JPH02225458A

JPH02225458A - ピロリジノン誘導体

Info

Publication number: JPH02225458A
Application number: JP4535989A
Authority: JP
Inventors: Fumiko Hamaguchi; 文子濱口; Tatsuo Nagasaka; 長坂　達夫; Hiroaki Yamada; 博章山田
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1990-09-07
Anticipated expiration: 2012-11-19
Also published as: JP2680664B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ピロリジノン誘導体およびそれら化合物を有
効成分として含有する医薬に関する。

本発明によって提供されるピロリジノン誘導体およびそ
の生理学的に許容しうる酸付加塩は、脳循環代謝改善剤
として、脳機能不全症の治療もしくは予防または向知能
力の改善などに有効である。

〔従来の技術〕

特開昭６１−２２９８０１号および特開昭８１−２３０
７９８号公報には、１−シンナモイル−２−ピロリジノ
ンからなる植物成長調節剤およびメタン醗酵促進剤が夫
々記載されており、また特公昭８０−５９９０７号公報
には、脳不全症処置剤としての１−　（ｐ−メトキシベ
５ンゾイル）−２−ピロリジノンが記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記１−シンナモイル−２−ピロリジノンが脳機能改善
効果を有することは知られておらず、また上記１−　（
ｐ−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノンが脳循環
代謝改善剤として必ずしも満足すべきものとはなし難い
ところから、新規でかつ有用な化合物が求められている
。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、薬理効果が有りしかも工業的にも
充分満足できる化合物を開発すべく研究を重ねた結果、
次に述べる化合物を見出し、本発明を完成したのである
。

すなわち、本発明によれば、次の一般式：（上記式中、
Ｒは、ハロゲン、低級アルコキシ基もしくはニトロ基で
置換されたフェニル基、またはピリジル基を表わす）で示されるピロリジノン誘導体およびその生理学的に許
容しうる酸付加塩が提供される。

また本発明によれば、次の一般式：（上記式中、Ｒ′は、ハロゲン、低級アルコキシ基もし
くはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、また
はピリジル基を表わす）で示されるピロリジノン誘導体またはその生理学的に許
容しうる酸付加塩を有効成分として含ａする脳循環代謝
改善剤が提供される。

本発明の化合物（一般式（■）および（■））は、次の
一般式：（上記式中、ＲおよびＲ′は、前記定義の通りである）で示される化合物を酸塩化物とし、次いで得られた酸塩
化物とトリメチルシリル化ピロリジノンとを反応させ、
そして必要によって、このようにして得られた化合物を
生理学的に許容しうる酸付加塩に変換することにより製
造することができる。

一般式（１）および（ＩＩ）で示される化合物における
ＲおよびＲ′の具体例としては、フェニル基；フェニル
環が低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ブ
トキシなど）基、ハロゲン（Ｆ。

ＣＩ？、Ｂｒ、りおよびニトロ基でモノまたはジ置換さ
れたフェニル基；ピリジル基が挙げられる。

本発明の化合物を合成するための上記一般式（ｍ）およ
び（ＩＶ）の酸塩化物化は、不活性気体（例えば、アル
ゴン、窒素など）の存在下、溶媒（例えば、好ましくは
、無水トルエン、無水ベンゼンなど）を用いて還流下に
、行うことが好ましい。酸塩化物化試薬としては、公知
の種々の試薬例えば、塩化オキザリル、五塩化リン、三
塩化リン、塩化チオニルなどを使用することができる。

上記酸塩化物とトリメチルシリル化ピロリジノンとの反
応工程は、好ましくは、溶媒（例えば、トルエン、ベン
ゼンなど）を用いて、０℃〜溶媒の還流温度で行う。

上記の反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンの他にキ
シレンなどの芳香族炭化水素；ｎ−へ牛サン、石油エー
テルなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環
式化合物；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロエタン
、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル；酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどの脂肪族エステル；アセトン、メ
チルエチルケトンなどの脂肪族ケトン、　Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いる
ことができる。

このようにして得られた目的化合物（１）および（ＩＩ
）の単離は、常法により行いうる。例えば反応終了後溶
媒を留去し、その後再結晶操作に付すかまたはクロマト
グラフィーに付して目的化合物を得る。

