KR20050119134A - 발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물 - Google Patents

발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050119134A
KR20050119134A KR1020057017701A KR20057017701A KR20050119134A KR 20050119134 A KR20050119134 A KR 20050119134A KR 1020057017701 A KR1020057017701 A KR 1020057017701A KR 20057017701 A KR20057017701 A KR 20057017701A KR 20050119134 A KR20050119134 A KR 20050119134A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
prostaglandin
group
shear
mixtures
Prior art date
Application number
KR1020057017701A
Other languages
English (en)
Inventor
구이팅 린
와이. 조셉 모
밍키 루
잉루 구오
Original Assignee
넥스메드 홀딩스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 filed Critical 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드
Publication of KR20050119134A publication Critical patent/KR20050119134A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 당뇨병과 관련된 신경병증, 전립선적출술, 방광 전립선적출술, 근치 방광적출술, 직장의 복회음(abdominoperineal) 절개술, 냉동제거술 또는 방사선요법과 관련된 발기 부전을 치료하는 데에 사용되는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물 {PROSTAGLANDIN COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION}
음경 발기의 신경 조절은 전립선의 피막으로부터 단지 수 밀리미터 떨어져 있는 해면 신경에 함유된 아드레날린성, 콜린성, 비아드레날린성 및 비콜린성 (NANC) 뉴로이펙터(neuroeffector) 시스템을 포함한다. 종종 사용되는 전립선암 및 방광암 치료법, 예를 들어 방광-전립선적출술; 근치 방광적출술, 직장의 복회음(abdominoperineal) 절개술, 근치 전립선적출술, 냉동제거술 및 방사선요법은 미국에서 발기 부전(ED)의 가장 흔한 원인 중 일부이다. 이러한 환자들은 음경의 해면체(corpus cavernosum)의 혈관 평활근 세포를 자극하는 해면 신경에 대한 손상으로 인해 발생하는 것으로 여겨지는 신경성 발기 부전을 나타낸다.
근치 치골뒤 전립선적출술 (RPP)은 수 십년 동안 기관/표본-제한된 전립선암을 위한 표준 치료법이었지만, 선택된 계열에서 발기 부전은 여전히 이러한 시술 후에 90%로 높은 것으로 보고되고 있으며, 수술 기법 및 경험이 결과에 영향을 미치는 주된 변수이다 (Zippe, C.D.,et al., Management of erectile dysfunction following radical prostatectomy, Current Urology Reports, 2: 495-503 (2001)). 또한, 연령이 하나의 인자이다. 젊은 남성의 약 50 내지 70%가 신경-보존 근치 전립선적출술 후에 발기능력을 회복하지만, 70세 이상의 환자의 발기능력 회복율은 10% 미만이다 (Catalona, W.J., et al., Nerve-sparing radical prostatectomy: evaluation of results after 250 patients. J Urol 1990; 143:538-43; discussion 44; Quinlan, D.M., et al., Sexual function following radical prostatectomy: influene of preservation of neurovascular bundles. J. Urol 1991; 145:998-1002).
따라서, 대부분의 남성은 근치 전립선적출술 후에 발기 부전이 성적으로 활동적인 상태가 되게 하는 치료를 필요로 한다. 진공 수축 장치, 혈관작용성 약물의 체내 주입, 및 경요도 혈관확장제를 사용하는 치료법은 보고된 반응율이 50% 내지 70%이지만, 중단율이 1년에 거의 50%인 불량한 장기 순응율을 지닌다.
신경-보존 RRP는 전립선에 인접한 해면 신경 다발에 대한 손상을 방지함으로써 발기 기능을 보존하려는 기술이다. 발기 기능이 수술후 회복되는 범위에서, 환자가 정상적인 발기 회복를 보고하기 전까지 보통 수 개월의 간격이 필요하다 (Montorsi F, et al. Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol. 1997;158:1408-1410). 수술 동안 신경의 위치를 맵핑(mapping)하고 신경 기능을 평가하기 위해 음경 팽창을 일으키는 해면 신경의 수술중 전기 자극이 사용되었다. 그러나, 해면 신경 기능의 맵핑은 증가된 수술후 발기 기능과 아직 서로 관련이 없었다.
음경의 해면체는 뉴런에 의해 자극되며, 골반 신경절내의 이의 세포체는 척수의 엉치 부교감신경 핵의 뉴런으로부터의 시냅스 투입을 수용하고 해면 신경의 일부로서 이들의 축삭을 제공한다. 해면 신경은 직장의 측표면으로부터의 골반 얼기로부터 발생한다. 이러한 신경은 측방 골반 근막과 전립선 근막 사이에 존재하도록 직장 및 전립선의 후측방 표면 사이의 데논빌리어스(Denonviliers) 근막 전방에서 전립선의 정점, 중간부 및 기부에 대해 후측방으로 뻗어있다. 해면 신경으로부터의 가지는 신경-보존 근치 전립선적출술을 위한 육안 랜드마크를 제공하는 "신경혈관 다발"내의 방광전립선 동맥 및 정맥의 가지를 동반한다. 해면 신경은 회음 가로근 및 막성 요도 사이에서 골반을 빠져나간 후 치골궁 아래로 이동하여 각각의 해면체로 이어진다. 보다 작은 해면 신경인 가지는 요도 해면체 및 음경 요도로 이어지고, 발기 조직 주위의 미세 네트워크에서 종결된다 [참조: Rehman, J. & Melman, "Normal Anatomy and Physiology," pp.1-46 in Mulcahy, J.J., ed., Male Sexual Function: A Guide to Clinical Management, Humana Press, Totowa, NJ, 2001].
발기에 영향을 미치고 이를 향상시키는 약물의 투여는 라토르(LaTorre)의 미국특허 제 4,127,118호에 교시되어 있다. 상기 특허는 적합한 혈관확장제, 특히 발기에 영향을 미치고 이를 향상시키는 아드레날린성 차단제 또는 평활근 이완제를 음경에 주입시킴에 의해 남성의 임포텐스(impotence)를 치료하는 방법을 교시한다.
보다 최근에, 보스(Voss) 등의 미국특허 제 4,801,587호에는 임포텐스를 경감시키기 위한 연고의 도포가 교시되어 있다. 연고는 피부를 통한 일차 작용제의 흡수를 돕기 위해 혈관확장제 파파베린, 히드랄라진, 나트륨 니트로프루시드, 페녹시벤즈아민 또는 펜톨아민 및 담체로 구성된다. 엘-라쉬디(El-Rashidy)의 미국특허 제 5,256,652호에는 파파베린과 같은 혈관확장제를 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 함께 포함하는 국소용 수성 조성물의 사용이 교시되어 있다.
프로스타글란딘 E1(PGE1)은 하기 화학식으로 표시되는 20개-탄소 원자의 지질산인 프로스탄산의 유도체이고:
치노인 파마슈티컬 및 케미컬 웍스 리미티드(Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. Budapest, Hungary)로부터 상표명 "알프로스타딜(Alprostadil) USP," 파마샤 및 업존(Pharmacia & Upjohn)으로부터 상표명 "카베르젝트(Caverject)"로 시판된다. 알파-시클로덱스트린과 복합체화된 프로스타글란딘 E1은 오노 파마슈티컬스(일본)로부터 알프로스타틸 알파덱스로서 및 슈바르츠 파마(Schwarz Pharma)(독일)로부터 주사가능한 형태로 상표명 "에덱스(Edex)" 또는 "비라덱스(Viradex®)"로 시판된다. 프로스타글란딘 E1를 단독으로나 펜토라민 및/또는 파파베린과 조합하여 해면체내로 주사하는 것은 발기 부전에 대한 표준 진단 및 치료법으로서 남아 있다. 그러나, 주사 부위의 흉터형성 및 통증은 환자가 통상적이거나 만성적인 치료 방법으로서 해면체내 주사를 허용하기 어렵게 한다.
하나의 시판되는 형태로서(MUSE, Vivus, Menlo Park CA), 알프로스타딜을 길이 3.2cm 및 직경 3.5mm의 중공 스템을 지니는 국소기구를 사용하여 요도에 침착되는 펠렛으로서 경요도적으로 투여한다 (Padma-Nathan, H. et al., N. Engl. J. Med., 336: 1-7 (1997), 특히 도 1 참조). 파드마-나단 등의 연구의 가정 치료 부분에서, 플라세보를 수용한 환자의 3.3%가 음경의 통증을 호소하고 1.0%가 경미한 요도 외상을 경험한 것과 비교하여 MUSE를 수용한 환자의 32.7% (투여군의 10.8%)가 음경의 통증을 호소하고 5.1%가 경미한 요도 외상을 경험하였다. 상기 부작용의 빈도 보고는 후속 연구에서 다양하였다: MUSE는 플라세보에서 1.7%인 것과 비교하여 투여군의 17 내지 23.6%에서 음경 통증을 초래하고 환자의 4.8%가 경미한 요도 출혈을 보고하였다 (Perterson, C.A. et al., J. Urol., 159:1523-1528 (1998)). 유럽인에 대한 연구에서, 31%의 MUSE 환자가 음경 통증 또는 화상감을 보고하였고, 4.8%가 요도 출혈을 보고하였으며, 2.9%가 심한 고환 통증을 보고하였다 (Porst, H., Int. J. Impot. Res., 9:187-192 (1997)). 성교에 충분하다고 고려되는 1회 이상의 발기로 정의되는 MUSE 치료에 반응하는 환자의 퍼센트는 43%(Porst, 1997), 65.9%(Padma-Nathan et al., 1997) 및 70.5%(Peterson et al., 1998)로 보고된 바 있지만, 공개된 사설 논평에서 파드마-나단 및 피터슨의 두 연구에서 반응하는 환자 퍼센트가 보다 적합하게는 30 내지 40%인 것으로 보고됨을 제시하였다 (Benson, G., J. Urol., 159:1527-1528 (1998)). 1 ml의 폴리옥시에틸렌 글리콜중에서 포스파티딜콜린 리포좀 중의 1 mg의 프로스타글란딘 E1 조제물의 요도내 적용은 프로스타글란딘 E1의 해면체내 주사보다 덜 유효한 것으로 보고되었다 (Englehardt, P.E. et al., British J. Urology, 81:441-444, 1998).
최근에, 하나 이상의 침투 향상제를 포함하는 국소용 PGE1 조성물의 도관내(또는 도관적으로) 적용이 발기 부전 치료를 위한 해면체내 주사 또는 경요도 좌제에 대한 비침습성 대안책이 되는 것으로 나타났다 (참조: 미국특허 제 6,323,241호, 이의 전체 내용이 본원에 포함됨). 도관내 적용은 음경을 직립 상태로 유지시키고, 도관을 개방 상태로 유지하고, 약물 용기를 도관 내로 도입시키지 않고 약물을 주상와 내로 떨어뜨림으로써 음경 끝의 주상와 내로 약물을 적용하는 것을 의미한다.
발기 유도를 위해 파파베린, 페노톨아민 및/또는 프로스타글란딘 E1의 해면내 주입을 사용한 남성에서 자연적 또는 자발적 발기의 개선과 관련된 수 가지 보고서가 있었지만, 보고서를 살펴본 결과 이러한 현상은 플라세보 효과의 평균 유병률 보다 낮은 평균 유병률로 일어난 것으로 결론내려졌다 (Sharlip I.D., Does natural erectile function improve following intracavernous injections of vasoactive drugs? Int J Impot Res. 1997 (4):193-6).
신경-보존 RRP 후의 임의의 기능 회복은 전반적으로 지연되는데, 수술 후 약 1년째에 나타난다. 현재 하나의 가설은 해면체 조직의 감소된 산소화하에 저산소 조건으로 인한 허혈 손상이 발기 기능의 회복에서 제한 인자가 된다는 것이다. 저산소 조건은 병리적 섬유증의 전개 뿐 아니라 해면체 평활근의 퇴화를 조장한다. 발기 동안에 산소화된 동맥혈의 범람이 저산소증의 영향을 상쇄시킬 것으로 제안되었다. [참조: Novak, T.E., "Management of Erectile Dysfunction Following Radical Prostatectomy," pp. 109-122 in Mulcahy, J.J., ed., Male Sexual Function: A Guide to Clinical Management, Humana Press, Totowa, NJ, 2001].
신경-보존 RRP 이후, 프로스타글란딘 E1의 해면체내 주사의 효과에 대한 세 개의 간단한 연구 보고서가 있다. 하나의 비조절된 연구에서, 40명의 환자 중 31명이 치료 과정을 완료하였다 (Padma-Nathan, H. et al., The impact on return of spontaneous erections of short-term Alprostadil therapy post nerve sparing prostatectomy, J. Urol., 1997, 157 (Suppl. 4): 363(abstract 1422)). 수술 후 300일 미만에서 치료가 개시된 피검체는 수술 후 300일 이상에서 치료가 개시된 피검체 보다 긍정적인 결과를 나타내었다. 신경-보존 RRP 후 해면체내 알프로스타딜 주사의 전향적 무작위 시험에서, 15명의 환자 중 12명이 치료 과정을 완료하였고 (매주 3회의 해면체내 알프로스타딜 주사로 3개월), 비치료된 환자의 15명 중 3명과 비교하여 12명 중 8명이 성교에 충분한 자발적인 발기의 회복을 보고하였다 (Montorsi F, et al., 1997). 상기 개선은 저산소증 유도된 조직 손상의 전개를 제한하는 알프로스타딜 주사법에 의한 개선된 해면체 산소화에 기인하였다. 세 번째 연구는 매주 3회로 해면체내 알프로스타딜 주사를 3개월 수용한 환자가 자발적인 발기를 회복할 것으로 여겨질 뿐 아니라, 경구 실데나필 요법에도 반응성인 것으로 보고하였다 (Montorsi F, et al., The subsequent use of intracavernous alprostadil and oral sildenafil is more efficacious than sildenafil alone in nerve sparing radical prostatectomy patients, abstract presented at the 2002 annual meeting of the American Urology Association).
