JP2004528298A - ゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストとしてのキノリン、イソキノリン及びフタラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明はゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストとしての新規のキノリン、イソキノリン及びフタラジンに関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は主に、しかし専有的でなく哺乳動物において視床下部の神経細胞から合成され、門静脈を介して下垂体に輸送され、調節されて性腺刺激細胞上で放出されるホルモンである。その７つの膜貫通型ドメインを有する受容体との相互作用によって、ＧｎＲＨはセカンドメッセンジャーのイノシトール−１，４，５−三リン酸及びＣａ２＋イオンによって性腺刺激ホルモンの産生及び遊離を刺激する。ＧｎＲＨによって放出されるゴナドトロピンの黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は両方の性別において性ステロイド産生及び性細胞成熟を刺激する。ＧｎＲＨ（ＧｎＲＨ１とも称する）の他に、２つの他の形のＧｎＲＨ、すなわちＧｎＲＨ２及び３が存在する。
【０００２】
ＧｎＲＨ受容体は、機能する性ホルモン産生に依存する一連の疾患、例えば前立腺癌、閉経前乳癌、子宮内膜症及び子宮類線維種における薬理学的ターゲットとして使用される。前記の疾患の場合には、ＧｎＲＨ−スーパーアゴニスト又は−アンタゴニストは効率的に使用できる。可能な他の適用は、特に男性の生殖力コントロールをアンドロゲンの置換用量と組み合わせて形成する。
【０００３】
スーパーアゴニストに対するＧｎＲＨ−アンタゴニストの利点は、ゴナドトロピン分泌の遮断における直接的な作用である。
【０００４】
スーパーアゴニストは、最初に高められたゴナドトロピン放出及び性ステロイド放出をもたらす下垂体の過剰刺激をもたらす。
【０００５】
前記のホルモン反応は確実な遅延の直後に、ＧｎＲＨ−受容体濃度の脱感作及び脱調節に基づいて完了する。従って恐らく、ＧｎＲＨスーパーアゴニストは単独でもテストステロンと組み合わせても、男性において精子産生を有効に抑止できず、かつ従って男性の生殖力コントロールのために不適である。それに対して、ペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストは、特にアンドロゲンの置換用量と組み合わせて男性において精子減少をもたらしうる。
【０００６】
しかしながらペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストは一連の欠点を有する。このように前記のアンタゴニストはスーパーアゴニストよりもかなり低い作用を有し、かつ結果的により相当高い用量で投与せねばならない。またその経口の生体利用性も低いので、注入によって投与せねばならない。反復の注入は、更にコンプライアンスの低下をもたらす。更にペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストの合成は非ペプチド性化合物に対して高価かつ費用がかかる。
【０００７】
非ペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストとしてのキノリン誘導体は、例えばＷＯ９７／１４６８２号に開示されている。しかしながら従来は、非ペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストは市場に出回っていなかった。
【０００８】
本発明の基となる課題は、公知のペプチド性化合物を凌駕し、かつ公知の非ペプチド性化合物の有用な代替物である新規のＧｎＲＨ−アンタゴニストを提供することである。新規のＧｎＲＨ−アンタゴニストは、高い作用も高い経口の生体利用性を有するべきである。
【０００９】
更に前記のアンタゴニストは、容易にかつできる限り低いコストで合成できるべきである。
【００１０】
前記課題は、一般式（１）：
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）アシル基−ＣＯ−Ｒ１１又はＣＮであり、その際、Ｒ１１は飽和、不飽和、環式及び／又は（複素）芳香族の有機基、特に直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、又は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されたフェニル基、フラン基又はチオフェン基であり、
（ｂ）カルボン酸エステル基−ＣＯ−ＯＲ１２又はカルボン酸アミド基−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３又は基−ＳＯｘ−Ｒ１２（ｘ＝０、１又は２）又は−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３であり、その際、Ｒ１２は飽和、不飽和、環式及び／又は（複素）芳香族の有機基、特に直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、７〜２０個のＣ原子を有するアラルキル基（その際、アリール基は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよい）又は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されたフェニル基であり、かつＲ１３は水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基であってよく、又は
（ｃ）基−Ａ−ＮＲ１４−ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６であり、その際、Ａは場合によりＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって置換された１〜４個のＣ原子、特に１個のＣ原子を有するアルキレン基、カルボニル基、酸素原子又は基−ＳＯｘ−（式中、ｘ＝０、１又は２）であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ無関係に水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖であり、かつＲ１６は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基（該アリール基は場合によりアルキル又はハロゲン原子によって置換されていてよい）、場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていているフェニル基又は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されている複素環であり、
Ｒ２は、基−ＣＨ（Ｒ２１）Ｒ２２（式中、Ｒ２１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基又は場合により置換されたフェニル環であり、かつＲ２２は場合により置換されたフェニル環又はナフチル環である）又は基−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２３）Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は場合により置換されたフェニル環の意味にある）であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ無関係に水素又は１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基であり、かつＲ３はまたハロゲン原子であってよく、
Ｒ５は基Ｚを介して結合される基：
【００１２】
【化２】
（式中、Ｇは−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは直接的な結合、酸素原子、硫黄原子、基ＣＨ−Ｒ５２又は−ＣＨＲ５２−ＣＨ−Ｒ５３−（式中、Ｒ５２及びＲ５３は互いに無関係に水素原子又はアルキル基の意味を有し、かつｎは１及び２の数を有する）、−Ｃ≡Ｃ−三重結合又はＥ又はＺ−立体配置の基−ＣＲ５２＝ＣＲ５３−又はＣ＝ＣＲ５２Ｒ５３（式中、Ｒ５２及びＲ５３は互いに無関係に水素又はアルキル基の意味を有する）であり、ＬはＣＨ２−又はＮＨ基であり、Ｑはカルボニル基又は−ＳＯｘ−基（式中、Ｘ＝０、１又は２である）であり、かつＲ５１は場合によりアルキル基によって置換されたアミノ基、又は直鎖状又は分枝鎖状の、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアルコキシ基によって置換されたアルキル基又は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアルコキシ基によって置換された３〜７個の環員を有するシクロアルキル基である）であり、
Ｒ６は基ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２（式中、Ｒ６１はそれぞれ無関係に水素原子又はアルキル基であり、かつＲ６２は７〜２０個の炭素原子を有するアルキル基又は場合により置換されたアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基である）であり、かつ
基
【００１３】
【化３】
はそれぞれの配向の基
【００１４】
【化４】
を意味してよい］の化合物、更に挙げられる構造の全ての立体異性体並びに生理学的に認容性の酸又は塩基とのその塩によって解決される。
【００１５】
式（１）の化合物においては、例えば
Ｒ１では、
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基又は３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル、ｎ−デシル基。メチル基又はエチル基が有利である
場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されたフェニル基：フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピルフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジメチル−又は−ジエチルフェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−又はジヨードフェニル基又はナフチル基。フェニル基が有利である。
【００１６】
場合により置換されたフラン基又はチオフェン基：非置換の２−又は３−チエニル−又は２−又は３−フリル基又は３−メチル−、３−エチル−、３−フルオロ−、３−クロロ−、３−ブロモ−、３−ヨード−２−フリル基又は−２−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−２−フリル−又は２−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、２−メチル−、２−エチル−、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基。２−チエニル基又は２−フリル基が有利である。
【００１７】
７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基：ベンジル基、１−フェニル−エチル−、−プロピル−、−ブチル−、−ヘキシル−、−２−メチルエチル−、−２−エチルエチル−、−２，２−ジメチルエチル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピルベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジメチル−又は−ジエチルベンジル基、２′−、３′−、４′−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−、又はジヨードベンジル基又は２−又は３−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル−、３−フェニルプロピル−、４−フェニルブチル−、５−フェニルペンチル基。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基：直鎖状又は分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。
【００１９】
シクロアルキル基：シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、デカヒドロナフタリン基。
【００２０】
シクロアルキルアルキル基：シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−メチル基、１−シクロプロピル−、１−シクロブチル−、１−シクロペンチル−、１−シクロヘキシル−、１−シクロヘプチル−エチル基、２−シクロプロピル−、２−シクロブチル−、２−シクロペンチル−、２−シクロヘキシル−、２−シクロヘプチル−エチル基。
【００２１】
複素環式環：非置換の２−又は３−チエニル−又は２−又は３−フリル基又は３−メチル−、３−エチル−、３−フルオロ−、３−クロロ−、３−ブロモ−、３−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、２−メチル−、２−エチル−、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、非置換の２−、３−又は４−ピリジル基又は３−メチル−、３−エチル−、３−フルオロ−、３−クロロ−、３−ブロモ−、３−ヨード−２−ピリジル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、５−ブロモ−、４−ヨード−２−ピリジル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−２−ピリジル基、２−メチル−、２−エチル−、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−３−ピリジル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−３−ピリジル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−３−ピリジル基、２−、４−、５−、６−ピリミジニル基、３−、４−、５−、６−ピリダジニル基又は２−又は３−ピリダジニル基。
Ｒ２では
アルキル基：直鎖状又は分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。水素原子が有利である
場合により置換されたフェニル環又はナフチル環：フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、−エチル−、−プロピル−、−イソプロピルフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジメチル−又は−ジエチルフェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−又はジヨードフェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリハロゲンメチルフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジ−トリハロゲン−フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メトキシ−、−エトキシ−、−プロポキシ−、イソプロポキシフェニル基又はナフチル基。２，５−ジフルオロフェニル基が有利である
Ｒ３及びＲ４では
