JP4544859B2 - 男性勃起機能不全の治療のためのプロスタグランジン組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2001年9月6日出願の同時係属出願第09/947,617号の一部継続出願である。それらの内容は、全文、本明細書に参照として取り入れる。
本発明は、勃起機能不全を治療するための組成物および方法に関し、さらに詳細には、患者の舟状窩に血管作動性薬物を舟状窩内(intranavicular)投与するための方法および医薬組成物に関する。
用語「インポテンス」は、男性が満足な性交を可能ならしめるに足る陰茎の勃起を達成および維持できないことを示すために用いられている。用語「勃起機能不全」は、より正確な言葉「男性の性的機能の多面的プロセス全体の一部としての陰茎勃起を男性が達成できないことを示すこと」として提案されている。Droller,M.J.ら Impotence.Consensus Development Conference Statment,National Institutes of Health(1993)。
本発明は、哺乳類の陰茎に対する医薬組成物の舟状窩内塗付により勃起機能不全を治療するための組成物および方法を提供する。もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物を陰茎の舟状窩内に塗付することにより勃起機能不全を治療するための医薬組成物を調製するための組成物を提供する。
勃起機能不全の治療に適する半固体プロスタグランジンE1組成物を、陰茎道に隣接する自然に膨大する腔、すなわち舟状窩、に有利に配置することができることが、意外にもわかった。
実施例1:プロスタグランジンE1局所組成物A
組成物Aは、次のように調製した。0.4重量部のプロスタグランジンE1(Alprostadil USP)を5重量部のエチルアルコールに溶解することによって、組成物のパートAを生成した。次に、5重量部の2−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオン酸ドデシルをそのアルコール−プロスタグランジンE1溶液に混入し、続いて5重量%のラウリン酸エチルを混入した。
実施例2:プロスタグランジンE1局所組成物B
組成物Bは、下の表1に記載の成分を用いて調製した。組成物Bは,組成物Aより多くのプロスタグランジンE1を含有していた。この薬物投入量の増加にもかかわらず、組成物Bは、同様の半固体粘度および均質な外観を示した。プロスタグランジンE1の浸透は、実施例1に記載の手法に従って測定した。組成物Bは、プロスタグランジンE1の比較的早い持続的な送達をもたらした。結果を下の表2および図3に示す。
実施例3:プロスタグランジンE1局所組成物C
組成物Cは、下の表1に記載の成分を用いて調製した。組成物Bは、組成物Aや組成物Bより多くのプロスタグランジンE1を含有していた。薬物投入量の増加は、その粘度および外観に殆ど乃至は全く影響を及ぼさず、組成物AおよびBのものと実質的に一致していた。プロスタグランジンE1の浸透は、この場合も実施例1に記載の手法に従って測定した。この試験によると、組成物Cも、プロスタグランジンE1の比較的早い持続的な送達をもたらした。結果を下の表2および図3に示す。
実施例4:プロスタグランジンE1局所組成物D
組成物Dは、下の表1に記載の成分を用いて調製した。その好適な粘度および分離抵抗性に対して実質的に影響を及ぼすことなく、プロスタグランジンE1のレベルがこの場合も増大した。プロスタグランジンE1の浸透は、この場合も、実施例1に記載の手法に従って測定した。結果を下の表2および図3に示す。
実施例5:プロスタグランジンE1局所組成物E
組成物Eは、下の表1に記載の成分を用いて調製した。本発明の組成物の再現性を評価するために、組成物Dの処方を再び組成物Eに適用した。組成物Eの好適な粘度および分離抵抗性により、再現性は実質的に確認された。プロスタグランジンE1の浸透は、この場合も、実施例1に記載の手法に従って測定した。組成物EからのプロスタグランジンE1送達は、この場合も、比較的早く、持続的であった。結果を下の表2および図3に示す。
実施例6:プロスタグランジンE1局所組成物F
組成物Fでは、プロスタグランジンE1のレベルを再び増加させた。具体的な成分は、表1に記載する。その好適な粘度および分離抵抗性は低下していなかった。浸透分析の結果を下の表2および図3に提供する。
実施低7:プロスタグランジンE1局所組成物G
組成物Gは、下の表1に記載の成分を用いて調製した。組成物Gに関しては、エステル成分(ラウリン酸エチル)を削除し、エタノールレベルを、相当する量、増やしたことを除き、組成物Fの処方を再現した。得られた組成物も、均質な外観および分離抵抗性を有する塗布可能な半固体であった。浸透分析の結果をしたの表2および図3に示す。なお好適でありながら、これらの結果は、エステル成分とアルコール成分を両方含む親油性化合物からの本発明の組成物への相対的な恩恵を反映している。