프로스타글란딘 E1의 적용은 신경모세포종 세포에서 시험관내에서의 신경돌기의 신장을 일으키는 것으로 공지되어 있다 (Prasad, K.N., Morphological differentiation induced by prostaglandin in mouse neuroblastoma cells in culture, Nature New Biol., 236:49-52 (1972)). 프라사드(Prasad)(1972)는 PGE1의 최적 농도는 약 30 마이크로몰에 상응하는 ml 당 약 10 마이크로그램이었으며, 최적 노출 시간은 3 내지 5일인 것으로 보고하였다. 또한, 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 동일한 최적 농도에서 신경돌기 신장을 일으켰다 (참조: Lazo, J.S., Ruddon, R.W., Neurite extension and malignancy of neuroblastoma cells after treatment with prostaglandin E1 and papaverine, J. Natl. Cancer Inst., 59(1):137-43 (1977)). "신경돌기"는 신경 세포에 의해 생성되는 축삭 및 가지돌기 둘 모두를 표현하기 위해 사용되는 광범위한 용어이며, 가장 통상적으로는 배양물내에서 뉴런에 의해 생성되는 모든 세포성 돌기를 포괄하기 위해 사용된다 (Kendrew, J., editor, The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd., Oxford, 1994, page 709).
시험관내에서의 PGE1의 신경돌기 신장 효과는 2차 메신저 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 세포내 수준의 증가에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌다 (참조: Prasad, K.N., Neuroblastoma clones: prostaglandin versus dibutyryl cyclic AMP, 8-benzylthio-cyclic AMP, phosphodiesterase inhibitors and x-rays. Proc Soc Exp Biol Med., 140(1):126-9 (1972); Prasad, K.N., & Kumar, S., Role of cyclic AMP in differentiation of human neuroblastoma cells in culture, Cancer, 36(4):1338-43 (1975)). cAMP 수준의 증가는 PGE1 또는 내생성 리간드 PGE2가 서브클래스 EP2 또는 EP4의 특이적 막 결합된 수용체에 결합함으로써 일어난다 (Narumiya, S., et al., Prostanoid receptors: Structures, Properties and Functions, Physiological Reviews 79: 1193-1226 (1999)). EP2 수용체에 대한 PGE1 또는 PGE2의 친화도는 약 10nM이며, EP4 수용체에 대해서는 약 2nM 이다 (Narumiya, S., et al., 1999). 리간드 결합에 의한 EP2 또는 EP4 수용체의 활성화는 평활근을 이완시킨다 (Zhang, Y., et al., Characterization of murine vasopressor and vasodepressor prostaglandin E2 receptors, Hypertension, 35: 1129-1134 (2000)).
PGE1 또는 PGE2의 신경돌기 신장 효과는 원시 신경외배엽 종양으로부터 유래된 인간 세포주 (Fukushige, T., et al., Establishment and characterization of a cell line of congenital primitive neuroectodermal tumor of soft tissue, Virchows Arch. B Cell. Pathol. 62(3):159-66 (1992)) 및 마우스 후근 신경절 세포의 1차 배양물 (Hiruma, H., et al., Prostaglandin E2 enhances axonal transport and neutritogenesis in cultured mouse dorsal root ganglion neurons, Neuroscience, 100(4):885-91 (2000)))을 포함하는 신경모세포종 세포 이외의 다른 세포주에서 밝혀졌다. 히루마(Hiruma) 등은 20 마이크로몰의 프로스타글란딘 E2가 2시간째에 1차 후근 신경절 배양물에서 신경돌기 신장을 일으켰음을 보고하였는데, 이는 대조군과 현저히 상이한 것이었다.
그러나, 상기 보고서 중 어느 것도 생체내 또는 시험관내의 1차 배양물에서의 해면 신경의 NANC 뉴런과 같은 성체 신경절이후 부교감신경 뉴런의 신경돌기 신장에 대한 PGE1 또는 PGE2의 가능한 효과를 개시하거나 제시하지 않았다.
음경 조직에서, PGE1은 cAMP 생성을 활성화시켜서, 평활근 이완을 유도하고 음경 발기를 일으킨다. PGE1은 또한 c-Jun N-말단 키나아제 (JNK) 비활성화를 통해 아폽토시스를 억제하고, 배양된 뉴런 세포에서 cAMP 축적을 통해 신경돌기 성장을 촉진하는 것으로 가정되었다 (Katoh, H., et al., Prostaglandin E receptor EP3 subtype induces neurite retraction via small GTPase Rho*, J. Biol. Chem. 1996, 271:27980-29784; Kogawa, S., et al., Apoptosis and impaired axonal regeneration of sensory neurons after nerve crush in diabetic rats. Neuroreport 2000, 11: 663-9). PGE1의 하나의 유사체인 OP-1206은 아폽토시스를 억제함으로써 신경 손상 후에 당뇨병 랫트에서 신경 기능을 개선시키는 것으로 보고되었다 (Kawamura, T., et al., Prostaglandin E1 transported into cells blocks the apoptotic signals induced by nerve growth factor deprivation. J Neurochem. 1999 72:1907-14; Lando, M., et al., Modulation of intracellular cyclic adenosine monophosphate levels and the differentiation response of humnan neuroblastoma cells. Cancer Res. 1990 50:722-7; Yasuda, H., et al., Metabolic effect of PGE1 analogue 01206 alpha CD on nerve Na(+)-K(+)-ATPase activity of rats with streptozocin-induced diabetes is mediated via cAMP: possible role of cAMP in diabeitc neuropathy. Prostaglandins. 1994 47:367-78). PC12 세포 배양물에서, 신경 성장 인자의 회수와 관련된 신경돌기의 수축은 PGE1의 첨가에 의해 억제될 수 있다 (Yasuda, H., et al., A combination of the aldose reductase inhibitor, statil, and the prostaglandin E1 analogue, OP 1206. CD, completely improves sciatic motor nerve conduction velocity in streptozocin-induced chronically diabetic rats. Metabolism. 1992 41:778-82; Yamashita, M., et al., Amelioration of nerve Na(+)-K(+)-ATPase activity indenpendently of myo-inositol level by PGE1 analogue OP-1206.alpha-CD in streptozocin-induced diabetic rats, Diabetes. 1991 40:726-30; Lando, M., et al., 1990). 그럼에도 불구하고, PGE1가 해면 신경 재생을 촉진시킬 수 있다는 직접적인 증거는 현재로서는 없다.
랫트에서의 생체내 실험은 병변 발생 후 약 6개월째에 해면 신경 축삭이 재생됨을 보고하였다 (Carrier, S., et al., Regeneration of nitric oxide synthase-containing nerves after cavernous nerve neurotomy in the rat, J Urol. 1995, 153(5):1722-7; Zhang, X-H., et al., Regeneration of neuronal nitric oxide synthase (nNOS)-containing nerve fibers in rat corpus cavernosum, Asian J. Andrology, 1999, 1: 135-138). 다양한 표적 유래된 성장 인자가 병변을 지닌 해면 신경에서의 축삭의 재생에서 가능한 역할을 하는 것으로 제안되었다. 랫트에서의 생체내 실험은 인슐린 유사 성장 인자 (IGF)-I, 신경 성장 인자 (NGF), 변환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타 1, TGF-베타 2 및 TGF-베타 3의 발현을 조사하였고, IGF-I 및 TGF-베타 2의 발현의 현저한 증가를 보고하였다 (Jung, G.W., et al., The role of growth factor on regeneration of nitric oxide synthase (NOS)-containing nerves after cavernous neurotomy in the rats. Int J Impot Res. 1999, 11(4):227-35; Jung, G.W., et al., IGF-I and TGF-beta2 have a key role on regeneration of nitric oxide synthase (NOS)-containing nerves after caverneous neurotomy in rats. Int J Impot Res. 1999, 11(5):247-59). 뇌 유래된 향신경 인자를 사용한 유전자 요법은 신경성 임포텐스의 생체내 랫트 모델에서 재생 및 해면내 압력을 개선시키는 것으로 보고되었다 (Bakircioglu, M.E., et al., The effect of adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor in an animal model of neurogenic impotence, J Urol. 2001, 165(6 Pt 1):2103-9).
또 다른 랫트 실험은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 아데노 관련 바이러스 (AAV) 매개성이고 뇌 유래된 향신경 인자 (BDNF)를 사용한 치료에 의한 고콜레스테롤혈증과 관련된 신경성 및 혈관성 발기 부전의 개선을 보고하였다 (Gholami, S.S., et al., The effect of vascular endothelial growth factor and adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor on neurogenic and vasculogenic erectile dysfunction induced by hyperlipidemia. J Urol. 2003, 169(4):1577-1581). VEGF는 그 밖의 시스템에서 신경유전학적 및 향신경성 효과를 지니는 것으로 보고되었다 (Sondell, M., et al., Vascular endothelial growth factor has neurotrophic activity and stimulates axonal outgrowth, enhancing cell survival and Schwann cell proliferation in the peripheral nervous system, J Neurosci. 1999, 19(14):5731-40; Sondell, M., et al., Vascular endothelial growth factor is a neurotrophic factor which stimulates axonal outgrowth through the flk-1 receptor, Eur J Neurosci. 2000, 12(12):4243-54; Jin, K., et al., Vscular endothelial growth factor (VEGF) stimulates neurogenesis in vitro and in vivo, Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99(18):11946-50).
프로스타글란딘은 VEGF의 생성을 증가시킬 수 있다. PGE2는 시험관내 내피 세포에서 VEGF를 상향조절하는 것으로 밝혀졌다 (Pai, R., et al., PGE(2) stimulates VEGF expression in endothelial cells via ERK2/JNK1 signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun. 2001, 286(5):923-8). 전신성 PGE1에 의한 환자의 치료는 VEGF의 발현을 상향조절하는 것으로 보고되었다 (Mehrabi, M.R., et al., Clinical and experimental evidence of prostaglandin E1-induced angiogenesis in the mycocardium of patients with ischemic heart disease, Cardiovasc Res. 2002, 56(2):214-24).
도 1A 내지 1F는 랫트 주골반 신경절의 절개된 등꼬리쪽(dorsocaudal) 영역의 1차 배양물에서 신경돌기 성장의 사진을 도시한다. PGE1 (Sigma, Inc., USA)를 0μM (도 1A), 1μM (도 1B), 10μM (도 1C), 30μM (도 1D), 60μM (도 1E) 및 100μM (도 1F)의 최종 농도로 배지에 첨가하였다. 신경절 배양물을 5% CO2가 함유된 가습된 분위기에서 37℃에서 유지하였다.
도 2는 PGE1의 다양한 농도에서 랫트 주골반 신경절의 등꼬리쪽 영역을 배양함으로써 일어난 신경돌기 성장의 실험 결과를 그래프로 도시한 도면이다.
발명의 상세한 설명
정의
다르게 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본 출원서에 사용된 하기 용어는 하기 제공된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 명확하게 설명되지 않는 한 복수의 지시대상물을 포함한다.
"자발적 발기 기능"은 고통스러운 약물학적 개입없이 야간 음경 팽창 (NPT) 또는 야간 음경 팽창 및 경축 (NPTR)을 포함하는 발기를 일으키는 능력을 의미한다.
"도관내로(intrameatally)" 또는 "도관으로(meatally)"는, 음경을 직립 상태로 유지시키고, 도관(meatus)을 개방 상태로 유지하고, 약물 용기를 도관 내로 도입시키지 않고 약물을 주상와 내로 떨어뜨림으로써 음경 끝의 주상와 내로 약물을 적용하는 것을 의미한다.
"음경 팽창"은 적어도 귀두, 해면체 또는 요도 해면체 중의 하나를 포함하는 음경 발기 조직의 팽창을 의미한다.
"해면 뉴런"은 해면 신경에 축삭과 같은 돌기를 제공하는 뉴런을 의미한다.
약물 저장소와 약물 작용 부위 사이의 "유체 연통"은 심혈관계 및 림프계의 혈관을 통한 약물의 수송 뿐만 아니라 세포외 유체를 통한 약물의 확산을 포함한다.
"알킬"은 별다르게 언급되지 않는 한, 오로지 탄소 및 수소 원자로 구성되며 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실, 테트라데실, 에이코실 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"저급 알킬"은 별다르게 언급되지 않는 한, 오로지 탄소 및 수소 원자로 구성되며 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3차-부틸, n-부틸, n-헥실 등이 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
"저급 알콕시"는 라디칼 -O-R(여기에서, R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 저급 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다.
"할로겐"은 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수는 있으나 일어날 필요는 없음을 의미하며, 이러한 설명에는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적 결합"은 이러한 결합이 존재하거나 존재할 수 없으며, 이 설명에는 단일, 이중 또는 삼중 결합이 포함됨을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"은 대체적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 다른 점에서 바람직하지 않은 것이 아닌 약제 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하며, 여기에는 동물 뿐만 아니라 사람의 약제학적 용도에 대해 허용됨의 의미가 포함된다.
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 것은 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되며, 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 보유하는 염을 의미한다. 그러한 염에는 하기 것들이 있다:
1. 염화수소산, 브롬화수소산, 플루오로화수소산, 요오드화수소산, 트리플루오로아세트산, 황산, 질산, 인산, 붕산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄퍼술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 신남산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헥산산, 헵탄산, o-(히드록시벤조일)벤조산, 히드록시나프톤산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 라우릴 황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 3-페닐프로피온산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3차 부틸아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는
2. 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우에 형성된 염; 또는 유기 또는 무기 염기와의 배위체. 허용가능한 유기 염기로는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메틸아민, 에틸아민, 히드록시에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 히드로에틸아민, 모르폴린, 피페라진 및 구아니딘 등이 있다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 히드라진이 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 염화수소산 및 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 염이다.
