JP2016509610A - 鎖延長されたポロキサマー、生物材料を含むそれから形成された熱可逆性ハイドロゲルおよびその医学的適用 - Google Patents
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Abstract
Description
によって表される構造単位を有する。
(a)上述の鎖延長されたポロキサマーP*と、
(b)抗生物質、抗菌または抗真菌活性物質、タンパク質、グルコサミノグリカン、リゾチームおよびポリアミノ酸からなる群から選択される生物材料と
を含む、熱可逆性ハイドロゲルである。
(a)上述の鎖延長されたポロキサマーP*を形成し、
(b)鎖延長されたポロキサマーを、抗生物質、抗菌または抗真菌活性物質、タンパク質、グルコサミノグリカン、リゾチームおよびポリアミノ酸からなる群から選択される生物材料と混合する
ことにより得ることができる。
− 取り込まれた細胞の拡張された細胞形態が生じ、これは、生物材料(例えば、コラーゲン)へのインテグリン結合の形成をもたらし、同時に、
− 熱可逆性ハイドロゲルの機械的に有利な特性がほとんど改変されない
ことが判明した。
還流冷却器を備えるガラスフラスコにおいて、17.4gのポロキサマー403(Pluronic(登録商標)P123;3mmol)を、乾燥トルエンにより80gとする。清澄な溶液が得られるまで、これを磁気撹拌子で約45℃にて撹拌する。微量の水を除去するために、20mlのトルエンを留去する。その後、各事例において、シリンジによって、0.49gのヘキサメチレンジイソシアネート(HDI、2.92mmol)および2mlのトルエンにおける120μlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の溶液を添加する。温度を55℃まで上昇させる。2時間後に、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを除去する。その後、重量の定常性(constancy)が得られるまで、45℃(水浴)にて十分な(fine)真空条件下で乾燥を行う。
還流冷却器を備えるガラスフラスコにおいて、17.4gのポロキサマー403(3mmol)を、乾燥トルエンにより80gとする。清澄な溶液が得られるまで、これを磁気撹拌子で約45℃にて撹拌する。微量の水を除去するために、20mlのトルエンを留去する。その後、各事例において、シリンジによって、0.373gのブタンジイソシアネート(BDI、2.92mmol)および2mlのトルエンにおける120μlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の溶液を添加する。温度を55℃まで上昇させる。2時間後に、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを除去する。その後、恒量になるまで、45℃(水浴)にて十分な真空条件下で乾燥を行う。
還流冷却器を備えるガラスフラスコにおいて、17.4gのポロキサマー403(3mmol)を秤量する。63gの乾燥トルエンを添加する。清澄な溶液が得られるまで、45℃にて揺動。微量の水を除去するために、30mlのトルエンを留去する。その後、各事例において、シリンジによって、0.738gのジフェニル−メタンジイソシアネート(MDI、2.92mmol)および2mlのトルエンにおける120μlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の溶液を添加する。温度を再度45℃まで上昇させる。2時間後に、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを除去する。その後、恒量になるまで、45℃(水浴)にて十分な真空条件下で乾燥を行う。
還流冷却器を備えるガラスフラスコにおいて、11.6gのポロキサマー403(Pluronic(登録商標)P123;2mmol)、12.5gのポロキサマー407(Pluronic(登録商標)F−127;1mmol)および14.6gのポロキサマー338(Pluronic(登録商標)F−108、1mm)を秤量し、乾燥トルエンにより90gとする。清澄な溶液が得られるまで、これを磁気撹拌子で約45℃にて撹拌する。微量の水を除去するために、20mlのトルエンを留去する。その後、各事例において、シリンジによって、0.665gのヘキサメチレンジイソシアネート(HMDI、3.95mmol)および5mlのトルエンにおける120μlの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)の溶液を添加する。温度を55℃まで上昇させる。2時間後に、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを除去する。その後、恒量になるまで、45℃(水浴)にて十分な真空条件下で乾燥を行う。10℃より低い温度で水に十分に溶解する、相対的固体ポリマーが得られる。
