IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OAPI patent (BF, BJ, CF, For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guid- CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NB, SN, TD, TG). an e Notes on Codes andAbbreviations" appearing atthe begin- ning qf each regular issue of the PCT Gazette. Publislicü:
COMPOSICIONES DE PROSTAGLANDINAS Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO PARA LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL DEL VARÓN
SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud copendiente N° de Serie 09/947.617, registrada el 6 de Septiembre de 2001, cuyos contenidos se incorporan de este modo a la presente por referencia en su totalidad. CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones y métodos para el tratamiento de la disfunción eréctil y, más particularmente, a métodos y composiciones farmacéuticas para la administración intranavicular de medicamentos vasodilatadores en la fosa navicular de un paciente. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "impotencia" ha sido utilizado para indicar la incapacidad del varón para alcanzar y mantener una erección del pene suficiente para permitir una relación sexual satisfactoria. El término "disfunción eréctil" ha sido sugerido como un término más preciso para "indicar una incapacidad del varón para conseguir un pene erecto como parte del proceso global de múltiples facetas de la función sexual del varón". Droller, M.J. y col. Impotence. Consensus Development Conference Statement , National Institutes of Health (1993) . La disfunción eréctil puede ser el resultado de causas psicológicas (disfunción eréctil psicogénica) o de causas orgánicas o de una combinación de ambas . Las causas orgánicas incluyen patologías fisiológicas, nerviosas, vasculares y hormonales, o una combinación de las mismas. La fisiología normal de una erección implica impulsos nerviosos que mandan una señal a ciertos músculos para relajarse. Estos músculos, cuando se contraen, reducen el flujo sanguíneo a través de las arterias del pene. Cuando se relajan, los músculos permiten un incremento significativo del flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo incrementado llena de sangre . tres grupos de tej ido eréctil en el pene y el pene resulta menos fláccido. El tejido eréctil congestionado y la estructura muscular del pene presionan las venas adyacentes, restringiendo el flujo de sangre que sale del pene. La restricción del flujo de sangre que sale del pene incrementa y mantiene la erección. Deficiencias de algunas hormonas tales como testosterona, o la elevación de otras tales como prolactina, pueden causar una disfunción eréctil . Muchos fármacos tales como diuréticos, antihipertensivos, anticonvulsivantes, narcóticos, alcohol y fármacos psicotrópicos pueden causar una disfunción eréctil como efecto colateral. urray, F.T. y col., Amer. J. Medical Sci . , 309: 99-19 (1995). Una lesión de los nervios y de los vasos sanguíneos puede proporcionar también una causa orgánica para la disfunción eréctil. Los procesos de enfermedad pueden implicar varios aspectos. Por ejemplo, la diabetes, que produce lesiones en los nervios y en los vasos sanguíneos, puede producir disfunción eréctil. Un porcentaje significativo de todos los hombres diabéticos padecerá disfunción eréctil. Los métodos propuestos para el tratamiento de la disfunción eréctil han incluido dispositivos externos, terapia sexual, implantación quirúrgica de prótesis internas, inyección de fármacos directamente en el pene y medicaciones aplicadas tópicamente. Ninguno de estos procedimientos es totalmente eficaz. Los dispositivos externos incluyen torniquetes (ver la Patente de EE.UU. N° 2.818.855) y ayudas para la erección mediante vacío aplicadas externamente. Aunque algunos médicos consideran las ayudas para la erección aplicadas externamente como una primera opción de tratamiento, algunos pacientes están poco dispuestos a utilizar tales dispositivos. O'Keefe, M. , y col., Medical Clinics of North America, 79: 415-434 (1995) . La terapia sexual sintomática fue encontrada originalmente eficaz por Masters y Johnson, pero estudios posteriores no han demostrado resultados tan impresionantes . La terapia Freudiana no parece ser una alternativa atractiva para los pacientes. Vickers, M.A. y col., J. Urology, 149: 1258-1261 (1993) . Los dispositivos mecánicos implantados quirúrgicamente, tales como varillas con bisagras o sólidas y prótesis inflables operadas por un muelle o hidráulicas han sido utilizadas durante algún tiempo. La administración de fármacos que afectan a la erección e incrementan la misma está descrita en la Patente de EE.UU. H° 4.127.118 para LaTorre . Esta patente describe un método para tratar la impotencia masculina mediante la inyección en el pene de un vasodilatador apropiado, en particular, de un agente bloqueante adrenérgico o un relajante de músculo liso para producir e intensificar una erección. Más recientemente, la Patente de EE.UU. N° 4.801.587 para Voss y col . , describe la aplicación de un ungüento para aliviar la impotencia. El ungüento consta de los vasodilatadores papaverina, hidralazina, nitroprusida de sodio, fenoxibenzamina o fentolamina y un vehículo para favorecer la absorción del agente primario a través de la piel. La Patente de EE.UU. N° 5.256.652 para El-Rashidy, describe la utilización de una composición acuosa tópica de un vasodilatador tal como papaverina junto con hidroxipropil-/3-ciclodextrina . La Prostaglandina Ei es un derivado del ácido prostanoico, un ácido lipidico de 20 átomos de carbono, representada por la fórmula: y está disponible comercialmente, por ejemplo en Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungría) bajo la denominación "Alprostadil USP" . La Prostaglandina Ei es un vasodilatador útil para mantener abiertos los vasos sanguíneos y por tanto para tratar la enfermedad vascular periférica _ entre otras enfermedades . Aunque los beneficios potenciales de la administración transdérmica de Prostaglandina Ei han sido reconocidos desde hace tiempo, los esfuerzos anteriores para desarrollar una composición tópica para la administración de prostaglandinas no han tenido del todo éxito. En una forma comercialmente disponible (MUSE®, Vivus, Menlo Park, CA) , Alprostadil es administrado en una pastilla depositada en la uretra utilizando un aplicador con vástago hueco de 3,2 cm de longitud y 3,5 mm de diámetro (Padma-Nathan, H., y col., N. Engl . J. Med. , 336: 1-7 (1997), ver especialmente la FIG. 1) . En el grupo de tratamiento en el propio domicilio del estudio de Padma-Nathan y col., el 32,7% de los pacientes (10,8% de las administraciones) que recibieron MUSE® se quejó de dolor de pene y un 5,1% experimentó un trauma uretral de poca importancia, en comparación con el 3,3% y el 1,0%, respectivamente, de los pacientes que recibieron placebo. La frecuencia de la manifestación de estos efectos colaterales ha variado en estudios posteriores: MUSE® produjo dolor de pene en 17-23,6% de las administraciones, en comparación con el 1,7% del placebo, y un sangrado uretral leve referido por el 4,8% de los pacientes (Peterson, C.A. y col., J. Urol., 159: 1523-1528 (1998)) . En un estudio sobre una población europea, el 31% de los pacientes tratados con MUSE® refirió dolor de pene o sensaciones de ardor, el 4,8% manifestó sangrado uretral y el 2,9% refirió un dolor testicular importante (Porst, EL, Int. J. Impot. Res., 9: 187-192 (1997)). Se ha descrito que el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento con MUSE®, definidos como los que tuvieron al menos una erección considerada suficiente para la relación sexual, fue del 43% (Porst, 1997), el 65,9% (Padma-Nathan y col., 1997) y el 70,5% (Peterson y col., 1998), aunque el comentario de la editorial publicado ha sugerido que el porcentaje de pacientes que respondieron en los dos últimos estudios debe ser descrito mas correctamente como del 30-40% (Benson, G. , J. Urol . , 159: 1527-1528 (1998) ) . En particular, no hay actualmente ninguna fuente comercial de una formulación semisólida tópica que sea útil sin un dispositivo de apoyo tal como un parche, una banda adhesiva y similares. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. N° 5.380.760 para Wendel y col. está dirigida a una formulación de prostaglandina tópica que incluye una lámina de poliisobutileno adhesiva, sensible a la presión. Cuando son administrados solos, la mayoría de los fármacos, incluidas las formulaciones de prostaglandinas, no penetran suficientemente por la piel para proporcionar niveles de concentración del fármaco comparables con los obtenidos a partir de otras vías de administración de fármacos. Para solucionar este problema, las formulaciones tópicas de fármacos incluyen típicamente un agente intensificador de la penetración cutánea. Los intensificadores de la penetración cutánea pueden ser referidos también como intensificadores de la absorción, acelerantes, adyuvantes, solubilizantes, promotores de la absorción, etc. Independientemente del nombre, tales agentes sirven para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Los agentes intensificadores de la penetración ideales no sólo incrementan el flujo de fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Además, los intensificadores de la penetración ideales no deben afectar de manera adversa las cualidades físicas de las formas de dosificación disponibles
(por ejemplo crema o gel) , ni la calidad cosmética de la composición tópica. Se ha evaluado una amplia variedad de compuestos en lo referente a su eficacia para incrementar la velocidad de penetración de fármacos a través de la piel. Ver, por ejemplo,
Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach, H.I. y Smith, H.E. (Eds.), CRC Press, Inc., Boca Ratón, FL. (1995), que contempla la utilización y el análisis de varios agentes intensificadores de la penetración cutánea, y Büyüktimkin y col., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation
Enhancement en Transdermal and Topical Drug- Delivery Systems, Gosh, T.K., Pfister, W.R., Yum, S.I (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL. (1997). No se ha identificado todavía, y no está comercialmente disponible, una formulación tópica o transmucosal de Prostaglandina ?? que tenga un éxito total . Desgraciadamente, la Prostaglandina Ei es fácilmente transformada por reordenación y otras reacciones . Esta inestabilidad relativa tiende a complicar los esfuerzos para formular una composición para administración intranavicula . La presente invención aborda a estos problemas proporcionando un método y composiciones para la administración intranavicular de una composición semisólida, resistente a la separación y químicamente estable para la administración mantenida, relativamente rápida, de un vasodilatador, preferiblemente de Prostaglandina ??. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones y métodos para el tratamiento de la disfunción eréctil mediante la aplicación intranavicular de composiciones farmacéuticas en el pene de mamíferos. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la disfunción eréctil, según lo cual la composición farmacéutica es aplicada en la fosa navicular del pene . La invención proporciona métodos para el tratamiento de la disfunción eréctil que comprenden la etapa de colocar en la fosa navicular del paciente una cantidad eficaz inductora de erección de una composición de Prostaglandina Ei de consistencia semisólida. La composición contiene un vasodilatador, preferiblemente Prostaglandina ??, un agente intensificador de la penetración, un polisacárido reductor del cizallamiento, un compuesto lipofílico y un sistema tamponante ácido. El agente intensificador de la penetración es un éster alquil-2- (amino N-sustituido) -alcanoato, un alcanoato de (amino N-sustituido) -alcanol, o una mezcla de éstos. El compuesto lipofílico puede ser un alcohol ¾ a C8 alif tico, un éster C2 a C30 alifático, un éster C8 a C30 alifático o una mezcla de éstos. La composición incluye un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado a dicha composición en el rango de 3 aproximadamente a 7,4 aproximadamente . Un valor de pH preferido es de 3,0 aproximadamente a 7,4 aproximadamente, más preferiblemente de 3,0 aproximadamente a 6,5 aproximadamente y muy preferiblemente de 3,5 aproximadamente a 6,0 aproximadamente . La colocación intranavicular de la composición vasodilatadora de la presente invención, esto es, en la fosa navicular, proporciona varias ventajas sobre la colocación de tales composiciones en la superficie de la piel del pene o sobre el depósito de la composición en la porción de la "parte esponjosa" más proximal de la uretra. La fosa navicular es una cámara expandida natural adaptada adecuadamente para recibir y retener medicamentos semisólidos. Un medicamento semisólido, tal como la composición de la presente invención, cuando está colocado en la fosa tiene una mayor itnpedancia para fluir por las salidas estrechadas de este espacio, el meato y la uretra. La impedancia para fluir es proporcional al producto del área de la sección transversal del paso y la longitud del paso. El revestimiento de la fosa navicular es un epitelio escamoso estratificado no queratinizado, que proporciona de este modo una permeabilidad incrementada en comparación con el epitelio queratinizado de la piel superficial del exterior del pene . La utilización de un aplicador corto que tenga un extremo que finalice dentro de los limites anatómicos de la fosa navicular es menos invasiva que la inserción de un aplicador más largo varios centímetros hacia arriba (o proximalmente) en la uretra peniana propiamente dicha. Un aplicador adecuado está descrito en la Patente de EE.UU. N° 6.224.573 para Yeager y col., que se incorpora a la presente por referencia hasta el punto relevante. Preferiblemente, el aplicador comprende un reservorio que contiene una cantidad inductora de erección de una composición semisólida de
Prostaglandina E%. Más preferiblemente, el aplicador es un dispositivo de un solo uso y contiene una única dosis de la composición semisólida de Prostaglandina ??. En una realización, una cantidad de la composición de la presente invención desprovista del ingrediente activo ocupa una posición en el aplicador entre la única dosis de la composición semisólida de Prostaglandina Ei y el extremo del aplicador. En tal realización, la utilización del aplicador tiene como resultado un depósito de la composición desprovista del ingrediente activo en la fosa navicular proximal y en la porción distal de la uretra peniana propiamente dicha, restringiendo físicamente la dosis individual de la composición semisólida de Prostaglandina Ei a la fosa navicular.
El aplicador está acompañado típicamente por instrucciones de utilización colocadas en todas o en alguna de las partes siguientes: en el embalaje que contiene el aplicador, en un inserto del embalaje y sobre la superficie exterior del propio aplicador. El contenido relativamente elevado de glucógeno y la flora bacteriana en la fosa navicular proporcionan un pH naturalmente más bajo dentro del espacio, por lo que composiciones con un pH relativamente más bajo, en el rango ácido, que proporcionan una solubilidad incrementada de la
Prostagíandina EX/ pueden ser toleradas más fácilmente sin una irritación excesiva de los tejidos. La fosa navicular es también un lugar más protegido inmunológicamente que la región de la parte esponjosa adyacente de la uretra peniana propiamente dicha. La colocación del extremo de un aplicador en los límites anatómicos de la fosa navicular presenta asi un menor riesgo de burlar las barreras naturales a la enfermedad por el transporte artificial de contaminantes, por ejemplo, desde la superficie del pene, directamente a la uretra peniana propiamente dicha. Una composición farmacéutica adecuada para la aplicación intranavicular contiene Prostaglandina Elr un agente intensificador de la penetración, una goma polisacaridica modificada, un compuesto lipofilico y un sistema tamponante ácido. El agente intensificador de la penetración es un éster alquil-2- (amino -sustituido) -alcanoato, un alcanoato de (amino N-sustituido) -alcanol , o una mezcla de éstos . El compuesto lipofilico puede ser un alcohol alifático Ci a Cs, un éster alifático Cs a C30 o una mezcla de éstos . La composición incluye un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado a dicha composición en el rango de 3 aproximadamente a 7,4 aproximadamente. Si se desea, pueden incluirse estabilizantes, conservantes y emulsionantes.
Las composiciones de la presente invención pueden tener la forma de un semisólido adecuado para aplicación intranavicula . En su utilización como un agente intranavicular, estas composiciones presentan una penetración relativamente elevada de la prostaglandina en el glande del pene y una biodisponibilidad relativamente elevada sin requerir una sobrecarga excesiva de concentración de la prostaglandina. Las composiciones presentan también una irritación, una sensibilidad y un daño reducidos de los tejidos locales. En una realización preferida, las composiciones son administradas a la fosa navicular utilizando un aplicador de una sola dosis adecuado. Otros y más objetivos, fines, características, ventajas, realizaciones y similares serán obvios para los expertos en la técnica a partir de la presente especificación y de las reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En las figuras, La FIG. 1 es un diagrama de la estructura anatómica del pene humano en una vista de la sección longitudinal; La FIG. 2 es un diagrama esquemático de los detalles anatómicos de la porción distal del pene humano en sección longitudinal ; La FIG. 3 es una gráfica de la penetración acumulativa de Prostaglandina Ei a través de una muda de piel de serpiente de siete composiciones de Prostaglandina Ei preparadas de acuerdo con la presente invención; y La FIG. 4 es una gráfica de comparación de la penetración acumulativa de Prostaglandina Ei a través de una muda de piel de serpiente de dos composiciones de Prostaglandina Ei preparadas de acuerdo con la presente invención y dos composiciones comparativas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS Se ha encontrado inesperadamente que una composición semisólida de Prostaglandina Ei adecuada para el tratamiento de la disfunción eréctil puede ser colocada de manera ventajosa en un espacio dilatado natural inmediatamente proximal al meato del pene, la fosa navicular. La fosa navicular proporciona un lugar restringido que es idealmente adecuado para la aplicación de composiciones farmacéuticas. El espacio está tapizado por un epitelio escamoso estratificado no queratinizado y se distingue por ello de la piel de la superficie que cubre el glande y el resto del pene, así como del epitelio columnar estratificado del revestimiento de la uretra propiamente dicha. Se ha encontrado que la administración de la composición de la presente invención en la fosa navicular tiene inesperadamente una eficacia elevada y una baja incidencia de efectos colaterales locales. La fosa navicular proporciona un espacio natural adaptable a la aplicación y a la retención de composiciones farmacéuticas. Un medicamento semisólido, tal como la composición de la presente invención, cuando es colocado en la fosa tiene una mayor impedancia para fluir por las estrechas salidas de este espacio, el meato y la uretra. Por tanto, una medicación semisólida de viscosidad elegida adecuadamente es retenida de manera natural en la fosa, facilitando la absorción de agentes activos tales como vasodilatadores y similares . La fosa navicular es una parte del sistema de defensa natural que protege al organismo frente a la infección. La fosa navicular es un lugar más inmunológicamente protegido que la región de la parte esponjosa adyacente de la uretra peniana propiamente dicha. El depósito de un medicamento semisólido dentro de los límites anatómicos de la fosa navicular no burla por tanto las barreras naturales a la enfermedad por el transporte artificial de contaminantes, por ejemplo desde la superficie del pene, directamente a la uretra peniana propiamente dicha. Según se señaló anteriormente, la fosa navicular sustenta de manera natural a una flora bacteriana que mantiene un pH ácido. Con referencia a la FIG. 1, se ilustra la estructura básica del pene humano. La fosa navicular 110 en el glande del pene 130, es una dilatación natural de la luz de la uretra del varón que se extiende distalmente hasta el meato uretral 128 y proximalmente hasta la región pendular de la uretra 112 (denominada también región de la "parte esponjosa" de la uretra) , la porción de la uretra que pasa a través del cuerpo esponjoso 134. La uretra bulbar 114 es proximal a la región pendular de la uretra y pasa a través del músculo bulboesponjoso 140. Más proximalmente, puede verse la abertura 148 en la pared de la uretra de las glándulas bulbouretrales (glándulas de Cowper) . Más proximalmente, la uretra pasa a través de la glándula prostática 160, en la que son visibles las aberturas del conducto eyaculador 156 y del utrículo de la próstata 158 en la pared de la uretra. Con referencia a la FIG. 2, se ilustra la estructura detallada de la fosa navicular 110. La abertura externa del meato uretral 128 es el límite distal de la fosa navicular. La piel externa del glande está cubierta por un epitelio escamoso estratificado queratinizado 186 (Pudney, J. y Anderson, D.J., (1995) Immunobiology of the human penile urethra, Amer. J. Path. , 147: 155-165) que está marcado proximalmente por una clara transición ' (línea discontinua) hacia el epitelio escamoso estratificado no queratinizado sin glucógeno 184, que es característico del revestimiento de la fosa navicular distal . La fosa navicular se ensancha proximalmente y el revestimiento cambia a un epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glucógeno 182. Se cree que el glucógeno de esta región sirve de soporte a una flora bacteriana que disminuye el pH de la región y contribuye a una defensa natural contra la infección. Holstein, A.F. y col. (1991). Different epithelia in the distal human male urethra, Cell Tiss. Res., 264: 23-32. Este epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glucógeno está bajo control hormonal e incrementa su extensión bajo niveles incrementados de estrógeno (Holstein y col., 1991). La fosa navicular proximal se estrecha en su anchura y está revestida por un epitelio columnar estratificado 180. La composición semisólida de la presente invención tiene una viscosidad elegida adecuadamente, de tal manera que la composición es retenida de manera natural en la fosa navicular. La composición semisólida puede presentar características reológicas Newtonianas o no Newtonianas. En algunas realizaciones preferidas, la composición semisólida de la presente invención presenta características reológicas no