アルキル基：１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。水素原子が有利であるＲ５では
アルキル基：１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。水素原子が有利である
Ｒ６では
アルキル基：１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。メチル原子が有利である
７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基：ベンジル基、１−フェニル−エチル−、−プロピル−、−ブチル−、−ヘキシル−、−２−メチルエチル−、−２−エチルエチル−、−２，２−ジメチルエチル−基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピルベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジメチル−又は−ジエチルベンジル基、２′−、３′−、４′−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−又はジヨードベンジル基又は２−又は３−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル−、３−フェニルプロピル−、４−フェニルブチル−、５−フェニルペンチル基
７〜２０個の炭素原子を有するヘテロアラルキル基：２−、３−又は４−ピリジル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基、２−又は３−フリル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基、２−又は３−チエニル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基。ベンジル基が有利である。
【００２２】
有利には
基
【００２３】
【化５】
が基
【００２４】
【化６】
である式（１）の化合物である。
【００２５】
Ｒ１が基−ＣＯ−Ｒ１１である場合に、Ｒ１１は例えば有利な意味であるメチル、エチル、ｉ−プロピル、フェニル、２−チエニル及び２−フリルを有する。Ｒ１が−ＣＯ−ＯＲ１２の意味を有する場合に、Ｒ１２は例えば有利にはメチル、エチル又はｉ−プロピルであってよい。
【００２６】
更にＲ２が芳香環で１つ以上のハロゲン原子、特にフッ素原子によって置換された芳香族基、例えばベンジル基、例えば２′，６′−ジフルオロベンジル基である化合物が有利である。同様にＲ３及びＲ４の少なくとも１つが、特に両者が水素原子である化合物が有利である。
【００２７】
Ｚの有利な意味は直接的な結合又は酸素原子であり、一方でＧは有利には−Ｃ＝Ｃ−基を意味する。Ｌは有利にはＮＨ−基であるが、Ｑは有利にはカルボニル基であり、かつＲ５１はＣ１〜Ｃ６−アルキル基である。特に有利なＲ６１のための意味は水素原子又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基、特にメチル基であり、かつＲ６２のための意味はアラルキル基、例えばベンジル基である。
【００２８】
化合物（１）の製造は、有利には
（ａ）一般式（２）
【００２９】
【化７】
［式中、
Ｒ７は脱離基、例えばハロゲン原子又はアルキル−、ペルフルオロアルキル−又はアリールスルホニル基を意味し、かつ全ての他の基は式（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（３）
Ｒ８−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２ （３）
［式中、
Ｒ８は水素原子又は金属原子、例えばリチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子、カルシウム原子又はバリウム原子を意味し、Ｒ６１及びＲ６２は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物との反応によって、
（ｂ）一般式（４）
【００３０】
【化８】
［式中、
Ｒ９は基−ＯＳＯ２ＣｎＦ２ｎ＋１、ハロゲン原子、特に臭素原子又はヨウ素原子又は別の脱離基であり、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（５）
【００３１】
【化９】
［式中、
Ｒ１０は金属を含有する基、例えばトリアルキルスズ基、ハロゲンマグネシウム基又は非金属を含有する基、例えばホウ素、ケイ素などを含有する基、ジアルコキシホウ素基又はジヒドロキシホウ素基、場合により金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、銀塩又は銅塩に変換されるヒドロキシ−又はメルカプト−基、基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３１又はＥ−又はＺ−立体配置の基−ＣＲ５２＝ＣＲ５３Ｒ３１又は−ＣＲ３１＝ＣＲ５２Ｒ５３であり、その際、Ｒ３１は金属又は非金属、例えばホウ素、ケイ素などを含有する基、トリアルキルスズ基、ハロゲンマグネシウム基、ジアルコキシホウ素−又はジヒドロキシホウ素基であり、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物との、触媒、例えば銅、ニッケル、パラジウム、白金又は前記の金属の有機誘導体の補助あり又はなしでの反応によって；
（ｃ）化合物（１）中のＹが窒素原子である場合には、一般式（６）
【００３２】
【化１０】
［式中、
Ｒ３２は水素原子又は金属原子、例えばリチウム−、ナトリウム−、カリウム−、セシウム−、カルシウム−、バリウム−、銀−又は銅原子を意味し、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（７）
Ｒ３３−Ｒ２ （７）
［式中、
Ｒ３３は脱離基、例えばハロゲン原子又はアルキル−、ペルフルオロアルキル−又はアリールスルホニル基を意味し、かつＲ２は化合物（１）で示される意味を有する］の化合物との反応によって、又は
（ｄ）化合物（１）中のＷが窒素原子である場合には、一般式（８）
【００３３】
【化１１】
［式中、
Ｒ３２は水素原子又は金属原子、例えばリチウム−、カリウム−、セシウム−、カルシウム−、バリウム−、銀−又は銅原子を意味し、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（９）
Ｒ３３−Ｒ１ （９）
［式中、
Ｒ３３は脱離基、例えばハロゲン原子又はアルキル−、ペルフルオロアルキル−又はアリールスルホニル基を意味し、かつＲ１は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物との反応によって実施される。
【００３４】
本発明による化合物（１）はゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストとして、例えば男性の生殖力コントロールのため、ホルモン治療のため、女性の低受胎及び不妊の治療のため、女性の避妊のため、及び腫瘍撲滅のために使用できる。
【００３５】
男性の生殖力コントロールにおいては、本発明による化合物は精子形成の低減に作用する。有利にはアンドロゲン、例えばテストステロン又はテストステロン誘導体、例えばテストステロンエステルと組み合わされた投与が行われる。テストステロン誘導体の投与は、例えば注入によって、例えば筋内蓄積注射によって行うことができる。
【００３６】
またホルモン治療において、例えば子宮内膜症、子宮筋腫及び子宮平滑筋腫の治療のために、化合物（１）を場合により他のホルモン、例えばエストロゲン及び／又はプロゲスチンと組み合わせて使用してよい。特に有利には本発明によるＧｎＲＨ−アンタゴニスト及び組織選択的な部分的エストロゲンアゴニスト、例えばＲａｌｏｘｉｆｅｎ（Ｒ）の組み合わせである。更に本発明による化合物（１）は女性の受胎能を高めるために、例えば排卵の誘導によって、かつ不妊の治療のために使用できる。
【００３７】
更に化合物（１）は女性における避妊のために適当である。このように１〜１５日周期でＧｎＲＨ−アンタゴニストをエストロゲンと一緒に、有利には非常に僅かなエストロゲン用量で投与してよい。１６〜２１日の服用周期でエストロゲン−ＧｎＲＨ−アンタゴニストの組み合わせの黄体ホルモン物質を添加する。ＧｎＲＨアンタゴニストは連続的に全周期期間にわたって投与してよい。前記のようにホルモン用量の減少及び従って非生理学的ホルモン濃度による副作用の低減が達成できる。更に、多嚢胞性卵巣症候群及びアンドロゲン依存性疾患、例えばアクネ、脂漏症及び多毛症に悩む女性に有利な作用を達成できる。また従来の投与法に対して改善された周期コントロールが期待できる。更なる適用は、急性の前立腺肥大症、化学療法における性腺保護、調節された卵巣刺激／人工的な生殖技術、幼児期発育障害、例えば性的早熟及び多嚢胞性卵巣である。
【００３８】
最後に本発明によるＧｎＲＨ−アゴニストは、内因性の性ステロイドホルモンを抑制するのでホルモン依存性腫瘍疾患、例えば閉経前乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び子宮内膜癌のためにも使用できる。
【００３９】
本発明による化合物（１）は人間、また獣医学的目的のためにも、例えば家畜及び有用動物において、また野生動物においても投与のためのＧｎＲＨ−アンタゴニストとして適当である。
【００４０】
該投与は公知のように、例えば経口で、局所的に、直腸に、経膣で、経鼻又は注入によって実施できる。経口投与が有利である。化合物（１）を投与可能な形状にして、場合により製薬学的に認容性の担持剤もしくは希釈剤と混合する。経口投与は、例えば固体形状において、錠剤、カプセル剤、糖衣錠又は粉末として、また飲用可能な溶液の形でも実施してよい。非経口投与は、例えば静脈内、皮下又は筋内注入によって又は軟膏、クリーム又は坐剤によって行ってよい。場合により投与は遅延形として行われる。用量は適用の種類、疾患の重度、年齢、性別、体重及び処理されるべき被験者の感受性に応じて変化しうる。有利には体重１ｋｇ及び１日あたり０．０１〜３０ｍｇ、特に有利には０．１〜３ｍｇ、より有利には０．１〜１ｍｇの用量が投与される。投与は単一の投与又は複数に分けられた投与で実施できる。
【００４１】
以下に一連の特に有利な化合物（１）を列記する：
特に有利な化合物
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
更に本発明を以下の実施例によって説明すべきである。
【００４５】
実施例
例１
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００４６】
【化１２】
【００４７】
３ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解された７８ｍｇの６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを８４μｌのＮ−メチルベンジルアミン及び８４μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンと０℃で混合し、かつ室温で２０時間撹拌した。２０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液の添加の後に、沈殿物を吸引分離し、水で、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、かつ室温で真空中に乾燥させた。７０ｍｇの表題化合物が得られる。
【００４８】
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；１．９（ｓ；３Ｈ；ＮＣＨ３）；２．０５（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；３．５５（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；４．９１（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；５．６８（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．８５（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１−７．２２（ｍ；７Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．２６（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４２−７．６（ｍ；４Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．７２（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）
ＭＳ：ＦＡＢ：Ｍ（＋）＋１＝５２６［Ｍ＝５２５］
出発材料の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロ−ベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを以下のように得た：
ａ． １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００４９】
【化１３】
【００５０】
５０ｇの４−フルオロ−３−ニトロアニリン及び６９ｇのエトキシメチレンマロン酸−ジエチルエステルを１２０℃で３時間加熱した。該混合物をｎ−ヘキサン上に添加し、２時間撹拌し、かつ晶質材料を吸引分離し、かつ真空中で室温において乾燥させた。９３ｇのＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−アミノメチレンマロン酸−ジエチルエステルが得られた。３回に分けて３１ｇまで、前記の化合物をそれぞれ１５０ｍｌの２６０℃に予熱された、２６．５％のジフェニル及び７３．５％のジフェニルエーテル（ＤＯＷＴＨＥＲＭＡ（Ｒ））からの混合物に添加し、かつ３０分間前記の温度で撹拌した。冷却後に５００ｍｌのｎ−ヘキサンで希釈し、かつ沈殿物を吸引分離する。全体で６４ｇの、１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル及び１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物が得られた。
ＮＭＲ：δ＝１．３１（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；７．８８（ｓ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ａ）；７．９２（ｓ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ａ）；８．１（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ｂ）；８．４５（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ｂ）；８．５９＋８．６９（２ｓ；それぞれ１Ｈ；ＮＣＨ；Ａ＋Ｂ）
ＭＳ：ＥＩ：Ｍ（＋）＝２８０［Ｍ＝２８０］
ｂ． １−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００５１】
【化１４】
【００５２】