"피검체"는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. "포유동물"이란 사람, 침팬치 및 기타 유인원, 및 원숭이 종과 같은 비사람 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농업용 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 랫트, 마우스 및 기니아 피크와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 포유동물 부류에 속하는 임의의 것을 의미한다. 비포유동물의 예로는 조류 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "피검체"는 특정 나이 또는 성별을 의미하는 것은 아니다.
"치료학적 유효량"은 질병 치료용으로 피검체에 투여하는 경우에 그러한 질병의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료할 질병의 중증도, 피검체의 나이 및 상대적 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 수행하는 의사 또는 수의사의 판단, 및 그 밖의 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "약리학적 효과"는 치료의 의도하는 목적을 달성하는 피검체로부터 얻어지는 효과를 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 약리학적 효과는 치료할 피검체의 혈관경련 증상이 예방, 경감 또는 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료된 피검체에서의 혈관경련 증상의 예방 또는 감소를 초래하는 것일 것이다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
질병 상태의 "치료" 또는 "치료함"에는 하기 의미가 포함된다:
1. 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태에 노출되거나 질병에 걸리기 쉬울 수는 있으나 아직까지 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지는 않는 피검체에게서 질병 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것;
2. 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적 증상이 진행되는 것을 억제하는 것, 또는
3. 질병 상태의 완화, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 점진적 후퇴를 초래하는 것.
"전구약물"은 목적하는 약리학적 효과를 얻기 위해 투여 후에 피검체에 의해 생체내에서 약리학적 활성 형태의 화합물로 대사되어야 하는 약리학적으로 비활성인 형태의 화합물을 의미한다. 피검체에게 투여한 후, 약리학적으로 비활성인 형태의 화합물은 생물학적 유체 또는 효소의 영향하에서 생체내에서 약리학적으로 활성인 형태의 화합물로 전환된다. 다수의 화합물이 주로 간에서 대사된다 하더라도, 거의 모든 그 밖의 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 대사를 수행할 수 있다. 전구약물 형태의 화합물은, 예를 들어 생체이용율 개선, 쓴맛과 같은 불쾌한 특성의 차폐, 정맥내 사용을 위한 용해도 변화, 또는 화합물의 위치 특이적인 전달을 제공하는데 활용될 수 있다. 본원에서의 화합물로는 참고적으로 전구약물 형태의 화합물이 포함된다.
바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 하나 이상의 혈관작용성 프로스타글란딘, 바람직하게는 프로스타글란딘 E1, 알킬-(N-치환된 아미노)에스테르, 중합체, 친유성 성분 및 산 완충제 시스템을 포함한다.
혈관작용성 프로스타글란딘은 말초 혈관확장제로서 작용하는 것들, 예를 들면 천연 프로스타글란딘, 예컨대 PGE1, PGA1, PGB1, PGFlα, 19-히드록시-PGA1, 19-히드록시-PGB1, PGE2, PGA2, PGB2, 19-히드록시-PGA2, 19-히드록시-PGB2, PGE3, PGF3α·천연 프로스타글란딘의 반합성 또는 합성 유도체, 예를 들면 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 젬프로스트, 메테노프로스트, 술프로스톤 및 티아프로스트를 포함한다. 본 발명의 방법과 결합하여 사용하기에 특히 바람직한 혈관작용성 프로스타글란딘은 프로스타글란딘 E1 및 프로스타글란딘 E2 이다.
또한, 1종 이상의 비(非)에코사노이드계 혈관확장제를 동시에 투여하는 것이 바람직할 수 있으며, 경우에 따라서는 상승 효과를 발휘할 수 있다. 이 점에 대해서 프라조신과 프로스타글란딘 E1의 조합은 특히 유리한 것으로 밝혀졌으며, 이때 프로스타글란딘 E1은 프라조신에 대한 활성 증강제로서 작용하는 것으로 보인다.
적합한 비-에코사노이드계 혈관확장제로서는, 질산염, 예를 들면 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 아밀 니트레이트, 나트륨 니트로프루시드, 몰시도민, 린시도민 클로르하이드레이트("SIN-1") 및 S-니트로소-N-아세틸-d,l-페니실라민("SNAP"); 아미노산, 예컨대 L-아르기닌; 장기 및 단기 작용성 α-아드레날린성 차단제, 예컨대 페녹시벤즈아민, 디베나민, 펜톨아민, 탐술로신 및 인도라민, 특히 퀴나졸린 유도체, 예컨대 알푸조신, 부나조신, 독사조신, 테라조신, 프라조신 및 트리마조신; 혈관확장성 천연 약초 조성물 및 이들의 생물활성 추출물, 예를 들면 우차현기환(gosyajinki-gan), 윈터 세이보리(Satureja obovata), 백화전호(bai-hua qian-hu), 리포탭(lipotab), 자박탕(Saiboku-to), 벤포세틴, 은행잎 추출물(Ginko biloba), 바코파(bacopa), 돌외(Gynostemma pentaphyllum), 지페노사이드, 오수유(Evodia rutaecarpa), 루태카르핀, 데하이드로에보디아민, 단삼(dan-shen), 단삼근(salviae miltiorrhizae radix), 소자호탕(shosaikoto), 대조(Zizyphi fructus), 인삼 및 이들의 혼합물(미국 특허 제 6,007,824호); 에르고트 알칼로이드, 예컨대 에르고타민 및 에르고타민 유사체, 예를 들면 아세트에르가민, 브라제르골린, 브로메르구리드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디슐에르긴, 에르고노빈 말레에이트, 에르고타민 타르트레이트, 에티슐레르긴, 레르고트릴, 리세르기드, 메슐레르긴, 메테르골린, 메테르고타민, 니세르골린, 페르골리드, 프로피세르기드, 프로테르구리드 및 테르구리드; 항고혈압제, 예컨대 디아족시드, 히드랄라진 및 미녹시딜; 혈관확장제, 예컨대 니모데핀, 피나시딜, 시클란델레이트, 디피리다몰 및 이소옥슈프린; 클로르프로마진; 할로페리돌; 요힘빈; 트라조돈 및 혈관작용성 장 펩티드를 들 수 있다.
프로스타글란딘 E1은 당업자에게 잘 알려져 있다. 프로스타글란딘 E1의 약리 활성, 부작용 및 표준 용량 범위에 관하여 다양한 참고 문헌들을 참조할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996), and Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982)]을 참조할 수 있다. 프로스타글란딘 E1 및 본원에 참조된 그 밖의 화합물은, 생리학적으로 적합한 염 및 이의 에스테르 유도체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것으로 의도된다.
약제 조성물에서 프로스타글란딘 E1과 같은 혈관작용성 프로스타글란딘의 양은 치료적으로 유효량이고, 필연적으로 원하는 용량, 단위용량 형태 (예컨대 좌제 또는 국소용), 및 사용된 혈관작용성 프로스타글란딘의 특정 형태에 따라 달라진다. 본원에서 일반적으로 사용되는 용어 "프로스타글란딘"은 프로스타글란딘 유리산과 약제학적으로 허용될 수 있는 그것의 유도체, 예를 들면 PGE1, 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 저급 알킬 에스테르 (용어 "저급 알킬"은 본원에서 하나 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 알킬을 의미한다)를 나타낸다.
혈관작용성 프로스타글란딘과 병용하는 경우, 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제, 예를 들면 프라조신은 특정한 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제의 효능 및 사용된 혈관작용성 프로스타글란딘의 유형과 용량에 따라 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 2.0 mg의 양으로 존재한다. 혈관작용성 프로스타글란딘 및 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제의 용량 및 분율은 과도한 실험을 거치지 않고도 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
단독으로 작용하는 경우, 프로스타글란딘 제형에 포함된 대부분의 약물은 다른 약물 전달 경로로부터 얻어진 것에 필적하는 약물 농도 수준을 제공하도록 피부를 충분히 투과하지 못한다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 국소 약물 제형에 전형적으로 침투 향상제가 포함된다. 피부 침투 향상제는 또한 흡착 향상제, 가속화제, 보조제, 가용화제, 흡착 촉진제 등으로 지칭될 수 있다. 명칭이 무엇이든지 간에, 이러한 성분은 피부를 가로지르는 약물 흡착을 개선시키는 작용을 한다. 이상적인 침투 향상제는 피부를 자극, 예민하게 하거나 손상시키지 않으면서 피부를 가로지르는 약물 흐름을 증가시킨다. 또한, 이상적인 침투 향상제는 이용가능한 투여 형태(예를 들어, 크림 또는 젤)의 물리적 품질 또는 국소 조성물의 미용학적 품질에 역효과를 미치지 않아야 한다.
다양한 화합물이 피부를 통한 약물의 침투율을 향상시키는데 있어서의 이들의 유효성에 대해 평가되었다 [참조: 다양한 피부 침투 향상제의 용도 및 시험을 조사하는 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach, H. I., and Smith, H. E., (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1995); and Bueyuektimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh, T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997)]. 프로스타글란딘 국소 조성물에 사용하기에 적합한 침투 향상제는 미국 특허 제 4,980,378호, 제 5,082,866호 및 제 6,118,020호 및 공개된 국제 특허 출원 WO 95/095590에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 프로스타글란딘을 전달하기 위해 그러한 침투 향상제를 사용하는 국소 조성물은 미국 특허 제 6,046,244호, 제 6,323,241호, 제 6,414,028호 및 제 6,489,207호에 기술되어 있다.
본 발명의 국소 조성물은 하나 이상의 침투 향상제를 함유할 수 있다. 본 발명에 바람직한 침투 향상제로서는, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸 라우레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 라우로카프람(AzoneTM), 디옥솔란(미국 특허 제 4,861,764호 참조), 매크로시클릭 케톤, HP-101, 옥사졸리돈 및 생분해성 침투 향상제(옹(Wong) 등의 미국 특허 제 4,980,378호 및 5,082,866호에 기술된 것들, 예를 들면 알킬-2-(N,N-이치환 아미노)알카노에이트 (예: 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로피오네이트(DDAIP)), N,N-이치환 아미노 알칸올 알카노에이트) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 침투 향상제는 혈관작용성 프로스타글란딘, 예를 들어 프로스타글란딘 E1의 침투를 향상시키는데 충분한 양으로 존재한다. 구체적인 양은 사용된 프로스타글란딘 E1의 요망되는 방출 속도와 특정 형태에 따라서 달라진다. 일반적으로, 침투 향상제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 침투 향상제는 조성물 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 침투 향상제는 조성물 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
일반적으로, 적합한 침투 향상제는 전술한 바와 같은 것들뿐만 아니라 설폭사이드, 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 폴리올, 아미드, 계면활성제, 테르펜, 알칸온, 유기 산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Chattaraj, S.C. and Walker, R.B., Penetration Enhancer Classification, pp. 5-20, Maibach, H.I. and Smith, H.E. (eds.), Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1995) and Bueyuektimkin, N. et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, Gosh, T.K. et al., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, 일리노이 (1997)]을 참조할 수 있다. 적합한 설폭사이드의 예로서는, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 알코올의 예로서는, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 벤질 알코올, 카프릴 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 2-라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀릴 알코올, 리놀레닐 알코올 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 지방산으로서는, 발레린산, 헵탄산, 페라르곤산, 카프로인산, 카프린산, 라우린산, 미리스틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀레인산, 리놀레닌산, 카프릴산, 이소발레린산, 네오펜탄산, 네오헵탄산, 네오노난산, 트리메틸 헥산산, 네오데칸산, 이소스테아린산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
적합한 지방산 에스테르로서는, 이소프로필 n-부티레이트, 이소프로필 n-헥사노에이트, 이소프로필 n-데카노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 발레레이트, 메틸 프로피오네이트, 디에틸 세바케이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 폴리올로서는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 소르비톨, 덱스트란, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산트리올 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
적합한 아미드로서는, 우레아, 디메틸아세트아미드, 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸옥타미드, 디메틸데카미드, 1-알킬-4-이미다졸린-2-온, 피롤리돈 유도체, 시클릭 아미드, 헥사메틸렌라우르아미드 및 그 유도체, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 피롤리돈 유도체로서는, 1-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-라우릴-2-피롤리돈, 1-메틸-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-헥실-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-데실-티오에틸-2-피롤리돈(HP-101), 1-메틸-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, N-시클로헥실피롤리돈, N-디메틸아미노프로필피롤리돈, N-코코알킬피롤리돈, N-탈로우알킬피롤리돈, N-(2-히드록시메틸)-2-피롤리돈의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 시클릭 아미드로서는, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(라우로카프람, AzoneTM), 1-게라닐아자시클로헵탄-2-온, 1-파르네실아자시클로헵탄-2-온, 1-게라닐게라닐아자시클로헵탄-2-온, 1-(3,7-디메틸옥틸)아자시클로헵탄-2-온, 1-(3,7,11-트리메틸옥틸)아자시클로헵탄-2-온, 1-게라닐아자시클로헥산-2-온, 1-게라닐아자시클로펜탄-2,5-디온, 1-파르네실아자시클로펜탄-2-온 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
적합한 계면활성제로서는, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 담즙산염 및 레시틴을 들수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제로서는 소듐 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 양이온성 계면활성제로서는, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제로서는, α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방족 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체로서는, 폴록사머(Poloxamer) 231, 182와 184 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르로서는, 4-라우릴 에테르(Brij 30), (Brij 93), (Brij 96), 20-올레일 에테르(Brij 99) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로서는, 모노라우레이트(Tween20, Span20), 모노팔미테이트(Tween40), 모노스테아레이트(Tween60)와 모노올레에이트(Tween80) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로서는, 8-옥시에텔렌 스테아레이트 에스테르(Myrj45), (Myrj51), 40-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르(Myrj52) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 담즙산염의 예로서는, 소듐 콜레이트, 라우로콜린산, 글리콜린산 및 데스옥시콜린산의 나트륨 염 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
적합한 테르펜으로서는 D-리모넨, α-피넨, β-엔렌, α-테르핀올, 테르피넨-4-올, 카르볼, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 멘톤, 멘톨, 게라니올, 시클로헥센 옥사이드, 리모넨 옥사이드, α-피넨 옥사이드, 시클로펜텐 옥사이드, 1,8-시네올, 일랑일랑(ylang ylang) 오일, 아니스유, 명아주유, 유칼립터스유 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 알칸온으로서는, N-헵탄, N-옥탄, N-노난, N-데칸, N-운데칸, N-도데칸, N-트리데칸, N-테트라데칸, N-헥사데칸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 유기산으로서는, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 살리실산염(메틸, 에틸 및 프로필 글리콜 유도체 포함), 타르타르산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
바람직한 일 구체예에서, 침투 향상제는 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트, (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 또는 이들의 혼합물이다. 편리한 참조를 위해 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트를 함께 알킬 (N-치환된 아미노)에스테르라는 용어로 묶을 수 있다.