Newtonianas, esto es en las cuales la viscosidad aparente depende del nivel de cizallamiento aplicado a la composición. Preferiblemente, la composición tiene propiedades reológicas "reductoras del cizallamiento" . Según se utiliza en la presente, "reducción del cizallamiento" se refiere a una reducción de la viscosidad aparente (la proporción de la fuerza de cizallamiento respecto a la tasa de cizallamiento) con incremento de la tasa de cizallamiento, ya sea la reducción de la viscosidad aparente independiente del tiempo (pseudoplástica) , dependiente del tiempo (tixotrópica) o asociada con un límite elástico, definido como la fuerza que debe ser superada antes de que comience el flujo (plásticos Bingham y plásticos Bingham generalizados) . Ver, de manera general, Harris, J. y Wilkinson, W.L. , "Non-newtonian Fluid", pp. 856-858 en Parker, S.P., ed. , McGraw-Hill Encyclopedia of
Physics, Segunda Edición, Mc-Graw-Hill , New York, 1993. Una viscosidad adecuada varía de 5.000 centipoises (cps) aproximadamente hasta 20.000 cps aproximadamente, preferiblemente de 7.000 cps aproximadamente a 13.000 cps aproximadamente . El método de la presente invención proporciona también un aplicador relativamente no invasivo. Cuando es utilizado para colocar una cantidad eficaz, inductora de erección, de una composición de Prostaglandina Ei en la fosa navicular, el extremo del aplicador no se extiende más allá de los limites anatómicos de la fosa navicular. Preferiblemente, el extremo del aplicador no se extiende en el pene más de dos centímetros aproximadamente más allá de la abertura del meato, más preferiblemente no más de un centímetro aproximadamente, muy preferiblemente no más de 0,5 centímetros aproximadamente. Preferiblemente, el aplicador comprende un reservorio que contiene una cantidad inductora de erección de una composición semisólida que contiene al menos un vasodilatador, preferiblemente una composición de Prostaglandina ??. Más preferiblemente, el aplicador es un dispositivo de un solo uso y contiene una dosis individual de la composición del vasodilatador semisólida. El aplicador está acompañado típicamente por instrucciones de uso colocadas sobre todas o sobre algunas de las partes siguientes: en el embalaje que contiene el aplicador, en un inserto del embalaje y sobre la superficie externa del propio aplicador. La composición farmacéutica de la presente invención contiene al menos un vasodilatador, preferiblemente Prostaglandina Ei, un alquil- (amino N-sustituido) éster, un polisacárido reductor del cizallamiento, un compuesto lipofílico y un sistema tamponante ácido. Los agentes vasoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a: nitratos tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de eritritilo, nitrato de amilo, nitroprusida de sodio, molsidomina, clorhidrato linsidomina ("SIN-1") y S-nitroso-N-acetil-d,l-penicilamina ("SNAP") ; aminoácidos tales como L-arginina; a-bloqueantes de larga y corta duración tales como fenoxibenzamina, dibenamina, doxazosln, terazosín, fentolamina, tolazolina, prazosin, trimazosín, alfuzosín, tamsulosín e indoramín composiciones de hierbas naturales vasodilatadoras y extractos biactivos de las mismas tales como gosya inki-gan, Satureja obovata, bai-hua qian-hu, lipotab, saiboku-to, vinpocetina, Gingko biloba, bacopa, Gynostemma pentaphyllum, gipenósidos, Evodia rutaecarpa, rutaecarpina, deshidroevodiamina, dan-shen, raiz de Salvias miltiorrhizae, shosaikoto, Zizyphi fructus, ginseng y mezclas de las mismas (Patente de EE.UU. N° 6.007.824); alcaloides del ergot tales como ergotamina y análogos de ergotamina, por ejemplo, acetergamina, bracergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotril, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotril, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida; agentes antihipertensivos tales como diazoxida, hidralazina y minoxidilo; vasodilatadores tales como nimodipina, pinacidilo, ciclandelato, dipiridamol e isoxsuprina; clorpromazina; haloperidol; yohimbina; trazodona; prostagíandinas que existen de manera natural tales como PGEi, PGAi, PGBi, GFia, 19-hidroxi-PGAi, 19-hidroxi-PGBi, PGE2, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2 , PGE3, PGF3Q.; derivados semisintéticos o sintéticos de las prostaglandinas naturales incluyendo carboprost trometamina, dinoprost trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona y tiaprost; y péptidos intestinales vasoactivos. El prazosín, la Prostaglandina Ea y la Prostaglandina E2 son agentes vasoactivos particularmente preferidos para ser utilizados en conjunción con el presente método. Adicionalmente, puede ser deseable la administración simultánea de dos o más agentes vasoactivos y pueden presentar en algunos casos un efecto sinérgico . Se ha encontrado que la combinación de prazosín con la Prostaglandina Ei es particularmente ventajosa a este respecto; este último fármaco parece actuar como un intensificador de la penetración para el prazosín, esto es, incrementa la velocidad a la que prazosín penetra a través de la piel o del tejido mucosal e ingresa en el torrente sanguíneo . La Prostaglandina ?? es bien conocida por los expertos en la técnica. Puede hacerse alusión a varias referencias en la literatura sobre sus actividades farmacológicas, sus efectos colaterales y sus rangos normales de dosis. Ver, por ejemplo, Physician' s Desk Refrence, 51a Ed. (1997), The Merck Index, 12a Ed. , Merck & Co. , N.J. (1996) y Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28a Ed. , London, The Pharmaceutical Press (1982) . La Prostaglandina Ei, así como otros compuestos referenciados en la presente, tienen la intención de abarcar los derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales y los derivados éster de los mismos fisiológicamente compatibles. La cantidad de Prostaglandina Ei en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es una cantidad terapéuticamente eficaz y varía necesariamente de acuerdo con la dosis deseada, la forma de dosificación (por ejemplo, supositorio o tópica) y con la forma particular de la Prostaglandina ?? utilizada. El término "prostaglandina" según es utilizado genéricamente en la presente, se refiere a la prostaglandina ácido libre y a los derivados farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo Prostaglandina ?? (PGEi) , las sales y los ésteres de alquilo inferior de la misma farmacéuticamente aceptables (el término "alquilo inferior", según se utiliza en la presente, significa un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono) . La composición contiene generalmente de un 0,001 por ciento a un 1 por ciento de Prostaglandina ?? aproximadamente, típicamente contiene de un 0,05 por ciento a un 1 por ciento de Prostaglandina ?? aproximadamente, preferiblemente de un 0,1 por ciento a un 0,5 por ciento aproximadamente, sobre la base del peso total de la composición. Un componente importante de la presente invención es el agente intensificador de la penetración. El agente intensificador de la penetración es un alquil-2- (amino N-sustituido) -alcanoato, un alcanoato de (amino N-sustituido) -alcanol, o una mezcla de éstos. Para una referencia más práctica, los alquil-2- (amino N-sustituido) -alcanoatos y los alcanoatos de (amino N-sustituido) -alcanol pueden ser agrupados bajo el nombre de alquil- (amino N-sustituido) ésteres . Los alquil-2- (amino N-sustituido) -alcanoatos adecuados para la presente invención pueden ser representados según sigue :
donde n es un número entero que tiene un valor en el rango de
4 aproximadamente a 18 aproximadamente; R es un miembro del grupo que consta de hidrógeno, alquilo Ci a C7, bencilo y fenilo; Ri y R2 son miembros del grupo que consta de hidrógeno y alquilo Cx a C7; y R3 y R son miembros del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo. Son preferidos los alquil- (amino N,N-disustituido) -alcanoatos tales como los alquil C4 a Cis- (amino N,N-disustituido) -acetatos y alquil C4 a 0?8- (amino N,N-disustituido) -propionatos y las sales y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. Alquil-2- (amino N,N-disustituido) -alcanoatos específicos ejemplares incluyen dodecil-2- (?,?-dimetilamino) -propionato (DDAIP) ;
y dodecil-2- (?,?-dimetilamino) -acetato (DDAA) ;
alquil-2- (amino ?,?-disustituido) -alcanoatos son conocidos. Por ejemplo, el dodecil-2- (?,?-dimetilamino) -propionato (DDAIP) está disponible en Steroids, Ltd. (Chicago, IL) . Además, los alquil-2- (amino ?,?-disustituido) -alcanoatos pueden ser sintetizados a partir de compuestos más fácilmente disponibles según está descrito en la Patente de EE.UU. N° 4.980.378 para Wong y col., que se incorpora a la presente por referencia hasta el punto en que no sea inconsistente. Según se describe en la misma, los alquil-2- (amino N,N-disustituido) -alcanoatos son fácilmente preparados a través de una síntesis en dos etapas. En la primera etapa, se preparan cloroacetatos de alquilo de cadena larga mediante la reacción de los alcanoles de cadena larga correspondientes con cloroformato de clorometilo o similar en presencia de una base apropiada tal como trietilamina, típicamente en un solvente adecuado tal como cloroformo. La reacción puede ser representada según sigue:
en la que R, R3, R¾ y n se definen igual que anteriormente. La temperatura de la reacción puede ser seleccionada desde 10 grados Celsius aproximadamente hasta 200 grados Celsius aproximadamente o reflujo, prefiriéndose la temperatura ambiente. La utilización de un solvente es opcional. Si se utiliza un solvente, puede seleccionarse una amplia variedad de solventes orgánicos . La elección de una base tampoco es crítica. Las bases preferidas incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, piridina y similares. El tiempo de reacción se extiende generalmente desde una hora hasta tres dias aproximadamente . En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo de cadena larga es condensado con una amina apropiada de acuerdo con el esquema :
donde n, R, ¾., ?¾, R3 y R se definen igual que anteriormente. Se utiliza típicamente un exceso del reactivo amina como base y la reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado tal como éter. Esta segunda etapa es realizada preferiblemente a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción varía normalmente desde una hora aproximadamente hasta varios días. Pueden aplicarse técnicas de purificación convencionales con el fin de preparar el éster resultante para utilización en un compuesto farmacéutico . Los alcanoatos de (amino N-sustituido) -alcanol adecuados pueden ser representados por la fórmula:
en la cual n es un número entero que tiene un valor en el rango de 5 aproximadamente a 18 aproximadamente; y es un número entero que tiene un valor en el rango de 0 a 5 aproximadamente; y ¾, R2, R3, R , R5, Rs y son miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo ¾ a Cj y arilo Ci a Cs; y Rg es miembro del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, alquilo ¾ a C8 y arilo Ci a C8. Son preferidos alcanoatos de (amino N-sustituido) -alcanol tales como ésteres de ácidos carboxílicos C5 a ¾.8 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Alcanoatos de (amino N,N-disustituído) -alcanol específicos ej emplares incluyen dodecanoato de 1- (N,N-dimetilamino) -2 -propanol (DAIPD) ;
miristato de 1- (?,?-dimetilamino) -2-propanol (DAIPM) ;
oleato de 1- (?,?-dimetilamino) -2-propanol (DAIPO) ;
Los alcanoatos de (amino ?,?-disustituido) -alcanol son fácilmente preparados mediante la reacción del aminoalcanol correspondiente con cloruro de lauroilo en presencia de trietilamina . Un solvente tal como cloroformo es opcional, pero se prefiere. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar 1- (?,?-dietilamino) -2-propanol con cloruro de lauroilo en cloroformo y en presencia de trietilamina para formar dodecanoato de 1- (?,?-dietilamino) -2-propanol (DAIPD) . Entre los agentes intensificadores de la penetración adecuados para la presente invención, se prefiere generalmente DDAIP. El agente intensificador de la penetración está presente en una cantidad suficiente para incrementar la penetración de la Prostaglandina Ei en el tejido. La cantidad específica varía necesariamente según la velocidad de liberación deseada y la forma específica de Prostaglandina Ex utilizada. Generalmente, esta cantidad está en el rango del
0,5 por ciento aproximadamente al 10 por ciento aproximadamente, sobre la base del peso total de la composición. Preferiblemente, el agente intensificador de la penetración es de un 2 por ciento aproximadamente a un 5 por ciento aproximadamente del peso de la composición. Las gomas polisacarídicas naturales y modificadas son también un ingrediente importante de la presente composición. Gomas representativas adecuadas son aquellas de la categoría de gomas de galactomanano naturales y modificadas. Una goma de galactomanano es un polímero carbohidratado que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa, u otros derivados de tal polímero. Existe un número relativamente grande de galactomananos, que varían en su composición dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades de ß-?-manopiranosilo unidas (1—»4) . Unidades de a-D-manopiranósilo de un solo miembro, unidas (l—»6) con la cadena principal, están presentes como ramas laterales. Las gomas de galactomanano incluyen goma guar, que es el endosperma pulverizado de la semilla de cualquiera de dos plantas leguminosas {Cyamposis tetragonalobus y psoraloids) y la goma de algarroba, que se encuentra en el endosperma de las semillas del algarrobo {Ceratonia siliqua) . Las gomas polisacarídicas modificadas adecuadas incluyen éteres de gomas polisacarídicas naturales o sustituidas, tales como carboximetil éteres, hidroxipropil éteres, etilén glicol éteres y propilén glicol éteres. Una goma polisacarídica sustituida ejemplar es metilcelulosa . Una goma polisacarídica modificada preferida es la goma guar modificada . Los polisacáridos reductores del cizallamiento adecuados incluyen, sin limitación, gomas guar, gomas guar modificadas, gomas de algarroba, gomas de xantano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxigetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los polisacáridos reductores del cizallamiento preferidos son gomas galactomanano naturales y modificadas, incluyendo gomas guar modificadas . Otras gomas representativas adecuadas incluyen goma agar, goma carragenina, goma ghatti, goma karaya, goma rhamsan y goma de xantano . La composición de la presente invención puede contener una mezcla de varias gomas, o una mezcla de gomas y polímeros ácidos. Las gomas, y las gomas de galactomanano en particular, son materiales bien conocidos. Ver por ejemplo, Industrial Guias: Polysaccharídes & Their Derivatives, Whistler, R.L. y BeMiller, J.N. (eds.), 3a Ed. , Academic Press (1992) y Davidson, R.L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., Y. (1980) . La mayoría de las gomas están disponibles comercialmente en varias formas, comúnmente como un polvo, y están listas para ser utilizadas en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de algarroba en forma de polvo está disponible en Tic Gums Inc. (Belcam, MD) . Cuando están presentes, las gomas polisacarídicas están presentes en el rango del 0,1 por ciento aproximadamente al 5 por ciento aproximadamente, sobre la base del peso total de la composición, siendo el rango preferido del 0,5 por ciento al 3 por ciento aproximadamente. En una realización preferida, está presente un 2,5 por ciento en peso de una goma polisacarídica . En los ejemplos, más adelante, se presentan composiciones ilustrativas. Una alternativa opcional a la goma polisacarídica es un polímero de ácido poliacrílico . Una variedad común de polímero de ácido poliacrílico es conocida genéricamente como "carbomero". Un carbomero es un polímero de ácido poliacrílico ligeramente entrecruzado con polialquenil poliéter. Está disponible comercialmente en B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la denominación "CARBOPOLT » . una variedad particularmente preferida de carbomero es la denominada
"CARBOPOL 940" . Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para ser utilizados en la práctica de esta invención son los disponibles comercialmente bajo las denominaciones "Pemulen™»
(B.F. Goodrich Company) y "POLICARBOFILTM" (A.H. obbins, Richmond, VA) . Los polímeros Pemulen™ son copolímeros de acrilatos de alquilo Cío a C30 y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus ésteres sencillos entrecruzados con un alil éter de sacarosa o un alil éter de pentaeritritol . El polímero POLICARBOFILTM es un ácido poliacrílico entrecruzado con divinil glicol . Cuando están presentes los polímeros de ácido poliacrílico, representan de un 0,5 por ciento aproximadamente a un 5 por ciento aproximadamente de la composición, sobre la base de su peso total . Los polímeros de ácido poliacrílico reductores del cizallamiento adecuados incluyen polímeros y copolímeros de ácido poliacrílico pseudoplásticos . Otro componente importante de la presente invención es un compuesto lipofílico. En una realización, el compuesto lipofilico según se utiliza en la presente se refiere a un agente que es lipofílico e hidrofílico. Los alcoholes alifáticos Ci a C8, los ésteres alifáticos C2 a C30 y sus mezclas, pueden servir como compuesto lipofílico. Alcoholes ilustrativos adecuados son etanol, n-propanol e isopropanol, mientras que son ésteres adecuados acetato de etilo, acetato de butilo, laurato de etilo, propionato de metilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. Según se utiliza en la presente, el término "alcohol alif tico" incluye polioles tales como glicerol, propilén glicol y polietilén glicoles. Se prefiere una mezcla de alcohol y éster y, en particular, se prefiere una mezcla de etanol y laurato de etilo. En una realización, los esteres alifáticos C2 a C30 y sus mezclas que constituyen el compuesto lipofílico, incluyen esteres alifáticos C8 a C30 de glicerol seleccionados del grupo que consta de monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos. Los ésteres alifáticos adecuados incluyen gliceril ésteres de ácidos grasos saturados, ácidos grasos insaturados y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos saturados adecuados incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquidico, ácido behénico y ácido lignocérico. Los ácidos grasos insaturados adecuados incluyen ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico. Los gliceril ésteres adecuados incluyen monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina y triestearina, preferiblemente trimiristina. La concentración requerida del compuesto lipofílico varía necesariamente de acuerdo con otros factores tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos estimulantes de la penetración cutánea deseados. Idóneamente, la concentración del compuesto lipofílico está en el rango del 0,5 por ciento al 40 por ciento en peso, sobre la base del peso total de la composición. La composición tópica preferida contiene el compuesto lipofílico en el rango del 7 por ciento al 40 por ciento en peso sobre la base del peso total de la composición. Cuando se emplea una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad adecuada de alcohol está en el rango del 0,5 por ciento al 10 por ciento aproximadamente. En una realización preferida, la cantidad de alcohol está en el rango del 5 por ciento al 15 por ciento aproximadamente, mientras que la del éster alifático está en el rango del 2 por ciento al 15 por ciento aproximadamente (de nuevo sobre la base del peso total de la composición) . En otra realización preferida, la cantidad de alcohol está en el rango del 0,5 por ciento al 10 por ciento aproximadamente, mientras que la del éster alifático está en el rango del 0 por ciento al 10 por ciento (una vez más sobre la base del peso total de la composición) . Un componente opcional, pero preferido, de la presente invención es un emulsionante. Aunque no es un factor crítico, un emulsionante adecuado presentará generalmente un número de equilibrio hidrofílico-lipofilico mayor de 10. Los ésteres de sacarosa, y específicamente el estearato de sacarosa, pueden servir como emulsionantes para la composición tópica de la presente invención. El estearato de sacarosa es un emulsionante bien conocido disponible a partir de varias fuentes comerciales. Cuando se utiliza un emulsionante, se prefiere estearato de sacarosa presente hasta un 2 por ciento aproximadamente sobre la base del peso total de la composición. La cantidad preferida del emulsionante estearato de sacarosa puede ser también expresada como una proporción en peso del emulsionante respecto a la goma polisacarídica. Se prefiere una proporción de 1 a 6 de emulsionante respecto a la goma, y una proporción de 1 a 4 es muy preferida para generar la consistencia semisólida deseada y la resistencia a la separación. Son también adecuados otros emulsionantes e incluyen ésteres de polioxietilén sorbitán, alcoholes de cadena larga, preferiblemente alcohol cetoestearílico y glicéridos de ácidos grasos . Los ésteres de polioxietilén sorbitán adecuados incluyen el monolaurato (Tween 20, Span 20), el monopalmitato
(Tween 40) , el monoestearato (Tween 60) y el monooleato (Tween 80) y mezclas de los mismos. Los glicéridos de ácidos grasos preferidos incluyen monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina y triestearina.
La presente invención incluye además un sistema tamponante ácido. Los sistemas tamponantes ácidos sirven para mantener o tamponar el pH de las composiciones dentro de un rango deseado. El término "sistema tamponante" o "tampón", según se utiliza en la presente, indica un agente o agentes soluto que, cuando están en una solución acuosa, estabilizan tal solución frente a un cambio importante del pH (o de la concentración o actividad de los iones hidrógeno) cuando se añaden a la misma ácidos o bases . El agente o agentes soluto que son por tanto responsables de la resistencia a un cambio en el pH a partir de un valor de pH tamponado inicial en el rango anteriormente indicado, son bien conocidos. Aunque hay otros numerosos tampones adecuados, tales como los tampones acetato, el fosfato de potasio monohidrato ha demostrado ser eficaz para las composiciones de la presente invención. Las concentraciones adecuadas de tampón varían desde 0,005 M aproximadamente hasta 1,0 M aproximadamente. Las concentraciones de tampón preferidas varían desde 0,05 M aproximadamente hasta 0,2 M aproximadamente. En varias realizaciones preferidas la concentración del tampón es 0,1 M. El valor final del pH de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dentro del rango fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor final del pH no es irritante para la piel humana. Sin violar esta restricción, el pH puede ser seleccionado para mejorar la estabilidad de la Prostaglandina Ei y para ajusfar la consistencia cuando se requiera. En una realización, el valor de pH preferido es de 3,0 aproximadamente a 7,4 aproximadamente, más preferiblemente de 3,0 aproximadamente a 6,5 aproximadamente, muy preferiblemente de 3,5 aproximadamente a 6,0 aproximadamente. El componente restante de la composición es agua, que está necesariamente purificada. La composición contiene agua en el rango del 50 aproximadamente al 90 por ciento aproximadamente, sobre la base del peso total de la composición. Sin embargo, la cantidad de agua específica presente no es crítica, siendo ajustable para obtener la consistencia y/o la concentración deseadas de los demás componentes . Adicionalmente, pueden ser añadidos también agentes intensificadores de la penetración transdermica conocidos, si se desea. Son ilustrativos dimetil sulfóxido (DMSO) , dimetil acetamida (DMA.) , 2-pirrolidona, N,N-dietil-m-toluamida (DEET) , l-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azona™, una marca registrada de Nelson Research) , ?,?-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, tioglicolato de calcio, oxazolidinona, derivados de dioxolano, derivados de laurocapram y agentes intensificados macrocíclicos tales como cetonas macrocíclicas . Pueden añadirse estabilizantes de Prostaglandina Ei, agentes coloreantes, agentes reológicos y conservantes hasta un grado que no limiten demasiado la penetración cutánea de la Prostaglandina ?? ni afecten de manera adversa a la consistencia semisólida deseada. Las formas de dosificación contempladas de la composición farmacéutica semisólida de la presente invención son cremas, geles, ungüentos, suspensiones coloidales y similares, incluyendo también, pero sin limitarse a, composiciones adecuadas para ser utilizadas con parches transdérmicos y dispositivos similares. Los ingredientes enumerados anteriormente pueden ser combinados en cualquier orden y manera que produzca una composición estable conteniendo una Prostaglandina Ei dispersada homogéneamente a través de toda la formulación semisólida. Un procedimiento disponible para preparar tales composiciones implica la dispersión uniforme de la goma polisacarídica (o del ácido poliacrílico) en una solución agua/tampón premezclada y la homogeneización total posterior (esto es el mezclado) de la mezcla resultante ("Parte A") .
Cuando está presente, el emulsionante es añadido a la solución de agua/tampón antes de dispersar la goma polisacarídica. Puede utilizarse cualquier método adecuado para ajustar el valor del pH da la Parte A al nivel deseado, por ejemplo, mediante la adición de ácido fosfórico concentrado o de hidróxido de sodio. Separadamente, la Prostaglandina Ei es disuelta con agitación en el compuesto lipofílico, el cual puede ser una mezcla de alcoholes, -de ésteres o de alcohol con éster. A continuación, se añade el agente intensificador de la penetración. Alternativamente, cuando el compuesto lipofílico incluye un alcohol y un éster, la Prostaglandina Ei puede ser disuelta en el alcohol antes de añadir el agente intensificador de la penetración seguido por el éster. En cualquier caso, la mezcla resultante es una mezcla que contiene Prostaglandina Ex ("Parte B"). La etapa final implica la adición relativamente lenta (por ejemplo, gota a gota) de la Parte B a la Parte A bajo agitación constante. La composición tópica resultante, cuando es comparada, exhibe las propiedades ventajosas anteriormente descritas, incluyendo una penetración y una biodisponibilidad de la Prostaglandina Ei mejoradas sin sobrecarga del fármaco, un daño cutáneo y la inflamación relacionada reducidos y una flexibilidad incrementada en las formas de dosificación disponibles. Estas composiciones pueden ser utilizadas para un tratamiento prolongado de la enfermedad vascular periférica, de la impotencia del varón y de otros trastornos tratados con Prostaglandina Ei, al tiempo que se evita la baja biodisponibilidad y la rápida descomposición química asociadas con otros métodos de administración. La aplicación de
Prostaglandina Ex a la piel de un paciente en una composición tópica de la presente invención, permite que una cantidad predeterminada de Prostaglandina Ei sea administrada continuamente al paciente y evita los efectos indeseables presentes con las administraciones individuales o múltiples de dosis mayores mediante inyección. Manteniendo una velocidad de dosificación mantenida, el nivel de Prostaglandina ?? en el tejido diana del paciente puede ser mantenido mejor dentro del rango terapéutico óptimo. En una realización, la presente invención proporciona una composición que contiene de un 0,01 por ciento aproximadamente a un 5 por ciento aproximadamente de goma polisacarídica modificada; de un 0,001 por ciento aproximadamente a un 1 por ciento aproximadamente de una prostaglandina seleccionada del grupo que consta de PGEi, sales de la misma farmacéuticamente aceptables, ésteres de alquilo inferior de la misma y mezclas de las mismas; de un 0,5 por ciento aproximadamente a un 10 por ciento aproximadamente de DDAIP o sales del mismo; de un 0,5 por ciento aproximadamente a un 10 por ciento aproximadamente de un alcohol inferior seleccionado del grupo que consta de etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos; de un 0,5 por ciento aproximadamente a un 10 por ciento aproximadamente de un éster seleccionado del grupo que consta de laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de los mismos; sobre la base del peso de la composición, y un tampón ácido. Preferiblemente, la composición contiene también hasta un 2 por ciento aproximadamente de estearato de sacarosa. Opcionalmente, la composición contiene también hasta un 5 por ciento aproximadamente de emulsionante, preferiblemente hasta un 2 por ciento aproximadamente de emulsionante. Los emulsionantes adecuados incluyen monooleato de glicerilo, trioleán, trimiristina y triestearina. Un emulsionantes preferido es trimiristina. La práctica de la presente invención está demostrada en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos están destinados a ilustrar la invención más que a limitar su ámbito. Variaciones de las composiciones de tratamiento que no afecten de manera adversa la eficacia de la Prostaglandina Ei serán evidentes para las personas expertas en la técnica, y están dentro del ámbito de esta invención. Por ejemplo, pueden incluirse en las composiciones ingredientes adicionales tales como agentes coloreantes, conservantes antimicrobianos, emulsionantes, perfumes, estabilizantes de Prostaglandina Ei y similares, siempre que la composición resultante conserve las propiedades deseables, según se describió anteriormente. Cuando están presentes, los conservantes son añadidos normalmente en cantidades del 0,05 aproximadamente al 0,30% aproximadamente. Los conservantes adecuados incluyen metilparabenos (metil PABA) , propilparabenos (propil PABA) y butilhidroxi tolueno (BHT) . Los perfumes y fragancias adecuados son conocidos en la técnica; una fragancia adecuada es hasta un 5 por ciento aproximadamente de mirtenol, preferiblemente un 2 por ciento aproximadamente de mirtenol, sobre la base del peso total de la composición. Las composiciones de la presente invención pueden incluir también una pequeña cantidad, de un 0,01 aproximadamente a un 4% aproximadamente en peso, de un anestésico tópico, si se desea. Anestésicos tópicos típicos incluyen lidocaína, diclonina, dibucaina, sales y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, el anestésico tópico es un 0,5 por ciento aproximadamente de diclonina, sobre la base del peso de la composición. A no ser que se indique de otro modo, cada composición es preparada mezclando entre si de manera convencional los componentes indicados respectivos . EJEMPLO 1: Composición A de Prostaglandina Ex Tópica La Composición A fue preparada según sigue. La Parte A de la composición fue formada disolviendo 0,4 partes en peso de Prostaglandina Ei (Alprostadil USP) en 5 partes en peso de alcohol etílico. A continuación, 5 partes en peso de dodecil 2- (?,?