２２ｇの前記の混合物を５００ｍｌのジメチルホルムアミド中で１６ｇの炭酸カリウム及び２３．７ｇの２，６−ジフルオロベンジルブロミドと５時間室温で撹拌する。該反応混合物を１ｌの塩化アンモニウム水溶液に添加し、かつ酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムでの乾燥及び真空中での蒸発の後に５００ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、１５分間撹拌する。ヘキサン相のデカンテーションの後に残留物を酢酸エチルから晶出させる。１０．４ｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．８４（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；７．１５−７．２５（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４５−７．５５（ｍ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．９２（ｄｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．０４−８．１４（ｍ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．９６（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；
ＭＳ：ＥＩ：Ｍ（＋）＝４０６［Ｍ＝４０６］
ｃ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５３】
【化１５】
【００５４】
４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．７４ｇの４−アセトアミドフェノールを７３３ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中８０％）と混合し、１５分間室温で撹拌する。次いでこの溶液を４０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解された５ｇの前記の化合物に添加する。室温で５時間後に、該混合物を氷水上に添加し、かつ沈殿物を吸引分離する。シリカゲル（溶出剤ジクロロメタン／２−プロパノール９５：５）でのクロマトグラフィーの後に５．１７ｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０３（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．７９（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；７．０１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１３−７．２３（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４３−７．５６（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．８（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．９３（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９７（１Ｈ；Ｓ；ＮＨ）
ＭＳ：ＥＩ：Ｍ（＋）＝５３７［Ｍ＝５３７］
ｄ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−アミノ−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５５】
【化１６】
【００５６】
５．１ｇの前記の化合物を６５０ｍｌのメタノール中で５１０ｍｇのパラジウム／活性炭（１０％）を用いて水素化する。触媒の吸引分離及び蒸発の後に４．５５ｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．２９（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０２（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；３．２５（ｓ；２Ｈ；ＮＨ２）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．５５（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．５５（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；６．８６（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．０７（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１−７．２２（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４−７．５５（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．７１（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．８（ｓ；１Ｈ，ＮＨ）；
ＭＳ：Ｅｔ：Ｍ（＋）＝５０７［Ｍ＝５０７］
ｅ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５７】
【化１７】
【００５８】
２ｇの前記の化合物を２４ｍｌの濃硫酸及び１２ｍｌの水の混合物中に溶解させ、かつ０℃において４ｍｌの水中の３２５ｍｇの亜硝酸ナトリウムと混合する。１５分後に重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、かつ１００ｍｇの尿素を添加する。次いで０．５ｍｌの水中の７２３ｍｇのヨウ化カリウムを添加し、かつ室温で１時間撹拌する。ジクロロメタン／メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）での抽出の後に有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲル（溶出剤０〜１５％のイソプロパノールを有するジクロロメタン）でのクロマトグラフィーの後に６９７ｍｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０２（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５，７１（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．８３（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１−７．２（２Ｈ；ｍ；ＡｒＣＨ）；７．３（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４１−７．６３（ｍ；４Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．８３（ｓ；１Ｈ；Ｎ−ＣＨ）；９．９５（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）
ＭＳ：ｅｓ：Ｍ（＋）＋１＝４９３［Ｍ＝４９２］
ｆ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−スチリル−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５９】
【化１８】
【００６０】
５５０ｍｇの前記のヨウ素化合物、１９８ｍｇのスチリルボロン酸、５５ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）、１．１ｍｌの２モルの炭酸ナトリウム溶液、２．２ｍｌのエタノール及び２２ｍｌのトルエンを８０℃で６時間撹拌する。次いで水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、かつ有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させる。残留物をシリカゲル（溶出剤０〜１０％のイソプロパノールを有するジクロロメタン）でのクロマトグラフィーによって精製する。９０２ｍｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．２８（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２４（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．７（ｓ；２Ｈ；Ｎ−ＣＨ２）；６．７５−６．８５（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ；ＣＨ＝ＣＨ）；７．０８−７．２８（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．３−７．６８（ｍ；９Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．８６（ｄ；１Ｈ；ＣＨ＝ＣＨ）；８．７５（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．７２（１Ｈ；Ｓ；ＮＨ）
ＭＳ：ｅｓ：Ｍ（＋）＋１＝５９５［Ｍ＝５９４］
ｇ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ホルミル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００６１】
【化１９】
【００６２】
４５０ｍｇの前記のスチリル化合物を２５ｍｌのテトラヒドロフラン及び７ｍｌの水中に溶解させ、かつｔ−ブタノール中の０．１１ｍｌの２．５％の四酸化オスミウムの溶液と混合する。室温での１５分間の撹拌の後に、４８２ｍｇの過ヨウ化ナトリウムを、２０及び２２時間後に１００ｍｇの過ヨウ化ナトリウムを、かつ２４時間後に更に１００ｍｇの過ヨウ化ナトリウムを添加する。２６時間後に水で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させる。３５２ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．２９（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０１（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．７１（ｓ；ＮＣＨ２）；６．９１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１２−７．２２（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４３−７．６４（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．７２（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；９．０（ｄ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９７（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）；１０．４４（ｓ；１Ｈ；ＣＨＯ）
ＭＳ：ＦＡＢ：Ｍ（＋）＋１＝５２１［Ｍ＝５２０］
ｈ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００６３】
【化２０】
【００６４】
３００ｍｇの前記のアルデヒドを１３．８ｍｌの酢酸中に溶解させ、かつ１０分間の間隔においてそれぞれ１０ｍｇのホウ水素化ナトリウムを３回に分けて混合する。水での希釈の後に、酢酸エチルで抽出し、かつ有機相を重炭酸ナトリウム溶液で中性に洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥の後に蒸発させる。シリカゲル（溶出剤０〜１０％のイソプロパノールを有するジクロロメタン）でのクロマトグラフィーの後に１２９ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＮＲ：δ＝１．３１（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０２（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；４．８６（ｄ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．１２（ｔ；１Ｈ；ＯＨ）；５．８（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．８５（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１２−７．２２（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．３８（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４２−７．５９（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６３（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．９４（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．５（ｓ；１Ｈ，ＮＨ）
ＭＳ：ＦＡＢ：Ｍ（＋）＋１＝５２３［Ｍ＝５２２］
ｉ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−クロロメチル−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００６５】
【化２１】
【００６６】
８０ｍｇの前記のアルコールを２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、かつ０．１ｍｌのチオニルクロリドと混合する。室温で２０分後に水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、かつ有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥の後に蒸発させる。８０ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０７（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．３（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．６６（ｓ；２Ｈ；ＣＨ２Ｃｌ）；５．７５（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．９８（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１３−７．２５（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．３（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．５３（ｔ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６８（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．８２（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９８（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）
ＭＳ：ｅｓ：Ｍ（＋）＝１＝５４１／５４３［Ｍ＝５４０／５４２］
例２
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−プロピルエステル
【００６７】
【化２２】
【００６８】
この化合物は６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルから、イソプロパノール中のチタン−テトライソプロピレートとの加熱によって得られる。