본 발명에 적당한 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트는 다음과 같이 표시될 수 있다:
상기 식에서, n은 약 4 내지 약 18 범위의 값을 가지는 정수이고; R은 수소, C1 내지 C7 알킬, 벤질 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며; R1 및 R2는 수소 및 C1 내지 C7 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며; R3 및 R4는 수소, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 것은 알킬(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트로, 예를 들면 C4 내지 C18알킬(N,N-이치환된 아미노)-아세테이트 및 C4 내지 C18알킬(N,N-이치환된 아미노)-프로피오네이트 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체들이다. 예시적인 구체적인 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트로는 하기된 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP):
; 및 하기된 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트(DDAA)가 있다: .
알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트는 공지되어 있다. 예를 들어, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 (DDAIP)는 스테로이드, 리미티드(Steroids, Ltd.: Chicago, IL)로부터 입수가능하다. 또한, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 그 내용이 일치되는 정도로 본원에 참조로 포함되는 옹(Wong) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,980,378호에 기술된 보다 용이하게 입수가능한 화합물로부터 합성될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 2 단계 합성법을 통해 용이하게 제조된다. 제 1 단계에서, 장쇄의 알킬 클로로아세테이트는, 전형적으로는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 상응하는 장쇄 알칸올을 클로로메틸 클로로포르메이트 등과 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 하기와 같이 설명될 수 있다:
상기 식에서, R, R3, R4 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 반응 온도는 약 10 내지 약 200℃ 또는 환류에서 선택될 수 있으나, 실온이 바람직하다. 용매의 사용은 임의적이다. 용매가 사용되는 경우, 다양한 유기 용매가 선택될 수 있다. 마찬가지로 염기의 선택도 중요하지 않다. 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 3차 아민이 있다. 반응 시간은 일반적으로 1시간에서 3일이다.
제 2 단계에서, 장쇄의 알킬 클로로아세테이트가 하기 반응 도식에 따라 적합한 아민을 사용하여 축합된다:
상기 식에서, n, R, R1, R2, R3 및 R4은 상기 정의된 바와 같다. 과량의 아민 반응물이 일반적으로 염기로서 사용되며, 반응은 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 편리하게 수행된다. 이러한 제 2 단계는 실온에서 수행되는 것이 바람직하지만, 온도는 다양할 수 있다. 반응 시간은 대개 약 1시간에서 수일로 달라진다. 통상적인 정제 기법이 적용되어 약제 화합물에 사용하기 위해 얻어지는 에스테르가 준비될 수 있다.
적합한 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
상기 식에서, n은 약 5 내지 약 18의 범위에 있는 값을 갖는 정수이며; y는 0 내지 약 5의 범위에 있는 값을 갖는 정수이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소, C1 내지 C8 알킬, 및 C3 내지 C8 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며; R8은 수소, 히드록시, C1 내지 C8 알킬, 및 C3 내지 C8 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트의 제조 및 침투 향상제로서의 이의 용도는 그 내용이 본원에 참조로 포함된, 공개된 PCT 국제 출원 WO 95/09590호에 기술되어 있다.
C5 내지 C18 카르복실산 에스테르와 같은 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 예시적인 구체적인 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트에는 하기 것들이 있다:
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트(DAIPD):
;
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로파노일 미리스테이트(DAIPM):
;
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 올레에이트(DAIPO):
.
(N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 트리에틸아민의 존재하에서 라우로일 클로라이드와 상응하는 아미노알키놀을 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 클로로포름과 같은 용매는 임의적으로 사용되나 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올은 트리에틸아민의 존재하에서 클로로포름 중의 라우로일 클로라이드와 반응시켜 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트 (DAIPD)를 형성할 수 있다.
침투 향상제는 프로스타글란딘 E1의 침투를 향상시키기에 충분한 양으로 존재한다. 구체적인 양은 사용된 프로스타글란딘 E1의 구체적인 형태 및 목적하는 방출속도에 따라 필연적으로 달라진다. 일반적으로, 이 양은 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 10중량%이다. 침투 향상제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10중량%인 것이 바람직하다. 하나의 구체예에서, 혈관작용성 프로스타글란딘이 프로스타글란딘 E1인 경우, 침투 향상제는 조성물을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 5 중량%의 양의 DDAIP이다.
또한, 그 밖의 공지된 경피 침투 향상제가 필요에 따라 첨가될 수 있다. 예시적인 것으로는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸 아세트아미드 (DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드 (DEET), 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 (AzoneTM, 넬슨 리서치(Nelson Research)의 등록 상표), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트, 옥사졸리디논, 디옥솔란 유도체, 라우로카프람 유도체, 및 마크로시클릭 향상제, 예컨대 마크로시클릭 케톤이 있다.
천연 및 개질된 다당류 검이 또한 조성물의 중요한 성분이다. 적당한 대표적인 검은 천연 및 변형된 갈락토만난 검 카테고리에 속하는 것들이다. 갈락토만난 검은 D-갈락토스와 D-만노스 단위를 함유하고 있는 탄수화물 중합체, 또는 그러한 중합체의 다른 유도체이다. 비교적 많은 수의 갈락토만난이 있는데, 그것은 그것의 기원에 따라 조성이 다르다. 갈락토만난 검은 결합된 (1→4) β-D-만노피라노실 단위의 선형 구조를 특징으로 한다. 주 사슬과 결합된 (1→6) 단일 구성원의 α-D-만노피라노실 단위는 곁가지로서 존재한다. 갈락토만난 검으로는 2 개의 콩과 식물 (Cyamposis tetragonalobus 및 psoraloids)중 하나의 씨앗의 분쇄된 배유 (endosperm)인 구아르 검, 및 카롭나무 (carobtree: ceratonia siliqua)의 씨앗의 배유에서 발견되는 로커스트 빈 검이 있다. 적당한 개질된 다당류 검으로는 천연 또는 치환된 다당류 검의 에테르, 예컨대 카르복시메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 에테르 및 프로필렌 글리콜 에테르가 있다. 예시적인 치환된 다당류 검은 메틸셀룰로스이다.
다른 적당한 대표적인 검으로는 아가 검, 카라게난 검, 가티 검, 카라야 검, 람산 검 및 크산탄 검이 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 검의 혼합물, 또는 검과 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
검, 특히 갈락토만난 검은 잘 알려져 있는 물질이다 (Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L. and BeMiller J. N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N. Y. (1980)). 대부분의 검은 다양한 형태, 통상 분말로서 시판중이며, 식품이나 국소 조성물에 바로 사용된다. 예를 들어 분말 형태의 로커스트 빈 검은 틱 검즈 인크. (Tic Gums Inc.) (Belcam, MD)로부터 이용할 수 있다.
다당류 검이 존재할 때는 다당류 검은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.1% 내지 약 5% 범위, 바람직하게는 0.5% 내지 3% 범위로 존재한다. 바람직한 일 구체예에서 2.5 중량%의 다당류 검이 존재한다. 예시적인 조성물은 하기 실시예에서 제시된다.
다당류 검에 대한 임의의 대체물은 폴리아크릴산 중합체이다. 통상적인 종류의 폴리아크릴산 중합체는 일반적으로 "카보머(carbomer)"로서 알려져 있다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 가교된 폴리아크릴산 중합체이다. 이것은 비.에프. 굿리치 컴퍼니 (B. F. Goodrich Company) (Akron, Ohio)로부터 "CARBOPOLTM"이라는 이름으로 시판중이다. 특히 바람직한 종류의 카보머는 "CARBOPOL 940"으로 표시된 것이다.
사용하기에 적당한 다른 폴리아크릴산 중합체는 "PemulenTM" (B. F. Goodrich Company) 및 "POLYCARBOPHILTM" (A. H. Robbins, Richmond, VA)의 명칭으로 시판되는 것들이다. PemulenTM 중합체는 C10 내지 C30 알킬 아크릴레이트, 및 하나 이상의 아크릴산, 메타크릴산 또는 수크로스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교된 이들의 간단한 에스테르 중의 어느 하나의 단량체의 공중합체이다. POLYCARBOPHILTM 증강제는 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이다. 폴리아크릴산 중합체가 존재할 때 이들은 전체 중량을 기준으로 하여 조성물의 약 0.5% 내지 약 5%를 나타낸다.
특정한 바람직한 구체예에서, 반고형 조성물은 조성물이 주상와 내에 자연스럽게 유지되도록 적절하게 선택된 점도를 가진다. 반고형 조성물은 뉴턴식 또는 비-뉴턴식 유동학적 특성을 나타낼 수 있다. 바람직한 일부 구체예에서, 본 발명의 반고형 조성물은 비-뉴턴 유동학적 특성을 나타내는데, 즉 겉보기 점도는 조성물에 적용되는 전단 속도에 좌우된다. 바람직하게는 조성물은 "전단-박화(shear-thinning)" 유동학적 성질을 갖는다. 본원에서 사용되는 "전단-박화"는 전단 속도가 증가함에 따라 겉보기 점도 (전단 속도에 대한 전단 스트레스의 비율)가 감소함을 의미하며, 여기서 겉보기 점도의 감소는 시간과 무관하거나 (pseudoplastic), 시간 의존성이거나 (thixotropic), 유동 시작 전에 초과해야 하는 스트레스로서 규정된 수율 스트레스와 관련된다 (Bingham plastics and generalized Bingham plastics) (Harris, J., & Wilkinson, W. L.,"Non-newtonian Fluid,"pp. 856-858 in Parker, S. P., ed., McGraw-Hill Encyclopedia of Physics, Second Edition, McGraw-Hill, New York, 1993). 조성물의 적당한 점도 범위는 약 5,000 센티포이즈 (cps) 내지 약 20,000 cps, 바람직하게는 약 7,000 cps 내지 약 13,000 cps이다.
바람직한 구체예에서, 혈관작용성 프로스타글란딘은 일정 기간에 걸쳐 약물 저장소로부터 방출된다. 도관을 통해 투여되고 주상와 내에 유지된 반고형 조성물로부터 일정 기간에 걸친 혈관작용성 프로스타글란딘의 방출이 약물 저장소로부터의 방출에 대한 구체예임이 인지되어야 함에도, 그 박의 구체예에서 혈관작용성 프로스타글란딘은 그 밖의 위치에 배치된 기타 중합성 담체를 포함하는 조성물로부터 방출될 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 유효량의 혈관작용성 프로스타글란딘 및 생체적합성 중합체를 포함하는 조성물은 골반 신경절, 골반 얼기 또는 해면 신경과 유체 연통 관계로 위치한다. 바람직한 구체예에서, 생체적합성 중합체는 생분해성이고, 바람직하게는 실온에서 유동할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 혈관작용성 프로스타글란딘 및 생체적합성 중합체를 포함하는 약물 저장소가 형성된다. 생체적합성 중합체는 혈관작용성 프로스타글란딘의 존재하에 실질적으로 균질하게 유지되며 혈관작용성 프로스타글란딘을 방출한다. 생체적합성 중합성 재료는 친수성이거나 소수성일 수 있고, 폴리카르복실산, 셀룰로오스 아세테이트 및 셀룰로오스 니트레이트를 포함하는 셀룰로오스 중합체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 말레산 안히드라이드 중합체를 포함하는 폴리안히드라이드, 폴리아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리올레핀, EVA와 같은 비닐 단량체의 공중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 방향족, 폴리에틸렌 산화물, 글리코사미노글리칸, 다당류, 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함하는 폴리에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리에테르, 폴리에테르 술폰, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 고분자량 폴리에틸렌을 포함하는 폴리알킬렌, 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함하는 할로겐화된 폴리알킬렌, 폴리우레탄, 폴리오르토에스테르, 단백질, 폴리펩티드, 실리콘, 실록산 중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리히드록시부티레이트 발레레이트 및 이의 배합물 및 공중합체 뿐만 아니라 다른 생분해성이고 생흡수성이며 생안정성인 중합체 및 공중합체로 이루어진 군중에서 선택될 수 있다. 생체적합성 중합체는 단백질 중합체, 섬유소, 콜라겐 및 이의 유도체, 셀룰로오스, 전분, 덱스트란, 알기네이트와 같은 다당류 및 상기 다당류의 유도체, 히알루론산과 같은 세포외 매트릭스 성분, 또는 다른 생물학적 작용제 또는 상기 중 임의의 것의 적합한 혼합물일 수 있다. 프로스타글란딘용 약물 저장소로서 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (EVA, ELVAX-40TM, DuPont, Wilmington, DE, USA) 및 폴리-2-히드록시에틸-메타크릴레이트 중합체 (HYDRONTM)를 사용하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 참조 문헌[BenEzra, D., 1978; Form, D.M. & Auerbach, R., 1983; Ziche, M. et al., 1982 and Diaz-Flores, L. et al., Intense vascular sprouting from rat femoral vein induced by prostaglandins E1 and E2, Anat Rec., 1994, 238(1):68-76]. 이러한 중합체는 생체적합하나 제거되어야 하는 단점을 지닌다.