-dimetilamino) -propionato fueron mezcladas en la solución de alcohol-Prostagíandina Ei, seguido por 5 partes en peso de laurato de etilo. La Parte B fue preparada partiendo de una solución agua/tampón pH 5,5. La solución agua/tampón fue preparada añadiendo fosfato de potasio monohidrato suficiente a agua purificada para crear una solución 0,1 M. El pH de la solución agua/tampón fue ajustado a 5,5 con una solución de una base fuerte (hidróxido de sodio 1 N) y un ácido fuerte (ácido fosfórico 1 N) . La solución tampon representaba 80 partes aproximadamente de la composición total . Todas las partes especificadas en la presente son partes en peso. Se añadió a la solución tampón laurato de etilo, 0,5 partes en peso. A continuación, la goma de algarroba (en forma de polvo) fue dispersada en la solución tampón y homogeneizada utilizando un homogeneizador. La TABLA 1, más adelante, contiene una lista de los ingredientes. La composición resultante era una preparación semisólida fácil de untar, adecuada para ser aplicada a la piel sin necesidad de dispositivos de apoyo tales como parches y bandas adhesivas. La composición era homogénea en apariencia y resistente a la separación. Las composiciones B-H ejemplares adicionales fueron preparadas de la misma manera utilizando los componentes enumerados en la TABLA 1. Según se indicó anteriormente, en otras realizaciones, tal como la Composición H, la composición puede incluir una goma polisacarídica modificada, idóneamente una goma de galactomanano modificada, tal como una goma guar. Alternativamente, puede utilizarse un polímero poliacrílico en lugar de la goma polisacarídica. La Composición A fue evaluada para determinar la penetración cutánea utilizando una muda de piel de serpiente como barrera modelo. La muda de piel de serpiente fue obtenida de la Animal Care Unit de la University of Kansas . Con las secciones de la cabeza y de la cola eliminadas, la piel fue dividida aleatoriamente en secciones de ensayo y posteriormente hidratada mediante inmersión. Las muestras fueron evaluadas posteriormente utilizando Células de Difusión de tipo Franz (área de la superficie 1,8 cm2) . Específicamente, las piezas de piel fueron montadas sobre la parte superior de una célula receptora de un montaje de células de difusión vertical en la cual se insertó una pequeña barra magnética y se llenó con un tampón isotónico. Se colocó un cierre hermético sobre la parte superior de la sección de piel seguido por una célula donante. Las dos células fueron sujetadas entre si con una abrazadera. Cantidades conocidas de las formulaciones fueron aplicadas en la parte inferior de un pequeño vial tapado (0,5 gramos de peso) que encajaba exactamente en la célula donante para asegurar una distribución uniforme. Los viales fueron colocados sobre la piel que estaba en la célula donante. Para reducir la evaporación de los ingredientes, la célula donante y el vial fueron pegados entre si con una banda adhesiva resistente al agua. Las células fueron transferidas a un baño de agua con agitación (32 grados Celsius) . Se retiraron muestras de las células cada hora durante cuatro horas y se analizaron para determinar la concentración de Prostaglandina Ei, indicando los cambios de la concentración la cantidad que penetra. Análisis con múltiples muestras de piel produjeron datos de los que se hizo la media. Para una discusión de la utilización de mudas de piel de serpiente en la evaluación de la penetración de fármacos, ver la Patente de EE.UU. N° 4.771.004 para Higuchi, que se incorpora a la presente por referencia hasta el punto que sea pertinente. La Prostaglandina Ei penetraba rápidamente a una velocidad relativamente mantenida durante cuatro horas . Los resultados del estudio de penetración están presentados en la TABLA 2 más adelante y en la FIG. 3. EJEMPLO 2 : Composición B de Prostaglandina Ei Tópica La Composición B fue preparada utilizando los ingredientes enumerados en la TABLA 1 posterior. La Composición B contenía más Prostaglandina Ei que la Composición A. A pesar de esta carga de fármaco incrementada, la Composición B presentaba una consistencia semisólida similar y una apariencia homogénea. La penetración de Prostaglandina ?? fue medida de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. La Composición B proporcionaba una administración mantenida, relativamente rápida, de Prostaglandina Ei. Los resultados están presentados en la TABLA 2 posterior y en la FIG. 3. EJEMPLO 3 : Composición C de Prostaglandina Ei Tópica La Composición C fue preparada utilizando los ingredientes enumerados en la TABLA 1 posterior. La Composición C contenía más Prostaglandina Ei que la Composición A o que la Composición B. La carga incrementada de fármaco tenía poco o ningún efecto sobre la consistencia o la apariencia, que eran sustancialmente iguales que las de las Composiciones A y B. La penetración de Prostaglandina Ei fue medida de nuevo de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. De acuerdo con este análisis, la Composición C proporcionaba también una administración mantenida, relativamente rápida, de Prostaglandina ??. Los resultados están presentados en la TABLA 2 posterior y en la FIG. 3. EJEMPLO 4 : Composición D de Prostaglandina Ei Tópica La Composición D fue preparada utilizando los ingredientes enumerados en la TABLA 1 posterior. El nivel de Prostaglandina Ei fue incrementado de nuevo sin afectar sustancialmente la consistencia y la resistencia a la separación favorables. La penetración de la Prostaglandina Ei fue medida una vez más de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados están presentados en la TABLA 2 posterior y en la FIG. 3. EJEMPLO 5 : Composición E de Prostaglandina Ei Tópica La Composición E fue preparada utilizando los ingredientes enumerados en la TABLA 1 posterior. Para determinar la repetitividad de las composiciones de acuerdo con la presente invención, la receta de la Composición D fue aplicada una vez más para la Composición E. La repetitividad fue confirmada sustancialmente por la consistencia semisólida y la resistencia a la separación favorables de la Composición E. La penetración de la Prostaglandina Ei fue medida de nuevo de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. La administración de Prostaglandina Ei a partir de la Composición E fue de nuevo relativamente rápida y mantenida. Los resultados están presentados en la TABLA 2 posterior y en la FIG. 3. EJEMPLO 6 : Composición F de Prostaglandina Ei Tópica El nivel de Prostaglandina Ei fue incrementado de nuevo en la Composición F. Los ingredientes específicos están enumerados en la TABLA 1. No disminuyeron la consistencia ni la resistencia a la separación favorables. Los resultados de un análisis de penetración están presentados en la TABLA 2 posterior y en la FIG. 3. EJEMPLO 7 : Composición G de Prostaglandina Ei Tópica La Composición G fue preparada utilizando los ingredientes enumerados en la TABLA 1. Para la Composición G, se repitió la receta de la Composición F excepto en que se omitió el componente éster (laurato de etilo) y se incrementó el nivel de etanol en la cantidad correspondiente. La composición resultante era también fácil de untar, semisólida, con una apariencia homogénea y resistencia a la separación. Los resultados de un análisis de penetración están presentados en la TABLA 2 posterior y en la FIG. 3. Aunque todavía favorables, estos resultados reflejan el beneficio relativo para las composiciones de la presente invención de un TABLA 1: Composiciones de Prostaglandina Ei Tópicas Ingrediente (% en peso) A B C D E F G H
Parte A: goma de algarroba pre idratada 3 3 3 3 3 3 3 - goma guar modificada prehidratada - - - - - 3 agua/tampón (pH 5,5) 81 81 81 81 81 81 81 81 estearato de sacarosa 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 - Parte B: Prostaglandina Ei 0,1 0,2 0,3 0,4 0,4 0,5 0,4 0,3 DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 2,5 etanol 5 5 5 5 5 5 0 5 laurato de etilo 5 5 5 5 5 5 - 3
EJEMPLO 8 : Comparación de Perfiles de Penetración La TABLA 2 muestra la cantidad acumulativa de Prostaglandina Ei que penetra cada hora durante 4 horas para cada composición de los ejemplos de acuerdo con la presente invención. Estos datos demuestran la capacidad de la presente invención para administrar fármacos con Prostaglandina Ex transdérmicamente . La FIG. 3 es una gráfica generada a partir de los datos presentados en la TABLA 1. De manera significativa, y según está representado en forma gráfica, las composiciones de acuerdo con la presente invención proporcionan una penetración cutánea eficaz relativamente rápida y a una velocidad mantenida. La penetración acumulativa aumentaba al aumentar la carga de Prostaglandina Ex de la composición de origen. TABLA 2: Penetración Acumulativa de Prostaglandina Ei (\xglcm2) Hora A B C D E F G
1 I , 96 3,37 5,47 7,20 7,09 10,38 3,03 2 5,49 9,72 18,06 21 ,26 16,60 25,03 8,17 3 I I, 25 18,18 30,34 35,53 28,24 42,18 12,93 4 13,98 23,48 38,49 47,98 41,10 52,13 18,71
Para determinar adicionalmente la eficacia de las composiciones de acuerdo con la presente invención, se prepararon composiciones para ejemplos comparativos, ün primer ejemplo comparativo (Ejemplo Comparativo 1) fue preparado con la misma receta que las Composiciones D y E, excepto en que se omitió el agente intensificador de la penetración DDAIP. Para un segundo ejemplo comparativo (Ejemplo Comparativo 2), se omitió de nuevo DDAIP, pero se incrementó el nivel de etanol en la cantidad correspondiente. Los ingredientes específicos utilizados están enumerados en la TABLA 3 siguiente. TABLA 3: Ejemplos Comparativos
Composición Composición Ingrediente (partes en peso) Comparativa 1 Comparativa 2
Parte A: goma de algarroba prehidratada 3 3 agua/tampón (pH 5,5) 86 81 estearato de sacarosa 0,5 0,5 Parte B: Prostaglandina Ei 0,4 0,4 etanol 5 10 laurato de etilo 5 5
La penetración de la Prostaglandina ?? fue evaluada de acuerdo con la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados están presentados en la TABLA 4 siguiente.