【００６９】
例３
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−（４−イソブチルアミドフェノキシ）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００７０】
【化２３】
【００７１】
この化合物は例１と同様に５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−（４−イソブチルアミドフェノキシ）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル及びＮ−メチルベンジルアミンからフォーム状物として得られる。
【００７２】
ａ． ５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−（４−イソブチルアミドフェノキシ）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００７３】
【化２４】
【００７４】
この化合物は、例１／ｃにおいて４−イソブチルアミドフェノールを４−アセトアミドフェノールの代わりに使用し、かつ例１／ｄないし例１／ｉと同様に更に反応させる場合に得られる。
【００７５】
例４
３−アセチル−６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）フタラジン−４−オン
【００７６】
【化２５】
【００７７】
該表題化合物は、６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）フタラジン−４−オンを塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの存在下に塩化アセチル又はアセトアンヒドリドと反応させることによって得られる。
【００７８】
６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）フタラジン−４−オンは以下の経路で得られる：
ａ． ６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−ヨード−フタラジン−４−オン
【００７９】
【化２６】
【００８０】
１−ベンジル−５，６−ジヨード−フタラジン−４−オン（Indian J. Chem. 16B, 1978,301-304）を例１／ｆと同様に１当量の４−アセトアミドフェニル−ボロン酸と反応させる。表題化合物はシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって純粋に得られる。
【００８１】
ｂ． ６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−クロロメチル−フタラジン−４−オン
【００８２】
【化２７】
【００８３】
６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−ヨード−フタラジン−４−オンを例１／ｆ〜ｉと同様に更に反応させて、表題化合物が得られる。
【００８４】
例５
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２′−トリフルオロメチルベンジル）キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００８５】
【化２８】
【００８６】
５ｍｌのＤＭＦ中に溶解された１３０ｍｇ（０．２２６ミリモル）の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２′−トリフルオロメチルベンジル）−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを−５℃で１２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び１２６μｌ（０．９７ミリモル）のＮ−ベンジル−メチルアミンと混合する。室温への加熱の後に２０時間、後撹拌し、かつ引き続き反応混合物を５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加する。該固体を吸引分離し、水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる。更なる精製をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって９０部のジクロロメタン、１０部のエタノール及び１部の濃縮アンモニア（Ｒｆ：０．３８）からの溶出剤を用いて実施した。
【００８７】
４５ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＳ／モルピーク，Ｍ＋＝６５８
出発材料の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２′−トリフルオロメチルベンジル）−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを例１ａないし１ｉに記載される方法と同様に２′−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを２，６−ジフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに使用して製造する。
【００８８】
例６
６−（４−メチルアミノカルボニル−フェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
１．３μｌのＤＭＦ中に溶解された３５ｍｇ（０．０６１ミリモル）の６−（４−メチルアミノカルボニル−フェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを０℃において３５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び３５μｌ（０．２５ミリモル）のＮ−メチルベンジルアミンと混合する。室温への加熱の後に２０時間、後撹拌し、かつ引き続き反応混合物を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加する。沈殿した固体を吸引分離し、水及びヘキサンで洗浄し、かつ五酸化リン上で真空中で乾燥させる。
【００８９】
２７ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＳ（ｅｓｉ）：Ｍ＋＋１＝６２６［Ｍ＝６２５］
出発材料の６−（４−メチルアミノカルボニル−フェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを例１ａないし１ｉに記載される経路と同様に４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル安息香酸アミドを４−アセトアミドフェノールの代わりに使用して製造する。
【００９０】
例７
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−メチル）−１−（１−ナフチル−メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
１．７ｍｌのＤＭＦ中に溶解された４５ｍｇ（０．０８１ミリモル）の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（１−ナフチル−メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを０℃において４６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び４６μｌ（０．３３ミリモル）のＮ−メチルベンジルアミンと混合する。室温への加熱の後に２０時間、後撹拌し、かつ引き続き反応混合物を１５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加する。沈殿した固体を吸引分離し、水及びヘキサンで洗浄し、かつ五酸化リン上で真空中で乾燥させる。
【００９１】
３２ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＳ（ｅｓｉ）：Ｍ＋＋１＝６３９［Ｍ＝６３８］
出発材料の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（１−ナフチルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを例１ａないし１ｉに記載される経路と同様に１−クロロメチルナフタリンを２，６−ジフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに使用して製造する。
【００９２】
例８
アンタゴニスト作用の立証
ａ）材料
ブセレリンをＷｅｌｄｉｎｇ（フランクフルト／マイン、ドイツ）から購入した。該化合物を１２５ＩでクロラミンＴ法及びＮａ１２５Ｉ（４０００Ｃｉ／ミリモル；アマシャム−ブフラー、ブラウンシュヴァイク、ドイツ）を使用することによって標識する。標識された物質をＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ ＩＩカラム（２５０×４ｍｍ、粒度３μｍ）上での５０％のアセトニトリル／０．１５％のトリフルオロ酢酸での溶出により０．５ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２０００Ｃｉ／ミリモルであった。
【００９３】
全ての他の化学薬品は商業的製造元から最も高い利用可能な純度で購入した。
【００９４】
ｂ）細胞培養
α−Ｔ３−１細胞（Bilezikjian et. al., Mol.Endocinol 5 (1991), 347-355）を、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔牛血清（ＦＣＳ；PAA Laboratories, Coelbe, Deutschland）を含有するＤＭＥＭ培地（Gibco-BRL, Eggenstein-Leopoldshafen, Deutschland）中でプラスチック組織培養プレート（Nunc, 245 x 245 x 20 mm）上で培養した。ＣＨＯ−３−細胞（Schmid et. al., J. Biol. Chem. 275 (2000), 9193-9200）を同じ条件下に培養するが、ハムのＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）の使用は省いた。
【００９５】
１０個の集密的な細胞培養プレートを５０ｍｌのリン酸緩衝された塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ）で２回すすいだ。これらの細胞を５ｍｌのＰＢＳ中でゴムへらを用いて掻き取ることによって回収し、かつ８００ｒｐｍでの１０分間の、研究用遠心分離器（Heraeus）中での遠心分離によって沈殿させた。細胞ペレットを５ｍｌの０．２５モル／ｌのサッカロース／０．０１モル／ｌのトリエタノールアミン（ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。該細胞をドライアイス／エタノール浴中での凍結及び室温での融解の３サイクルによって溶解させた。溶解物を９００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、かつ沈殿物を廃棄した。上清を１８０００ｒｐｍでＳｏｖａｌｌ ＳＳ３４ローター中で３０分間遠心分離した。ペレット（細胞膜）を５ｍｌのアッセイバッファー（０．２５モル／ｌのサッカロース、０．０１モル／ｌのトリエタノールアミン、ｐＨ７．５、１ｍｇ／ｍｌのオブアルブミン）中でポッター型ホモジナイザー（Pottern）によって懸濁し、かつ２００μｌのアリコートで−２０℃で貯蔵した。タンパク質測定はブラッドフォードの方法（Anal. Biochem.72 (1976), 248-254）に従って行われた。
【００９６】
ｃ． 受容体アッセイ
競合曲線のための結合調査を三重反復として実施した。試験試料は６０μｌの細胞膜懸濁液（１０μｇのαＴ３−１−細胞についてのタンパク質又は４０μｇのＣＨＯ３−細胞についてのタンパク質）、２０μｌの１２５Ｉで標識されたブセレリン（競合曲線のための試料につき１０００００Ｉｐｍ及び飽和試験について１５００〜２０００００Ｉｐｍ）及び２０μｌの試験バッファー又は試験化合物を含有する。試験化合物を蒸留水又は５０％のエタノール中に溶解させた。連続的な希釈（５×１０−６モル／ｌないし５×１０−１２モル／ｌ）を試験バッファー中で製造した。非特異的な結合を過剰の未標識のブセレリン（１０−６モル／ｌ）の存在下に測定した。試験試料を室温で３０分間インキュベートした。結合したリガンド及び遊離のリガンドを濾過（Whatman GF/C-Filter ２．５ｃｍの直径）によってＡｍｉｃｏｎ１０ｘ回収装置を使用して分離し、かつ５ｍｌの０．０２モル／ｌのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で２回洗浄した。該フィルタを０．３％のポリエチレンイミン（Serva ; Heidelberg, Deutschland）で３０分間しめらせて、非特異的結合を低減させた。該フィルタによって保持される放射活性を５チャンネルのガンマカウンタ（Wallac-LKB 1470 Wizard）中で測定した。
【０００１】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は主に、しかし専有的でなく哺乳動物において視床下部の神経細胞から合成され、門静脈を介して下垂体に輸送され、調節されて性腺刺激細胞上で放出されるホルモンである。その７つの膜貫通型ドメインを有する受容体との相互作用によって、ＧｎＲＨはセカンドメッセンジャーのイノシトール−１，４，５−三リン酸及びＣａ２＋イオンによって性腺刺激ホルモンの産生及び遊離を刺激する。ＧｎＲＨによって放出されるゴナドトロピンの黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は両方の性別において性ステロイド産生及び性細胞成熟を刺激する。ＧｎＲＨ（ＧｎＲＨ１とも称する）の他に、２つの他の形のＧｎＲＨ、すなわちＧｎＲＨ２及び３が存在する。
【０００２】
ＧｎＲＨ受容体は、機能する性ホルモン産生に依存する一連の疾患、例えば前立腺癌、閉経前乳癌、子宮内膜症及び子宮類線維種における薬理学的ターゲットとして使用される。前記の疾患の場合には、ＧｎＲＨ−スーパーアゴニスト又は−アンタゴニストは効率的に使用できる。可能な他の適用は、特に男性の生殖力コントロールをアンドロゲンの置換用量と組み合わせて形成する。
【０００３】
スーパーアゴニストに対するＧｎＲＨ−アンタゴニストの利点は、ゴナドトロピン分泌の遮断における直接的な作用である。
【０００４】
スーパーアゴニストは、最初に高められたゴナドトロピン放出及び性ステロイド放出をもたらす下垂体の過剰刺激をもたらす。
【０００５】
前記のホルモン反応は確実な遅延の直後に、ＧｎＲＨ−受容体濃度の脱感作及び脱調節に基づいて完了する。従って恐らく、ＧｎＲＨスーパーアゴニストは単独でもテストステロンと組み合わせても、男性において精子産生を有効に抑止できず、かつ従って男性の生殖力コントロールのために不適である。それに対して、ペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストは、特にアンドロゲンの置換用量と組み合わせて男性において精子減少をもたらしうる。
【０００６】
しかしながらペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストは一連の欠点を有する。このように前記のアンタゴニストはスーパーアゴニストよりもかなり低い作用を有し、かつ結果的により相当高い用量で投与せねばならない。またその経口の生体利用性も低いので、注入によって投与せねばならない。反復の注入は、更にコンプライアンスの低下をもたらす。更にペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストの合成は非ペプチド性化合物に対して高価かつ費用がかかる。