노르플랜트(NorplantTM(Wyeth))와 같은 실리콘 엘리스토머 약물 저장소가 당업계에 공지되어 있다. 약물 저장소의 표면 특성 개질을 포함하는 약물 저장소에 대한 개선이 미국특허 제 6,274,159호에 개시되어 있다. 바람직한 실리콘 엘라스토머는 SILASTICTM (Dow-Corning, Midland, MI)와 같은 의약 등급 실리콘 엘라스토머이다. 상기 약물 저장소는 생체적합하나, 역시 제거되어야 하는 단점을 지닌다.
특정 바람직한 구체예에서, 약물 저장소는 흡수성 또는 생분해성 중합체로부터 형성된다. 적합한 생분해성 중합체는 폴리락티드(PLA) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리안히드라이드 및 폴리포스포에스테르를 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 생분해성 중합체는 폴리락티드 중합체 또는 폴리(락티드-코-글리콜리드)중합체이다. 통상적으로 생분해성 중합체 수용액은 약 9 내지 30 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%의 생분해성 공중합체이다.
약물 저장소를 포함하는 생분해성 중합체는 블록 공중합체일 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 중합체는 소수성물질 함량이 약 51 내지 83 중량%이고 전체적인 블록 공중합체의 분자량이 약 2000 내지 4990이며, 저온에서 수가용성을 나타내고 포유동물의 생리적 체온에서 가역적으로 열적 겔화되는 ABA- 또는 BAB형 블록 공중합체이다 (여기서 A-블록은 비교적 소수성인 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 또는 소수성인 폴리(락티드)(PLA)이고 B-블록은 비교적 친수성인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다). 상기 블록 공중합체의 제조 및 사용이 미국특허 제 6,117,949호 및 미국 공개 특허출원 제 20040001872호에 개시되어 있다. 생분해성 트리블록 중합체는 통상적으로 약 9 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 30 중량%의 공중합체의 수용액으로 사용된다.
또한 바람직한 구체예에서, 프로스타글란딘 약물 저장소 조성물은 실온에서 유동할 수 있으며, 생체적합성 중합체의 전단-박화 특성 또는 포유동물의 생리적 체온에서의 열적 겔화로 인해 침착 부위에 편재된다.
바람직한 구체예에서, C1 내지 C8 지방족 알코올 중의 혈관작용성 프로스타글란딘 용액을 PLGA-PEG-PLGA 공중합체, PLA-PEG-PLA 공중합체, PEG-PLGA-PEG 공중합체 및 PEG-PLA-PEG 공중합체로 이루어진 군중에서 선택된 생분해성 트리블록 공중합체의 수용액에 첨가하여 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 1 중량%의 혈관작용성 프로스타글란딘의 최종 농도를 생성한다.
또 다른 중요한 성분은 친유성 성분이다. 본 명세서에서 사용한 "친유성 성분"이라는 용어는 친유성인 동시에 친수성인 작용제를 의미한다. 제약 분야의 당업자라면 주어진 화합물의 친유 특성, 즉, "친유성"은 분배 계수를 사용함으로써 다른 화합물과 비교를 위해 통상적으로 정량화된다는 것을 이해할 것이다. 국제 순수 및 응용 화학 협회(International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC))에 따르면, 분배 계수는 불균일계(2개의 상으로 이루어진 계)가 평형을 이룬 경우에 한 물질이 2개의 상 사이의 물질의 분포 비로서 정의되어 있으며, 2개의 상에서 동일한 분자종의 농도 비(또는 엄밀히 말해서 활동도 비)는 일정한 온도에서 불변이다.
C1-C8 지방족 알코올, C2-C30 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물은 친유성 성분으로서 작용할 수 있다. 예시적인 적합한 알코올로서는, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올을 들 수 있으며, 적합한 에스테르로서는, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트를 들 수 있다. 본원에 사용된, "지방족 알코올"이라는 용어는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올을 포함한다. 일 구체예에서, 알코올과 에스테르의 혼합물이 바람직하며, 특히 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물이 바람직하다.
일부 구체예에서, 친유성 성분은 하나 이상의 액체 폴리올을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 액체 폴리올은 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로 구성되는 군으로부터 선택된 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜이 사용되는 경우, 폴리에틸렌 글리콜은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)이다. 존재하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜 400은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 20 중량%로 존재한다.
일 구체예에서, C2-C30 지방족 에스테르, 및 친유성 성분을 포함하는 이들의 혼합물에는, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 글리세롤의 C8-C30 지방족 에스테르가 포함된다. 적합한 지방족 에스테르로서는, 포화 지방산, 불포화 지방산의 글리세릴 에스테르 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적합한 포화 지방산으로서는, 카프로인산, 카프릴산, 카프린산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 아라키딘산, 베헤닌산 및 리그노세린산을 들 수 잇다. 적합한 불포화 산으로서는, 올레인산, 리놀레인산 및 리놀레닌산을 들 수 있다. 적합한 글리세릴 에스테르로서는, 글리세릴 모노올레에이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린, 바람직하게는 트리미리스틴을 들 수 있다.
필요한 친유성 성분의 농도는 다른 요인들, 예를 들면 목적하는 반고형 조도(consistency) 및 목적하는 피부 침투 촉진 효과에 따라서 필연적으로 달라진다. 친유성 성분의 농도는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 내지 40 중량%인 것이 적당하다. 바람직한 국소용 조성물은 친유성 성분을 당해 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 7 중량% 내지 40 중량%의 농도로 함유한다.
지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물을 사용하는 경우에, 알코올의 양은 0.5% 내지 10%인 것이 적합하다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 알코올의 양은 5% 내지 15% 범위이고, 지방족 에스테르의 양은 2% 내지 15% 범위이다(조성물의 전체 중량 기준). 또 다른 바람직한 구체예에서, 알코올의 양은 0.5% 내지 10% 범위이고, 지방족 에스테르의 양은 0% 내지 10% 범위이다(조성물의 전체 중량 기준).
필요한 친유성 성분의 농도는 다른 요인들, 예를 들면 목적하는 반고형 조도 및 목적하는 피부 침투 촉진 효과에 따라서 필연적으로 달라진다. 바람직한 국소용 조성물은 친유성 성분을 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 7 중량% 내지 40 중량% 범위의 양으로 함유한다. 지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물인 친유성 성분을 사용할 경우에, 알코올의 양은 5% 내지 15%인 것이 바람직하고, 지방족 에스테르의 양은 2% 내지 15%인 것이 바람직하다(조성물의 전체 중량 기준).
임의적이지만 바람직한 성분은 유화제이다. 중요한 인자는 아니지만, 적합한 유화제는 통상 10 이상의 친수성-친유성 평형가를 나타낼 것이다. 수크로오스 에스테르, 구체적으로 수크로오스 스테아레이트는 본 발명의 조성물에서 유화제로서 작용할 수 있다. 수크로오스 스테아레이트는 다양한 시판원으로부터 입수할 수 있는 널리 공지된 유화제이다. 유화제를 사용할 경우에, 수크로오스 스테아레이트는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 2 중량% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 또한, 수크로오스 스테아레이트 유화제의 바람직한 양은 다당류 검에 대한 유화제의 중량비로서 표현할 수 있다. 유화제:검의 비율은 1:6인 것이 바람직하고, 목적하는 반고형 조도와 분리에 대한 내성을 얻기 위해서는 상기 비율이 1:4인 것이 가장 바람직하다.
또한, 기타 적합한 유화제로서는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 장쇄 알코올, 바람직하게는 세토스테아릴 알코올, 및 지방산 글리세라이드를 들 수 잇다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로서는, 모노라우레이트(Tween20, Span20), 모노팔미테이트(Tween40), 모노스테아레이트(Tween60)와 모노올레에이트(Tween80) 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 지방산 글리세라이드로서는, 글리세릴 모노올레에이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 산 완충제 시스템을 포함한다. 산 완충제 시스템은 조성물의 pH를 소정의 범위내로 유지 또는 완충시키는 역할을 한다. 본원에 사용된 "완충 시스템" 또는 "완충제"라는 용어는, 수용액중에서 산 또는 염기가 첨가될때 수용액을 현저한 pH 변화(또는 수소 이온 농도 또는 활동도)에 대하여 안정화시키는 용질 작용제(들)을 의미한다. 따라서, 전술한 바와 같은 범위내에서 초기 완충 pH값으로부터의 pH 변화에 대하여 저항하는 역할을 하는 용질 작용제(들)은 잘 알려져 있다. 적합한 완충제가 무수히 많지만, 인산칼륨 일수화물이 본 발명의 조성물에 유효한 것으로 입증되었다.
약제 조성물의 최종 pH는 생리학적으로 허용되는 범위내에서 달라질 수 있다. 반드시 최종 pH는 인체의 피부를 자극하지 않아야 한다. 이러한 조건에 위배되지 않는 한도내에서, pH는 필요에 따라서 프로스타글란딘 E1의 안정성을 개선시키고 조도를 조정하기 위해 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 바람직한 pH 값은 약 3.0 내지 약 7.4, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 6.5, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0이다.
조성물의 잔여 성분은 물로서, 반드시 정제된 것이어야 한다. 조성물은 그 전체 중량을 기준으로 하여 약 50% 내지 약 90% 범위의 물을 함유한다. 존재하는 물의 구체적인 양은 중요한 것은 아니지만, 요망되는 조도 및/또는 다른 성분들의 농도를 얻기 위해서 조정될 수 있다.
프로스타글란딘 E1 안정화제, 착색제, 흐름조절제 및 방부제를, 프로스타글란딘 E1 피부 침투를 과도하게 제한하거나 소정의 반고형 조도에 방해가 되지 않을 정도로 첨가할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 반고형 약제 조성물의 투여 형태로서는 크림, 겔, 연고, 콜로이드 현탁액 등을 들 수 있으며, 경피 패취 및 유사 장치에 사용하는데 적합한 조성물도 포함되나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
전술한 성분들은, 반고형 제형 전체에 걸쳐 고르게 분산된 프로스타글란딘 E1을 포함하는 안정한 조성물을 생성하는 임의의 순서와 방식으로 배합할 수 있다. 이와 같은 조성물을 제조하기 위해서 한가지 이용 가능한 방법은, 다당류 검(또는 폴리아크릴산 중합체)를 사전 혼합된 물/완충제 용액에 분산시킨 후에, 형성된 혼합물(이하에서는 "파트 A"로 언급함)을 충분히 균질화(즉, 혼합)시키는 단계를 포함한다. 유화제가 존재할 경우에는, 유화제를 물/완충제 용액에 첨가한 후에, 다당류 검을 분산시킨다. 파트 A의 pH 값을 요망되는 수준으로 조정하기 위해서, 적합한 방법, 예를 들면 진한 인산 또는 수산화나트륨을 첨가하는 방법을 사용할 수 있다.
별도로, 프로스타글란딘 E1을 친유성 성분에 교반하에서 용해시키는데, 친유성 성분 자체는 알코올, 에스테르, 또는 알코올과 에스테르의 혼합물일 수 있다. 이어서, 침투 향상제를 첨가한다. 다른 방법으로, 친유성 성분이 알코올과 에스테르를 둘다 포함하는 경우에, 프로스타글란딘 E1을 알코올에 용해시킨 후에, 침투 향상제를 첨가하고, 이어서 에스테르를 첨가한다. 어느 경우에도, 형성된 혼합물은 이하에서 "파트 B"로 언급하였다. 최종 단계는 파트 B를 파트 A내로 일정하게 혼합시키면서 서서히 첨가(예: 적가)하는 것으로 이루어진다.
형성된 국소용 조성물은 약물의 과용없이 개선된 프로스타글란딘 E1의 침투율과 생체이용율, 저하된 피부 손상과 관련 염증, 및 제형 설계에 있어서의 증가된 융통성을 제공한다. 이러한 조성물은, 다른 전달 방법과 관련된 저조한 생체이용율과 급속한 화학물질 분해의 단점을 나타내지 않는 동시에, 말초 혈관 질병, 남성 임포텐시(impotency) 및 기타 프로스타글란딘 E1으로 치료되는 장애의 장기 치료에 사용할 수 있다. 환자의 피부에 국소용 조성물 중의 프로스타글란딘 E1을 적용하면 예정된 양의 프로스타글란딘 E1을 환자에게 연속 투여할 수 있고, 주사에 의해 보다 많은 양을 1회 또는 여러 차례 투여할 경우에 존재하는 바람직하지 못한 효과를 방지할 수 있다. 지속적 방출 속도를 유지시킴으로써, 환자의 목표 조직에서 프로스타글란딘 E1의 농도를 최적의 치료 범위내로 보다 양호하게 유지시킬 수 있다.