実施例8:浸透プロフィールの比較
表2は、本発明の各実施例組成物に関する4時間にわたる1時間ごとのプロスタグランジンE1浸透累積量を示している。これらのデータは、プロスタグランジンE1薬を経皮送達する本発明の能力を実証している。
本発明の組成物の有効性をさらに評価するために、比較例組成物を調製した。第一比較例(比較例1)は、DDAIP浸透促進剤を削除したことを除き、組成物DおよびEと同じ処方で調製した。第二比較例(比較例2)に関しては、この場合もDDAIPを削除したが、エタノールレベルを、相当する量、増加させた。用いた具体的な成分は、下の表3に記載する。
図4において、表4のデータを、同じプロスタグランジンE1投入量を有する実施例組成物、組成物DおよびEと図で比較する。これらの浸透データは、本発明の組成物が、DDAIP浸透促進剤の存在による恩恵を大いに受けることを実証している。
実施例9:一回使用二重盲検および非盲検臨床試験
0.4重量%のプロスタグランジンE1(プロスタグランジンE1またはアルプロスタジル)局所組成物(上の実施例4および表1の組成物D)の安全性および有効性を3箇所の研究現場において合計143人の男性で評価した。この研究は、二重盲検プラシーボ制御交差試験部分と非盲検部分から成るものだった。
1.男性、年齢21〜70(21歳および71歳を含む)。
1.尿道狭窄歴または尿道閉塞歴。
臨床的有効性は、6点分類尺度を用い、薬物投与前と後の両方において、患者の病歴および患者評価質問表から評価した(表6)。この研究の二重盲検部分では、5〜7日間のウオッシュオフ期間を伴う交差方式で、一(1)回分のプラシーボ用量および一(1)回分の活性用量を各患者に与えた。非盲検部分では、一(1)回分の活性用量のみを患者に与えた。その臨床試験用品は、250mg(正味重量)のクリームと1.0mgのプロスタグランジンE1を各々収容している1回量用容器にパッケージングされていた。
プロスタグランジンE1局所組成物は、中度から重度のインポテンスのインポテンス男性において安全であり、有効であることがわかった。有効率は、重度インポテンス男性では64.7%(患者66人/102人)であり、軽度から中度インポテンス男性では100%(患者41人/41人)であった。この研究に関する総合的な臨床有効率は、下の表8に示すように、74.8%(患者107人/143人)である。
プロスタグランジンE1局所組成物は、軽度から中度のインポテンス患者集団において極めて有効であった(100%)。軽度から中度のインポテンスのクラスは、最も優勢なクラスであり、全勃起機能不全病訴の70%を代表すると概算される。本製品は、重度インポテンス研究集団においても非常に有効であった(64.7%)。
非盲検での有効率のほうが二重盲検での有効率より低かった(表9)。主として、これは、二重盲検部分と比較して、この研究の非盲検部分には比較的多数の重度インポテンスの男性が登録していたためであった。(表8)この研究の非盲検部分に登録した男性のうち79.7%(63人/79人)は、重度インポテンスと評価された一方で、二重盲検部分への参加時に重度インポテンスと評価されたのは、60.9%(39人/64人)だけであったた。重度インポテンス集団の中での有効率は、定義によりこれらの男性が殆どまたは全く機能を有さないため、より低いと予想される。実際、インポテンス分類を0、2または4から8または10まで動かすことはさらに難しいと予想される。重度インポテンス男性の大部分が有意な改善を示したが、36人(36人/102人、すなわち35.3%)の男性には、効能があると分類するに足る改善がなかった。
実施例10:複数回使用非盲検臨床試験
0.4%のプロスタグランジンE1局所組成物(上の実施例4および表1の組成物D)の安全性および有効性を、三箇所の研究現場での合計56人の男性による追加研究において評価した。器質性勃起機能不全の男性患者五十六(56)人が、この研究に参加し、完了した。患者は、国際勃起機能不全指標(International Index of Erectile Dysfunction(IIEF))および投薬前性交プロフィール(the pre dose Sexual Encounter Profile(SEP))に対するそれらの反応に基づいてグループ分けした。四十九(49)人の患者が、軽度から中度の勃起機能不全を有すると分類され、7人の患者が、重度の勃起機能不全を有すると分類された。各患者に、在宅研究での複数回使用で、4週間にわたり3〜10回量の薬物を使用するように頼んだ。軽度から中度のグループに関する総合的な有効率は、75%であった。この研究の結果は、上の実施例9で報告した、併せた総合的な有効率と一致する。この複数回使用研究から脱落した患者は無く、注目される重度の有害事象も無かった。
1.男性、年齢21〜70(21歳および71歳を含む)。