【０００７】
非ペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストとしてのキノリン誘導体は、例えばＷＯ９７／１４６８２号に開示されている。しかしながら従来は、非ペプチド性のＧｎＲＨ−アンタゴニストは市場に出回っていなかった。
【０００８】
本発明の基となる課題は、公知のペプチド性化合物を凌駕し、かつ公知の非ペプチド性化合物の有用な代替物である新規のＧｎＲＨ−アンタゴニストを提供することである。新規のＧｎＲＨ−アンタゴニストは、高い作用も高い経口の生体利用性を有するべきである。
【０００９】
更に前記のアンタゴニストは、容易にかつできる限り低いコストで合成できるべきである。
【００１０】
前記課題は、一般式（１）：
【００１１】
【化１】
Ｒ１は、
（ａ）アシル基−ＣＯ−Ｒ１１又はＣＮであり、その際、Ｒ１１は飽和、不飽和、環式及び／又は（複素）芳香族の有機基、特に直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、又は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されたフェニル基、フラン基又はチオフェン基であり、
（ｂ）カルボン酸エステル基−ＣＯ−ＯＲ１２又はカルボン酸アミド基−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３又は基−ＳＯｘ−Ｒ１２（ｘ＝０、１又は２）又は−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３であり、その際、Ｒ１２は飽和、不飽和、環式及び／又は（複素）芳香族の有機基、特に直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、７〜２０個のＣ原子を有するアラルキル基（その際、アリール基は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよい）又は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されたフェニル基であり、かつＲ１３は水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基であってよく、又は
（ｃ）基−Ａ−ＮＲ１４−ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６であり、その際、Ａは場合によりＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって置換された１〜４個のＣ原子、特に１個のＣ原子を有するアルキレン基、カルボニル基、酸素原子又は基−ＳＯｘ−（式中、ｘ＝０、１又は２）であり、
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ無関係に水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖であり、かつＲ１６は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基（該アリール基は場合によりアルキル又はハロゲン原子によって置換されていてよい）、場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていているフェニル基又は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されている複素環であり、
Ｒ２は、基−ＣＨ（Ｒ２１）Ｒ２２（式中、Ｒ２１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基又は場合により置換されたフェニル環であり、かつＲ２２は場合により置換されたフェニル環又はナフチル環である）又は基−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２３）Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は場合により置換されたフェニル環の意味にある）であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ無関係に水素又は１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基であり、かつＲ３はまたハロゲン原子であってよく、
Ｒ５は基Ｚを介して結合される基：
【００１２】
【化２】
Ｒ６は基ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２（式中、Ｒ６１はそれぞれ無関係に水素原子又はアルキル基であり、かつＲ６２は７〜２０個の炭素原子を有するアルキル基又は場合により置換されたアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基である）であり、かつ
基
【００１３】
【化３】
【００１４】
【化４】
【００１５】
式（１）の化合物においては、例えば
Ｒ１では、
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基又は３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル、ｎ−デシル基。メチル基又はエチル基が有利である
場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されたフェニル基：フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピルフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジメチル−又は−ジエチルフェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−又はジヨードフェニル基又はナフチル基。フェニル基が有利である。
【００１６】
場合により置換されたフラン基又はチオフェン基：非置換の２−又は３−チエニル−又は２−又は３−フリル基又は３−メチル−、３−エチル−、３−フルオロ−、３−クロロ−、３−ブロモ−、３−ヨード−２−フリル基又は−２−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−２−フリル−又は２−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、２−メチル−、２−エチル−、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基。２−チエニル基又は２−フリル基が有利である。
【００１７】
７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基：ベンジル基、１−フェニル−エチル−、−プロピル−、−ブチル−、−ヘキシル−、−２−メチルエチル−、−２−エチルエチル−、−２，２−ジメチルエチル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピルベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジメチル−又は−ジエチルベンジル基、２′−、３′−、４′−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−、又はジヨードベンジル基又は２−又は３−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル−、３−フェニルプロピル−、４−フェニルブチル−、５−フェニルペンチル基。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基：直鎖状又は分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。
【００１９】
シクロアルキル基：シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、デカヒドロナフタリン基。
【００２０】
シクロアルキルアルキル基：シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−メチル基、１−シクロプロピル−、１−シクロブチル−、１−シクロペンチル−、１−シクロヘキシル−、１−シクロヘプチル−エチル基、２−シクロプロピル−、２−シクロブチル−、２−シクロペンチル−、２−シクロヘキシル−、２−シクロヘプチル−エチル基。
【００２１】
複素環式環：非置換の２−又は３−チエニル−又は２−又は３−フリル基又は３−メチル−、３−エチル−、３−フルオロ−、３−クロロ−、３−ブロモ−、３−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−２−フリル−又は−２−チエニル基、２−メチル−、２−エチル−、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−３−フリル−又は−３−チエニル基、非置換の２−、３−又は４−ピリジル基又は３−メチル−、３−エチル−、３−フルオロ−、３−クロロ−、３−ブロモ−、３−ヨード−２−ピリジル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、５−ブロモ−、４−ヨード−２−ピリジル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−２−ピリジル基、２−メチル−、２−エチル−、２−フルオロ−、２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−３−ピリジル基、４−メチル−、４−エチル−、４−フルオロ−、４−クロロ−、４−ブロモ−、４−ヨード−３−ピリジル基、５−メチル−、５−エチル−、５−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨード−３−ピリジル基、２−、４−、５−、６−ピリミジニル基、３−、４−、５−、６−ピリダジニル基又は２−又は３−ピリダジニル基。
Ｒ２では
アルキル基：直鎖状又は分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。水素原子が有利である
場合により置換されたフェニル環又はナフチル環：フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、−エチル−、−プロピル−、−イソプロピルフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジメチル−又は−ジエチルフェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−又はジヨードフェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリハロゲンメチルフェニル基、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジ−トリハロゲン−フェニル基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メトキシ−、−エトキシ−、−プロポキシ−、イソプロポキシフェニル基又はナフチル基。２，５−ジフルオロフェニル基が有利である
Ｒ３及びＲ４では
アルキル基：１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。水素原子が有利であるＲ５では
アルキル基：１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。水素原子が有利である
Ｒ６では
アルキル基：１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−、ｔ−ブチル−、ｎ−ペンチル−、２，２−ジメチルプロピル−又は３−メチルブチル基。メチル原子が有利である
７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基：ベンジル基、１−フェニル−エチル−、−プロピル−、−ブチル−、−ヘキシル−、−２−メチルエチル−、−２−エチルエチル−、−２，２−ジメチルエチル−基、ｏ−、ｍ−、ｐ−メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピルベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジメチル−又は−ジエチルベンジル基、２′−、３′−、４′−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、ヨードベンジル基、２′，３′−、２′，４′−、２′，５′−、２′，６′−、３′，４′−、３′，５′−ジフルオロ−、ジクロロ−、ジブロモ−又はジヨードベンジル基又は２−又は３−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル−、３−フェニルプロピル−、４−フェニルブチル−、５−フェニルペンチル基
７〜２０個の炭素原子を有するヘテロアラルキル基：２−、３−又は４−ピリジル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基、２−又は３−フリル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基、２−又は３−チエニル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル−メチル−、−エチル−又は−プロピル基。ベンジル基が有利である。
【００２２】
有利には
基
【００２３】
【化５】
【００２４】
【化６】
【００２５】
Ｒ１が基−ＣＯ−Ｒ１１である場合に、Ｒ１１は例えば有利な意味であるメチル、エチル、ｉ−プロピル、フェニル、２−チエニル及び２−フリルを有する。Ｒ１が−ＣＯ−ＯＲ１２の意味を有する場合に、Ｒ１２は例えば有利にはメチル、エチル又はｉ−プロピルであってよい。
【００２６】
更にＲ２が芳香環で１つ以上のハロゲン原子、特にフッ素原子によって置換された芳香族基、例えばベンジル基、例えば２′，６′−ジフルオロベンジル基である化合物が有利である。同様にＲ３及びＲ４の少なくとも１つが、特に両者が水素原子である化合物が有利である。
【００２７】
Ｚの有利な意味は直接的な結合又は酸素原子であり、一方でＧは有利には−Ｃ＝Ｃ−基を意味する。Ｌは有利にはＮＨ−基であるが、Ｑは有利にはカルボニル基であり、かつＲ５１はＣ１〜Ｃ６−アルキル基である。特に有利なＲ６１のための意味は水素原子又はＣ１〜Ｃ３−アルキル基、特にメチル基であり、かつＲ６２のための意味はアラルキル基、例えばベンジル基である。
【００２８】
化合物（１）の製造は、有利には
（ａ）一般式（２）
【００２９】
【化７】
Ｒ７は脱離基、例えばハロゲン原子又はアルキル−、ペルフルオロアルキル−又はアリールスルホニル基を意味し、かつ全ての他の基は式（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（３）
Ｒ８−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２ （３）
［式中、
Ｒ８は水素原子又は金属原子、例えばリチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子、カルシウム原子又はバリウム原子を意味し、Ｒ６１及びＲ６２は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物との反応によって、
（ｂ）一般式（４）
【００３０】
【化８】
