLST8)、PRAS40和DEPTOR组成(Kim等人(2002).Cell 110:163–75；Fang等人(2001).Science 294(5548):1942–5)。mTORC1整合四种主要的信号输入：营养物(比如氨基酸和磷脂酸)、生长因子(胰岛素)、能量和应激(比如缺氧和DNA损伤)。氨基酸可用性经由包括Rag和Ragulator(LAMTOR1-3)生长因子的途径被发信号至mTORC1，并且激素(例如，胰岛素)经由Akt——其使TSC2失活以防止抑制mTORC1——发信号至mTORC1。可选地，低ATP水平导致AMPK依赖性TSC2激活和raptor磷酸化以减少mTORC1信号传导蛋白。
活性mTORC1具有大量下游生物学效应，包括经由下游靶标(4E-BP1和p70S6激酶)磷酸化的mRNA翻译、自噬的阻抑(Atg13、ULK1)、核糖体生物发生、和转录的激活——其导致线粒体代谢或脂肪生成。因此，mTORC1活性当条件有利时促进细胞生长或当条件不利时在应激期间促进分解代谢过程。
mTORC2由mTOR、mTOR的雷帕霉素-不敏感的伴侣(RICTOR)、GβL和哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)组成。与许多上游信号和细胞功能已被限定(参见上面)的mTORC1相比，关于mTORC2生物学知道的相对很少。mTORC2通过其刺激F肌动蛋白应力纤维、桩蛋白、RhoA、Rac1、Cdc42、和蛋白激酶Cα(PKCα)来调控细胞骨架组织。已经观察到敲低mTORC2组分影响肌动蛋白聚合并且扰乱细胞形态学(Jacinto等人(2004).Nat.CellBiol.6,1122-1128；Sarbassov等人(2004).Curr.Biol.14,1296-1302)。这表明mTORC2通过促进蛋白激酶Cα(PKCα)磷酸化、桩蛋白的磷酸化和它再定位到粘着斑、和RhoA和Rac1的GTP加载来控制肌动蛋白细胞骨架。mTORC2调控这些过程的分子机制尚未确定。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)是mTORC1的抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)是mTORC2的抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)是mTORC1和mTORC2二者的抑制剂。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物，其包括西罗莫司和它的类似物。莫司药物的实例包括但不限于替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司、和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，莫司药物选自替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、地福莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司、和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂，比如CC-115或CC-223。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司。西罗莫司是大环内酯抗生素，其与FKBP-12络合并且通过结合mTORC1抑制mTOR途径。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(也称为RAD001、Zortress、卓定康、和癌伏妥)、AZD8055、替西罗莫司(也称为CCI-779和驮瑞塞尔)、CC-115、CC-223、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354、和地磷莫司(也称为地福莫司)。
BEZ235(NVP-BEZ235)是咪唑喹啉(imidazoquilonine)衍生物，其是mTORC1催化性抑制剂(Roper J等人PLoS One,2011,6(9),e25132)。依维莫司是西罗莫司的40-O-(2-羟基乙基)衍生物并且结合亲环蛋白FKBP-12，并且此复合物也抑制mTORC1。AZD8055是抑制mTORC1的磷酸化(p70S6K和4E-BP1)的小分子。替西罗莫司是与FK506-结合蛋白形成复合物的小分子并且当它存在于mTORC1复合物时阻止mTOR的激活。PI-103是抑制雷帕霉素-敏感的(mTORC1)复合物的激活的小分子(Knight等人(2006)Cell.125:733-47)。KU-0063794是以剂量依赖性和时间依赖性方式抑制mTORC1在Ser2448处的磷酸化的小分子。INK128、AZD2014、NVP-BGT226、CH5132799、WYE-687每个是mTORC1的小分子抑制剂。PF-04691502抑制mTORC1活性。GDC-0980是抑制I类PI3激酶和TORC1的口服生物可用的小分子。Torin 1是mTOR的有效的小分子抑制剂。WAY-600是mTOR的有效的、ATP-竞争性和选择性抑制剂。WYE-125132是mTORC1的ATP-竞争性小分子抑制剂。GSK2126458是mTORC1的抑制剂。PKI-587是PI3Kα、PI3Kγ和mTOR的高效双重抑制剂。PP-121是PDGFR、Hck、mTOR、VEGFR2、Src和Abl的多靶标抑制剂。OSI-027是mTORC1和mTORC2的选择性和有效的双重抑制剂，其分别具有22nM和65nM的IC50。Palomid 529是mTORC1的小分子抑制剂，其缺乏对ABCB1/ABCG2的亲和力并且具有良好的脑穿透(Lin等人(2013)Int J Cancer DOI:10.1002/ijc.28126(在出版之前电子公布))。PP242是选择性mTOR抑制剂。XL765是mTOR/PI3k针对mTOR、p110α、p110β、p110γ和p110δ的双重抑制剂。GSK1059615是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR的新型和双重抑制剂。WYE-354在HEK293细胞中(0.2μM-5μM)和在HUVEC细胞中(10nM-1μM)抑制mTORC1。WYE-354是mTOR的有效的、特异性和ATP-竞争性抑制剂。地福莫司(地磷莫司、AP23573、MK-8669)是选择性mTOR抑制剂。
mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中的其它组分
本文描述的纳米颗粒可以存在于包括其它药剂、赋形剂、或稳定剂的组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负的ζ电势而增加稳定性，可添加某些带负电的组分。这样的带负电的组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐，所述胆汁酸由如下构成：甘氨胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸等；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括下列磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、和其它相关化合物。带负电的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如，胆固醇硫酸酯钠盐等。
在一些实施方式中，组合物适合施用至人。在一些实施方式中，组合物适合施用至哺乳动物，比如在兽医学背景下，家庭宠物和农业动物。存在各种各样合适的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596和6,096,331)。下列制剂和方法仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。适合口服施用的制剂可以由如下构成：(a)液体溶液，比如有效量的溶解于稀释剂比如水、盐水、或橘子汁的化合物，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包含预定量的作为固体或颗粒的活性成分，(c)在适当的液体中的悬浮液，和(d)合适的乳液。片剂形式可以包括如下中的一种或多种：乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂、和药学上相容的赋形剂。锭剂形式可以在调味品——经常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶——中包括活性成分，以及在惰性基质——比如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等——中包括活性成分的软锭剂，除活性成分之外，其包含如本领域已知的这样的赋形剂。
合适的运载体、赋形剂、和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、和矿物油。制剂可以另外包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。
适合肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和致使制剂与预期接受者的血液可相容的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器比如安瓿和小瓶，并且可以被储存在冷冻干燥(冻干)条件中，其仅需要就在使用之前添加无菌液体赋形剂(例如，水)进行注射。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述种类的无菌粉末、颗粒、和片剂制备。可注射的制剂是优选的。
在一些实施方式中，组合物被配制为具有大约4.5至大约9.0的pH范围，包括例如大约5.0至大约8.0、大约6.5至大约7.5、和大约6.5至大约7.0中任一种的pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被配制为不小于大约6，包括例如不小于大约6.5、7、或8中的任一种(比如大约8)。通过添加合适的张力改进剂比如甘油，还可以使组合物与血液等渗。
免疫调节剂
本文描述的方法在一些实施方式中包括联合免疫调节剂施用mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。本文使用的“免疫调节剂”指的是当存在时改变、阻抑或刺激身体免疫系统的治疗剂。免疫调节剂可以包括激活免疫系统(例如，佐剂或激活剂)、或下调免疫系统的组合物或制剂。佐剂可以包括基于铝的组合物，以及包括细菌或分枝杆菌细胞壁组分的组合物。激活剂可以包括激活抗原呈递细胞以刺激细胞免疫应答的分子。例如，激活剂可以是免疫刺激肽。激活剂可以包括但不限于toll样受体TLR-2、3、4、6、7、8、或9，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；TNF；CD40L；CD28；FLT-3配体；或细胞因子比如IL-1、IL-2、IL-4、IL-7、IL-12、IL-15、或IL-21的激动剂。激活剂可以包括T细胞上活化受体(包括共刺激受体)的激动剂，比如CD28、OX40、ICOS、GITR、4-1BB、CD27、CD40、或HVEM的激动剂(例如，激动性抗体)。激活剂还可以包括抑制免疫阻抑物的活性的化合物，比如免疫阻抑物IL-10、IL-35、FasL、TGF-β、吲哚胺-2,3双加氧酶(IDO)、或环磷酰胺的抑制剂，或抑制免疫检查点的活性的化合物，比如CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG3、B7-1、B7-H3、B7-H4、BTLA、VISTA、KIR、A2aR、或TIM3的拮抗剂(例如，拮抗性抗体)。激活剂还可以包括共刺激分子比如CD40、CD80、或CD86。免疫调节剂还可以包括下调免疫系统的药剂比如针对IL-12p70的抗体，toll样受体TLR-2、3、4、5、6、8、或9的拮抗剂，或免疫功能的一般阻抑物比如环磷酰胺、环孢菌素A或FK506。感兴趣的其它抗体包括针对肿瘤细胞靶标的那些，包括例如抗CD38抗体(比如达雷木单抗)。这些药剂(例如，佐剂、激活剂、或下调节物)可以组合以形成最佳免疫应答。