일 구체예에서, 조성물은 그 전체 중량을 기준으로 하여, 개질된 다당류 검 약 0.01% 내지 약 5%; PGE1, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 이것의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 혈관작용성 프로스타글란딘 약 0.001% 내지 약 1%; DDAIP 또는 이것의 염 약 0.05% 내지 약 10%; 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 저급 알코올 약 0.5% 내지 약 10%; 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 에스테르 약 0.5% 내지 약 10%, 및 산 완충제를 포함한다. 조성물은 약 2 중량% 이하의 수크로오스 스테아레이트를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
바람직한 약물 저장소 구체예에서, 혈관작용성 프로스타글란딘은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 1%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5%의 프로스타글란딘 E1이다. 바람직하게는, 생체적합성 중합체가 실라스틱 엘라스토머, 생분해성 중합체 및 전단-박화 중합성 증점제로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, C1 내지 C8 지방족 알코올 중의 프로스타글란딘 E1의 용액을 생분해성 공중합체의 수용액에 첨가한다. 통상적으로 생분해성 중합체 수용액은 약 9 내지 30 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%이다. 필요하다면, pH가 약 3.0 내지 약 7.4, 보다 바람직하게는 약 3.0 내지 약 6.5, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0의 바람직한 pH 범위로 조정된다. 생분해성 중합체 자체가 조성물을 요망되는 pH 범위로 유지하기에 충분한 완충 용량을 제공하지 않으면, 인산염 완충제와 같은 적합한 완충제가 필요에 따라 첨가될 수 있다. 통상적으로, 조성물은 또한 C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 친유성 성분을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N-치환된 아미노)-알칸올-알카노에이트 또는 이의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 침투 향상제를 포함한다.
임의적으로, 조성물은 약 5 중량% 이하의 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 약 2 중량% 이하의 유화제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 유화제로서는, 폴리소르베이트, 예컨대 Tween류, 글리세릴 모노올레에이트, 트리올레인, 트리미리스틴 및 트리스테아린을 들 수 있다. 유화제로서는, 트리미리스틴이 바람직하다.
본 발명의 실시는 하기 실시예에서 입증된다. 이들 실시예는 본원 발명의 범위를 제한하려는 것보다 이를 예시하려는 것이다. 프로스타글란딘 E1의 유효성에 악영향을 미치지 않는 치료 조성물에서의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 생성되는 조성물이 상기 기술한 바와 같은 목적하는 특성을 유지하는 한, 예를 들어, 착색제, 항균성 방부제, 유화제, 방향제, 프로스타글란딘 E1 안정화제 등과 같은 부가 성분이 조성물 내에 포함될 수 있다. 존재하는 경우에, 방부제는 일반적으로 약 0.05 내지 약 0.30%의 양으로 첨가된다. 적합한 방부제에는 메틸파라벤(메틸 PABA), 프로필파라벤(프로필 PABA) 및 부틸히드록시 톨루엔(BHT)이 있다. 적합한 방향제는 당업계에 공지되어 있으나, 적합한 방향제로는 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 5% 이하, 바람직하게는 약 2%의 미르테놀이다.
국소용 조성물을 또한 하나 이상의 국부 마취제를 포함할 수 있다. 적합한 국부 마취제는 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인 히드로클로라이드, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테쓰아민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인 히드로클로라이드, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메틸카인, 디부카인 히드로클로라이드, 디메토카인, 디페로돈 히드로클로라이드, 디클로닌, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포모카인, 헥실카인 히드로클로라이드, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인 히드로클로라이드, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인 히드로클로라이드, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인 히드로클로라이드, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민 및 이들의 혼합물을 포함하나 이로 제한되는 것이 아닌 국소 적용에 승인된 것들("국소 마취제")을 포함한다.
국소 마취제가 포함되는 경우, 국소 마취제는 약 0.01 내지 약 10 중량%로 포함된다. 통상적인 국소 마취제로는 리도카인, 디클로닌, 디부카인, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물이 있다. 바람직한 일 구체예에서, 국소 마취제는 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 1%의 디클로닌이다.
약제 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 되어 있다. 그러한 형태에서, 제제은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 소분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제이며, 여기서 약제 제제의 개별 량을 함유하는 포장은, 예를 들어 강성의 플라스틱 디스펜서 또는 가요성 패킷이다.
본 발명의 또 다른 일면에서는, 전술한 바와 같은 조루증 치료용 조성물을 적합한 용기내에, 바람직하게는 미국 특허 제 6,224,573호에 개시된 분배기와 같은 용기내에 사용 지침서와 함께 포함하는 제품이 제공된다. 다른 예로서는, 상기 용기는 적합한 오리피스 크기를 갖는 튜브, 예를 들면 연장된 단부 튜브, 파우치, 패킷 또는 압착형 병일 수 있으며, 이들은 임의의 적합한 재료, 예를 들면 강성 플라스틱 또는 가요성 플라스틱으로 제조될 수 있다.
사용 지침서는 팜플렛, 제품의 포장부에 부착되거나 결합된 라벨의 형태로 존재할 수 있다.
사용 지침서는 환자가 음경을 직립 상태로 유지시키고, 도관을 개방 상태로 유지하고, 약물 용기를 도관 내로 도입시키지 않고 조성물을 성교하기 약 5-30분 이전에 주상와에 위치시키게 함으로써 본 발명의 조성물을 발기 부전 환자의 음경의 도관에 투여하는 것을 제공한다. 인쇄된 사용 지침서는, 그것이 본 발명에 따라 발기 부전을 치료하는 방법을 설명하므로, 본 발명의 조성물과 기능적으로 관련이 있다. 이와 같은 사용 지침서는, 조성물이 특정 용도에 대해 승인되기 이전에 책임있는 국가적 통제 기관, 예를 들면 미합중국 식약청에 의해서 시판용으로 승인되어야 한다는 점에서 본 발명의 중요한 일면이다. 이러한 절차의 일부분은, 최종적으로 판매되는 약제 조성물에 첨부될 라벨을 제공하는 것을 포함한다. 이러한 라벨은 조성물의 정의 및 기타 항목, 예를 들면 임상학적 약리 특성, 작용 메카니즘, 약물 내성, 약물동력학적 특성, 흡수율, 생체이용율, 금기증 등을 포함할 것이나, 라벨 지침서에는 필요 용량, 투여 및 사용법도 제공될 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물과 적절한 치료 지침서가 있는 분배기의 조합은, 일단 환자에게 시판된 후에는 약물의 적절한 사용을 위해서 중요하다. 이와 같은 치료 지침서에는 전술한 바와 같은 치료 방법에 따른 사용 방법이 설명되어 있을 것이다.
주상와는 반고형 약물을 수용하고 유지하도록 적합하게 구성된 자연적으로 확장된 챔버이다. 본 발명의 조성물과 같은 반고형 약물을 도관 내로 위치시키는 경우 이러한 공간의 좁아진 출구, 즉 도관 및 요도에서의 흐름에 대한 보다 높은 저항을 지닌다. 흐름에 대한 저항은 상기 경로의 단면적과 경로 길이의 곱에 비례한다. 따라서, 적합하게 선택된 점도를 갖는 반고형 은약은 자연적으로 상기 오목부(fossa) 내에 유지되는데, 이것은 혈관확장제 등과 같은 활성 성분의 흡착을 촉진시킨다. 조성물의 점도는 적합하게는 약 5,000 cps 내지 약 20,000 cps, 바람직하게는 약 7,000 cps 내지 약 13,000 cps의 범위이다. 바람직한 구체예에서, 조성물의 점도는 적용된 조성물의 약 90% 내지 약 99%가 약 30분 이하 동안 주상와 내에 유지되도록 선택된다. 보다 바람직하게는, 적용된 조성물의 약 93% 내지 약 98%, 임의적으로는 98% 이상이 약 30분 이하 동안 주상와 내에 유지된다.
단위 투여 제제중의 활성 성분의 양은 특정 용도 및 혈관작용성 프로스타글란딘의 효능에 따라서 달라질 수 있으며 0.01 mg 내지 1 g으로 조정될 수 있다. 예를 들면, 혈관작용성 프로스타글란딘이 프로스타글란딘 E1인 경우에, 약 0.05 mg 내지 약 0.8 mg의 프로스타글란딘 E1, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg이 존재하며, 또 다른 구체예에서는 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg이 존재한다. 필요에 따라서, 조성물은 다른 상용가능한 치료제, 예를 들면 피페라지닐 퀴나졸린 항고혈압제를 추가로 함유할 수 있다.
다르게 명시되지 않는 한, 각 조성물은 각각의 지시된 성분을 통상적인 방식으로 혼합시킴으로써 제조된다.
발명의 개요
한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 신경-보존 근치 전립선적출술 후의 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 편리하고 비침습적인 방법을 제공하며, 이러한 방법은 프로스타글란딘 E1 및 프로스타글란딘 E2로 구성된 군으로부터 선택된 혈관작용성 프로스타글란딘 및 침투 향상제를 포함하는 조성물을 이러한 회복이 필요한 환자에게 수술후 최초 1년 동안 투여하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 프로스타글란딘 조성물은 프로스타글란딘 E1 및 침투 향상제를 포함하는 국소 조성물이며; 이러한 국소 조성물은 음경의 첨단에 도관내로 적용된다. 전형적으로 프로스타글란딘 E1은 발기를 일으키기에 일반적으로 효과적인 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 프로스타글란딘 E1은 음경 팽창을 일으키기에 효과적인 양으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 프로스타글란딘 조성물은 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상 지속되는 치료 계획으로 주 당 1회 이상, 바람직하게는 주 당 3회 이상 투여된다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 치료는 수술 후 허용되는 한 빨리 개시되며, 바람직하게는 수술 후 최초 1개월이 종료하기 전에 개시된다. 치료 계획은 적합하게는 수술 후 1년이 경과하기 전에, 바람직하게는 수술 후 6개월이 경과하기 전에, 가장 바람직하게는 수술 후 약 1개월째에 개시된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘; 생분해성 중합체 및 전단-박화 고분자 증점제로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체 담체; C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르, 액체 폴리올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 친유성 성분; 물; 및 조성물에 약 3 내지 약 7.4의 완충된 pH값을 제공하는 완충제를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 혈관작용성 프로스타글란딘은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 1 중량%의 프로스타글란딘 E1이다. 특정한 바람직한 구체예에서, 생분해성 중합체는 실온에서 유동할 수 있다. 생분해성 중합체는 적합하게는 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리안하이드리드, 및 폴리포스포에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 삼중블록 공중합체이다. 바람직하게는, 전단-박화 고분자 증점제는 전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된다. 존재하는 경우, 액체 폴리올은 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리에틸렌 글리콜이다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제를 추가로 포함한다. 조성물은 유화제, 방향제 또는 국소 마취제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후에 피검체에서 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘; 전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 전단-박화 고분자 증점제; C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르, 액체 폴리올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 친유성 성분; 물; 및 조성물에 약 3 내지 약 7.4의 완충된 pH값을 제공하는 완충제를 포함하는 국소 조성물을, 수술후 최초 1년 동안 이러한 치료가 필요한 피검체의 음경 도관에 투여하는 단계, 및 반복 투여 계획에 따라 상기 국소 조성물의 투여를 지속하는 단계를 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 조성물은 알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제를 추가로 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 약물 저장소를 해면 뉴런과 접촉하고 있는 용액과 유체 연통 관계로 위치시키는 단계를 추가로 포함하며, 약물 저장소는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘, 및 생분해성 중합체를 포함한다. 약물 저장소는 전립선적출술시에 위치될 수 있다. 특정 구체예에서, 생분해성 중합체는 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리안하이드리드 및 폴리포스포에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 삼중블록 공중합체이다. 바람직하게는, 생분해성 중합체는 실온에서 유동할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 해면 뉴런과 접촉하고 있는 용액은 약 1 마이크로몰 내지 약 30 마이크로몰의 프로스타글란딘 E1을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 산화 질소 신타아제 포지티브(positive)한 골반 신경절 뉴런으로부터 신경돌기 발아를 향상시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 뉴런의 일부를, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 1 마이크로몰 내지 약 100 마이크로몰의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함한다.
전형적으로, 산화질소 신타아제 포지티브 뉴런과 접촉하고 있는 용액은, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘, 및 생분해성 중합체 및 전단-박화 고분자 증점제로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체 담체를 포함하는 조성물과 유체 연통된다. 전단-박화 고분자 증점제는 전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후에 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘; 전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 전단-박화 고분자 증점제; C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르, 액체 폴리올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 친유성 성분; 물; 및 알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제 및 조성물에 약 3 내지 약 7.4의 완충된 pH값을 제공하는 완충제를 포함하는 국소 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 도관내 투여하는 단계, 및 수술후 최초 1년 동안 반복 투여 계획에 따라 상기 국소 조성물의 투여를 지속하는 단계를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 제 1항의 조성물을, 해면 뉴런의 뉴런 세포체, 축삭 또는 축삭 말단과 접촉하는 용액 중의 프로스타글란딘 E1 농도가 약 10 마이크로몰 내지 약 30 마이크로몰이 되게 하기에 충분한 양으로 약 3일 이상의 기간 동안 해면 뉴런과 유체 연통하는 부위에 침착시키는 단계를 포함하여, 환자의 해면 신경 기능을 복원시키는 방법을 제공한다. 전형적으로, 해면 뉴런은 산화 질소 신타아제 포지티브하다.
바람직한 구체예에서, 방출가능한 혈관작용성 프로스타글란딘 및 생체적합성 중합체를 포함하는 조성물은 해면 뉴런과 유체 연통된다. 혈관작용성 프로스타글란딘은 연속적으로 또는 주기적으로 투여될 수 있다. 해면 뉴런은 해면 뉴런과 유체 연통하는 구획에서 골반 신경절, 골반 얼기, 해면 신경 또는 신경혈관 다발에 인접하게 혈관작용성 프로스타글란딘 조성물을 포함하는 약물 저장소를 위치시킴으로써 직접적으로 표적화될 수 있다. 다른 구체예에서, 해면 뉴런은 해면 뉴런과 간접적으로 (예를 들어, 심혈관계 또는 림프계의 혈관을 통해) 유체 연통하는 구획에 조성물을 위치시킴으로써 간접적으로 표적화될 수 있다. 특정 메커니즘에 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 반고형 프로스타글란딘 조성물을 주상와내로 위치시키는 것을 포함하는 본 발명의 하나의 구체예에서의 치료법은 프로스타글란딘 E1을 음경 귀두의 조직내로 침투시키고 요도 해면체 및 쌍을 이룬 해면체내로 침투시켜서 국소 순환내로 침투시키는 것으로 믿어진다.