材料は、15°〜35℃の間の温度範囲において2種の特徴的変化を示す。4℃から進めて加熱を開始すると、先ず、15°〜20℃の間で、以前に透明であった液体(ゾル)に濁りが生じる。図1aにおいて、ヘキサメチレンジイソシアネートを用いることにより鎖延長された10%のポロキサマー403の熱可逆性ハイドロゲルの挙動を表す。
所望の量の鎖延長されたポロキサマー(ポリマー)を無菌条件下で秤量し、適切な量の細胞培養培地と混合する。両者をシリンジにおいて4℃で数日間貯蔵し、何度も反復して撹拌する。これにより、25〜30℃でゲル化する均質な溶液が生成される。約15℃において、1ミリリットル当たり100,000個の不死化幹細胞が添加される。細胞数は、ノイバウエル(Neubauer)計数チャンバーにおいて測定され、細胞は、ファルコン(Falcon)チューブにおいて遠心分離されてペレットとなり、続いて混合物に添加される。先ず1時間毎に、続いて1日毎に、最終的に1週間後に、「Live/Deadアッセイ」によって異なるポリマー濃度(2.5%、5%および10%)を試験する。試料の底部および内部両方の顕微鏡試験を行う。10%ポリマー濃度の細胞生存は、この文脈において、より低濃度のものよりも幾分低い。他方では、このゲルの強度は相当高い。
生物材料を有する熱可逆性ゲルの高い生物学的活性を実証するために、一連の実験を行い、本発明に係る10%ハイドロゲルにおける様々な濃度(0%、10%および20%)の可溶性コラーゲンにおいて、1ミリリットル当たり100,000個の不死化幹細胞を培養した。37℃にて多湿雰囲気下、5%二酸化炭素および95%空気により培養を行う。「Live/Dead−アッセイ」によって、7日間にわたり活力を測定した。加えて、共焦点レーザー走査顕微鏡を用いることにより細胞形態を試験した。図4および図5に結果を示す。
a)酵素なしで異なる濃度の酸素放出物質(CaO2)を有する適用システム。
1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/mlおよび0.1mg/mlの過酸化カルシウム(CaO2)の濃度において、ポロキサマー403およびブタンジイソシアネートから得られた熱可逆性ハイドロゲル(即ち、「BDI−ハイドロゲル」)を含有するシリンジにおいて、hTERT不死化ヒト間葉系幹細胞を培養し、1時間毎の間隔で酸素飽和度を測定した。その後、活力アッセイにより細胞生存率を測定した。図6aに結果を示す。
酵素として100U/mlまたは200U/mlのカタラーゼまたはカタラーゼなし(対照)を添加したことを除き、実施例8a)を反復した。図6bに結果を示し、本図から、100U/mlまたは200U/mlのカタラーゼ濃度が、細胞生存に有益な効果を有することが理解できる。
実施例8b)と同様に、0.5mg/ml CaO2および100U/mlカタラーゼを有するBDI−ハイドロゲルまたは0.25mg/ml CaO2および100U/mlカタラーゼを有するBDI−ハイドロゲルにおけるシリンジ内培養72時間後に酸素飽和度(A)および細胞生存(B)を測定した。図6cに結果を示し、本図から、「BDI−ハイドロゲル」と表される対照と比較して、0.25mg/ml CaO2の濃度および100U/mlのカタラーゼ濃度において、72時間後であっても、約70%の値により、細胞生存が改善されることが理解できる。
Claims (36)
- 少なくとも1種のポロキサマーPをジイソシアネートと反応させることにより調製される、鎖延長されたポロキサマーP*であって、各ポロキサマーが、2個のポリ(オキシエチレン)ブロックPEGおよび1個のポリ(オキシプロピレン)ブロックPPGを含み、Pのポリ(オキシプロピレン)ブロックの分子量が、2350DAよりも大きく、但し11,000以上のポロキサマーPの分子量Mwおよび60%を超えるPにおけるポリエチレンオキシドの比率では、少なくとも2種の異なるポロキサマーを反応させる、鎖延長されたポロキサマーP*。
- 2種の異なるポロキサマーが反応される、請求項1に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。
- 3種の異なるポロキサマーが反応される、請求項1に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。
- 鎖延長されたポロキサマーが、次式
によって表される構造単位を有し、ジイソシアネートが、式O=C=N−X−N=C=Oによって表され、Xが、ジイソシアネートの脂肪族または芳香族部分を表し、