本発明の化合物は、上記した製造方法の他に、前記特開
昭８１−２２９８０１号および６１−２３０７９８号に
記載された方法によっても製造することができる。

このようにして得られた一般式（１）および（Ｉｆ）の
化合物は常法によりその酸付加塩に変換することができ
る。この酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸、硝酸などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、醋酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル
酸、酒石酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることがで
きる。

本発明の一般式（１）または（ＩＩ）の化合物は以下に
示される薬理試験結果からも明らかなように抗健忘活性
を有するため、脳循環代謝改善剤として、脳機能不全症
の治療および予防ならびに知能力の改善のために使用さ
れうる。

従って、本発明は、さらに上記疾患の治療および予防の
ために使用される一般式（１）もしくは（ｎ）の化合物
またはその生理学的に許容しうる酸付加塩を活性成分と
して含有する医薬組成物にも関する。

本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されつる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、廃剤、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤、顆粒剤、
散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに
二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。

固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セル
ロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
を添加剤として用いうる。

半固体製剤とする場合は、例えば、植物性または合成ロ
ウまたは脂肪等が用いられる。

液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム水溶液
、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添加
剤として用いうる。これらの製剤の成分の量は製剤の０
，１〜ｌ００Ｋｉ量％であり、適当には経口投与のため
の製剤の場合には１〜５０重量％であり、そして注射用
製剤の場合には０．１−１０重二部である。

本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度な
どにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの投
与量は１〜１．０００　＠ｇである。

以下に本発明を実施例によりさらに説明するが本発明は
これらに限定されるものではない。

実施例１：１−（ｐ−クロロシンナモイル）２−ピロリ
ジノンｐ−クロロケイ皮酸２．７４ｇ　（１５ｍｍｏｌ）を、
アルゴン気流″ド、無水ベンゼン１０ｍ１中塩化オキザ
リル５ｍ１（５９ｉ■ｏｆ）とともに３時間加熱還流し
た。