1.尿道狭窄歴または尿道閉塞歴。
臨床的有効度は、国際勃起機能指標(表11)および性交プロフィール(SEP)6点分類尺度(表12)を利用し、薬物投与前と後の両方において、患者の病歴および患者評価質問表から評価した。各患者に10回分の活性用量を与え、前記薬物を家で使用し、4週間にわたってできるだけ多くの回数性交を試みるように頼んだ。前記薬物は、特別に設計された1回分用のアプリケータにパッケージングされていた。
有効性反応率は、性交を試みた全回数のうちの性交に成功した回数として決定した。成功と見なされるには、その用量を投与した後にSEP評点8〜10を達成するか、患者が満足な成功を持ったのでなければならない。統計的分析では、カイ自乗統計値を利用し、投与前と後の反応の評点を比較した。活性薬物の投与を受けた患者の各グループには、投薬前の評点と投薬後の評点の間に、統計的に有意な違い(P<0.001)が見出だされた。
有効性反応率は、性交を試みた全回数のうちの性交に成功した回数として決定した。成功と見なされるには、その用量を投与した後にSEP評点8〜10を達成するか、患者が満足な性交を持ったのでなければならない。統計的分析では、カイ自乗統計値を利用し、投与前と後の反応の評点を比較した。投薬前の評点と投薬後の評点の間に、統計的に有意な違い(P<0.001)が見出だされた。
前に論じたように、プロスタグランジンE1局所組成物は、軽度から中度のインポテンス患者集団において極めて有効であった(75%)。軽度から中度インポテンスのクラスは、最も優勢なクラスであり、全勃起機能不全病訴の70%を代表する。本製品は、重度インポテンス研究集団では有効性が劣っていた(44%)が、このグループにおける治療前の評点と治療後の評点の間の統計学的に有意な違いは、注目された。重度グループのすべての男性が、この研究前には如何なる勃起機能も全く有さなかったにもかかわらず、7人のうち4人(57%)の男性は、10回量のうちの少なくとも3回量から性交に成功した。
Claims (34)
- 血管作動性のプロスタグランジン;
アルキル−2−(N−置換アミノ)−アルカノエート、(N−置換)−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩、およびそれらの混合物から成る群の構成員である皮膚浸透促進剤であって、前記置換基が水素、ヒドロキシル、およびC1〜C8アルキルから成る群より選択される皮膚浸透促進剤;
ずり流動化多糖類;
脂肪族C1〜C8アルコール、脂肪族C8〜C30エステル、およびそれらの混合物から成る群の構成員である親油性化合物;ならびに
組成物の緩衝pH値を3〜6.5にする酸性緩衝剤系;
を含み、5,000センチポアズから20,000センチポアズの選択された粘度を有する、患者の舟状窩に投与することにより、患者の勃起機能不全を治療するための半固体組成物。 - 前記血管作動性のプロスタグランジンが、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシ−PGA1、19−ヒドロキシ−PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3、PGF3およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記ずり流動化多糖類が、7,000センチポアズから13,000センチポアズの選択された粘度を有する、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記ずり流動化多糖類が、改質ガラクトマンナンゴムである、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記改質ガラクトマンナンゴムが、改質グアールゴムである、請求項4に記載の半固体組成物。
- 前記親油性化合物が、少なくとも一つの脂肪族C8〜C30エステルである、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記親油性化合物が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記親油性化合物が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記組成物が、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして5%までのミルテノールをさらに含む、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記組成物が、保存薬をさらに含む、請求項1に記載の半固体組成物。
- 前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項1に記載の半固体組成物。