吲哚胺-2,3双加氧酶(IDO)催化必需氨基酸色氨酸的分解，并且由于其使得癌症逃避免疫系统的作用已经显现为癌症免疫疗法中的关键靶标。IDO活性导致色氨酸缺乏，这使肿瘤微环境内的细胞毒性T细胞饥饿。另外，得到的色氨酸代谢物激活调节性T细胞，其进一步阻抑对肿瘤的免疫应答。IDO通过抗原呈递细胞在许多癌症中过表达，并且高IDO表达显示在大量癌症——包括卵巢癌、AML、子宫内膜癌、结肠癌、和黑素瘤——中与差的结果关联。阻断IDO增强针对肿瘤的免疫应答。IDO抑制剂包括但不限于小分子或基于抗体的抑制剂，比如1-甲基-[D]-色氨酸(D-1MT、NSC-721782)、epacadostat(INCB24360)、降哈尔满(norharmane)(β-咔啉)、迷迭香酸、和COX-2抑制剂。
如本文使用的，术语“免疫检查点抑制剂”、“检查点抑制剂”等指的是抑制免疫系统的控制机制的活性的化合物。免疫系统检查点或免疫检查点是免疫系统中的抑制途径，其通常作用以维持自身耐受或调节生理学免疫应答的持续时间和幅度，进而最小化附带的(collateral)组织损伤。检查点抑制剂可以通过抑制途径中蛋白质的活性来抑制免疫系统检查点。免疫系统检查点蛋白包括但不限于细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)、程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)、程序性细胞死亡1配体2(PD-L2)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、B7-1、B7-H3、B7-H4、T细胞膜蛋白3(TIM3)、B-淋巴细胞和T-淋巴细胞衰减子(BTLA)、T细胞激活的包含V-结构域免疫球蛋白(Ig)的阻抑物(V-domainimmunoglobulin(Ig)-containing suppressor of T-cell activation)(VISTA)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、和A2A腺苷受体(A2aR)。正因如此，检查点抑制剂包括CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG3、B7-1、B7-H3、B7-H4、BTLA、VISTA、KIR、A2aR、或TIM3的拮抗剂。例如，结合至CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG3、B7-1、B7-H3、B7-H4、BTLA、VISTA、KIR、A2aR、或TIM3并且拮抗它们的功能的抗体是检查点抑制剂。而且，抑制免疫系统检查点的抑制功能的任何分子(例如，肽、核酸、小分子等)是免疫检查点抑制剂。
西罗莫司、其衍生物、和其它mTOR抑制剂通常被视为免疫抑制剂并且因此对组合免疫-肿瘤学抗体药物(例如，抗PD-1或抗PD-L1)与mTOR抑制剂没有兴趣，这是由于那些疗法的主要目标是针对靶细胞或疾病激活免疫系统。然而，我们提出使用mTOR抑制剂，具体地ABI-009(白蛋白-结合的西罗莫司的纳米颗粒)可以激活免疫系统，包括例如T细胞，比如CD8+T细胞或记忆T细胞，以进一步提高这些免疫肿瘤学药剂针对疾病的活性。
CTLA-4是免疫检查点分子，其在激活的T细胞上被上调。抗CTLA4mAb可以阻断CTLA-4与CD80/86的相互作用和切断免疫阻抑的机制并且使得能够通过DC连续刺激T细胞。针对CTLA-4的两种IgG mAb，伊匹单抗和替西木单抗，已经在临床试验中被测试用于大量适应症。伊匹单抗被FDA批准用于治疗黑素瘤。
PD-1是调控T细胞激活和耐受性的B7/CD28家族的共刺激分子的一部分，并且因而拮抗性抗PD-1抗体对克服耐受性可以是有用的。PD-1/PD-L1途径的参与(engagement)导致T细胞效应子功能、细胞因子分泌和增殖的抑制。(Turnis等人OncoImmunology 1(7):1172-1174,2012)。高水平的PD-1与耗尽的或慢性刺激的T细胞相关联。而且，增加的PD-1表达与癌症患者中降低的存活关联。纳武单抗(Nivolumab)是PD-1的人mAb，其被FDA批准用于治疗不可切除的或转移性黑素瘤，以及鳞状非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，免疫调节剂增强个体中的免疫应答并且可以包括但不限于细胞因子、趋化因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素、促血小板生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF)、TNF-β、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、指定为“S1因子”的干细胞生长因子、人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体激素(LH)、肝细胞生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、苗勒-抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、整合蛋白、NGF-β、血小板-生长因子、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-25、LIF、FLT-3、血管抑制素、血小板反应素、内皮抑制素、淋巴毒素、沙利度胺、雷利度胺、或泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，免疫调节剂增强个体中的免疫应答并且可以包括但不限于选自如下的拮抗性抗体：抗CTLA4(比如伊匹单抗和替西木单抗)、抗PD-1(比如纳武单抗、皮地利珠单抗、和派姆单抗)、抗PD-L1(比如MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、和阿维单抗)、抗PD-L2、抗LAG3(比如BMS-986016或C9B7W)、抗B7-1、抗B7-H3(比如MGA271)、抗B7-H4、抗TIM3、抗BTLA、抗VISTA、抗KIR(比如立鲁单抗和IPH2101)、抗A2aR、抗CD52(比如阿仑单抗)、抗IL-10、抗IL-35、抗FasL、和抗TGF-β(比如夫苏木单抗)。在一些实施方式中，抗体是拮抗性抗体。在一些实施方式中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方式中，抗体是人或人源化的。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，免疫调节剂增强个体中的免疫应答并且可以包括但不限于选自如下的抗体：抗CD28、抗OX40(比如MEDI6469)、抗ICOS(比如JTX-2011,Jounce Therapeutics)、抗GITR(比如TRX518)、抗4-1BB(比如BMS-663513和PF-05082566)、抗CD27(比如瓦利鲁单抗和hCD27.15)、抗CD40(比如CP870,893)、和抗HVEM。在一些实施方式中，抗体是激动性抗体。在一些实施方式中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方式中，抗体是人或人源化的。
因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫刺激剂直接地刺激免疫系统。在一些实施方式中，免疫调节剂是(Celgene)。化合物是通过多种作用机制调节免疫系统和其它生物学靶标的专利小分子、口服可用的化合物。在一些实施方式中，免疫调节剂是小分子或基于抗体的IDO抑制剂。在一些实施方式中，免疫调节剂选自细胞因子、趋化因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素、促血小板生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF)、TNF-β、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、指定为“S1因子”的干细胞生长因子、人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体激素(LH)、肝细胞生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、苗勒-抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、整合蛋白、NGF-β、血小板-生长因子、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-25、LIF、FLT-3、血管抑制素、血小板反应素、内皮抑制素、淋巴毒素、沙利度胺、雷利度胺、和泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，免疫调节剂是靶向T细胞上活化受体(包括共刺激受体)的激动性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是选自如下的激动性抗体：抗CD28、抗OX40(比如MEDI6469)、抗ICOS(比如JTX-2011,JounceTherapeutics)、抗GITR(比如TRX518)、抗4-1BB(比如BMS-663513和PF-05082566)、抗CD27(比如瓦利鲁单抗和hCD27.15)、抗CD40(比如CP870,893)、和抗HVEM。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂是选自如下的拮抗性抗体：抗CTLA4(比如伊匹单抗和替西木单抗)、抗PD-1(比如纳武单抗、皮地利珠单抗、和派姆单抗)、抗PD-L1(比如MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、和阿维单抗)、抗PD-L2、抗LAG3(比如BMS-986016或C9B7W)、抗B7-1、抗B7-H3(比如MGA271)、抗B7-H4、抗TIM3、抗BTLA、抗VISTA、抗KIR(比如立鲁单抗和IPH2101)、抗A2aR、抗CD52(比如阿仑单抗)、抗IL-10、抗IL-35、抗FasL、和抗TGF-β(比如夫苏木单抗)。