その後、反応混合物を減圧上乾固し、得られた固体物質
にベンゼン１０ｍ１およびＮ−）リフチルシリル−２−
ピロリジノン８．５８ｇ　（２２ｍｍｏｌ）を加え、室
温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去して固体物質
を得た。エタノールより再結晶して、無色プリズムの標
記化合物を２．４９．　（収率６６．５％）得た。融点
：１４５〜１４８℃ ＩＲ：　ν（ｃｏｉ−’）　ＫＢｒｌ、７１９．１．８８０．１６１９．１４９０．１３３
８．１２１４’Ｈ−Ｎ　ＭＲ（４００ＭＩＩＺ、　ＣＤ
　ＣＮ　ａ　）δ７．８９（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−１，８１
１２）　、７．７８（ｌＩｌ、ｄ’、Ｊ−１０１［ｚ）
、７．５２（２１Ｌｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、　　　７．３
４（２１，ｄ、Ｊ−９１１２）、３．９１　（２Ｈ，ｔ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８）
１ｚ）、２．０７（２Ｈ，ｑｕｌｎｔｅｔ、Ｊ−８Ｈｚ
）ＭＳｓ／ａ：２４９（Ｍ”　）　、１８５実施例２：１−（ｏ−メトキシシンナモイル）−２−ビ
ロリジノン０−メトキシケイ皮酸２．０７ｇを出発物質として用い
、実施例１と同様に行って標記化合物を２．３５ｇ（収
率６３．８％）得た。融点：９９〜１０３℃Ｉ　Ｒ：　
ν（Ｃ１１１−１）　ＫＢｒｌ、７３１．　１８７１、
１６Ｉ４、１３４８、１２５０’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４０
０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤ　ＣＤ　３）δ８．１７（１）１．
ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）　、７．９９（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１，
８Ｈｚ）、７．６４（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ−１ｔｌｚ、１．
５１１ｚ）　、７．３５（ＩＩＩ、ｔｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）、６．９７　（０１，Ｌ　
、　Ｊ−７１１ｚ）、６゜９１（１１１，ｄ、Ｊ−８１
１２）、３．９３（２旧ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．９０（
３１１，３）、２．６５　（２Ｈ，Ｌ、Ｊ−８１１ｚ）
　、　２．０６（２０゜ｑｕｌｎＬｅｔ、Ｊ−８）１ｚ
＞ＭＳａ＋／ｅ：２４５（Ｍ”　）　、２１４．１．６１実施Ｎ３：ｉ−
（ｍ−メトキシシンナモイル）＝２−ピロリジノンｍ−メトキシケイ皮酸２．８７ｇを出発物質として用い
、実施例１と同様に行って標記化合物を２．３９ｇ（収
率８４．４％）得た。融点：１２１〜１２２℃ＩＲニジ
（ｃｍ−リＫＢｒ１７２４．１０６Ｇ、１６１９、ｌ３６５．１３３７．
１２５６、’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｉ’
　ａ　）δ７．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６１！ｚ）　、
７．７９（１，Ｉｌ、ｄ、Ｊ−ｔ６ｔｌｚ）、７．３０
（ｌＨ，ｔ、Ｊ−８１１ｚ）、７．２１（ＩＩｌ、ｄ、
Ｊ−７Ｈｚ）、７．１２（１１１，ｔ、Ｊ−２１１ｚ）
、　６．９３（，１ｔ１．１１）、　４．４１（２＋１
゜ｔ、Ｊ”７１ｚ）、３．８３（３１１，ｓ）、２．８
４（２１１，Ｌ、Ｊ−８１１ｚ）、２．０６（２１！、
ｑｕｉｎＬｅｔ、Ｊ＝８１１ｚ）ＭＳｓ／ｅ：２４５（Ｍ＋）　、１８１実施例４：１−（ｐ−メトキシシンナモイル）−２−ピ
ロリジノンｐ−メトキシケイ皮酸３．５７ｇを出発物質として用い
、実施例１と同様に行って標記化合物を３，７４ｇ（収
率７６．２％）得た。融点：１４８℃Ｉ　Ｒ：　　ν（
ｃｇｌ−’）　　ＫＢｒ１７２２．１６２２．１６００
．１３４８．１２５４．１１７ｇ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４
００ＭＨｚ、　　ＣＤ　ＣＩ！　ａ　）δ７．８２（２
Ｈ，ｓ）、７．５７（２）１．ｄｔ、Ｊ−９Ｈｚ、２．
７Ｈｚ）、８．９１（２）１．ｄｔＪ”９Ｈｚ、２．７
Ｈｚ）　　、　３．９２＜２８．ｔ、ノー７１（ｚ）　
、　３．ｌ１４（３Ｈ，ｓ）　、　２．８５（２Ｈ，書
、、Ｊ−８Ｈｚ）　、２．０７（２Ｈ，ｑｕｌｎｔｅＬ
、Ｊ−８Ｈｚ）ＭＳｔａ／ｅ：２４．５（Ｍ　″）　ノ　、　１６１実施例５：１−（ｏ−クロロシンナモイル）２−ピロリ
ジノン０−クロロケイ皮酸２．７４ｇを出発物質として用い、
実施例１と同様に行って標記化合物を２．８４ｇ（収率
７５，７％）得た。融点：９３℃Ｉ　Ｒ：　ν（ｃｍ−
１）　Ｋ　Ｂｒ１７２８．１６６Ｂ、１６１５．１３４３．１２２１Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ、　ＣＤ　Ｃｊｌ’　３）δ
８．２３＜ｌＨ，ｄ、Ｊ−１８）１２）　、７．９１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−４０１１Ｚ）、７．７５（ＩＨ，ｍ）、
８．８１（ＩＨ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｍ）、３．９
３（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７８２）、２．０５（２Ｈ，ｔ、Ｊ
−８Ｈｚ）、２．０１ｉ（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ４
ｔ（ｚ）ＭＳ　　ｓ／ｃ　：２５０（Ｍ”＋１）　、２１４．１８５実施例６：１−
（ｍ−クロロシンナモイル）２−ピロリジノンｍ−クロロケイ皮酸２．７４ｇを出発物質として用い、
実施例１と同様に行って標記化合物を２．９４ｇ（収率
７８．４％）得た。融点：１００℃ＩＲ；ν（ロー’）
ＫＢｒ１７４１、　１７１９．１６８５．１［ｌ２１．　１３
３８．１２１９’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩｔｚ、　ＣＤ
　ＣＤ　３　）δ７．９１（１，Ｉｌ、ｄ、Ｊ−１６１
１ｚン　、　７．７４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１８１１ｚ）
、７．５８（１１１，ｍ）、７　、４８　（ＩＩＩ　、
　ｍ）、７．３４（ｉｌｌ、＊）、７．３１（Ｈｌ、ｔ
、Ｊ−８１１２）、　３．９１（２１１，ｔ、Ｊ−７１
１ｚ）、２．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８１（ｚ）、　２．
０８（２１！、Ｑｕｌｎｔｅｔ、Ｊ−８Ｈｚ）ＭＳｓ／ｅ：２４９（Ｍ　　）　、１６５実施例７：１−（ｏ−ニトロシンナモイル）２−ピロリ
ジノン０−ニトロケイ皮酸２．９０ｇを出発物質として用い、
実施例１と同様に行って標記化合物を３．０４゜（収率
７７．９％）得た。融点＝１３２℃ＩＲ：　　ｐ　　（
ｃｓ−’）ＫＢｒ１７３２．１６６７．１６１７．１５２０．１３４３．
１２２９’Ｈ−Ｎ！ｖｌＲ（４０口）４１１ｚ、　　Ｃ
Ｄ　Ｃｉ’　　３　）　　δ８．２２（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ
＝ｌｌｚ）　、８．０３（Ｉｔｌ、ｄ、Ｊ−８１１ｚ）
、７．８４（ＩＩｌ、ｄ、Ｊ＝ｌ（ｆｌｌｚ）　、７．
７５（ＩＩＩ、ｄＪ＝８１１ｚ）、７．６４（ＩＩＩ、
ｔ、Ｊ＝９１１ｚ）、　７．５３（ＩＩＩ、ｄＬ、Ｊ＝
７１１ｚ。