- 患者の舟状窩に塗布することにより、勃起機能不全の治療が必要な患者の勃起機能不全を治療するための医薬組成物を調製するための、
血管作動性のプロスタグランジン;
アルキル−2−(N−置換アミノ)−アルカノエート、(N−置換)−アルカノールアルカノエート、それらの医薬適合性の塩、およびそれらの混合物から成る群の構成員である皮膚浸透促進剤であって、前記置換基が水素、ヒドロキシル、およびC1〜C8アルキルから成る群より選択される皮膚浸透促進剤;
ずり流動化多糖類;
脂肪族C1〜C8アルコール、脂肪族C8〜C30エステル、およびそれらの混合物から成る群の構成員である親油性化合物;ならびに
組成物の緩衝pH値を3〜6.5にする酸性緩衝剤系;
を含み、5,000センチポアズから20,000センチポアズの選択された粘度を有する、半固体プロスタグランジン組成物の使用。 - 前記ずり流動化多糖類が、改質ガラクトマンナンゴムである、請求項15に記載の使用。
- 前記改質ガラクトマンナンゴムが、改質グアールゴムである、請求項16に記載の使用。
- 前記親油性化合物が、少なくとも一つの脂肪族C8〜C30エステルである、請求項15に記載の使用。
- 前記親油性化合物が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項15に記載の使用。
- 前記親油性化合物が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項15に記載の使用。
- 前記組成物が、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項15に記載の使用。
- 前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項15に記載の使用。
- 前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項15に記載の使用。
- 前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして5%までのミルテノールをさらに含む、請求項15に記載の使用。
- 前記組成物が、保存薬をさらに含む、請求項15に記載の使用。
- 前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項15に記載の使用。
- ずり流動化改質ガラクトマンナンゴム;
プロスタグランジンE1、その医薬適合性の塩、その低級アルキルエステル、およびそれらの混合物から成る群より選択されるプロスタグランジン;
前記組成物の全重量を基準にして、0.5%〜10%の2−(N,N−ジメチルアミノ)プロピオン酸ドデシルまたはその医薬適合性の塩;
前記組成物の全重量を基準にして0.5%〜10%の、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成る群より選択される低級アルコール;
前記組成物の全重量を基準にして0.5%〜10%の、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびそれらの混合物から成る群より選択されるエステル;ならびに
組成物の緩衝pH値を3〜6.5にする酸性緩衝剤系
を含み、5,000センチポアズから20,000センチポアズの選択された粘度を有する、患者の舟状窩に投与することにより、患者の勃起機能不全を治療するためのプロスタグランジンE1を含むプロスタグランジンE1組成物。 - スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルから成る群より選択される乳化剤をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記乳化剤がステアリン酸スクロースである、請求項27に記載の組成物。
- 前記乳化剤が、モノオレイン酸グリセリル、トリオレアン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物から成る群より選択される少なくとも一つのグリセリルエステルである、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、芳香剤をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして5%までのミルテノールをさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、保存薬をさらに含む組成物をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記組成物が、局所麻酔薬をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
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