TABLA 4: Ejemplos Comparativos Penetración Acumulativa de Prostaglandina Ei (x.g/cm2) Composición Composición Hora Comparativa 1 Comparativa 2
1 2,64 1,55 2 4,46 3,69 3 6,59 6,63 4 9,67 11,05
Los datos de la TABLA 4 están comparados gráficamente en la FIG. 4 con las composiciones de los ejemplos que tienen la misma carga de Prostaglandina EÍ7 las Composiciones D y E . Los datos de penetración demuestran que las composiciones de acuerdo con la presente invención se benefician enormemente de la presencia del agente intensificador de la penetración DDAIP. EJEMPLO 9 : Ensayos Clínicos Doble Ciego y Abierto de un Sólo Uso Se evaluó la seguridad y la eficacia de una composición tópica de Prostaglandina Ei (Prostaglandina Ei o Alprostadil) al 0,4% en peso (Composición D del Ejemplo 4 y la TABLA 1 anteriores) en un total de 143 hombres en tres lugares de estudio. Este estudio constaba de una porción doble ciego, una porción placebo controlada y cruzada y una porción abierta . En la porción controlada placebo doble ciego del estudio participaron y finalizaron 64 hombres (TABLA 5 posterior) . Setenta y nueve (79) hombres participaron y completaron la porción abierta del estudio (Tabla 5 posterior) . Más adelante se resumen las discusiones sobre los resultados de los estudios clínicos. Criterios de Inclusión 1. Varones, edades 21-70 años, ambas inclusive.
2. Historia documentada de disfunción eréctil, definida como la incapacidad para conseguir y mantener una erección de rigidez suficiente para una relación sexual debida a causas psicogénicas, neurogénicas o vasculogénicas durante los 6 meses previos . Esto incluye pacientes que pueden tener todavía algunas erecciones suficientes para la relación sexual pero no regularmente, lo cual es la queja típica del hombre con una impotencia de leve a moderada aparecida con la edad. El diagnóstico de la disfunción eréctil estaba basado en la historia médica y en un examen físico. Criterios de Exclusión 1. Historia de constricción u obstrucción de la uretra.
2. Cualquier combinación de hallazgos procedentes de la historia, el examen físico o de estudios de cribado que indique un deterioro preexistente de la función cardíaca, hepática y/o renal (tal como insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o infarto agudo de miocardio reciente, diabetes no controlada, para la disfunción eréctil de origen hormonal) que en la opinión del investigador podría influir sobre el resultado del estudio. 3. Historia de cirugía del pene, incluyendo implante peniano, prostatectomía o cáncer de próstata, trauma peniano incluyendo paraplejia o cuadriplejia. 4. Cualquier condición que pudiera predisponer a priapismo, tal como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia. 5. Hipertensión (presión diastólica sentado >90 o sistólica >150) que requiera tratamiento con otro fármaco distinto de los inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (inhibidores de ECA) . 6. Presencia de una enfermedad transmitida sexualmente, determinada mediante examen físico. 7. Utilización de una inyección en el cuerpo cavernoso o de un dispositivo eréctil externo en las 4 semanas anteriores a la incorporación a este estudio. 8. Enfermedad de Peyronie o cualquier cicatriz o placa fibrosa palpable en el pene, evidencia de curvatura durante la tumescencia y la estimulación de rigidez o una anomalía de la piel del pene o de la mucosa del glande. 9. Cualquier medicación concomitante que se sepa que interfiere con la actividad sexual tal como los antidepresivos, algunos antihipertensivos, hormonas sedantes y algunas medicaciones contra la alergia. 10. Que hayan recibido cualquier tratamiento de investigación dentro de los 30 días anteriores a la incorporación a este estudio. 11. Incapacidad o falta de disposición para dar un consentimiento informado . La población de pacientes en este estudio constaba de hombres en un rango de edad de 49 - 70 años. TABLA 5: Inscripción de Pacientes por Lugar de Estudio Pacientes Inscritos en los Lugares de Estudio Porción N° 1 N° 2 N° 3 Total Doble Ciego 30 34 0 64 Abierta 32 8 39 79 La eficacia clínica fue evaluada a partir de la historia del paciente y de cuestionarios de evaluación del paciente antes y después de la medicación utilizando una escala de clasificación de seis puntos (TABLA 6) . A cada paciente se administró un (1) placebo y una (1) dosis activa de manera cruzada con un periodo de eliminación del fármaco de 5 a 7 días en la porción doble ciego del estudio. En la porción abierta se administró a los pacientes solamente una (1) dosis activa. El suministro clínico estaba empaquetado en recipientes de una sola dosis conteniendo cada uno 250 mg (peso neto) de crema y 1,0 mg de Prostaglandina ??. Se determinó la tasa de respuestas de eficacia como el número de hombres que tuvieron erecciones suficientes para una relación sexual respecto al número total de hombres. Para que fuera considerado un éxito, debía conseguirse una puntuación de 8 a 10 después de la administración de la dosis o el paciente debía haber tenido una relación sexual . El análisis estadístico comparó las puntuaciones de la respuesta antes y después utilizando un análisis t pareado. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa (P<0,001) entre todas las puntuaciones antes y después de la dosis para cada grupo de pacientes que recibió la medicación activa, ya fuera en la porción doble ciego del estudio o en la porción abierta del estudio. Además, se observó también una significación estadística entre el grupo activo y el placebo por lugar de estudio. TABLA 6: Escala de Clasificación de Seis Puntos para Determinar la Gravedad de la Disfunción Eréctil del Varón (Impotencia) Clasificación Definición 0 Impotencia grave sin función 2 Impotencia grave con muy poca función 4 Impotencia grave con cierta función 6 Impotencia de leve a moderada 8 No impotente pero tiene alguna pérdida de función 10 No impotente con función total
TABLA 7 : Inscripción de Pacientes por Clasificación de la Impotencia Grave Leve a Moderada No Impotente Doble Ciego 39 25 0 64 Abierto 63 16 0 79 Pacientes Totales 102 41 0 143
Se encontró que la composición tópica de Prostaglandina Ei era segura y eficaz en hombres impotentes con impotencia de moderada a grave . La tasa de eficacia fue del 64,7% (66/102 pacientes) en hombres gravemente impotentes y del 100% (41/41 pacientes) en hombres de leve a moderadamente impotentes . La tasa de eficacia clínica global para el estudio fue del 74,8% (107/143 pacientes) según se muestra en la TABLA 8 siguiente. TABLA 8 : Tasas de Eficacia Clínica Globales Porción Porción Tasa Global Doble Ciego Abierta Combinada Placebo 4,7% (3/64) 4,7% (3/64) Activo 87,5% (56/64) (51/79) 74,8% (107/143) P<0, 001 P<0, 001
La composición tópica de Prostaglandina Ei fue extremadamente eficaz (100%) en la población de pacientes con impotencia de leve a moderada. La clase de impotencia de leve a moderada es la clase más frecuente y se estima que representa el 70% de todas las quejas por disfunción eréctil. El producto fue también muy eficaz (64,7%) en la población de estudio gravemente impotente . Se observó una respuesta de eficacia del placebo en solamente 3 de 64 pacientes (4,7%) estudiados en la porción doble ciego del estudio. Esto está muy por debajo de la tasa esperada del 10% aproximadamente, según se informó en otros estudios clínicos. Esta baja tasa es quizá debida al hecho de que la mayoría (63%) de los pacientes inscritos en la porción doble ciego del estudio fueron clasificados con impotencia grave. Aunque 17 de 64 (26,6%) pacientes mostraron una mejora con el placebo, solamente tres (3) de esos pacientes tuvieron una mejora suficiente para ser considerada como eficaz (8 ó 10 en la escala de clasificación) .