Ｒ９は基−ＯＳＯ２ＣｎＦ２ｎ＋１、ハロゲン原子、特に臭素原子又はヨウ素原子又は別の脱離基であり、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（５）
【００３１】
【化９】
Ｒ１０は金属を含有する基、例えばトリアルキルスズ基、ハロゲンマグネシウム基又は非金属を含有する基、例えばホウ素、ケイ素などを含有する基、ジアルコキシホウ素基又はジヒドロキシホウ素基、場合により金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、銀塩又は銅塩に変換されるヒドロキシ−又はメルカプト−基、基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３１又はＥ−又はＺ−立体配置の基−ＣＲ５２＝ＣＲ５３Ｒ３１又は−ＣＲ３１＝ＣＲ５２Ｒ５３であり、その際、Ｒ３１は金属又は非金属、例えばホウ素、ケイ素などを含有する基、トリアルキルスズ基、ハロゲンマグネシウム基、ジアルコキシホウ素−又はジヒドロキシホウ素基であり、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物との、触媒、例えば銅、ニッケル、パラジウム、白金又は前記の金属の有機誘導体の補助あり又はなしでの反応によって；
（ｃ）化合物（１）中のＹが窒素原子である場合には、一般式（６）
【００３２】
【化１０】
Ｒ３２は水素原子又は金属原子、例えばリチウム−、ナトリウム−、カリウム−、セシウム−、カルシウム−、バリウム−、銀−又は銅原子を意味し、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（７）
Ｒ３３−Ｒ２ （７）
［式中、
Ｒ３３は脱離基、例えばハロゲン原子又はアルキル−、ペルフルオロアルキル−又はアリールスルホニル基を意味し、かつＲ２は化合物（１）で示される意味を有する］の化合物との反応によって、又は
（ｄ）化合物（１）中のＷが窒素原子である場合には、一般式（８）
【００３３】
【化１１】
Ｒ３２は水素原子又は金属原子、例えばリチウム−、カリウム−、セシウム−、カルシウム−、バリウム−、銀−又は銅原子を意味し、かつ全ての他の基は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物と一般式（９）
Ｒ３３−Ｒ１ （９）
［式中、
Ｒ３３は脱離基、例えばハロゲン原子又はアルキル−、ペルフルオロアルキル−又はアリールスルホニル基を意味し、かつＲ１は化合物（１）で示した意味を有する］の化合物との反応によって実施される。
【００３４】
本発明による化合物（１）はゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストとして、例えば男性の生殖力コントロールのため、ホルモン治療のため、女性の低受胎及び不妊の治療のため、女性の避妊のため、及び腫瘍撲滅のために使用できる。
【００３５】
男性の生殖力コントロールにおいては、本発明による化合物は精子形成の低減に作用する。有利にはアンドロゲン、例えばテストステロン又はテストステロン誘導体、例えばテストステロンエステルと組み合わされた投与が行われる。テストステロン誘導体の投与は、例えば注入によって、例えば筋内蓄積注射によって行うことができる。
【００３６】
またホルモン治療において、例えば子宮内膜症、子宮筋腫及び子宮平滑筋腫の治療のために、化合物（１）を場合により他のホルモン、例えばエストロゲン及び／又はプロゲスチンと組み合わせて使用してよい。特に有利には本発明によるＧｎＲＨ−アンタゴニスト及び組織選択的な部分的エストロゲンアゴニスト、例えばＲａｌｏｘｉｆｅｎ（Ｒ）の組み合わせである。更に本発明による化合物（１）は女性の受胎能を高めるために、例えば排卵の誘導によって、かつ不妊の治療のために使用できる。
【００３７】
更に化合物（１）は女性における避妊のために適当である。このように１〜１５日周期でＧｎＲＨ−アンタゴニストをエストロゲンと一緒に、有利には非常に僅かなエストロゲン用量で投与してよい。１６〜２１日の服用周期でエストロゲン−ＧｎＲＨ−アンタゴニストの組み合わせの黄体ホルモン物質を添加する。ＧｎＲＨアンタゴニストは連続的に全周期期間にわたって投与してよい。前記のようにホルモン用量の減少及び従って非生理学的ホルモン濃度による副作用の低減が達成できる。更に、多嚢胞性卵巣症候群及びアンドロゲン依存性疾患、例えばアクネ、脂漏症及び多毛症に悩む女性に有利な作用を達成できる。また従来の投与法に対して改善された周期コントロールが期待できる。更なる適用は、急性の前立腺肥大症、化学療法における性腺保護、調節された卵巣刺激／人工的な生殖技術、幼児期発育障害、例えば性的早熟及び多嚢胞性卵巣である。
【００３８】
最後に本発明によるＧｎＲＨ−アゴニストは、内因性の性ステロイドホルモンを抑制するのでホルモン依存性腫瘍疾患、例えば閉経前乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び子宮内膜癌のためにも使用できる。
【００３９】
本発明による化合物（１）は人間、また獣医学的目的のためにも、例えば家畜及び有用動物において、また野生動物においても投与のためのＧｎＲＨ−アンタゴニストとして適当である。
【００４０】
該投与は公知のように、例えば経口で、局所的に、直腸に、経膣で、経鼻又は注入によって実施できる。経口投与が有利である。化合物（１）を投与可能な形状にして、場合により製薬学的に認容性の担持剤もしくは希釈剤と混合する。経口投与は、例えば固体形状において、錠剤、カプセル剤、糖衣錠又は粉末として、また飲用可能な溶液の形でも実施してよい。非経口投与は、例えば静脈内、皮下又は筋内注入によって又は軟膏、クリーム又は坐剤によって行ってよい。場合により投与は遅延形として行われる。用量は適用の種類、疾患の重度、年齢、性別、体重及び処理されるべき被験者の感受性に応じて変化しうる。有利には体重１ｋｇ及び１日あたり０．０１〜３０ｍｇ、特に有利には０．１〜３ｍｇ、より有利には０．１〜１ｍｇの用量が投与される。投与は単一の投与又は複数に分けられた投与で実施できる。
【００４１】
以下に一連の特に有利な化合物（１）を列記する：
特に有利な化合物
【００４２】
【表１】
【表２】
【表３】
【００４５】
実施例
例１
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００４６】
【化１２】
３ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解された７８ｍｇの６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを８４μｌのＮ−メチルベンジルアミン及び８４μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンと０℃で混合し、かつ室温で２０時間撹拌した。２０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液の添加の後に、沈殿物を吸引分離し、水で、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、かつ室温で真空中に乾燥させた。７０ｍｇの表題化合物が得られる。
【００４８】
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；１．９（ｓ；３Ｈ；ＮＣＨ３）；２．０５（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；３．５５（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；４．９１（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；５．６８（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．８５（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１−７．２２（ｍ；７Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．２６（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４２−７．６（ｍ；４Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．７２（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）
ＭＳ：ＦＡＢ：Ｍ（＋）＋１＝５２６［Ｍ＝５２５］
出発材料の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロ−ベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを以下のように得た：
ａ． １，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００４９】
【化１３】
５０ｇの４−フルオロ−３−ニトロアニリン及び６９ｇのエトキシメチレンマロン酸−ジエチルエステルを１２０℃で３時間加熱した。該混合物をｎ−ヘキサン上に添加し、２時間撹拌し、かつ晶質材料を吸引分離し、かつ真空中で室温において乾燥させた。９３ｇのＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−アミノメチレンマロン酸−ジエチルエステルが得られた。３回に分けて３１ｇまで、前記の化合物をそれぞれ１５０ｍｌの２６０℃に予熱された、２６．５％のジフェニル及び７３．５％のジフェニルエーテル（ＤＯＷＴＨＥＲＭＡ（Ｒ））からの混合物に添加し、かつ３０分間前記の温度で撹拌した。冷却後に５００ｍｌのｎ−ヘキサンで希釈し、かつ沈殿物を吸引分離する。全体で６４ｇの、１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル及び１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルの混合物が得られた。
ＮＭＲ：δ＝１．３１（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；７．８８（ｓ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ａ）；７．９２（ｓ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ａ）；８．１（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ｂ）；８．４５（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ；異性体Ｂ）；８．５９＋８．６９（２ｓ；それぞれ１Ｈ；ＮＣＨ；Ａ＋Ｂ）
ＭＳ：ＥＩ：Ｍ（＋）＝２８０［Ｍ＝２８０］
ｂ． １−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【００５１】
【化１４】
２２ｇの前記の混合物を５００ｍｌのジメチルホルムアミド中で１６ｇの炭酸カリウム及び２３．７ｇの２，６−ジフルオロベンジルブロミドと５時間室温で撹拌する。該反応混合物を１ｌの塩化アンモニウム水溶液に添加し、かつ酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムでの乾燥及び真空中での蒸発の後に５００ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、１５分間撹拌する。ヘキサン相のデカンテーションの後に残留物を酢酸エチルから晶出させる。１０．４ｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．８４（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；７．１５−７．２５（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４５−７．５５（ｍ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．９２（ｄｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．０４−８．１４（ｍ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．９６（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；
ＭＳ：ＥＩ：Ｍ（＋）＝４０６［Ｍ＝４０６］
ｃ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ニトロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５３】
【化１５】
４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．７４ｇの４−アセトアミドフェノールを７３３ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油中８０％）と混合し、１５分間室温で撹拌する。次いでこの溶液を４０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解された５ｇの前記の化合物に添加する。室温で５時間後に、該混合物を氷水上に添加し、かつ沈殿物を吸引分離する。シリカゲル（溶出剤ジクロロメタン／２−プロパノール９５：５）でのクロマトグラフィーの後に５．１７ｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０３（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．７９（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；７．０１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１３−７．２３（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４３−７．５６（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．８（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．９３（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９７（１Ｈ；Ｓ；ＮＨ）
ＭＳ：ＥＩ：Ｍ（＋）＝５３７［Ｍ＝５３７］
ｄ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−アミノ−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５５】
【化１６】
５．１ｇの前記の化合物を６５０ｍｌのメタノール中で５１０ｍｇのパラジウム／活性炭（１０％）を用いて水素化する。触媒の吸引分離及び蒸発の後に４．５５ｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．２９（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０２（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；３．２５（ｓ；２Ｈ；ＮＨ２）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．５５（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．５５（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；６．８６（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．０７（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１−７．２２（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４−７．５５（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．７１（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．８（ｓ；１Ｈ，ＮＨ）；