在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是直接地刺激个体的免疫系统的免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是靶向免疫检查点蛋白的拮抗性抗体。在一些实施方式中，免疫调节剂选自细胞因子、趋化因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素、促血小板生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF)、TNF-β、粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-λ、指定为“S1因子”的干细胞生长因子、人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体激素(LH)、肝细胞生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、OB蛋白、苗勒-抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、整合蛋白、NGF-β、血小板-生长因子、TGF-α、TGF-β、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-25、LIF、FLT-3、血管抑制素、血小板反应素、内皮抑制素、淋巴毒素、沙利度胺、雷利度胺、和泊马度胺。在一些实施方式中，免疫调节剂是泊马度胺或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，免疫调节剂是雷利度胺或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，免疫调节剂是选自如下的拮抗性抗体：抗CTLA4(比如伊匹单抗和替西木单抗)、抗PD-1(比如纳武单抗、皮地利珠单抗、和派姆单抗)、抗PD-L1(比如MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、和阿维单抗)、抗PD-L2、抗LAG3(比如BMS-986016或C9B7W)、抗B7-1、抗B7-H3(比如MGA271)、抗B7-H4、抗TIM3、抗BTLA、抗VISTA、抗KIR(比如立鲁单抗和IPH2101)、抗A2aR、抗CD52(比如阿仑单抗)、抗IL-10、抗IL-35、抗FasL、和抗TGF-β(比如夫苏木单抗)。
在一些实施方式中，免疫调节剂是式I的化合物：
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物，其中：
R1是H、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基；
R2和R3每个是卤素；
其中R1上的取代基——当存在时——是一至三个基团Q，其中Q是烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
每个R4独立地是亚烷基、亚烯基或直接键；
每个R5独立地是氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基；和
R6和R7每个独立地是氢或烷基。
在一些实施方式中，免疫调节剂是式I的化合物或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物，其中：
R1是任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基；
R2和R3每个是卤素；
其中R1上的取代基——当存在时——是一至三个基团Q，其中Q是烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基；环烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
每个R1独立地是亚烷基、亚烯基或直接结合；
每个R5独立地是氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基；和
R6和R7每个独立地是氢或烷基。
在一些实施方式中，免疫调节剂是选自如下的化合物：
在一些实施方式中，免疫调节剂是芳基甲氧基异吲哚啉化合物。本文提供的具体的芳基甲氧基异吲哚啉化合物包括但不限于化合物比如在美国专利号8,518,972中描述的那些，其通过引用以其全部并入本文。在一些实施方式中，代表性芳基甲氧基异吲哚啉化合物具有式II：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X是C═O或CH2；
R1是—Y—R3；
R2是H或(C1-C6)烷基；
R3是：—(CH2)n-芳基、—O—(CH2)n-芳基或—(CH2)n—O-芳基，其中芳基被如下一种或多种任选地取代：(C1-C6)烷基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一种或多种卤素取代；氧代；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；6至10元芳基或杂芳基，其被一种或多种(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素任选地取代；—CONH2；或—COO—(C1-C6)烷基，其中烷基可以被一种或多种卤素任选地取代；
—(CH2)-杂环、—O—(CH2)n-杂环或—(CH2)n—O-杂环，其中杂环被如下一种或多种任选地取代：(C1-C6)烷基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一种或多种卤素取代；氧代；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；6至10元芳基或杂芳基，其被一种或多种(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素任选地取代；—CONH2；或—COO—(C1-C6)烷基，其中烷基可以被一种或多种卤素任选地取代；或
—(CH2)n-杂芳基、—O—(CH2)n-杂芳基或—(CH2)n—O-杂芳基，其中杂芳基被如下一种或多种任选地取代：(C1-C6)烷基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；(C1-C6)烷氧基，其自身被一种或多种卤素取代；氧代；氨基；羧基；氰基；羟基；卤素；6至10元芳基或杂芳基，其被一种或多种(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素任选地取代；—CONH2；或—COO—(C1-C6)烷基，其中烷基可以被一种或多种卤素任选地取代；和n是0、1、2或3。
在一些实施方式中，免疫调节剂是具有下式的式II的化合物：
在一些实施方式中，免疫调节剂是取代的喹唑啉酮化合物。本文提供的具体的取代的喹唑啉酮化合物包括但不限于化合物，比如在美国专利号7,635,700、2012年9月13日公布的美国专利公布号2012/0230983、和2014年11月6日公布的美国专利公布号2014/0328832中描述的那些，上述专利中的每个通过引用以其全部并入本文。在一些实施方式中，代表性取代的喹唑啉酮化合物具有式III：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、和立体异构体，其中：
R1是：氢；卤素；—(CH2)nOH；(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；(C1-C6)烷氧基，其被一种或多种卤素任选地取代；或—(CH2)nNHRa，其中Ra是：氢；(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；—(CH2)n-(6至10元芳基)；—C(O)—(CH2)n-(6至10元芳基)或—C(O)—(CH2)n-(6至10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基被如下一种或多种任选地取代：卤素；—SCF3；(C1-C6)烷基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；—C(O)—(C1-C8)烷基，其中烷基被一种或多种卤素任选地取代；—C(O)—(CH2)n—(C3-C10-环烷基)；—C(O)—(CH2)n—NRbRc，其中Rb和Rc每个独立地是：氢；(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；(C1-C6)烷氧基，其被一种或多种卤素任选地取代；或6至10元芳基，其被如下一种或多种任选地取代：卤素；(C1-C6)烷基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；或(C1-C6)烷氧基，其自身被一种或多种卤素任选地取代；—C(O)—(CH2)n—O—(C1-C6)烷基；或—C(O)—(CH2)n—O—(CH2)n-(6至10元芳基)；
R2是：氢；—(CH2)nOH；苯基；—O—(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；
R3是：氢；或(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；和n是0、1、或2。
在一些实施方式中，代表性取代的喹唑啉酮化合物具有式IV：
和其药学上可接受的盐、溶剂化物、和立体异构体，其中：
R4是：氢；卤素；—(CH2)nOH；(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；或(C1-C6)烷氧基，其被一种或多种卤素任选地取代；
R5是：氢；—(CH2)nOH；苯基；—O—(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；
R6是：氢；或(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代；和n是0、1、或2。
在一个实施方式中，R4是氢。在另一个实施方式中，R4是卤素。在另一个实施方式中，R4是(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代。在另一个实施方式中，R4是—(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方式中，R4是(C1-C6)烷氧基，其被一种或多种卤素任选地取代。
在一个实施方式中，R5是氢。在另一个实施方式中，R5是—(CH2)nOH或羟基。在另一个实施方式中，R5是苯基。在另一个实施方式中，R5是—O—(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代。在另一个实施方式中，R5是(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代。
在一个实施方式中，R6是氢。在另一个实施方式中，R6是(C1-C6)烷基，其被一种或多种卤素任选地取代。
在一个实施方式中，n是0。在另一个实施方式中，n是1。在另一个实施方式中，n是2。
本文提供的化合物涵盖上面描述的R4、R5、R6和n的任意组合。
在具体的实施方式中，R4是甲基。在另一个实施方式中，R4是甲氧基。在另一个实施方式中，R4是—CF3。在另一个实施方式中，R4是F或Cl。
在另一个具体的实施方式中，R5是甲基。在另一个实施方式中，R5是—CF3。
因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的免疫调节剂，其选自式I-IV的化合物。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的式I的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的式II的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的式III的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的式IV的化合物，或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、笼形物、或多晶型物。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂
本文描述的方法在一些实施方式中包括联合组蛋白脱乙酰酶抑制剂施用mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂作为单一药剂已经在皮肤和外周T细胞淋巴瘤中展现出显著的临床益处，并且已经收到FDA批准用于这些适应症。