TABLA 9: Tasas de Eficacia Clínica por Clasificación de la Impotencia Lugares de Estudio Eficacia Porción N° 1 N° 2 N° 3 Combinada
Gravemente Doble Ciego 85,7% (24/28) 63,6% (7/11) No Participaron 79,5% Impotentes Pacientes (31/39) Abierto 72,2% (13/18) 33,3% (2/6) 51,3% (20/39) 55,6% (35/63) Impotencia Doble Ciego 100% (2/2) 100% (23/23) No Participaron 100% de Leve a Pacientes (25/25) Moderada Abierto 100% (14/14) 100% (2/2) No Participaron 100% Pacientes (16/16)
La tasa de eficacia en el estudio abierto fue inferior a la tasa de eficacia en el doble ciego (TABLA 9) . Esto fue debido primariamente a la inscripción de un número relativamente elevado de hombres gravemente impotentes en la porción abierta del estudio en comparación con la porción doble ciego (TABLA 8) . De los hombres inscritos en la porción abierta del estudio, se determinó que el 79,7% (63/79) eran gravemente impotentes, mientras que se determinó que solamente el 60,9% (39/64) eran gravemente impotentes cuando entraron en la porción doble ciego. Se esperaba que la tasa de eficacia entre la población gravemente impotente fuera menor debido a que por definición , estos hombres tienen poca o ninguna función. En la práctica, se esperaba que sería más difícil mover la clasificación de impotencia desde 0, 2 ó 4 hasta 8 ó 10. Aunque la mayoría de los hombres gravemente impotentes mostraron una mejora significativa, 36 hombres (36/102 o un 35,3%) no tuvieron una mejora suficiente para ser clasificada como eficaz . Los acontecimientos adversos observados en este estudio fueron una quemazón u hormigueo transitorios leves en el lugar de aplicación. No se observaron efectos colaterales tóxicos sistémicos. Adem s, ninguna de las esposas implicadas en los estudios comunicó acontecimientos adversos. Ninguno de los pacientes abandonó el estudio ni se perdió el seguimiento de ninguno. EJEMPLO 10 : Estudio Clínico Abierto de Múltiples Usos La seguridad y la eficacia de una composición tópica de Prostaglandina Ei al 0,4% (Composición D del Ejemplo 4 y de la TABLA 1, anteriores) fueron evaluadas en un estudio adicional de un total de 56 hombres en tres lugares de estudio. Iniciaron y completaron el estudio cincuenta y seis (56) pacientes varones con disfunción erectil orgánica. Los pacientes fueron clasificados en grupos sobre la base de sus respuestas al índice Internacional de Función Erectil (UFE) y del Perfil de Encuentros Sexuales (PES) pre-dosis. Cuarenta y nueve (49) pacientes fueron clasificados como padecedores de una disfunción erectil de leve a moderada y 7 pacientes fueron clasificados como padecedores de una disfunción erectil grave. Se pidió a cada paciente que utilizara de 3 a 10 dosis de medicación durante un periodo de cuatro semanas en un estudio de múltiples usos en su domicilio. La tasa de eficacia global para el grupo de disfunción de leve a moderada fue del 75%. Los resultados de este estudio fueron consistentes con la tasa de eficacia global combinada descrita anteriormente en el Ejemplo 9. Ninguno de pacientes se retiró de este estudio de múltiples usos y no se observaron acontecimientos adversos graves . Criterios de Inclusión 1. Varones, edades 21-70 años, ambas inclusive. 2. Historia documentada de disfunción erectil, que es definida como la incapacidad para conseguir y mantener una erección de rigidez suficiente para una relación sexual debida a causas psicogénicas, neurogénicas o vasculogénicas durante los 6 meses previos. Esto incluye pacientes que pueden tener todavía algunas erecciones suficientes para la relación sexual pero no regularmente, lo cual es la queja típica del hombre con una impotencia de leve a moderada aparecida con la edad. El diagnóstico de la disfunción eréctil estaba basado en la historia médica y en un examen físico. Criterios de Exclusión 1. Historia de constricción u obstrucción de la uretra.
2. Cualquier combinación de hallazgos procedentes de la historia, el examen físico o de estudios de cribado que indique un deterioro preexistente de la función cardíaca, hepática y/o renal (tal como insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o infarto agudo de miocardio reciente, diabetes no controlada, para la disfunción eréctil de origen hormonal) que en la opinión del investigador podría influir sobre el resultado del estudio. 3. Historia de cirugía del pene, incluyendo implante peniano, prostatectomía o cáncer de próstata, trauma peniano incluyendo paraplejia o cuadriplej ia . 4. Cualquier condición que pudiera predisponer a priapismo, tal como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia. 5. Hipertensión (presión diastólica sentado >90 o sistólica >150) que requiera tratamiento con otro fármaco distinto de los inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (inhibidores de ECA) . 6. Presencia de una enfermedad transmitida sexualmente, determinada mediante examen físico. 7. Utilización de una inyección en el cuerpo cavernoso o de un dispositivo eréctil externo en las 4 semanas anteriores a la incorporación a este estudio. 8. Enfermedad de Peyronie o cualquier cicatriz o placa fibrosa palpable en el pene, evidencia de curvatura durante la tumescencia y la estimulación de rigidez o una anomalía de la piel del pene o de la mucosa del glande .
9. Cualquier medicación concomitante que se sepa que interfiere con la actividad sexual tal como los antidepresivos, algunos antihipertensivos, hormonas sedantes y algunas medicaciones contra la alergia. 10. Que hayan recibido cualquier tratamiento de investigación dentro de los 30 días anteriores a la incorporación a este estudio . 11. Incapacidad o falta de disposición para dar un consentimiento informado. La población de pacientes en este estudio constaba de hombres en un rango de edad de 49 - 70 años. TABLA 10: Inscripción de Pacientes por Lugar de Estudio Pacientes Inscritos en los Lugares de Estudio
N° 1 N° 2 N° 3 Total 22 13 21 56
La eficacia clínica fue evaluada a partir de la historia del paciente y de cuestionarios de evaluación del paciente antes y después de la medicación utilizando el índice
Internacional de Función Eréctil (TABLA 11) y la escala de clasificación de seis puntos del Perfil de Encuentros Sexuales (PES) (TABLA 12) . Se dieron a cada paciente 10 dosis activas y se pidió a los mismos que tomaran la medicación en casa e intentaran tener relaciones sexuales tantas veces como fuera posible durante un periodo de 4 semanas . La medicación estaba envasada en un aplicador de una sola dosis diseñado especialmente . TABLA 11: Indice Internacional de la Función Eréctil Clasificación Definición
<12 Impotencia grave sin función 12-18 Impotencia leve con muy poca función 18-24 Impotencia moderada con cierta función 24+ Sin disfunción
La tasa de respuestas de eficacia fue determinada como el número de éxitos en la relación sexual respecto al número total de intentos de relación sexual . Para ser considerado como un éxito, debía conseguirse una puntuación del PES de 8 a 10 después de la administración de la dosis, o el paciente debía haber tenido una relación sexual satisfactoria. El análisis estadístico comparó las puntuaciones de las respuestas antes y después utilizando la estadística de Chi
Cuadrado. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa (P<0,001) entre las puntuaciones antes y después de la dosificación para cada grupo de pacientes que recibió la medicación activa. TABLA 12 Perfil de los Encuentros Sexuales (PES) : Escala de Clasificación de Seis Puntos para Determinar la Gravedad de la Disfunción Eréctil del Varón (Impotencia) Clasificación Definición
0 Impotencia grave sin función 2 Impotencia moderada con muy poca función 4 Impotencia moderada con alguna función 6 Impotencia leve 8 No impotente pero tiene cierta pérdida de función
10 No impotente con función total
Se determinó la tasa de respuestas de eficacia como el número de éxitos en las relaciones sexuales respecto al número total de intentos de relación sexual. Para ser considerado un éxito, debia conseguirse una puntuación de PES de 8 a 10 después de la administración de la dosis, o el paciente debía haber tenido una relación sexual satisfactoria. El análisis estadístico comparó las puntuaciones de las respuestas antes y TABLA 13: Inscripción de Pacientes por la Clasificación de Impotencia Grave Leve a Moderada Total
Pacientes 49 56
TABLA 14: Eficacia por Grupo de Pacientes Eficacia por Eficacia por Pacientes Intentos
Leve a Moderada 36/49 (74%) 178/239 (75%) Grave 4/7 (57%) 16/36 (44%)
Según se discutió previamente, la composición tópica de Prostaglandina ?? fue extremadamente eficaz (75%) en la población de pacientes con impotencia de leve a moderada . La clase de impotencia de leve a moderada es la clase más frecuente y se estima que representa el 70% de todas las quejas de disfunción eréctil . El producto fue menos eficaz (44%) en la población del estudio con impotencia grave; sin embargo, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre las puntuaciones de antes y después del tratamiento en este grupo. Aunque todos los hombres del grupo grave estaban totalmente sin ninguna función eréctil antes del estudio, 4 de los 7 hombres (57%) tuvieron una relación sexual con éxito a partir de al menos 3 de las 10 dosis . Los acontecimientos adversos observados en este estudio fueron una quemazón u hormigueo transitorios leves en el lugar de aplicación. No se observaron efectos colaterales tóxicos sistémicos. Además, ninguna de las esposas implicadas en los estudios comunicó acontecimientos adversos. Ninguno de los pacientes se retiró del estudio ni se perdió el seguimiento de ninguno . Los resultados de este estudio clínico indican que la utilización de la composición tópica de Prostagí ndina ?? al 0,4% de la presente invención para el tratamiento de la impotencia leve, moderada a grave, es segura y eficaz. La especificación precedente está destinada a ser ilustrativa y no debe ser considerada como limitante. Son todavía posibles otras variaciones dentro del espíritu y del ámbito de la invención y estarán fácilmente presentes para aquellas personas con experiencia en la técnica.