ＭＳ：Ｅｔ：Ｍ（＋）＝５０７［Ｍ＝５０７］
ｅ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ヨード−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５７】
【化１７】
２ｇの前記の化合物を２４ｍｌの濃硫酸及び１２ｍｌの水の混合物中に溶解させ、かつ０℃において４ｍｌの水中の３２５ｍｇの亜硝酸ナトリウムと混合する。１５分後に重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ３に調整し、かつ１００ｍｇの尿素を添加する。次いで０．５ｍｌの水中の７２３ｍｇのヨウ化カリウムを添加し、かつ室温で１時間撹拌する。ジクロロメタン／メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）での抽出の後に有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させる。シリカゲル（溶出剤０〜１５％のイソプロパノールを有するジクロロメタン）でのクロマトグラフィーの後に６９７ｍｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０２（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２５（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５，７１（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．８３（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１−７．２（２Ｈ；ｍ；ＡｒＣＨ）；７．３（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４１−７．６３（ｍ；４Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．８３（ｓ；１Ｈ；Ｎ−ＣＨ）；９．９５（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）
ＭＳ：ｅｓ：Ｍ（＋）＋１＝４９３［Ｍ＝４９２］
ｆ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−スチリル−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００５９】
【化１８】
５５０ｍｇの前記のヨウ素化合物、１９８ｍｇのスチリルボロン酸、５５ｍｇのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）、１．１ｍｌの２モルの炭酸ナトリウム溶液、２．２ｍｌのエタノール及び２２ｍｌのトルエンを８０℃で６時間撹拌する。次いで水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、かつ有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させる。残留物をシリカゲル（溶出剤０〜１０％のイソプロパノールを有するジクロロメタン）でのクロマトグラフィーによって精製する。９０２ｍｇの表題化合物が得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．２８（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２４（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．７（ｓ；２Ｈ；Ｎ−ＣＨ２）；６．７５−６．８５（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ；ＣＨ＝ＣＨ）；７．０８−７．２８（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．３−７．６８（ｍ；９Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．８６（ｄ；１Ｈ；ＣＨ＝ＣＨ）；８．７５（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．７２（１Ｈ；Ｓ；ＮＨ）
ＭＳ：ｅｓ：Ｍ（＋）＋１＝５９５［Ｍ＝５９４］
ｇ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ホルミル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００６１】
【化１９】
４５０ｍｇの前記のスチリル化合物を２５ｍｌのテトラヒドロフラン及び７ｍｌの水中に溶解させ、かつｔ−ブタノール中の０．１１ｍｌの２．５％の四酸化オスミウムの溶液と混合する。室温での１５分間の撹拌の後に、４８２ｍｇの過ヨウ化ナトリウムを、２０及び２２時間後に１００ｍｇの過ヨウ化ナトリウムを、かつ２４時間後に更に１００ｍｇの過ヨウ化ナトリウムを添加する。２６時間後に水で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に蒸発させる。３５２ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．２９（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０１（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．７１（ｓ；ＮＣＨ２）；６．９１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１２−７．２２（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４３−７．６４（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．７２（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；９．０（ｄ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９７（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）；１０．４４（ｓ；１Ｈ；ＣＨＯ）
ＭＳ：ＦＡＢ：Ｍ（＋）＋１＝５２１［Ｍ＝５２０］
ｈ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００６３】
【化２０】
３００ｍｇの前記のアルデヒドを１３．８ｍｌの酢酸中に溶解させ、かつ１０分間の間隔においてそれぞれ１０ｍｇのホウ水素化ナトリウムを３回に分けて混合する。水での希釈の後に、酢酸エチルで抽出し、かつ有機相を重炭酸ナトリウム溶液で中性に洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥の後に蒸発させる。シリカゲル（溶出剤０〜１０％のイソプロパノールを有するジクロロメタン）でのクロマトグラフィーの後に１２９ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＮＲ：δ＝１．３１（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０２（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．２７（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；４．８６（ｄ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．１２（ｔ；１Ｈ；ＯＨ）；５．８（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．８５（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１２−７．２２（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．３８（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．４２−７．５９（ｍ；３Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６３（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．９４（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．５（ｓ；１Ｈ，ＮＨ）
ＭＳ：ＦＡＢ：Ｍ（＋）＋１＝５２３［Ｍ＝５２２］
ｉ． ６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−クロロメチル−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００６５】
【化２１】
８０ｍｇの前記のアルコールを２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、かつ０．１ｍｌのチオニルクロリドと混合する。室温で２０分後に水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、かつ有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥の後に蒸発させる。８０ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＮＭＲ：δ＝１．３３（ｔ；３Ｈ；ＣＨ３）；２．０７（ｓ；３Ｈ；ＣＨ３）；４．３（ｑ；２Ｈ；ＯＣＨ２）；５．６６（ｓ；２Ｈ；ＣＨ２Ｃｌ）；５．７５（ｓ；２Ｈ；ＮＣＨ２）；６．９８（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．１３−７．２５（ｍ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．３（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．５３（ｔ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６１（ｄ；２Ｈ；ＡｒＣＨ）；７．６８（ｄ；１Ｈ；ＡｒＣＨ）；８．８２（ｓ；１Ｈ；ＮＣＨ）；９．９８（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）
ＭＳ：ｅｓ：Ｍ（＋）＝１＝５４１／５４３［Ｍ＝５４０／５４２］
例２
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−プロピルエステル
【００６７】
【化２２】
この化合物は６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルから、イソプロパノール中のチタン−テトライソプロピレートとの加熱によって得られる。
【００６９】
例３
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−（４−イソブチルアミドフェノキシ）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００７０】
【化２３】
この化合物は例１と同様に５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−（４−イソブチルアミドフェノキシ）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル及びＮ−メチルベンジルアミンからフォーム状物として得られる。
【００７２】
ａ． ５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−６−（４−イソブチルアミドフェノキシ）−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００７３】
【化２４】
この化合物は、例１／ｃにおいて４−イソブチルアミドフェノールを４−アセトアミドフェノールの代わりに使用し、かつ例１／ｄないし例１／ｉと同様に更に反応させる場合に得られる。
【００７５】
例４
３−アセチル−６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）フタラジン−４−オン
【００７６】
【化２５】
該表題化合物は、６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）フタラジン−４−オンを塩基、例えば炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの存在下に塩化アセチル又はアセトアンヒドリドと反応させることによって得られる。
【００７８】
６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）フタラジン−４−オンは以下の経路で得られる：
ａ． ６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−ヨード−フタラジン−４−オン
【００７９】
【化２６】
１−ベンジル−５，６−ジヨード−フタラジン−４−オン（Indian J. Chem. 16B, 1978,301-304）を例１／ｆと同様に１当量の４−アセトアミドフェニル−ボロン酸と反応させる。表題化合物はシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって純粋に得られる。
【００８１】
ｂ． ６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−クロロメチル−フタラジン−４−オン
【００８２】
【化２７】
６−（４−アセトアミドフェニル）−１−ベンジル−５−ヨード−フタラジン−４−オンを例１／ｆ〜ｉと同様に更に反応させて、表題化合物が得られる。
【００８４】
例５
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２′−トリフルオロメチルベンジル）キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
【００８５】
【化２８】
５ｍｌのＤＭＦ中に溶解された１３０ｍｇ（０．２２６ミリモル）の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２′−トリフルオロメチルベンジル）−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを−５℃で１２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び１２６μｌ（０．９７ミリモル）のＮ−ベンジル−メチルアミンと混合する。室温への加熱の後に２０時間、後撹拌し、かつ引き続き反応混合物を５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加する。該固体を吸引分離し、水で洗浄し、かつ真空中で乾燥させる。更なる精製をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって９０部のジクロロメタン、１０部のエタノール及び１部の濃縮アンモニア（Ｒｆ：０．３８）からの溶出剤を用いて実施した。