组蛋白脱乙酰酶被分为4类：I类(HDAC1、2、3、8)、IIa类(HDAC4、5、7、9)、IIb类(HDAC6、10)、III类(SIRT1-7)、和IV类(HDAC11)。这些类别不同于它们的亚细胞定位(I类HDAC存在于细胞核并且II类酶在细胞质)和它们的细胞内靶标。虽然HDAC通常与靶组蛋白蛋白质相关联，但是最近研究揭示了与多种功能相关联的癌细胞中的1,750种非组蛋白蛋白质上的至少3,600个乙酰化位点，所述功能包括基因表达、DNA复制和修复、cdl周期进展、细胞骨架组织、和蛋白质伴侣活性。使用非选择性HDAC抑制剂(HDACi)的临床试验已经显示了功效，但是由于副作用比如疲劳、腹泻、和血小板减少而受到限制。
HDAC抑制剂包括但不限于伏立诺他(SAHA)、帕比司他(LBH589)、贝利司他(PXD101、CAS 414864-00-9)、泰克地那林(N-乙酰地那林、CI-994)、吉维诺他(加维诺他、ITF2357)、FRM-0334(EVP-0334)、白藜芦醇(SRT501)、CUDC-101、奎西诺他(JNJ-26481585)、艾贝诺他(PCI-24781)、达诺司他(LAQ824、NVP-LAQ824)、丙戊酸、4-(二甲基氨基)N-[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-苯甲酰胺(HDAC1抑制剂)、4-碘代辛二酰苯胺异羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、罗米地辛(主要针对I类HDAC具有HDAC抑制活性的环状四肽)、1-萘羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、基于氨基-苯甲酰胺偏性元素的HDAC抑制剂(例如，莫西诺他(MGCD103)和恩替诺特(MS275)，其对HDAC1、2和3是高度选择性的)、AN-9(CAS 122110-53-6)、APHA化合物8(CAS 676599-90-9)、apicidin(CAS 183506-66-3)、BML-210(CAS 537034-17-6)、salermide(CAS 1105698-15-4)、辛二酰双异羟肟酸(CAS 38937-66-5)(HDAC1和HDAC3抑制剂)、丁酰异羟肟酸(CAS 4312-91-8)、CAY10603(CAS 1045792-66-2)(HDAC6抑制剂)、CBHA(CAS 174664-65-4)、利科司他(ACY1215、罗西诺他)、曲古抑菌素-A、WT-161、tubacin、和Merck60。
在一些实施方式中，HDAC抑制剂是基于核苷酸的或基于蛋白质/肽的HDAC抑制剂。例如，基于核苷酸的HDAC抑制剂可以包括但不限于短发夹RNA(shRNA)、RNA干扰(RNAi)、短干扰RNA(siRNA)、微RNA(miRNA)、锁定核酸(LNA)、DNA、肽-核酸(PNA)、吗啉(morpholino)、适配体。在一些实施方式中，基于核苷酸的抑制剂由至少一个修饰的碱基组成。在一些实施方式中，基于核苷酸的抑制剂结合至HDAC的mRNA并且减少或抑制其翻译或增加其降解。在一些实施方式中，基于核苷酸的抑制剂降低细胞和/或对象中HDAC的表达(例如，在mRNA转录物和/或蛋白质水平下)。在一些实施方式中，基于核苷酸的抑制剂结合至HDAC并且降低其酶促活性。
基于蛋白质或肽的HDAC抑制剂包括但不限于肽、重组蛋白、和抗体或其片段。基于蛋白质或肽的抑制剂可以由至少一种非天然氨基酸组成。在一些实施方式中，基于蛋白质或肽的抑制剂降低细胞和/或对象中HDAC的表达(例如，在mRNA转录物和/或蛋白质水平下)。在一些实施方式中，基于蛋白质或肽的抑制剂结合至HDAC并且降低其酶促活性。
用于鉴定和/或生成本文描述的蛋白质的基于核苷酸的或基于蛋白质/肽的抑制剂的方法是本领域公知的。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，组蛋白脱乙酰酶抑制剂可以包括但不限于伏立诺他(SAHA)、帕比司他(LBH589)、贝利司他(PXD101、CAS 414864-00-9)、泰克地那林(N-乙酰地那林、CI-994)、吉维诺他(加维诺他、ITF2357)、FRM-0334(EVP-0334)、白藜芦醇(SRT501)、CUDC-101、奎西诺他(JNJ-26481585)、艾贝诺他(PCI-24781)、达诺司他(LAQ824、NVP-LAQ824)、丙戊酸、4-(二甲基氨基)N-[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-苯甲酰胺(HDAC1抑制剂)、4-碘代辛二酰苯胺异羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、罗米地辛(主要针对I类HDAC具有HDAC抑制活性的环状四肽)、1-萘羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、基于氨基-苯甲酰胺偏性元素的HDAC抑制剂(例如，莫西诺他(MGCD103)和恩替诺特(MS275)，其对HDAC1、2和3是高度选择性的)、AN-9(CAS 122110-53-6)、APHA化合物8(CAS 676599-90-9)、apicidin(CAS 183506-66-3)、BML-210(CAS 537034-17-6)、salermide(CAS 1105698-15-4)、辛二酰双异羟肟酸(CAS 38937-66-5)(HDAC1和HDAC3抑制剂)、丁酰异羟肟酸(CAS4312-91-8)、CAY10603(CAS 1045792-66-2)(HDAC6抑制剂)、CBHA(CAS 174664-65-4)、利科司他(ACY1215、罗西诺他)、曲古抑菌素-A、WT-161、tubacin、和Merck60。
因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一种HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于仅一个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于两种或更多种HDAC或两个或更多个种类的HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于I和II类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂特异于III类HDAC。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自伏立诺他(SAHA)、帕比司他(LBH589)、贝利司他(PXD101、CAS 414864-00-9)、泰克地那林(N-乙酰地那林、CI-994)、吉维诺他(加维诺他、ITF2357)、FRM-0334(EVP-0334)、白藜芦醇(SRT501)、CUDC-101、奎西诺他(JNJ-26481585)、艾贝诺他(PCI-24781)、达诺司他(LAQ824、NVP-LAQ824)、丙戊酸、4-(二甲基氨基)N-[6-(羟基氨基)-6-氧代己基]-苯甲酰胺(HDAC1抑制剂)、4-碘代辛二酰苯胺异羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)、罗米地辛(主要针对I类HDAC具有HDAC抑制活性的环状四肽)、1-萘羟肟酸(HDAC1和HDAC6抑制剂)，基于氨基-苯甲酰胺偏性元素的HDAC抑制剂(例如，莫西诺他(MGCD103)和恩替诺特(MS275)，其对HDAC1、2和3是高度选择性的)、AN-9(CAS122110-53-6)，APHA化合物8(CAS 676599-90-9)、apicidin(CAS 183506-66-3)、BML-210(CAS 537034-17-6)、salermide(CAS 1105698-15-4)、辛二酰双异羟肟酸(CAS 38937-66-5)(HDAC1和HDAC3抑制剂)、丁酰异羟肟酸(CAS 4312-91-8)、CAY10603(CAS 1045792-66-2)(HDAC6抑制剂)、CBHA(CAS 174664-65-4)、利科司他(ACY1215、罗西诺他)、曲古抑菌素-A、WT-161、tubacin、和Merck60。在一些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。
激酶抑制剂
本文描述的方法在一些实施方式中包括联合激酶抑制剂(比如酪氨酸激酶抑制剂)施用mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。激酶抑制剂作为单一药剂已经展现出用于数种适应症——包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、和慢性髓性白血病——的显著临床益处，并且已经收到FDA批准用于这些适应症。
激酶是催化磷酸基团从高能、供磷酸(phosphate-donating)分子转移至特异性底物的酶。激酶是磷酸转移酶的较大家族的一部分。分子的磷酸化状态，无论它是蛋白质、脂质、或碳水化合物，可能影响其活性、反应性、和/或其结合其它分子的能力。因此，激酶在代谢、细胞信号传导、蛋白质调控、细胞运输、分泌过程、和许多其它细胞途径中是关键的。
蛋白激酶作用于蛋白质，在丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、和/或组氨酸残基上使它们磷酸化。磷酸化可以以许多方式修改蛋白质的功能。它可以增加或降低蛋白质的活性，使蛋白质稳定或标记蛋白质用于破坏，在特定的细胞区室内定位蛋白质，并且它可以起始或破坏蛋白质与其它蛋白质的相互作用。蛋白激酶组成所有激酶中的大多数并且被广泛地研究。这些激酶，连同磷酸酶，在细胞中的蛋白质和调控以及信号传导中发挥主要作用。
如本文使用的，“激酶抑制剂”指的是施用其给对象导致激酶抑制的分子和药品。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于阿帕替尼、卡博替尼、卡奈替尼、克诺拉尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、富瑞替尼、富马替尼、依鲁替尼、艾代拉利司、伊马替尼、拉帕替尼、利尼法尼、莫替沙尼、木利替尼、尼罗替尼、尼达尼布、雷多替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瓦他拉尼、和威罗菲尼。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，激酶抑制剂可以包括但不限于阿帕替尼、卡博替尼、卡奈替尼、克诺拉尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、富瑞替尼、富马替尼、依鲁替尼、艾代拉利司、伊马替尼、拉帕替尼、利尼法尼、莫替沙尼、木利替尼、尼罗替尼、尼达尼布、雷多替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瓦他拉尼、和威罗菲尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。
因而，在一些实施方式中，提供了治疗个体(比如人)中血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)的方法，其包括给个体施用a)有效量的包括含有mTOR抑制剂(比如莫司药物，例如，西罗莫司或其衍生物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂是Raf激酶抑制剂。在一些实施方式中，激酶抑制剂抑制超过一个种类的激酶(例如，酪氨酸激酶、Raf激酶、和丝氨酸/苏氨酸激酶中超过一种的抑制剂)。在一些实施方式中，激酶抑制剂选自阿帕替尼、卡博替尼、卡奈替尼、克诺拉尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、富瑞替尼、富马替尼、依鲁替尼、艾代拉利司、伊马替尼、拉帕替尼、利尼法尼、莫替沙尼、木利替尼、尼罗替尼、尼达尼布、雷多替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瓦他拉尼、和威罗菲尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是尼罗替尼。在一些实施方式中，激酶抑制剂是索拉非尼。
癌症疫苗
本文描述的方法在一些实施方式中包括联合癌症疫苗(比如使用自体或同种异体肿瘤细胞或TAA制备的疫苗)施用mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。癌症疫苗已经在用于数种血液学恶性肿瘤——包括急性髓性白血病和滤泡性淋巴瘤——的疗法中展现出显著的临床益处。
癌症疫苗是主动免疫疗法的形式，其增加个体的免疫系统应答于TAA和组织免疫应答以清除恶性细胞的能力(Melero,I.等人(2014).Nature reviews Clinicaloncology,11(9),509-524)。癌症疫苗可以被设计为靶向多种未限定的抗原，或特异性地靶向给定的抗原或抗原组。多价疫苗可以由自体或同种异体细胞制备，比如全肿瘤细胞(whole tumor cell)或树突细胞——其已经与肿瘤细胞融合、转染有源自肿瘤的DNA或RNA、或装载有来自肿瘤细胞的溶胞产物。抗原特异性疫苗可以由单个抗原——包括具有窄表位特异性的短肽或具有多个表位的长肽——或由数种不同抗原的混合物制备。
可以以数种方式增加癌症疫苗中抗原的免疫原性，比如通过组合抗原与一种或多种佐剂。可以选择佐剂以引发癌症免疫疗法的期望的免疫应答，比如1型T辅助细胞(TH1)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的激活。对癌症疫苗有用的佐剂包括，例如，铝(比如氢氧化铝或磷酸铝)、微生物和微生物衍生物(比如细菌卡介苗、CpG、Detox B、单磷酰脂质A、和聚I:C)、钥孔虫戚血兰素(KLH)、油性乳液或表面活性剂(比如AS02、AS03、MF59、Montanide ISA–51TM、和QS21)、微粒(比如AS04、聚乳酸-乙醇酸共聚物、和病毒体)、病毒载体(比如腺病毒、牛痘、和禽痘)、基于δ胰岛素(innulin)的合成多糖、咪唑喹啉(imidzaquinoline)、皂苷、鞭毛蛋白、和天然或合成细胞因子(比如IL-2、IL-12、IFN-α、和GM-CSF)。参见，例如，Banday,A.H.等人(2015).Immunopharmacology and immunotoxicology,37(1),1-11和Melero,I.等人，同上。抗原和佐剂还可以在免疫原性递送媒介中被包装以增加癌症疫苗效价。这样的递送媒介包括但不限于脂质体微球、重组病毒载体、和培养的成熟树突细胞。还可以通过使用初次免疫/加强免疫(prime/boost)策略增加免疫原性，其中免疫系统使用靶向抗原的第一癌症疫苗进行初次免疫，然后使用靶向在不同载体中的相同抗原的第二癌症疫苗进行加强免疫。
癌症疫苗可以包括施用其给对象导致对象的免疫系统组织针对至少一种肿瘤相关抗原的免疫应答的能力增加的任何分子和药品。癌症疫苗的实例包括但不限于由自体肿瘤细胞制备的多价疫苗、由同种异体肿瘤细胞制备的多价疫苗、和由至少一种肿瘤相关抗原制备的抗原特异性疫苗。抗原特异性疫苗可以包括至少一种肿瘤相关抗原、其片段、或编码至少一种肿瘤相关抗原或其片段的核酸(比如重组病毒载体)。
在一些实施方式中，根据上面描述的任何方法，癌症疫苗可以包括但不限于使用自体肿瘤细胞制备的疫苗、使用同种异体肿瘤细胞制备的疫苗、和使用至少一种肿瘤相关抗原(TAA)制备的疫苗。在一些实施方式中，TAA例如选自热休克蛋白、黑素细胞抗原gp100、MAGE抗原、BAGE、GAGE、NY-ESO-1、Melan-A、PSA、HER2、hTERT、p53、存活素、KRAS、WT1、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA-125、GM2、MUC-1、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、和Trp-2。在一些实施方式中，TAA是新抗原，比如bcr-abl或选自如下的蛋白质的突变形式：β-联蛋白、HSP70-2、CDK4、MUM1、CTNNB1、CDC27、TRAPPC1、TPI、ASCC3、HHAT、FN1、OS-9、PTPRK、CDKN2A、HLA-A11、GAS7、GAPDH、SIRT2、GPNMB、SNRP116、RBAF600、SNRPD1、Prdx5、CLPP、PPP1R3B、EF2、ACTN4、ME1、NF-YC、HLA-A2、HSP70-2、KIAA1440、和CASP8(对于鉴定新抗原的实例，参见Gubin,M.M.等人(2015).The Journal of clinical investigation,125(9),3413-3421；Lu,Y.C.,&Robbins,P.F.(2016,February).Seminars in immunology.28(1):22-27；和Schumacher,T.N.,&Schreiber,R.D.(2015).Science,348(6230),69-74)。在一些实施方式中，TAA是源自牵涉人癌症的病毒——比如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)、梅克尔细胞多瘤病毒、EB病毒(EBV)、和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)——的多肽。
合适的癌症疫苗包括，例如，PVX-410多肽(Multi-Peptide)疫苗。
制品和试剂盒
在本发明的一些实施方式中，提供了包含对治疗血液学恶性肿瘤有用的材料的制品，所述材料包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂。制品可以包括容器和在容器上或与容器相关联的标签或说明书。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器等。容器可以由各种材料比如玻璃或塑料形成。通常，容器容纳对治疗本文描述的疾病或障碍有效的组合物，并其可以具有无菌的进出口(例如容器可以是具有由皮下注射针可刺破的阻塞物的静脉内溶液袋或小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是a)mTOR抑制剂的纳米颗粒制剂；或b)第二治疗剂。标签或说明书指示组合物被用于治疗个体中的特定病症。标签或说明书将进一步包括施用组合物至个体的说明。也考虑包括本文描述的联合疗法的制品和试剂盒。
说明书指的是习惯上在治疗产品的商业包装中包括的说明，其包含关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或使用这样的治疗产品的警告的信息。在一些实施方式中，说明书指示组合物被用于治疗血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)。
另外，制品可以进一步包括第二容器，其包括药学上可接受的缓冲剂，比如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。可以进一步包括由商业和使用者立场期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、和注射器。
还提供了对多种目的——例如，对治疗血液学恶性肿瘤(比如淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤)——有用的试剂盒。本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)(或单位剂型和/或制品)，并且在一些实施方式中，进一步包括第二治疗剂(比如本文描述的药剂)和/或根据本文描述的任何方法的使用说明。试剂盒可以进一步包括选择适合治疗的个体的描述。在本发明的试剂盒中供应的说明通常是标签或说明书上的书面说明(例如，在试剂盒中包括的纸张)，但是机器可读的说明(例如，磁性或光学存储盘上携带的说明)也是可接受的。
例如，在一些实施方式中，试剂盒包括含有mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的组合物。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的组合物，和b)第二治疗剂。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的组合物，和b)联合第二治疗剂施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物至个体用于治疗血液学恶性肿瘤，比如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、和急性髓性白血病的说明。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的组合物，b)第二治疗剂，和c)施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂至个体用于治疗血液学恶性肿瘤，比如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、和急性髓性白血病的说明。mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂可以在单独的容器或在单个容器中存在。例如，试剂盒可以包括一种独特的组合物或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)并且另一种组合物包括第二治疗剂。
本发明的试剂盒在合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶、瓶、广口瓶、软包装(例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供另外的组件比如缓冲剂和解释信息。本申请因而还提供了制品，其包括小瓶(比如密封的小瓶)、瓶、广口瓶、软包装等。
与mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的使用相关的说明通常包括关于预期治疗的剂量、给药计划、和施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供包含足够剂量的如本文公开的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂的试剂盒以提供个体的有效治疗持续延长的时期，比如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月、或更久中的任一种。试剂盒还可以包括以足够在药房——例如，医院药房和配制药房(compoundingpharmacy)——中储存和使用的数量包装的多个单位剂量的mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(比如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)和第二治疗剂以及使用说明。
本领域技术人员将认识到数种实施方式在本发明的范围和精神内是可能的。现在将通过参考下列非限制性实例更详细地描述本发明。下列实例进一步说明了本发明，但是当然不应当解释为以任何方式限制其范围。
示例性实施方式
实施方式1.治疗个体中血液学恶性肿瘤的方法，其包括给个体施用：a)有效量的包括含有mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和b)有效量的第二治疗剂，其中第二治疗剂选自免疫调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂、和癌症疫苗。
实施方式2.在实施方式1的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、或急性髓性白血病。
实施方式3.在实施方式1或2的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是复发性的或对用于血液学恶性肿瘤的标准疗法是难治的。
实施方式4.在实施方式1-3中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂的量是大约10mg/m2至大约150mg/m2。
实施方式5.在实施方式4的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2。
实施方式6.在实施方式4的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂的量是大约75mg/m2至大约100mg/m2。
实施方式7.在实施方式1-6中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被每周施用。
实施方式8.在实施方式1-6中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物在每4周中的3周被施用。
实施方式9.在实施方式1-8中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂被顺序施用至个体。
实施方式10.在实施方式1-8中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和第二治疗剂被同步施用至个体。
实施方式11.在实施方式1-10中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物。
实施方式12.在实施方式11的一些进一步的实施方式中，莫司药物是西罗莫司。
实施方式13.在实施方式1-12中任一种的一些进一步的实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于大约150nm。
实施方式14.在实施方式13的一些进一步的实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于大约120nm。
实施方式15.在实施方式1-14中任一种的一些进一步的实施方式中，纳米颗粒组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1。
实施方式16.在实施方式1-15中任一种的一些进一步的实施方式中，纳米颗粒包括与白蛋白缔合的mTOR抑制剂。
实施方式17.在实施方式16的一些进一步的实施方式中，纳米颗粒包括涂覆有白蛋白的mTOR抑制剂。
实施方式18.在实施方式1-17中任一种的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被静脉内、动脉内、腹腔内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌肉内、气管内、眼内、经皮、口服、或通过吸入施用。
实施方式19.在实施方式18的一些进一步的实施方式中，mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被静脉内施用。
实施方式20.在实施方式1-19中任一种的一些进一步的实施方式中，个体是人。
实施方式21.在实施方式1-20中任一种的一些进一步的实施方式中，方法进一步包括基于至少一种mTOR激活的畸变的存在选择用于治疗的个体。
实施方式22.在实施方式21的一些进一步的实施方式中，mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。
实施方式23.在实施方式21或22的一些进一步的实施方式中，mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、KRAS、NRAS和PTEN。
实施方式24.在实施方式1-23中任一种的一些进一步的实施方式中，第二治疗剂是免疫调节剂。
实施方式25.在实施方式24的一些进一步的实施方式中，免疫调节剂是
实施方式26.在实施方式24的一些进一步的实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
实施方式27.在实施方式24的一些进一步的实施方式中，免疫调节剂选自泊马度胺和雷利度胺。
实施方式28.在实施方式27的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤并且第二治疗剂是泊马度胺。
实施方式29.在实施方式27的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤并且第二治疗剂是雷利度胺。
实施方式30.在实施方式24-29中任一种的一些进一步的实施方式中，方法进一步包括基于指示对使用免疫调节剂的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的个体。
实施方式31.在实施方式30的一些进一步的实施方式中，至少一种生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。
实施方式32.在实施方式1-23中任一种的一些进一步的实施方式中，第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
实施方式33.在实施方式32的一些进一步的实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他、和贝利司他。
实施方式34.在实施方式33的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是T细胞淋巴瘤并且组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。
实施方式35.在实施方式32-34中任一种的一些进一步的实施方式中，方法进一步包括基于指示对使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的个体。
实施方式36.在实施方式35的一些进一步的实施方式中，至少一种生物标志包括HDAC相关基因的突变。
实施方式37.在实施方式1-23中任一种的一些进一步的实施方式中，第二治疗剂是激酶抑制剂。
实施方式38.在实施方式37的一些进一步的实施方式中，激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
实施方式39.在实施方式38的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是慢性髓性白血病并且激酶抑制剂是尼罗替尼。
实施方式40.在实施方式38的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤是急性髓性白血病并且激酶抑制剂是索拉非尼。
实施方式41.在实施方式37-40中任一种的一些进一步的实施方式中，方法进一步包括基于指示对使用激酶抑制剂的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的个体。
实施方式42.在实施方式1-23中任一种的一些进一步的实施方式中，第二治疗剂是癌症疫苗。
实施方式43.在实施方式42的一些进一步的实施方式中，癌症疫苗选自由自体肿瘤细胞制备的疫苗、由同种异体肿瘤细胞制备的疫苗、和由至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。
实施方式44.在实施方式42或43的一些进一步的实施方式中，方法进一步包括基于指示对使用癌症疫苗的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的个体。
实施方式45.在实施方式44的一些进一步的实施方式中，至少一种生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变。
实施方式46.在实施方式42-45中任一种的一些进一步的实施方式中，血液学恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、套细胞淋巴瘤、和T细胞淋巴瘤。
实施例
实施例1：联合复发性/难治性多发性骨髓瘤的标准疗法接受ABI-009治疗的患者的Ib/II期研究
多中心、开放性(open-label)Ib/II期临床试验被设计以在患有不同的复发性/难治性血液学恶性肿瘤的患者中评价联合选择的抗癌药物的mTOR抑制剂ABI-009(nab-西罗莫司)。研究的首要目标是在患有晚期血液学恶性肿瘤的患者中评价不同的独立组合中ABI-009的安全性和耐受性、表征ABI-009的升级剂量水平和每种组合的相关联的给药计划的剂量限制性毒性(DLT)和整体安全概况、和测定每种组合的ABI-009的最大耐受剂量(MTD)。研究的次要目标是在患有血液学恶性肿瘤(复发性/难治性多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病或急性髓性白血病)——其潜在地对mTOR抑制敏感——的患者中调查mTOR抑制剂ABI-009联合标准疗法的功效，和评价ABI-009联合其它药物的药代动力学(PK)。研究的探究性目标包括评价与安全和/或功效终点有关的药效学效果、探究安全和/或功效终点的PK/药效学关系、探究数种肿瘤标志(包括但不限于PI3K、mTOR、FLT-3ITD、AKT、KRAS、和NRAS)对临床应答的预测性作用、和调查药物代谢基因、癌基因、和药物靶基因的遗传变异对ABI-009的对象应答的作用。
此研究以2部分实施：部分1–Ib期剂量升级；和部分2–每种组合的2阶段II期研究。大约117名患者在研究中进行登记。在研究的每部分中，对象被平行登记入六个不同的独立组别(arm)之一。
在部分1中，剂量升级，大约72名患者被登记入6个不同的组别，其具有下列预定的标称剂量(如果需要或由新出现的数据支持，则还评价额外的剂量)：
部分1–剂量升级
研究的剂量升级部分——旨在测定当与选择的抗癌药物组合时的ABI-009MTD——中的患者按照护理标准接受固定剂量的选择的组合药物(一种或多种)。评价每种组合的安全性、耐受性、PK和药效学。
给药3周并且停药1周(3weeks on and 1 week off)，每周IV施用ABI-009，其中计划的标称ABI-009剂量为45、75、和100mg/m2。可以探究额外的剂量。针对每个组别的组群1估计的第一个ABI-009MTD使用完全推荐剂量的选择的抗癌药物(一种或多种)。可以基于新出现的临床数据探究其它ABI-009计划。
剂量升级决定考虑在周期1(28天周期)期间出现的可评价DLT的对象之中剂量限制性毒性(DLT)的发生率。每个剂量水平登记3至4名可评价DLT的对象的组群。
毒性概率区间(TPI)贝叶斯模型设计被用于估计每个组别的与选择的抗癌药物(一种或多种)联合的ABI-009MTD，其中“毒性”指的是DLT(Neuenschwander等人，2008)。
对于每个组别，如果满足下列规则之一，则DLRM可以认为部分1完整：i)在任何剂量水平下，最高计划剂量水平被评价在周期1中不具有DLT(如果这出现，则最大施用剂量可以被用于部分2)；ii)贝叶斯模型推荐相同的剂量>2次(不必然是连续的)；或iii)已经登记了总计12名可评价DLT的对象。
部分2–II期研究
多至3个组别，总计45名患者在2阶段II期研究中被登记以确认安全性和耐受性，并且评估临床活性。
基于研究的剂量升级部分的安全和功效概况选择用于II期的组别。组别不被选择用于剂量扩展，除非它具有可接受的安全概况并且观察到至少2个证明的临床功效事件(TBC)。对于参加II期的每个组别，基于来自相应组别的剂量升级期的结果评价剂量。可以替换如下对象：其由于除疾病进展之外的原因在完成3个月研究之前脱离研究。在II期完成时，利用所有部分1和2的可评价DLT的对象由贝叶斯模型测定MTD的最终估算值。
基于新出现的临床数据，可以停止组合组别。另一方面，基于在文献中报道的新的协同数据和/或基于当前的护理标准，可以在部分1或部分2中探究额外的或不同的组合。
研究群体
只有满足所有下列标准，患者才有资格入选此研究：i)年龄>18岁；ii)足够的器官和骨髓功能，其定义为：a)中性粒细胞绝对计数>1.0×109/L；b)血小板计数>75×109/L；和c)血红蛋白>9g/dL(允许输注，但是最近的输注在获得筛选的血红蛋白之前必须已经经过≥7天)；iii)基于MDRD(肾脏疾病膳食改良)计算估算的肾小球滤过率≥45ml/min/1.73m2；iv)充分的肝实验室评估，如下：a)AST<2.5×ULN(如果存在肝转移，则≤5×ULN)；b)ALT<2.5×ULN(如果存在肝转移，则≤5×ULN)；c)碱性磷酸酶<2.0×ULN(如果存在肝或骨转移，则<3.0×ULN)；和d)总胆红素<1.5×ULN(对于患有存档的吉耳伯综合征的患者<2.0×ULN，或对于间接胆红素水平表明升高的肝外来源的患者<3.0×ULN)；v)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)体能状态0-2；vi)至少12周的预期寿命；vii)没有先前的恶性肿瘤持续大于或等于1年，除当前治疗的皮肤的基底细胞、鳞状细胞癌，或宫颈或乳腺的“原位”癌以外；viii)禁食血清胆固醇≤300mg/dL或≤7.75mmol/L并且禁食甘油三酯≤2.5×ULN；ix)必须同意接受与致畸和其它危险相关的咨询；x)理解和自愿签署知情同意书；xi)能够坚持研究访问计划和其它协议要求；xii)必须同意遵守如协议要求的怀孕预防措施；和xiii)必须同意不献血或精子。
只有满足所有下列标准，患者才有资格入选此研究的组别1和3：i)在用于多发性骨髓瘤的至少1个但不超过3个在先治疗性处理或方案后，病理学上存档的、明确诊断的多发性骨髓瘤复发性或进行性疾病；ii)在先治疗性处理或方案可以已经包括硼替佐米、雷利度胺、和/或沙利度胺，以及其它药剂；iii)按照协议必须自愿和能够经历骨髓抽吸(按照机构指南具有或不具有骨髓活组织检查)；iv)可测量的疾病，如由下列中的一种或多种指示的：a)血清M蛋白≥0.5g/dl；b)尿M蛋白≥200mg/24小时或反常的游离轻链(FLC)比(如果感觉血清蛋白电泳对常规的M蛋白测量，特别对患有IgA MM的患者是不可靠的，则可以接受定量免疫球蛋白水平)；或c)血清游离轻链(sFLC)试验：如按照IMWG标准，涉及的FLC试验≥10mg/dL(≥100mg/L)和反常的sFLC比(<0.26或>1.65)；v)可测量的浆细胞瘤(在先的活组织检查是可接受的)；vi)如果在骨髓活组织检查中存在可测量的浆细胞增多或存在可测量的骨髓外疾病，则可以包括寡或非分泌型骨髓瘤对象；和vii)在登记之前，必须提供骨髓瘤进展/复发的证据和最近的治疗方案的开始和结束日期，以及对所有在先治疗方案的最佳肿瘤应答。
只有满足所有下列标准，患者才有资格入选此研究的组别2：i)组织病理学上确认的MCL，复发性的和/或对标准化学疗法难治的；和ii)可二维测量的结病变或结外病变[通过计算机控制断层(CT)扫描的最大横向直径>1.5cm]。
只有满足所有下列标准，患者才有资格入选此研究的组别4：i)组织病理学上确认的MCL，复发性的和/或对标准化学疗法难治的；ii)在至少两个在先的全身性细胞毒化学疗法后，必须已经复发或进展；和iii)可二维测量的结病变或结外病变[通过计算机控制断层(CT)扫描的最大横向直径>1.5cm]。
只有满足所有下列标准，患者才有资格入选此研究的组别5：i)经历使用至少标准剂量的伊马替尼(即，≥400mg每日)的失败疗法的CP中的BCR-ABL阳性CML。伊马替尼失败被定义为：a)在3个月的伊马替尼后不能取得或失去CHR；b)在6个月的伊马替尼后无法取得或失去至少最小细胞遗传学应答；或c)在12个月的伊马替尼后无法取得或失去MCyR。
只有满足所有下列标准，患者才有资格入选此研究的组别6：i)病理学上存档的、明确诊断的FLT3-ITD AML，其是复发性的或对标准治疗是难治的，标准疗法对其均不可用或对象拒绝标准疗法；和ii)不超过2线在先疗法(某线疗法被定义为疗法的治疗过程，其可以包括骨髓移植或化学疗法的连续过程，其在没有疾病进展证据的情况下发生)。
如果满足下列标准中的任一种，则患者没有资格入选此研究：1)在先的mTOR抑制剂；ii)在先的癌症病史，除MM、MCL、T细胞淋巴瘤、CML或AML以外，除非对象已经摆脱疾病持续≥1年。(皮肤的基底细胞癌、宫颈的原位癌、或T1a或T1b期前列腺癌是允许的)；iii)肾机能不全(通过Cockroft-Gault方法，CrC1<40mL/min)；iv)不受控制的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退；v)间质性肺病或肺炎病史；vi)≥2级神经病变；vii)过去3年内深静脉血栓形成(DVT)或肺栓子(PE)病史；viii)过去6个月内显著活跃的心脏疾病；ix)已知的HIV感染；已知的丙型肝炎感染或活跃的乙型肝炎感染；x)将阻止对象签署知情同意书的任何严重的医疗状况、实验室反常、或精神疾病；xi)任何病症，包括存在实验室反常；xii)在登记的30天内使用任何其它抗癌药物或疗法，包括实验性的；xiii)已知的HIV或甲、乙或丙型传染性肝炎阳性；xiv)怀孕或哺乳女性；或xv)同时使用其它抗癌剂或治疗。
如果满足下列标准中的任一种，则患者没有资格入选此研究的组别1或3：i)需要免疫抑制疗法的伴随活跃的移植物抗宿主病的同种异体干细胞移植历史，和/或外周≥2级由试验被排除；ii)使用泊马度胺(Arm1)或HDAC抑制剂(Arm3)的在先治疗；iii)非分泌型或低分泌型(hyposecretory)多发性骨髓瘤，其定义为<0.5g/dL的血清中的M蛋白、<200mg/24小时的尿M蛋白、或仅由sFLC测量的疾病；iv)在任何在先疗法上从未取得至少可持久的最小应答(≥25％的M蛋白减少持续至少6周)的对象；v)研究第1天之前3周内等价于地塞米松≥4mg/天或强的松≥30mg/天剂量的皮质类固醇疗法；vi)在28天的第1天研究内使用任何其它实验性药物或疗法；vii)POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白、和皮肤病变)；或viii)浆细胞白血病或沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症。
如果满足下列标准中的任一种，则患者没有资格入选此研究的组别2：i)需要免疫抑制疗法的伴随活跃的移植物抗宿主病的同种异体干细胞移植历史，和/或外周≥2级由试验被排除；或ii)使用雷利度胺的在先治疗。
如果满足下列标准中的任一种，则患者没有资格入选此研究的组别4：i)为高剂量化学疗法和干细胞移植的候选人并且还没有经历干细胞移植的患者不应当被登记；或ii)使用HDAC抑制剂的在先治疗。
如果满足下列标准中的任一种，则患者没有资格入选此研究的组别5：i)使用尼罗替尼的在先治疗。
如果满足下列标准中的任一种，则患者没有资格入选此研究的组别6：i)急性前髓细胞白血病或活跃的中枢神经系统白血病；ii)对象正在接受全身性免疫抑制或显示移植物抗宿主病征兆的第1天的8周内任何在先的骨髓移植；或iii)视网膜静脉闭塞(RVO)的历史风险。
治疗
在此研究中使用的调查产品指的是：28天周期的第1、8和15天静脉内(IV)给予的ABI-009，其中起始剂量为45mg/m2，并且计划的剂量升级为45、75、和100mg/m2。部分1剂量升级旨在测定ABI-009MTD以及固定剂量——按照护理标准——的联合药物(一种或多种)。
联合药物(一种或多种)的固定起始剂量水平如下：i)泊马度胺，重复的28天周期的第1-21天口服4mg+低剂量地塞米松(40mg每周)；ii)雷利度胺，重复的28天周期的第1-21天口服25mg每天一次；iii)罗米地辛，重复的28天周期的第1、8和15天4小时时期内的14mg/m2IV；iv)尼罗替尼，300mg，口服，BID；和v)索拉非尼，400mg，口服，BID。
患者继续疗法直到疾病进展。试验结束被定义为最后一名患者完成研究的最后一次访视的日期，或从最后一名患者接收对主要、次要、和/或探究性分析必需的数据点的日期，如协议中预先指定的。
多发性骨髓瘤
对于患有多发性骨髓瘤的患者，IMWG应答标准被用于功效评估，其中修正和改进包括为未患有测量疾病的对象添加FLC应答和进展标准、修改患有CR的对象的疾病进展的定义、和添加非常好的部分应答(VGPR)和严紧应答类别。骨髓确认对编码CR是必需的(Rajkumar等人，2011；Durie等人，2006)。对于不具有骨髓外疾病病史的对象，通过身体筛选检查(physical examination at screening)的评估是可接受的。浆细胞瘤评价在治疗期间被重复，只是为了确认PR的应答或更好地确认PD，或者如果是临床上指示。如果临床上指示，由于骨髓外疾病病史，相同的技术(CT扫描或MRI)必须被用于每次测量。下列检查被进行用于功效评估：i)血清蛋白电泳(SPEP)和尿蛋白电泳(UPEP)以及24小时尿收集必须在筛选时完成(其后，在每个周期的给药前完成SPEP；如果筛选UPEP显示了尿中可测量的M蛋白，则仅需要每个周期的UPEP)；ii)血清免疫球蛋白的定量；iii)如果SPEP或UPEP结果是不可检测的，则仅需要sFLC试验和比率；和iv)在每个周期的给药前完成的血清β-2微球蛋白和乳酸脱氢酶。
套细胞和T细胞淋巴瘤
功效评价基于恶性淋巴瘤的修订应答标准(Cheson BD等人，2007)以及周期1第1天后4周、周期1第1天后8周、和其后每8周直到疾病进展的PET、CT、或MRI扫描，其中在基线处获取对比度。此外，通过在首次满足应答标准后不少于28天进行的连续重复扫描来确认客观应答(通过RECIST 1.1的CR或PR)。以5mm或更小的层面厚度获取扫描。在研究第1天之前4周内进行基线成像研究。但是推荐它们尽可能接近登记日进行。
慢性髓性白血病
通过每个月治疗后的完全血液学应答率、血液学应答存活曲线分析、和白细胞(WBC)计数来评价治疗功效。
急性髓性白血病
疾病应答评估基于审查细胞遗传学、骨髓抽吸、和外周血计数。参考修订的国际工作组(International Working Group)(IWG)应答标准。由补充有中性粒细胞、血小板、和外周母细胞计数的骨髓样品评估建立具有不完全计数恢复(CRi)的完全应答/完全恢复。
在移植的情况下，在移植之前4周内确认CR或CRi。
安全性
通过连续报告不良事件(AE)，特别感兴趣的AE(基于在类似群体中的先前经验鉴定)，实验室反常，和由于AE经历调查产品的剂量修改、剂量延迟/未给予剂量、剂量中断、和/或过早停药的患者的发生率的来监测安全性和耐受性。所有AE被调查者记录，从对象签署知情同意的时间直到调查产品的最后一次剂量后28天，以及在其后任何时间被调查者知晓的怀疑与调查产品有关的那些严重不良事件(SAE)。毒性被美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)(NCI)不良事件通用术语标准(Common TerminologyCriteria for Adverse Events)(CTCAE)v4.0分级。
监测身体检查(仅存档的来源)、生命体征、实验室评估(例如，血清化学、血液学)、和ECOG体能状态。随访所有SAE(不管与调查产品的关系)直到消退。按照研究计划进行实验室分析。
统计学方法
在研究的Ib期剂量升级部分中，使用3+3剂量升级规则，每个组别登记多至12名患者。
在II期研究中，选择和探究6个组别中的3个。在每个组别中，适应性阶段(adaptive stage)2设计被用于测定在I期中发现的联合方案的最佳剂量的功效。在阶段1中，初始组群的患者被登记(n＝24)。在阶段1中需要至少4次应答以在阶段2中登记额外的23名患者。如果没有满足预定的无价值(futility)标准(在阶段1中<4次应答)，则各自的组别将在阶段2中被扩展。
基于2-阶段设计估计样品大小以测试P≤10％的应答率的零假设对P>10％的应答率的备择假设。使用0.05的单向I型(1-sided type I)误差率和80％幂(power)，研究需要47名可评价的患者。在阶段1(n＝24)中需要至少4次应答以在阶段2中登记额外的23名患者，并且47名患者中的9名在阶段2结束时需要驳回零假设。另外的统计学测试以.05的双向(2-sided)显著水平进行。点估计值和准确的95％置信区间被计算为应答率，并且Kaplan-Meier估计值被用于概括PFS和OS。
实施例2：使用nab-西罗莫司和抗CD38抗体的组合治疗血液学恶性肿瘤
使用ABI-009和抗CD38抗体的组合治疗血液学恶性肿瘤的小鼠模型。例如，在补充有10％FBS、2mmol/L谷氨酰胺、和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基中，在37℃以及5％CO2下培养血液学恶性肿瘤细胞系，比如人多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929。小鼠比如雌性CB.17SCID小鼠例如皮下接种至少1×106个NCI-H929细胞(比如皮下接种1×107个NCI-H929细胞)。
例如，当肿瘤生长至至少50mm3的平均体积时(比如当肿瘤生长至大约100mm3的平均体积时)，开始治疗。例如，小鼠被划分为例如同时使用ABI-009和抗人CD38抗体的组合治疗的至少一个实验组，和不接受治疗或接受模拟治疗的一个对照组。例如，ABI-009以至少5mg/kg的剂量每周两次被静脉内(IV)(比如以大约7.5mg/kg的剂量每周两次被IV)施用。例如，抗CD38抗体以至少5mg/kg的剂量每周两次持续3周被腹腔内(IP)(比如以10mg/kg的剂量每周两次持续3周被IP)施用。每组中的动物被监测，例如，肿瘤体积、不良应答、肿瘤的组织病理学、体重和一般健康状况(进食、行走、日常活动)。
实施例3：使用nab-西罗莫司和抗PD-1抗体的组合治疗血液学恶性肿瘤
使用ABI-009和抗PD-1抗体(比如来自Bio X Cell,West Lebanon,NH,USA的克隆RMP1-14)的组合治疗荷载同系肿瘤的免疫活性小鼠。例如，在补充有10％FBS、2mmol/L谷氨酰胺、和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基中，在37℃以及5％CO2下培养血液学恶性肿瘤细胞系，比如人多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929。小鼠比如雌性CB.17SCID小鼠例如皮下接种至少1×106个NCI-H929细胞(比如皮下接种1×107个NCI-H929细胞)。
当肿瘤生长例如至100mm3的平均体积时，开始治疗。例如，小鼠被划分为使用ABI-009和抗PD-1抗体的组合治疗的至少一个实验组，和不接受治疗或接受模拟治疗的一个对照组。例如，ABI-009以5mg/kg每周3次被静脉内(IV)施用。例如，抗PD-1抗体以250μg每周3次被腹腔内(IP)施用。对于联合治疗，例如，在施用抗PD1抗体之前1周或之后1周同时施用ABI-009。每组中的动物被监测，例如，肿瘤体积、不良应答、肿瘤的组织病理学、体重和一般健康状况(进食、行走、日常活动)。
实施例4：使用nab-西罗莫司和癌症疫苗治疗血液学恶性肿瘤
使用ABI-009和癌症疫苗的组合治疗荷载同系肿瘤的免疫活性小鼠。血液学恶性肿瘤细胞系比如人多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929被转导肿瘤相关抗原，比如人gp100基因，以生成例如NCI-H929-gp100细胞系，其在例如补充有10％FBS、2mmol/L谷氨酰胺、和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基中，在37℃以及5％CO2下培养。在第0天，例如，小鼠比如雌性CB.17SCID小鼠例如皮下接种至少1×106个NCI-H929-gp100细胞(比如皮下接种1×107个NCI-H929细胞)。
癌症疫苗包含例如重组肿瘤相关抗原，比如蛋白质gp100，以及佐剂，比如重组热休克蛋白(HSP；hsp110)。生成基于佐剂的疫苗，比如基于HSP的抗肿瘤gp100疫苗，例如，通过以等摩尔比培育和非共价地络合gp100和hsp110重组蛋白。
治疗例如在第10天开始。例如，小鼠被划分为使用ABI-009和癌症疫苗比如gp100癌症疫苗的组合例如在第10天和第17天治疗的至少一个实验组，和不接受治疗或接受模拟治疗的一个对照组。例如，ABI-009以5mg/kg被IV施用。例如，癌症疫苗比如gp100疫苗以25μg被皮内施用。每组中的动物被监测，例如，肿瘤体积、不良应答、肿瘤的组织病理学、体重和一般健康状况(进食、行走、日常活动)。

Claims (46)

1.治疗个体中血液学恶性肿瘤的方法，其包括给所述个体施用：a)有效量的包括含有mTOR抑制剂和白蛋白的纳米颗粒的组合物，和b)有效量的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自免疫调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激酶抑制剂和癌症疫苗。
2.权利要求1所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病或急性髓性白血病。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是复发性的或对用于所述血液学恶性肿瘤的标准疗法是难治的。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中所述mTOR抑制剂的量是大约10mg/m2至大约150mg/m2。
5.权利要求4所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中所述mTOR抑制剂的量是大约45mg/m2至大约100mg/m2。
6.权利要求4所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物中所述mTOR抑制剂的量是大约75mg/m2至大约100mg/m2。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被每周施用。
8.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物在每4周中的3周被施用。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和所述第二治疗剂被顺序施用至所述个体。
10.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物和所述第二治疗剂被同步施用至所述个体。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是莫司药物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述莫司药物是西罗莫司。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于大约150nm。
14.权利要求13所述的方法，其中所述组合物中所述纳米颗粒的平均直径不大于大约120nm。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中所述白蛋白与所述mTOR抑制剂的重量比不大于大约9∶1。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括与所述白蛋白缔合的所述mTOR抑制剂。
17.权利要求16所述的方法，其中所述纳米颗粒包括涂覆有所述白蛋白的所述mTOR抑制剂。
18.权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被静脉内、动脉内、腹腔内、囊内、皮下、鞘内、肺内、肌肉内、气管内、眼内、经皮、口服或通过吸入施用。
19.权利要求18所述的方法，其中所述mTOR抑制剂纳米颗粒组合物被静脉内施用。
20.权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述个体是人。
21.权利要求1-20中任一项所述的方法，进一步包括基于至少一种mTOR激活的畸变的存在选择用于治疗的所述个体。
22.权利要求21所述的方法，其中所述mTOR激活的畸变包括mTOR相关基因的突变。
23.权利要求21或22所述的方法，其中所述mTOR激活的畸变在选自如下的至少一种mTOR相关基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、KRAS、NRAS和PTEN。
24.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
25.权利要求24所述的方法，其中所述免疫调节剂是
26.权利要求24所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。
27.权利要求24所述的方法，其中所述免疫调节剂选自泊马度胺和雷利度胺。
28.权利要求27所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是多发性骨髓瘤并且所述第二治疗剂是泊马度胺。
29.权利要求27所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤并且所述第二治疗剂是雷利度胺。
30.权利要求24-29中任一项所述的方法，进一步包括基于指示对使用免疫调节剂的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的所述个体。
31.权利要求30所述的方法，其中所述至少一种生物标志包括免疫调节剂相关基因的突变。
32.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
33.权利要求32所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂选自罗米地辛、帕比司他、利科司他和贝利司他。
34.权利要求33所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是T细胞淋巴瘤并且所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂是罗米地辛。
35.权利要求32-34中任一项所述的方法，进一步包括基于指示对使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的所述个体。
36.权利要求35所述的方法，其中所述至少一种生物标志包括HDAC相关基因的突变。
37.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是激酶抑制剂。
38.权利要求37所述的方法，其中所述激酶抑制剂选自尼罗替尼和索拉非尼。
39.权利要求38所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是慢性髓性白血病并且所述激酶抑制剂是尼罗替尼。
40.权利要求38所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤是急性髓性白血病并且所述激酶抑制剂是索拉非尼。
41.权利要求37-40中任一项所述的方法，进一步包括基于指示对使用激酶抑制剂的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的所述个体。
42.权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是癌症疫苗。
43.权利要求42所述的方法，其中所述癌症疫苗选自由自体肿瘤细胞制备的疫苗、由同种异体肿瘤细胞制备的疫苗和由至少一种肿瘤相关抗原制备的疫苗。
44.权利要求42或43中任一项所述的方法，进一步包括基于指示对使用癌症疫苗的治疗有利的应答的至少一种生物标志的存在，选择用于治疗的所述个体。
45.权利要求44所述的方法，其中所述至少一种生物标志包括癌症疫苗相关基因的突变。
46.权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述血液学恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、套细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。
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