다른 구체예에서, 본 발명은 방광-전립선적출술, 근치 방광적출술, 직장의 복회음 절개술, 냉동제거술 또는 방사선요법 후의 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 프로스타글란딘을 포함하는 조성물을 수술 후 최초 1년 동안 이러한 회복을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 침투 향상제를 포함하는 국소용 프로스타글란딘 조성물을 도관내 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병성 신경병증으로 인해 소실된 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 골반 신경절 또는 골반 얼기에 인접하게 방출가능한 프로스타글란딘의 저장소를 임플란팅함으로써 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후의 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 방출가능한 프로스타글란딘의 저장소는 해면 신경 또는 신경혈관 다발에 인접하게 임플란팅된다. 방출가능한 프로스타글란딘의 저장소는 다른 수단, 예를 들어 신경 이식, 또는 주입 또는 유전자 요법에 의한 성장 인자를 사용한 치료와 함께 임플란팅될 수 있다. 방출가능한 혈관작용성 프로스타글란딘의 저장소는 실리콘 엘라스토머 캡슐내의 프로스타글란딘, 가요성 매트릭스내에 임베딩(embedding)된 프로스타글란딘 또는 적합한 임플란팅될 수 있는 투과성 용기내의 시클로덱스트린중에서 복합체화된 프로스타글란딘일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자의 해면 신경 기능을 복원시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 프로스타글란딘 E1 조성물을, 환자의 해면 뉴런의 뉴런 세포체, 축삭 또는 축삭 말단에 인접하게 프로스타글란딘 E1 농도가 약 10 마이크로몰 내지 약 30 마이크로몰이 되게 하기에 충분한 양으로 약 3일 이상의 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 프로스타글란딘 E1은 연속적으로 또는 주기적으로 존재할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 프로스타글란딘 E1 조성물을, 해면 뉴런의 뉴런 세포체, 축삭 또는 축삭 말단에 인접하게 세포외 프로스타글란딘 E1 농도가 약 10 마이크로몰 내지 약 30 마이크로몰이 되게 하기에 충분한 양으로 약 3일 이상의 기간 동안 투여하는 것을 포함하여, 해면 신경 세포로부터 신경돌기 성장을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 신경 이식 또는 신경 인자 치료법과 같은 다른 치료법과 함께 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 펩티드 또는 단백질을 포함하는 요법에 대한 덜 항원성인 대안이다.
그 밖의 추가의 목적, 특징, 이점, 구체예 등은 본원 명세서 및 첨부된 청구의 범위로부터 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
예시 조성물
예시 조성물 A를 하기한 대로 제조하였다. 5부(part)의 에틸 알코올 중에 0.4부의 프로스타글란딘 E1 (알프로스타딜 USP)을 용해시킴으로써 파트 A를 형성하였다. 다음으로, 5부의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트에 이어 5부의 에틸 라우레이트를 알코올-프로스타글란딘 E1 용액 내로 혼합시켰다.
pH 5.5의 물/완충제 용액으로부터 출발하여 파트 B를 제조하였다. 충분량의 일수소화 인산칼륨을 정제수에 첨가하여 0.1M 용액을 형성함으로써 상기 물/완충제 용액을 제조하였다. 강 염기 용액(1N의 수산화나트륨) 및 강산(1N의 인산)을 사용하여 물/완충제 용액의 pH를 5.5로 조정하였다. 완충제 용액은 전체 조성물의 약 80부에 상응하였다. 본원에서 명시된 모든 부는 중량부를 의미한다.
상기 완충제 용액에 0.5부의 에틸 라우레이트를 첨가하였다. 그런 다음, 로커스트 빈 검(분말 형태의)을 완충제 용액 중에 분산시키고, 균질기를 사용하여 균질화시켰다. 하기 표 1에는 성분들의 목록이 기재되어 있다.
생성되는 조성물은 패취 및 접착 스트립과 같은 보조 장치를 필요로 하지 않으면서 피부에 적용하기에 적합한 펴바를 수 있는 타입의 반고형물이다. 상기 조성물은 외관상 균일하며 분리에 대해서도 저항성이 있다.
표 1: 국소용 프로스타글란딘 E 1 조성물
성분 (중량%) A B C D E F G H
미리수화된 로커스트 빈 검 3 3 3 3 3 3 3 -
미리수화된 개질된 구아르 검 - - - - - - - 3
크산탄 검 - - - - - - - -
물/완충제 (pH 5.5) 81 81 81 81 81 81 81 81
수크로오스 스테아레이트 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 -
프로스타글란딘 E1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 0.3
DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 2.5
에탄올 5 5 5 5 5 5 10 5
에틸 라우레이트 5 5 5 5 5 5 - 3
또 다른 예시 조성물 B 내지 I를 상기 표 1에 기재된 성분을 사용하여 동일한 방식으로 제조하였다. 상기에서 주지된 바와 같이, 조성물 H와 같은 다른 구체예에서, 상기 조성물은 개질된 다당류 검, 적합하게는 개질된 갈락토만난 검, 예컨대 개질된 구아르 검을 포함할 수 있다. 다르게는, 폴리아크릴산 중합체가 다당류 검 대신에 사용될 수 있다.
실시예 2
PGE1은 랫트 주골반 신경절의 등꼬리쪽 영역으로부터 유래된 NADPH 포지티브 세포의 1차 배양물에서 신경돌기 성장을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 24개의 주골반 신경절의 등꼬리쪽 영역 (DCR-MPG)을 스프라그-돌리 랫트로부터 절개하였다. 각각의 샘플을 무혈청 배지로 충전된 배양 디쉬내의 감소된 성장 인자 매트리겔(Matrigel) 코팅된 글래스커버 슬라이드상에 위치시켰다. PGE1 (Sigma)를 1, 10, 20, 30, 60 또는 100 마이크로몰 (μM)의 최종 농도로 배지에 첨가하였다. 신경절 배양물을 5% CO2가 함유된 가습된 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 96 시간 후의 신경돌기 성장의 디지털 사진을 촬영하였다. 대조군 (6개 샘플)을 PGE1없이 무혈청 배지내의 매트리겔에서 인큐베이션하였다.
성장 인자 감소된 매트리겔 (Passaniti, A. et al., Lab. Invest. 1992 67:518-528)을 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson, Mountain View, CA)로부터 구입하였다. 세포 배양 등급의 PGE1을 시그마 케미컬(Sigma Chemical, St. Louis, MD)로부터 구입하였다. RPIM-1640 및 다른 세포 배양 시약을 기브코 인비트로겐 코프(GIBCO Invitrogen Corp., Grand Island, NY)로부터 구입하였다.
2개월령의 수컷 스프라그-돌리 랫트를 본 연구에 이용하였다. 모든 동물의 관리, 치료 및 절차는 동물 연구에 대한 협회 위원회에 의해 승인되었다. 랫트를 나트륨 펜토바르비탈(50 mg/kg)의 복막내 주사에 의해 치사시키고, 양측 가슴절개술을 시술하여 주골반 신경절의 등꼬리쪽 영역 (DCR-MPG)을 분리하였다.
각각의 랫트는 한 쌍의 DCR-MPG를 제공하였는데, 하나는 대조군으로서 사용하였고, 반대쪽 신경절은 PGF1으로 처리하였다. 스프라그-돌리 랫트로부터 단리된 DCR-MPG는 매트리겔 코팅된 글래스 커버슬립에 부착된 상태로 배양하였다. 커버슬립을 지지 플랫폼으로서 사용하여 조직학적 염색 및 조사를 위한 샘플 프로세싱을 용이하게 하였다. 커버슬립은 다음과 같이 코팅시켰다. 성장 인자 감소된 매트리겔 (Becton Dickinson, Mountain View, CA)를 얼음상의 35-mm 배양 디쉬내의 무혈청 RPMI-1640에서 3배 희석시켰다. 그 후, 희석된 매트리겔을 스프레더로서 살균된 글래스 슬라이드를 사용하여 저온 살균된 글래스 커버슬립상으로 스프레딩하였다. 코팅된 커버슬립을 35-mm 배양 디쉬에 위치시키고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켜서 매트리겔을 고형화시켰다. 각각의 신선하게 절개된 DCR-MPG를 인산염 완충 식염수 (PBS)로 세정하고, 1/3로 동일하게 절단하고, 매트리겔 코팅된 커버슬립의 상부에 위치시키고, 액체 형태로 유지시킨 50㎕의 차가운 성장 인자 감소된 매트리겔에 의해 덮었다. 매트리겔을 중합시키기 위해 37℃에서 5분간 인큐베이션시킨 후, 1x 페니실린-스트렙토마이신-펀지존(fungizone) (Cell Culture Facility, University of California, San Francisco)이 보충된 무혈청 RPMI 1640 배지 3ml를 첨가하였다. PGE1 (Sigma, Inc., USA)를 1, 10, 20, 30, 60 및 100μM의 최종 농도로 배지에 첨가하였다. 신경절 배양물을 5% CO2가 함유된 가습된 분위기에서 37℃에서 유지시켰다.
2일 내지 3일의 인큐베이션 후에, 신경절 및 성장중인 신경돌기를 산화질소 신타아제 (NOS) 발현의 표시로서 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트 (NADPH) 디아포라아제에 대해 염색시켰다. 배양 배지를 각각의 배양물로부터 제거하고, 0.1M 인산염 완충액 (pH 8.0) 중의 2% 포름알데히드, 0.002% 피크르산의 고정 용액으로 교환하였다. 20분 고정 후, 조직을 인산염 완충액 (pH 8.0)으로 매회 10분씩 3회 세정하였다. 그 후, 조직을 실온에서 약 30분간 완충액 중의 0.1mM NADPH, 0.2mM 니트로블루 테트라졸륨, 0.2% 트리톤 X-100과 인큐베이션시키며 발색에 대해 일정하게 현미경으로 모니터링하였다. 짙은 청색이 NADPH-디아포라아제 포지티브 신경에 대해 검출된 경우, 조직을 완충액으로 매회 10분씩 3회 세척함으로써 반응을 종결시켰다. 그 후, 신경절을 함유하는 커버슬립을 마운팅 배지로서 완충된 글리세린을 사용하여 글래스 슬라이드상으로 마운팅시켰다.
신경돌기를 올림푸스 현미경 및 애플 매킨토시 파위맥 컴퓨터에 연결된 전문가용 DCS-420 디지털 카메라 (Eastman Kodak, Rochester, NY)를 사용하여 촬영하였다. 모든 샘플을 촬영하였고, 이미지를 나중에 분석하기 위해 저장하였다. 성장중인 신경돌기 섬유의 최대 길이를 측정하기 위해 디지털 이미지를 케미이미저(ChemiImager) 4000 소프트웨어 (Alpha Innoech Corporation, San Leandro, CA)를 사용하여 분석하였다.
프라이머 오브 바이오스태티스틱스 (Primer of Biostatistics, 3rd ed.)로부터의 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다 (Glantz SA, McGraw-Hill, Inc. New York, 1992). 상이한 시점을 포함하는 데이터를 먼저 일원 변량 분석(ANOVA)에 의해 분석하였다. ANOVA가 유의차를 나타내면, 스튜던드-뉴만-큘스 (Student-Neuman-Keuls) 시험을 사용하여 이원 비교를 수행하였다. 이 결과를 도 1에 나타낸다.
실시예 3
DCR-MPG의 4쌍을 실시예 2에 기재된 바와 같이 단리하고 배양하였다. DCR-MPG의 좌측을 10μM의 최종 농도의 PGE1으로 처리하고, 우측을 대조군으로서 사용하였다. 96시간 배양 후, 대조군과 비교하여 신경돌기의 현저한 성장이 PGE1 처리 DCR-MPG에서 관찰될 수 있었다. PGE1 처리의 최대 신경돌기 길이는 229.33±10.7㎛이고, 대조군은 93.33±28.4㎛ 였다 (P<0.001).
PGE1 투여량 및 신경돌기 성장 사이의 관계를 조사하기 위해 DCR-MPG의 8쌍을 실험에 사용하였다. PGE1을 1, 10, 20, 30, 60 또는 100μM의 최종 농도로 배지에 첨가하였다 (하기 표 2 참조). 최대 PGE1 효과는 30μM PGE1에서 관찰되었는데, 이는 250±38.1μM의 섬유 길이를 유도하였다. 차이는 유의 수준이다 (P<0.05).
표 2
신경돌기 성장
(가장 긴 신경돌기의 길이, ㎛)
PGE1 농도 평균 (㎛) 표준 편차 S.E.M. N
0μM 93.33 39.46 22.78 3
1μM 168.00 16.00 6.53 6
10μM 229.33 18.48 10.66 3
20μM 244.00 26.17 10.68 6
30μM 250.29 62.77 23.43 7
60μM 138.00 28.75 14.38 4
100μM 112.00 42.33 24.44 3
결과는 도 2에 요약되어 있다. 투여량 의존적 효과가 존재하며, 피크 성장돌기 성장은 30μM PGE1에서 250±63 (평균±표준편차) 마이크로미터였다. 높은 투여량 (60μM, 100μM)은 보다 작은 최대 신경돌기 신장을 일으켰다.