【００８７】
４５ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＳ／モルピーク，Ｍ＋＝６５８
出発材料の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２′−トリフルオロメチルベンジル）−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを例１ａないし１ｉに記載される方法と同様に２′−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを２，６−ジフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに使用して製造する。
【００８８】
例６
６−（４−メチルアミノカルボニル−フェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
１．３μｌのＤＭＦ中に溶解された３５ｍｇ（０．０６１ミリモル）の６−（４−メチルアミノカルボニル−フェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを０℃において３５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び３５μｌ（０．２５ミリモル）のＮ−メチルベンジルアミンと混合する。室温への加熱の後に２０時間、後撹拌し、かつ引き続き反応混合物を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加する。沈殿した固体を吸引分離し、水及びヘキサンで洗浄し、かつ五酸化リン上で真空中で乾燥させる。
【００８９】
２７ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＳ（ｅｓｉ）：Ｍ＋＋１＝６２６［Ｍ＝６２５］
出発材料の６−（４−メチルアミノカルボニル−フェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（２′，６′−ジフルオロベンジル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを例１ａないし１ｉに記載される経路と同様に４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル安息香酸アミドを４−アセトアミドフェノールの代わりに使用して製造する。
【００９０】
例７
６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−メチル）−１−（１−ナフチル−メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステル
１．７ｍｌのＤＭＦ中に溶解された４５ｍｇ（０．０８１ミリモル）の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（１−ナフチル−メチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを０℃において４６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン及び４６μｌ（０．３３ミリモル）のＮ−メチルベンジルアミンと混合する。室温への加熱の後に２０時間、後撹拌し、かつ引き続き反応混合物を１５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加する。沈殿した固体を吸引分離し、水及びヘキサンで洗浄し、かつ五酸化リン上で真空中で乾燥させる。
【００９１】
３２ｍｇの表題化合物がフォーム状物として得られる。
ＭＳ（ｅｓｉ）：Ｍ＋＋１＝６３９［Ｍ＝６３８］
出発材料の６−（４−アセトアミドフェノキシ）−５−（クロロメチル）−１−（１−ナフチルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸−エチルエステルを例１ａないし１ｉに記載される経路と同様に１−クロロメチルナフタリンを２，６−ジフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに使用して製造する。
【００９２】
例８
アンタゴニスト作用の立証
ａ）材料
ブセレリンをＷｅｌｄｉｎｇ（フランクフルト／マイン、ドイツ）から購入した。該化合物を１２５ＩでクロラミンＴ法及びＮａ１２５Ｉ（４０００Ｃｉ／ミリモル；アマシャム−ブフラー、ブラウンシュヴァイク、ドイツ）を使用することによって標識する。標識された物質をＳｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ ＩＩカラム（２５０×４ｍｍ、粒度３μｍ）上での５０％のアセトニトリル／０．１５％のトリフルオロ酢酸での溶出により０．５ｍｌ／分の流速で逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２０００Ｃｉ／ミリモルであった。
【００９３】
全ての他の化学薬品は商業的製造元から最も高い利用可能な純度で購入した。
【００９４】
ｂ）細胞培養
α−Ｔ３−１細胞（Bilezikjian et. al., Mol.Endocinol 5 (1991), 347-355）を、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）及びグルタミン（０．０１モル／ｌ）及び１０％の仔牛血清（ＦＣＳ；PAA Laboratories, Coelbe, Deutschland）を含有するＤＭＥＭ培地（Gibco-BRL, Eggenstein-Leopoldshafen, Deutschland）中でプラスチック組織培養プレート（Nunc, 245 x 245 x 20 mm）上で培養した。ＣＨＯ−３−細胞（Schmid et. al., J. Biol. Chem. 275 (2000), 9193-9200）を同じ条件下に培養するが、ハムのＦ１２培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）の使用は省いた。
【００９５】
１０個の集密的な細胞培養プレートを５０ｍｌのリン酸緩衝された塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ）で２回すすいだ。これらの細胞を５ｍｌのＰＢＳ中でゴムへらを用いて掻き取ることによって回収し、かつ８００ｒｐｍでの１０分間の、研究用遠心分離器（Heraeus）中での遠心分離によって沈殿させた。細胞ペレットを５ｍｌの０．２５モル／ｌのサッカロース／０．０１モル／ｌのトリエタノールアミン（ｐＨ７．４）中に再懸濁させた。該細胞をドライアイス／エタノール浴中での凍結及び室温での融解の３サイクルによって溶解させた。溶解物を９００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、かつ沈殿物を廃棄した。上清を１８０００ｒｐｍでＳｏｖａｌｌ ＳＳ３４ローター中で３０分間遠心分離した。ペレット（細胞膜）を５ｍｌのアッセイバッファー（０．２５モル／ｌのサッカロース、０．０１モル／ｌのトリエタノールアミン、ｐＨ７．５、１ｍｇ／ｍｌのオブアルブミン）中でポッター型ホモジナイザー（Pottern）によって懸濁し、かつ２００μｌのアリコートで−２０℃で貯蔵した。タンパク質測定はブラッドフォードの方法（Anal. Biochem.72 (1976), 248-254）に従って行われた。
【００９６】
ｃ． 受容体アッセイ
競合曲線のための結合調査を三重反復として実施した。試験試料は６０μｌの細胞膜懸濁液（１０μｇのαＴ３−１−細胞についてのタンパク質又は４０μｇのＣＨＯ３−細胞についてのタンパク質）、２０μｌの１２５Ｉで標識されたブセレリン（競合曲線のための試料につき１０００００Ｉｐｍ及び飽和試験について１５００〜２０００００Ｉｐｍ）及び２０μｌの試験バッファー又は試験化合物を含有する。試験化合物を蒸留水又は５０％のエタノール中に溶解させた。連続的な希釈（５×１０−６モル／ｌないし５×１０−１２モル／ｌ）を試験バッファー中で製造した。非特異的な結合を過剰の未標識のブセレリン（１０−６モル／ｌ）の存在下に測定した。試験試料を室温で３０分間インキュベートした。結合したリガンド及び遊離のリガンドを濾過（Whatman GF/C-Filter ２．５ｃｍの直径）によってＡｍｉｃｏｎ１０ｘ回収装置を使用して分離し、かつ５ｍｌの０．０２モル／ｌのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で２回洗浄した。該フィルタを０．３％のポリエチレンイミン（Serva ; Heidelberg, Deutschland）で３０分間しめらせて、非特異的結合を低減させた。該フィルタによって保持される放射活性を５チャンネルのガンマカウンタ（Wallac-LKB 1470 Wizard）中で測定した。
Claims (16)
- 一般式（１）：
（ａ）アシル基−ＣＯ−Ｒ１１又はＣＮであり、その際、Ｒ１１は飽和、不飽和、環式及び／又は（複素）芳香族の有機基、特に直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖、又はアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよいフェニル基、フラン基又はチオフェン基であり、
（ｂ）カルボン酸エステル基−ＣＯ−ＯＲ１２又はカルボン酸アミド基−ＣＯ−ＮＲ１２Ｒ１３又は基−ＳＯｘ−Ｒ１２（ｘ＝０、１又は２）又は−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３であり、その際、Ｒ１２は飽和、不飽和、環式及び／又は（複素）芳香族の有機基、特に直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基、７〜２０個のＣ原子を有するアラルキル基（その際、アリール基は場合によりアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよい）又はアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよいフェニル基であり、かつＲ１３は水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個のＣ原子を有するアルキル鎖であってよく、又は
（ｃ）基−Ａ−ＮＲ１４−ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６であり、その際、ＡはＣ１〜Ｃ６−アルキル基によって置換されていてよい１〜４個の炭素原子、特に１個の炭素原子を有するアルキレン基、カルボニル基、酸素原子又は基−ＳＯｘ−（式中、ｘ＝０、１又は２）であり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ無関係に水素原子又は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、Ｒ１６は直鎖状又は分枝鎖状の１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基（その際、アリール基はアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよい）、アルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよいフェニル基又はアルキル基又はハロゲン原子によって置換されていてよい複素環であり、
Ｒ２は
基−ＣＨ（Ｒ２１）Ｒ２２（式中、Ｒ２１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル基又は置換されていてよいフェニル環であり、かつＲ２２は置換されていてよいフェニル環又はナフチル環である）又は基−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ２３）Ｒ２４（式中、Ｒ２３及びＲ２４は置換されていてよいフェニル環の意味にある）であり、
Ｒ３及びＲ４は
それぞれ無関係に水素原子又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、かつＲ３はまたハロゲン原子であってよく、
Ｒ５は
基Ｚを介して結合された基：
Ｒ６は
基ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、Ｒ６１はそれぞれ無関係に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ６２はアルキル基又は置換されていてよい７〜２０個の炭素原子を有するアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、かつ
基
- 基
- Ｒ１が基−ＣＯ−Ｒ１１である、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ１１がメチル、エチル、ｉ−プロピル、フェニル、２−チエニル及び２−フリルから選択される、請求項３記載の化合物。
- Ｒ１が基−ＣＯ−ＯＲ１２である、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ１２がメチル、エチル又はｉ−プロピルから選択される、請求項５記載の化合物。
- Ｒ２が２′，５′−ジフルオロベンジル基である、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。
- Ｒ３及びＲ４が水素原子である、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物。
- Ｚが直接的な結合又は酸素原子である、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物。
- Ｇが−Ｃ＝Ｃ−を意味する、請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物。
- ＬがＮＨ基である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合物。
- Ｑがカルボニル基であり、かつＲ５１がＣ１〜Ｃ６−アルキル基である、請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物。
- Ｒ６１が水素原子又はメチル基であり、又は／かつＲ６２はベンジル基である、請求項１から１２までのいずれか１項記載の化合物。
- ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアンタゴニストとしての、請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
- 男性の生殖力コントロール、ホルモン療法、女性の低受胎及び不妊の治療、女性の避妊及び腫瘍撲滅のための、請求項１４記載の使用。
- 一般式（１）の化合物を、
（ａ）一般式（２）
Ｒ８−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２ （３）
［式中、Ｒ８は水素原子又は金属原子を意味し、かつＲ６１及びＲ６２は化合物（１）に示される意味を有する］の化合物との反応によって、
（ｂ）一般式（４）
（ｃ）化合物（１）中のＹが窒素原子である場合には、一般式（６）
Ｒ３３−Ｒ２ （７）
［式中、Ｒ３３は脱離基を意味し、かつＲ２は化合物（１）で示された意味を有する］の化合物との反応によって、又は
（ｄ）化合物（１）中のＷが窒素原子である場合には、一般式（８）
Ｒ３３−Ｒ１ （９）
［式中、Ｒ３３は脱離基を意味し、かつＲ１は化合物（１）で示される意味を有する］の化合物との反応によって、
製造する方法。
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