CN1398585A - 一种bFGF－PLA－PEG缓释微球及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种碱性成纤维细胞生长因子(Basicfibroblast growth factor，bFGF)的缓释微球及其制备方法和用途。该微球所包裹的药物为bFGF，其基质成分为聚乳酸－聚乙二醇共聚物(PLA－PEG)。并以聚乙烯醇－聚乙二醇(PVA－PEG)混合液为分散介质，通过乳液分散溶剂蒸发法(又名液内干燥法、溶剂固化法和溶剂提取法)，在机械搅拌作用下制备出该缓释bFGF微球。其表面光滑圆整，均匀度好，颗粒规则无粘连，粒径在10μm下可控，载药量和包封率高，径距分布较窄，具有优良的缓释bFGF性能，缓释期在2周以上。其冻干粉剂为白色细腻，疏松，不塌陷，不粘连，再分散性良好，有机溶剂残留量少于限量的1/10。所以，可用于关节间隙、骨折和骨缺损等局部给药或静脉给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growthfactor，bFGF)的缓释微球。其制备方法为乳液分散溶剂蒸发法，用高分子材料PLA-PEG为载体材料包封bFGF，在机械搅拌作用下制备出该缓释bFGF微球。
背景技术
本世纪80年代以来，随着分子生物学和基因工程技术的发展。人类在治疗创伤的传统方法基础上，引进了基因工程产品用于促进创伤修复，细胞生长因子就是其中之一。细胞生长因子的种类繁多，在创伤修复中的作用及作用机理也大相径庭，国内外学者对此开展了大量的研究。碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)即是研究的热点之一。bFGF不仅是分裂素，而且是体内已知的作用最强的促血管生长因子。作为广谱的分裂素，bFGF可促进多种来源于神经外胚层和中胚层细胞增殖和分化。已有研究表明外源性bFGF能够促进多种细胞分裂和趋化，诱导胚胎正常发育，促进血管生长、骨折愈合、创面愈合和神经再生及功能恢复。
由于bFGF在体内的半衰期为3-5分钟，全身应用将被快速灭活难以发挥其有效作用，局部穿刺分次给药也难以产生有效作用，并且增加患者的痛苦和经济负担，所以不能满足实验和临床应用的需要。因此，研究既能长期缓释bFGF又能保持其生物活性的缓释制剂具有重要意义。其中，微球技术是研究较少的一种缓释bFGF的方法。国外研究应用溶剂扩散法制成bFGF的EVAc缓释微球后，其生物活性丧失99％，而海藻酸盐缓释微球虽能保持81％的bFGF的生物活性，但其缓释期为2-12天。用于包封bFGF的载体材料可分为天然、半合成和合成的高分子材料。近年来，合成高分子材料因其生物相容性良好，可生物降解吸收，在体内较稳定，降解期可调控等优点而受到广泛重视，是一种理想的微球制备材料。1990年制备出一种新型聚酯-聚乙二醇嵌段共聚物：聚-D，L-乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)备受关注，该种聚乳酸类材料由于嵌入亲水性的聚乙二醇，使材料的亲水性及结晶性得到了改善，可望成为一种优良药物载体材料。中科院成都有机化学所已用该材料制备空白微球并包封膜蛋白和白蛋白，证明该材料可以较好的包封蛋白和多肽类药物。但是经查阅文献，目前国内尚无bFGF微球及其相关实验研究的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以PLA-PEG为基质材料，粒径在10μm下可控，表面光滑，均匀度好，颗粒规则无粘连，再分散性好，载药量和包封率高，缓释期在2周以上，可用于关节间隙、骨折和骨缺损等局部给药或静脉给药的缓释微球及其制备方法。
本发明的技术方案为：应用乳液分散溶剂蒸发法，将PLA-PEG溶于有机溶剂中制成油相，取适量bFGF逐滴加入上述油相中，将其匀化后形成初乳；将此乳液滴加入水相分散介质溶液中，充分匀化，室温下磁力搅拌3-5小时，即得bFGF-PLA-PEG-Ms胶体溶液；在bFGF-PLA-PEG-Ms胶体溶液中加入适量的支架剂，常规冻干保存。
本发明微球基质材料选用PLEA，其分子量为4.0×103-6.0×104，PEG在微球基质成分中的质量百分比为5-10％，并且其分子量为5.5×103-2.0×104。有机溶剂为二氯甲烷(DCM)或二氯甲烷(DCM)和丙酮(AC)的混合液，DCM和AC的体积百分比为75-100∶0-35。
本发明水相分散介质PVA的水解度为87-90％，聚合链节数为1700-1750，重均分子量为1.0-2.0×104，浓度为1-7％；或水相分散介质为PVA-PEG混合水溶液，溶液浓度为4-10％，PVA与PEG的质量百分比为40-70∶30-60。
本发明采用普通电磁搅拌器，其搅拌速度为600-1200RPM，旋涡混合速度选择中速为宜。制备微球的匀化方式包括旋涡混合和超声，每次超声5-10s左右，每次旋涡混合时间3-5min左右。
本发明制备微球内水相体积可在50-300μl之间；外水相中无机盐的浓度可在0-2.0g/100ml，也可适当增加。冻干微球之前，加入支架剂包括葡萄糖、乳糖或甘露醇等，其含量为1-5％。微球冻干粉剂中二氯甲烷(DCM)残余量低于限量的1/10。
采用本发明方法所制备微球表面光滑，外观均匀，细腻，颗粒规则无粘连(图1，图2)，粒径在10μm下可控(图3)，载药量和包封率高，缓释期在2周以上，其体外释药曲线较为光滑平坦，无“锯齿状”现象(图4)，可用于关节间隙、骨折和骨缺损等局部给药或静脉给药。
将该微球加入成纤维细胞培养液，用MTT法检测该细胞增殖情况，结果显示(图5)：培养初期，bFGF组中游离bFGF的数量多于微球组中通过缓释产生的游离bFGF数量，所以bFGF组的促分裂增殖作用最强。培养中后期(第4天开始)，由于该微球可持续释放具有生物活性的bFGF，故微球组对成纤维细胞的促分裂增殖作用优于bFGF组和空白对照组，差异具有统计学意义。说明该微球中的bFGF生物活性保存良好。本发明的有益效果是：本发明选用PLA-PEG为基质材料，提高了bFGF的包封率，改善了此类微球的粒径分布和体外释药情况。利用生物可降解材料包封bFGF制成微球，既能利用高分子材料的疏水性防止bFGF与水接触，使之在有水环境下仍保持活性，又能起到药物缓释的效果，使给药局部保持相对稳定的有效药物浓度。
附图说明图1 bFGF-PLA-PEG缓释微球冻干粉剂图2 bFGF-PLA-PEG缓释微球扫描电镜图图3 bFGF-PLA-PEG缓释微球粒径分布图图4 bFGF-PLEA缓释微球体外释药曲线图5 bFGF-PLA-PEG缓释微球对成纤维细胞增殖的影响
具体实施方式
精确称取PLA-PEG 150mg及其它辅料溶于有机溶剂中制成油相。有机溶剂为二氯甲烷(DCM)或二氯甲烷(DCM)和丙酮(AC)的混合液，DCM和AC的体积百分比为75-100∶0-35。将100μg bFGF样品溶于双蒸水中形成水相。将bFGF溶液加入上述油相中，其匀化后形成初乳。称取适量PVA或/和PEG加入双蒸水中，水浴50℃使其充分溶解，调节使其浓度为5％。在水相分散介质溶液中加入无机盐，使外水相的浓度为2％或更高。将上述乳液滴加入2ml PVA或PVA-PEG溶液，再次匀化，然后将此液倒入8ml同浓度的PVA或PVA-PEG溶液中，室温下磁力搅拌3-5小时，即得bFGF-PLEA-Ms胶体溶液。水相分散介质为PVA-PEG混合溶液时，PVA与PEG的质量百分比为40-70∶30-60。在bFGF-PLEA-Ms胶体溶液中加入适量的1％的乳糖作为支架剂，常规冻干保存。
Claims (10)
1.一种缓释bFGF微球，其特征为所包裹的药物为bFGF，微球基质成分为分子量在4.0×103-6.0×104之间的聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)，粒径在10μm以下，缓释期在2周以上，其二氯甲烷(DCM)残余量低于限量的1/10。
2.根据权利要求1，该缓释bFGF微球的制备方法包括以下步骤：
(1)将PLA-PEG及其它辅料溶于有机溶剂中制成油相；
(2)取适量bFGF加入上述油相中，将其匀化后形成初乳；
(3)将此乳液滴加入水相分散介质的溶液中，充分匀化，室温下磁力搅拌3-5
小时，即得bFGF-PLA-PEG-Ms胶体溶液；
(4)在bFGF-PLA-PEG-Ms胶体溶液中加入适量的支架剂，常规冻干保存。
3.根据权利要求1的微球，其特征为PEG在微球基质成分中的重量百分比为5-10％，并且其分子量为5.5×103-2.0×104。
4.根据权利要求1、2的方法，其特征为有机溶剂为二氯甲烷(DCM)或二氯甲烷(DCM)和丙酮(AC)的混合液，DCM和AC的体积百分比为75-100∶0-35。
5.根据权利要求1、2的方法，其特征为水相分散介质PVA的水解度为87-90％，聚合链节数为1700-1750，重均分子量为1.0-2.0×104，浓度为1-7％；或水相分散介质为PVA-PEG混合水溶液，溶液浓度为4-10％，PVA与PEG的质量百分比为40-70∶30-60。
6.根据权利要求1、2的方法，其特征为匀化方式包括旋涡混合和超声，每次超声5-10s左右，每次旋涡混合时间3-5min左右。
7.根据权利要求1、2的方法，内水相体积可在50-300μl之间；外水相中无机盐的浓度可在0-2.0g/100ml，也可适当增加。
8.根据权利要求1、2的方法，其特征为加入的支架剂包括葡萄糖、乳糖或甘露醇等，其含量为1-5％。
9.根据权利要求1、2的缓释微球，其特征为表面光滑圆整，无粘连，粒径在10μm下可控，缓释期在2周以上，载药量可达(26.73±0.74)×10-3(％)，包封率可达65.32±1.80(％)。
10.根据权利要求1、2的微球用途，其特征是关节间隙、骨折和骨缺损等局部给药或静脉给药。
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