실시예 4
신경-보존 RPP 후의 환자의 수술후 처리
조성물 H와 같은 반고형 프로스타글란딘 국소 조성물을 사용하여, 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후의 자발적 발기 기능의 회복을 이러한 치료가 필요한 환자의 그룹에서 촉진시켰다. 치료는 수술후 최초 1년 동안, 전형적으로 적합한 경우에 수술후 1개월째의 추적검사용 방문시의 조기에 시작하였다. 치료는 3개월 이상의 기간, 바람직하게는 6개월 이상의 기간 동안 주 당 1회 이상, 바람직하게는 주 당 3회 이상의 프로스타글란딘 국소 조성물의 주기적 도관내 투여 계획에 따라 수행하였다. 각각의 환자는 음경을 직립 상태로 유지시키고, 도관을 개방 상태로 유지하고, 약물 용기를 도관 내로 도입시키지 않고 약물을 주상와 내로 떨어뜨림으로써 약물을 주상와 내에 넣도록 지시받았다. 자발적 발기 기능의 회복은 3개월 내지 6개월 치료후에 관찰되었다.
실시예 5
신경-보존 RPP 후의 환자의 수술후 병용 치료
조성물 H와 같은 반고형 프로스타글란딘 국소 조성물의 도관 투여와 함께 임플란팅될 수 있는 프로스타글란딘 저장소를 포함하는 병용 요법을 사용하여, 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후의 자발적 발기 기능의 회복을 이러한 치료가 필요한 환자의 그룹에서 촉진시켰다.
혈관작용성 프로스타글란딘 및 생체적합성 중합체를 포함하는 약물 저장소를 전립선적출술 동안 골반 얼기 및/또는 해면 신경과 유체 연통 관계로 위치시켰다. 바람직한 구체예에서, 생체적합성 중합체는 생분해성이다. 바람직한 구체예에서, 생체적합성 중합체는 실온에서 유동할 수 있다.
도관적 치료는 수술후 최초 1년 동안, 전형적으로 적합한 경우에 수술후 1개월째의 추적검사용 방문시의 조기에 시작하였다. 치료는 3개월 이상의 기간, 바람직하게는 6개월 이상의 기간 동안 주 당 1회 이상, 바람직하게는 주 당 3회 이상의 프로스타글란딘 국소 조성물의 주기적 도관 투여 계획에 따라 수행하였다. 각각의 환자는 음경을 직립 상태로 유지시키고, 도관을 개방 상태로 유지하고, 약물 용기를 도관 내로 도입시키지 않고 약물을 주상와 내로 떨어뜨림으로써 약물을 주상와 내에 넣도록 지시받았다. 자발적 발기 기능의 회복은 3개월 내지 6개월 치료후에 관찰되었다.
실시예 6
당뇨병성 신경병증과 관련된 발기 부전이 있는 환자의 치료
혈관작용성 프로스타글란딘 및 침투 향상제를 포함하는 국소 조성물의 도관내 적용은 당뇨병성 신경병증과 관련된 발기 부전이 있는 환자에서 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법을 제공한다. 국소용 프로스타글란딘 조성물, 적합하게는 실시예 1의 조성물 H를 치료가 필요한 환자에게 제공하였다. 각각의 환자는 약물을 도관내로 적용하도록, 즉, 음경을 직립 상태로 유지시키고, 도관을 개방 상태로 유지하고, 약물 용기를 도관 내로 도입시키지 않고 약물을 주상와 내로 떨어뜨림으로써 약물을 음경의 끝의 주상와 내로 적용하도록 지시받았다. 국소 조성물은 팽창 유도량, 바람직하게는 발기 유도량의 PGE1를 제공하였다. 치료는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상의 기간 동안 주 당 1회 이상, 바람직하게는 주 당 3회 이상의 국소용 프로스타글란딘 조성물의 주기적 도관내 투여 계획에 따라 수행하였다.
국소용 프로스타글란딘 조성물의 도관내 적용은 음경 팽창을 일으켰으며, 대부분의 적용에서 질 삽입에 충분한 발기를 유도하였다. 자발적 발기 기능의 회복은 3개월 내지 6개월 치료 후에 관찰되었다.
상기 설명은 본 발명을 예시하고자 하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된다. 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (34)

  1. 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘;
    의약 등급의 실리콘 엘라스토머, 생분해성 중합체 및 전단-박화 고분자 증점제로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체 담체;
    C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르, 액체 폴리올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 친유성 성분;
    물; 및
    조성물에 약 3 내지 약 7.4의 완충된 pH값을 제공하는 완충제를 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 혈관작용성 프로스타글란딘이 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 1 중량%의 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 중합체 담체가 실온에서 유동할 수 있는 생분해성 중합체임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 중합체 담체가 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리안하이드리드 및 폴리포스포에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 중합체임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 중합체 담체가 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 삼중블록 공중합체인 생분해성 중합체임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 중합체 담체가 전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 전단-박화 고분자 증점제임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 액체 폴리올이 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로 구성된 군으로부터 선택된 폴리에틸렌 글리콜임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 유화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 방향제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 국소 마취제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  12. 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후에 피검체에서 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법으로서,
    조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘;
    전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 전단-박화 고분자 증점제;
    C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르, 액체 폴리올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 친유성 성분;
    물; 및
    조성물에 약 3 내지 약 7.4의 완충된 pH값을 제공하는 완충제를 포함하는 국소 조성물을, 수술후 최초 1년 동안 이러한 치료가 필요한 피검체의 음경 도관에 투여하는 단계, 및
    주기적 투여 계획에 따라 상기 국소 조성물의 투여를 지속하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 약물 저장소를 해면 뉴런과 접촉하고 있는 용액과 유체 연통 관계로 위치시키는 단계를 추가로 포함하며, 약물 저장소는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘, 및 의약 등급의 실리콘 엘라스토머 및 생분해성 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체 담체를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 약물 저장소가 전립선적출술시에 위치됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 혈관작용성 프로스타글란딘이 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 1 중량%의 프로스타글란딘 E1임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 중합체 담체가 폴리락티드, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리안하이드리드 및 폴리포스포에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 14항에 있어서, 중합체 담체가 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리락티드 - 폴리에틸렌 글리콜 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 생분해성 삼중블록 공중합체인 생분해성 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 중합체 담체가 실온에서 유동할 수 있는 생분해성 중합체임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 14항에 있어서, 해면 뉴런과 접촉하고 있는 용액이 1 마이크로몰 이상의 프로스타글란딘 E1을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 14항에 있어서, 해면 뉴런과 접촉하고 있는 용액이 약 1 마이크로몰 내지 약 30 마이크로몰의 프로스타글란딘 E1을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  22. 산화 질소 신타아제 포지티브(positive)한 골반 신경절 뉴런으로부터 신경돌기 발아를 향상시키는 방법으로서, 뉴런의 일부 또는 전부를,
    조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 1 마이크로몰 내지 약 100 마이크로몰의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘을 포함하는 용액과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 산화질소 신타아제 포지티브 뉴런과 접촉하고 있는 용액이,
    조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘, 및 의약 등급의 실리콘 엘라스토머, 생분해성 중합체 및 전단-박화 고분자 증점제로 구성된 군으로부터 선택되는 중합체 담체를 포함하는 조성물과 유체 연통됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 중합체 담체가 전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 전단-박화 고분자 증점제임을 특징으로 하는 방법.
  25. 신경-보존 근치 치골뒤 전립선적출술 후에 자발적 발기 기능의 회복을 필요로 하는 피검체에서 자발적 발기 기능의 회복을 촉진시키는 방법으로서,
    조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 1 중량%의, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 혈관작용성 프로스타글란딘;
    전단-박화 다당류 검 및 전단-박화 폴리아크릴산 중합체로 구성된 군으로부터 선택된 전단-박화 고분자 증점제;
    C1 내지 C8 지방족 알코올, C8 내지 C30 지방족 에스테르, 액체 폴리올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 친유성 성분;
    물; 및
    알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제 및 조성물에 약 3 내지 약 7.4의 완충된 pH값을 제공하는 완충제를 포함하는 국소 조성물을 투여하는 단계, 및
    수술후 최초 1년 동안 주기적 투여 계획에 따라 상기 국소 조성물의 투여를 지속하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제 1항의 조성물을, 해면 뉴런의 뉴런 세포체, 축삭 또는 축삭 말단과 접촉하는 용액 중의 프로스타글란딘 E1 농도가 약 1 마이크로몰 이상이 되게 하기에 충분한 양으로 약 3일 이상의 기간 동안 해면 뉴런과 유체 연통하는 부위에 침착시키는 단계를 포함하여, 환자의 해면 신경 기능을 복원시키는 방법.
  27. 제 1항의 조성물을, 해면 뉴런의 뉴런 세포체, 축삭 또는 축삭 말단과 접촉하는 용액 중의 프로스타글란딘 E1 농도가 약 10 마이크로몰 내지 약 30 마이크로몰이 되게 하기에 충분한 양으로 약 3일 이상의 기간 동안 해면 뉴런과 유체 연통하는 부위에 침착시키는 단계를 포함하여, 환자의 해면 신경 기능을 복원시키는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 해면 뉴런이 산화질소 신타아제 포지티브함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 중합체 담체가 전단-박화 고분자 증점제이고, 부위가 주상와(fossa navicularis)임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 조성물이 알킬-(N-치환된 아미노) 알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N-치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 향상제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  31. 신경병증과 관련된 발기 부전 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  32. 제 31항에 있어서, 신경병증이 당뇨병성 신경병증임을 특징으로 하는 용도.
  33. 전립선적출술, 방광-전립선적출술, 근치 방광적출술, 직장의 복회음(abdominoperineal) 절개술, 냉동제거술 또는 방사선요법과 관련된 발기 부전 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  34. 해면 신경 기능의 소실 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
KR1020057017701A 2003-03-21 2004-03-18 발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물 KR20050119134A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45659703P 2003-03-21 2003-03-21
US60/456,597 2003-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050119134A true KR20050119134A (ko) 2005-12-20

Family

ID=33098131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057017701A KR20050119134A (ko) 2003-03-21 2004-03-18 발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20040241244A1 (ko)
EP (1) EP1605948A1 (ko)
JP (1) JP2006520792A (ko)
KR (1) KR20050119134A (ko)
CN (1) CN1771041A (ko)
AU (1) AU2004224413A1 (ko)
CA (1) CA2519707A1 (ko)
MX (1) MXPA05010069A (ko)
WO (1) WO2004084908A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101525948B1 (ko) * 2014-12-10 2015-06-05 주식회사 엔에스웰니스 캐롭 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 예방 및 개선용 조성물
WO2016148545A1 (ko) * 2015-03-18 2016-09-22 주식회사 파미니티 남성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8110217B2 (en) * 2001-08-13 2012-02-07 University Of Pittsburgh Sphingomyelin liposomes for the treatment of hyperactive bladder disorders
WO2006065234A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 University Of Pittsburgh Use of lipid and hydrogel vehicles for treatment and drug delivery
US20060127483A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Alan Drizen Topical drug delivery system
DE102006031758A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-10 Kilic, Cuma Zusammensetzung zur Verminderung der Eindringtiefe von Körperflüssigkeiten in die Harnröhre
US20100184722A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-22 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Inclusion complexes of alpha-cyclodextrin and sildenafil salt
AU2017101856B4 (en) * 2017-05-02 2021-08-05 Oates & Family Pty Ltd Procedure for Penile Girth Enhancement

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4596242A (en) * 1983-08-26 1986-06-24 Fischell Robert Method and apparatus for achieving penile erection in a human male
US4861764A (en) * 1986-11-17 1989-08-29 Macro Chem. Corp. Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US4980378A (en) * 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US5082866A (en) * 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US6117949A (en) * 1998-10-01 2000-09-12 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6414028B1 (en) * 1997-11-05 2002-07-02 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions containing prostaglandin E1
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US6007824A (en) * 1998-07-09 1999-12-28 Duckett; Melvin J. Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction
US6274159B1 (en) * 1998-10-28 2001-08-14 University Of Florida Surface modified silicone drug depot
US6486207B2 (en) * 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6224573B1 (en) * 1999-01-15 2001-05-01 Nexmed Holdings, Inc. Medicament dispenser
US6118020A (en) * 1999-05-19 2000-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Crystalline salts of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)-propionate
US6323241B1 (en) * 2000-01-10 2001-11-27 Nexmed (Holdings) Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
WO2004022064A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Nexmed (Holdings), Inc. Methods of treatment of male erectile dysfunction

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101525948B1 (ko) * 2014-12-10 2015-06-05 주식회사 엔에스웰니스 캐롭 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 예방 및 개선용 조성물
WO2016093637A1 (ko) * 2014-12-10 2016-06-16 주식회사 엔에스웰니스 캐롭 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성 갱년기 예방 및 개선용 조성물
WO2016148545A1 (ko) * 2015-03-18 2016-09-22 주식회사 파미니티 남성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004224413A1 (en) 2004-10-07
MXPA05010069A (es) 2005-11-23
CN1771041A (zh) 2006-05-10
EP1605948A1 (en) 2005-12-21
WO2004084908A1 (en) 2004-10-07
JP2006520792A (ja) 2006-09-14
CA2519707A1 (en) 2004-10-07
US20040241244A1 (en) 2004-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9066854B2 (en) Alprostadil and dyclonine for treatment of premature ejaculation
ES2236245T3 (es) Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina.
US11246932B2 (en) Prostaglandin compositions and methods for the treatment of vasospasm
US20020045665A1 (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US20030134903A1 (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
NZ537276A (en) Topical compositions containing a vasoactive prostaglandin for amelioration of human female sexual dysfunction
KR20050119134A (ko) 발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물
KR20040082431A (ko) 발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물
KR20050119136A (ko) 프로스타글란딘 조성물에 의한 혈관형성 촉진 및 방법
KR20050057245A (ko) 남성 발기 부전을 치료하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid