AT275729B - Verfahren zur Herstellung stabiler Präparate von Eicosatetrain-(5,8,11,14)-säure-(1) - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler Präparate von Eicosatetrain-   (5, 8, 1 l, 14)-säure- (l)   sowie von niederen Alkylestern und Salzen hievon. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man diesen Verbindungen, welche im Präparat vorzugsweise in Mengen von 30 bis   45%   vorliegen, essbare Öle, essbare Fette, essbare Wachse oder Gemische davon, vorzugsweise in Mengen von 55 bis 70%, als Stabilisator sowie gegebenenfalls ein Antioxydans, zusetzt. 



   Die Verwendung von   Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1)   sowie von niederen Alkylestern und Salzen hievon, zur Behandlung von pathologischen Entzündungen der Haut und zur Behandlung von Arteriosklerose ist bekannt. Wenn die Verwendung dieser Säure, ihrer Ester oder Salze jedoch nicht die gewünschte Verbreitung fand, so war das ausschliesslich darauf zurückzuführen, dass sich diese Produkte, in Form der üblichen, für die Verabreichung an Menschen verwendeten Präparate, wie z. B. in Form von Hart- oder Weichgelatinekapseln, beim Lagern und Hantieren leicht zersetzten und einen merklichen Geruch abgaben. 



  Dies ist eine Folge der Tatsache, dass die üblichen Präparate, welche   Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1)   oder niedere Alkylester oder Salze davon enthalten, bei langer Lagerung und Handhabung unstabil sind. 



   Es wurde nun gefunden, dass Präparate, welche hergestellt werden durch Vermischen von Eicosatetrain-   (5, 8, 1 l, 14)-säure- (l)   sowie von niederen Alkylestern und Salzen hievon, mit essbaren Ölen, Fetten, Wachsen oder Gemischen hievon, auch nach langen Lagerungsperioden stabil sind. Solche Präparate können folglich längere Zeit gelagert werden, ohne dass Zerfall oder Zersetzung eintritt. Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erreichte Erhöhung der Stabilität solcher Präparate erlaubt nun auch grössere Dosierungen der Säure und ihrer erwähnten Derivate, wie z. B. 1 g pro Kapsel, ohne dass Zerfall oder Zersetzung auftritt, auch bei längeren Lagerungsperioden. 



   Die nach dem   erssndungsgemässen   Verfahren hergestellten Präparate können etwa 30-40 Gew.-%   Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure (l),   niedere Alkylester oder Salze hievon enthalten und etwa 55-70 Gew.-% 
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 geringe Mengen an Säure oder ihren Derivaten zu verwenden, im Hinblick auf die dadurch notwendige häufigere Verabreichung, um eine therapeutisch wirksame Dosis zu gewährleisten. 



   Nach dem vorliegenden Verfahren kann sowohl die freie Säure als auch ein pharmazeutisch verwendbares Salz der   Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1)   zur Herstellung von stabilen Präparaten verwendet werden. Diese Salze schliessen die Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Ammoniumsalze und Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze ein. Auch die üblichen pharmazeutisch verwendbaren organischen Salze der Eicosatetrain-(5,8,11,14)-säure-(1), wie Salze von Aminen, können in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Beispiele solcher Amine sind Äthylamin,   Diäthylamin,   Triäthylamin, Äthylendiamin, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, sowie   Butylmonoäthanolamin,     p-Tertiäramylphenyldiäthanolamin,   Galaktamin, N-Methylglutamin, Glucosamin, Guanidin usw. 



   Die verwendbaren niederen Alkylester der Eicosatetrain(5,8,11,14)-säure-(1) sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Butyl- und Isopropylester. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Präparate werden hergestellt durch Vermischen von Eicosatetrain-(5,8,11,14)-säure-(1) oder eines vorhergehend erwähnten Derivates hievon, mit einem essbaren   Öl,   einem essbaren Fett, einem essbaren Wachs oder einem Gemisch hievon. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man ein Gemisch eines essbaren Öles mit einem Wachs, wobei sich die Viskosität des Präparates leicht auf den gewünschten Wert einstellen lässt. Die oben erwähnten und angestrebten Resultate lassen sich jedoch auch erzielen durch Verwendung eines essbaren Öles oder eines essbaren Fettes zusammen mit Eicosatetrain-(5,8,11,14)-säure-(1) oder ihren vorhergehend erwähnten Derivaten. Hiebei kann jedes essbare Öl verwendet werden. Bevorzugte Öle bzw.

   Fette sind jedoch die 

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Mono-, Di- oder Triglyceride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit etwa 6-24 Kohlenstoff- atomen. Beispiele solcher Öle, welcher in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind essbare pflanzliche Öle, wie Kokosöl, Sesamöl, Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl usw., oder modifizierte Fraktionen dieser Öle. Besonders bevorzugt ist hievon das Kokosöl. Weitere essbare Öle bzw. Fette, welche in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind Schweineund Butterschmalz. 



   Es können ebenfalls jegliche essbaren Wachse in dem   erfindungsgemässen   Verfahren verwendet werden. 



  Beispiele solcher essbaren Wachse sind Bienenwachs, Cetylalkohol, Montanwachs, Japanwachs usw. An essbaren Antioxydantien können beispielsweise fettlösliche Antioxydantien wie butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Isopropylcitrat, Propylgallat, Tocopherole, Ascorbylpalmitat, Nordihydroguaiaretinsäure usw., den Präparaten zugesetzt werden, um die Stabilität gegen Zersetzung durch Hitze, Luft und Feuchtigkeit noch weiter zu steigern. 



   Nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren werden zur Herstellung von Präparaten die Eicosatetrain-   (5, 8, 11, 14)-säure- (1)   oder ihre vorhergenannten Derivate mit einem essbaren Öl, Fett, Wachs oder Gemisch davon vermischt und man enthält eine Lösung oder eine Dispersion, abhängig von der Konzentration der Säure oder ihrer Derivate. 



   Für die pharmazeutische Anwendung können die Präparate verwendet werden, wie sie sind, oder sie können in Form von Lösungen oder Suspensionen mit einem geeigneten flüssigen Träger oral verabreicht werden. Sie können auch in Form von Hart- oder Weichgelatinekapseln Anwendung finden. Zur Herstellung von Kapseln können alle, üblicherweise zur Herstellung solcher Produkte verwendeten Materialien verwendet werden. 



   Zur pharmazeutischen Anwendung gelangen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Präparate bevorzugt in Form von Gelatinekapseln. Die Dosierungen an   Eicosatetrain- (5, 8, 11, 14)-säure- (1),   ihrer Ester oder Salze betragen üblicherweise etwa   0, 1   bis etwa 5 g pro Tag, abhängig von den Bedürfnissen der Patienten. 



   Beispiel : Es werden Weichgelatinekapseln folgender Zusammensetzung hergestellt : 
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<tb> Ingredienzien <SEP> mg/Kapsel <SEP> 
<tb> Eicosatetrain- <SEP> (5, <SEP> 8, <SEP> ll, <SEP> 14)-säure- <SEP> (1) <SEP> (Pulver) <SEP> 262, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Neobee <SEP> 0 <SEP> * <SEP> 451, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Wachsgemisch <SEP> ** <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Soja-Lecithin <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Das Wachsgemisch wird geschmolzen und unter konstantem Rühren zu Neobee 0 gegeben. Hierauf wird, ebenfalls unter konstantem Rühren, das Soja-Lecithin zugesetzt. Das Gemisch wird nun, unter weiterem Rühren mit einem hochtourigen Rührer, mit   Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1)   versetzt und weiter gerührt, bis ein gleichförmiges Gemisch entsteht. Das Gemisch wird sodann homogenisiert und entlüftet, um eine Suspension zu erhalten.

   Diese Suspension wird unter Verwendung der üblichen Methoden in Weichgelatinekapseln verarbeitet. 



   * Das in diesem Beispiel verwendete Neobee 0 ist ein Triglycerid von Fettsäuren mit einer Jodzahl von weniger als 10, einer Säurezahl von weniger als 0, 1, einer Verseifungszahl von etwa 300 und einem spezifischen Gewicht von 0, 935 bis   0, 940.   



   ** Das Wachsgemisch dieses Beispiels besteht aus einem Gew.-Teil hydriertem Sojabohnenöl, einem Gew.-Teil Bienenwachs und vier Gew.-Teilen pflanzlichem Speisefett. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung stabiler Präparate von   Eicosatetrain- (5, 8, ll, 14)-säure- (1) sowie   von niederen Alkylester und Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man diesen Verbindungen, welche im Präparat vorzugsweise in Mengen von 30 bis   45%   vorliegen, essbare Öle, essbare Fette, essbare Wachse oder Gemische davon, vorzugsweise in Mengen von 55 bis   70%,   als Stabilisator, sowie gegebenenfalls ein Antioxydans, zusetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Stabilisator ein essbares Öl verwendet.