2種の異なるポロキサマーPおよびP’を用いる場合、鎖延長されたポロキサマーは、次式
によって表される構造単位を追加で有する、請求項1に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。 - ジイソシアネートが、脂肪族ジイソシアネートおよび芳香族ジイソシアネートからなる群から選択される、請求項1から3の一項に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。
- ジイソシアネートが、ブタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレンビス−シクロヘキシルジイソシアネート(H12−MDI)、リジンジイソシアネート(LDI)およびジフェニルメタンジイソシアネート(MDI)からなる群から選択される、請求項5に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。
- ポロキサマーが、ポロキサマー272、333、334、335、402、403および407から選択される、請求項1から6に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。
- 40℃〜60℃の温度において、ポリウレタンの形成に適した触媒の存在下、ポロキサマーと0.8〜1.2当量のジイソシアネートとの反応により形成される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の鎖延長されたポロキサマーP*。
- (a)請求項1から8のいずれか一項に記載の鎖延長されたポロキサマーP*と、
b)抗生物質、抗菌または抗真菌活性物質、タンパク質、グルコサミノグリカン、リゾチームおよび天然または合成ポリアミノ酸からなる群から選択される生物材料と
を含む、熱可逆性ハイドロゲル。 - (a)請求項1から8のいずれか一項に記載の鎖延長されたポロキサマーP*を形成し、
(b)鎖延長されたポロキサマーを、抗生物質、抗菌または抗真菌活性物質、タンパク質、グルコサミノグリカン、リゾチームおよび天然または合成ポリアミノ酸からなる群から選択される生物材料と混合する
ことによって調製される熱可逆性ハイドロゲル。 - Pが、請求項7に記載のポロキサマーから選択される、請求項9または10に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 生細胞をさらに含む、請求項10または11に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 生細胞が、単核細胞、間葉系幹細胞、その前駆細胞およびそれらから分化した細胞、骨芽細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、線維芽細胞、上皮細胞、筋芽細胞、腱細胞、単核造血幹細胞および前駆細胞ならびにそれらから分化した細胞、免疫細胞、多核細胞、巨細胞、マクロファージおよび破骨細胞からなる群から選択される、請求項12に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 細胞が、遺伝子改変またはゲルにおいて改変されている、請求項12に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 生物材料が、合成ポリアミノ酸または抗生物質、抗菌もしくは抗カビ活性物質、および/または細胞成長および細胞分化を阻害もしくは刺激するタンパク質であり、および/または
生物材料が、フィブリン、ゼラチン、コラーゲンおよび骨形成タンパク質(BMP)からなる群から選択されるタンパク質であり、
および/または
タンパク質が、インスリン様成長因子(IGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、上皮成長因子(EGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、血管内皮成長因子(VEGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インターロイキン−1B(IL−1B)、インターロイキン−8(IL−8)、神経成長因子(NGF)およびエリスロポエチン等の造血成長因子およびG−CSF等のコロニー刺激因子からなる群から選択される成長因子であり、および/またはタンパク質が、ホルモンまたは酵素、好ましくは、フォリスタチンまたはミオスタチンであり、
および/または
生物材料が、エリスロポエチン、G−CSF、フォリスタチンまたはミオスタチンであり、および/または
タンパク質が、IgA、IgD、IgE、IgM、IgG、IgYおよびIgWからなる群から選択される抗体または免疫グロブリンであり、または
グルコサミノグリカンがヒアルロナンである、
請求項9から14のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲル。 - 生物材料が、β−ラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、抗ウイルス薬、アリルアミン、抗カビ抗生物質、イミダゾールおよびその誘導体、上皮成長因子(EGF)、TGF−β(トランスフォーミング成長因子ベータ)スーパーファミリー、好ましくは、BMP(骨形成タンパク質)およびGDF(増殖分化因子)ファミリー、より好ましくは、BMP2、BMP7およびGDF−5、可溶性コラーゲン、細かく粉砕したコラーゲン、ゼラチン、ヒト血液、動物血液、ヒトまたは動物血液の成分ならびにコラーゲンI、IIまたはIII型からなる群から選択される、請求項14に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 鎖延長されたポロキサマーが、直鎖状脂肪族または環状脂肪族ジイソシアネートを用いることにより調製される、請求項9から16のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- ハイドロゲルが、トレーサーをさらに含有する、請求項9から16のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- トレーサーが、PETまたはSPECTにより可視化することができる放射性物質から選択される、請求項9から17のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 医学的使用のための、請求項9から18のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲル。
- 医学的使用が、薬物送達または生物医学的適用である、請求項20に記載の医学的使用のための熱可逆性ハイドロゲル。
- 請求項9から20のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲルを含む適用システム。
- 細胞/組織成長を刺激もしくは阻害するまたは細胞を死滅させる治療剤をさらに含む、請求項22に記載の適用システム。
- 酸素放出物質または酵素と組み合わせた酸素放出物質をさらに含む、請求項22または23に記載の適用システム。
- 医学的状態の処置における使用のための医薬の製造における、請求項9から20のいずれか一項に記載の熱可逆性ハイドロゲルの使用であって、医薬が、in vivoにおける組織への熱可逆性ハイドロゲルの水溶液の適用に役立つ使用。
- 水溶液が、生物学的活性材料の溶液または懸濁液を含む、請求項25に記載の使用。
- 医学的状態が、皮膚の熱傷または擦過傷である、請求項25に記載の使用。
- 医学的状態が、外科手術によって撹乱された組織である、請求項25に記載の使用。
- 外科手術が、椎体形成術または椎骨形成術である、請求項28に記載の使用。
- 外科手術が、トロカールのカニューレにより行われる、請求項28または29に記載の使用。
- 熱可逆性ハイドロゲルが、薬学的に許容される担体において組織に投与される、請求項25に記載の使用。
- 熱可逆性ハイドロゲルが、非経口的投与のための薬学的に許容される担体において提供される、請求項25に記載の使用。
- 熱可逆性ハイドロゲルが、生体組織の表面に配置される、または
熱可逆性ハイドロゲルが、医療機器の表面に配置される、または
熱可逆性ハイドロゲルが、向かい合う表面に配置され、これにより、表面が互いに接着する傾向を生じさせる、
請求項25に記載の使用。 - 生体組織が臓器である、
および/または
臓器が、皮膚、内臓器官、筋骨格系の組織、好ましくは、骨、軟骨、結合組織、好ましくは、腱および脂肪組織から選択される、
請求項33に記載の使用。 - 請求項9から21に記載の熱可逆性ハイドロゲルの水溶液、その混合物または請求項22、23もしくは24に記載の医学的適用システムを表面に適用するステップを含む、表面に組成物を形成するためのin−vitro方法。
- 方法が、請求項13に記載の生細胞を含有する熱可逆性ハイドロゲルの水溶液を適用するステップを含む、および/または
熱可逆性ハイドロゲルが、ブタンジイソシアネートにより鎖延長されたポロキサマー403から調製される、および/または酸素放出物質CaO2である、
請求項35に記載のin−vitro方法。
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