１１１ｚ）、３．９４（２１１，ｔ、Ｊ−７！Ｉｚ）、
２．１３６（２＋１．ｔ、Ｊ−８１１ｚ）、２．１Ｃ１
（２１１，ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝８１１ｚ）ＭＳ　　■
ｌｅ：２６０（Ｍ”　）　、２１４．１７６．１３０実施例８
：１−（ｍ−ニトロシンナモイル）−２−ピロリジノンｍ−ニトロケイ皮酸２．９０ｇを出発物質として用い、
実施例１と同様に行って標記化合物を２．６９ｇ（収率
６９．０％）得た。融点：１５８−１５８℃ＩＲ：　ν
（ｃｍ−’）　ＫＢｒ１７２４．１８７０．１８２５．１５２Ｂ、１３４８．
１２２１’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＩｌｚ、　ＣＤ　
Ｃ１０）δ８．４０（ＩＨ，Ｌ、Ｊ＝７．８１！ｚ）、
８．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８ｔ（ｚ）、８．０１（ＩＩ
Ｉ、ｄ、Ｊ”Ｊ８Ｈｚ）　、７．９１（ｆＨ，ｄ、Ｊ”
８Ｈｚ）、７．８３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１．０ＩＩｚ）
　　、　７．５７（ＩＩＩ、ｔ、Ｊ−８１１ｚ）、３．
９３＜２１１．１．Ｊ−７１１２）、２．（ｉ７（２＋
１．ｔ、Ｊ−８１１２＞、２．１０（２１１，Ｑｕｌｎ
ｔｃｔ、Ｊ−８ｔｌｚ）ＭＳｍ／ｃ：２８０（Ｍ　　）　、１７Ｂ　、１０２実施例９：１−
（ｐ−ニトロシンナモイル）２−ピロリジノンｐ−ニトロケイ皮酸２．９０．を出発物質として用い、
実施例１と同様に行って標記化合物を２．８０゜（収率
６Ｂ、５％）得た。融点＝１５２℃Ｉ　Ｒ：　ｖ　（ｃ
ｏｄ−’）　ＫＢｒ１７２４．１６６９．１６２５、！
５２Ｂ、１３４９．１２２１’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩ
ｌｚ、　ＣＤ　Ｃ１）　ａ　）δ８．２５（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８１１ｚ）、８．０４（２１１，ｄ、　Ｊ”１６１
１ｚ）　　、７．８３（２ｆｌ、ｄ、Ｊ−１１３１１ｚ
）　、７．７４（２１１，ｄ、Ｊ−８１１ｚ）、Ｃ９４
（２１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　２．６８（２１１，
ｔ、Ｊ−８１１ｚ）、２．１１（２１１，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ、Ｊ＝８１１ｚ）ＭＳｇ／ｅ：２１１０（Ｍ　　）　、１７［ｉ　、１０２実施例１０
　：　］、　−＜］３．４−ジメトキシシンナモイル−
２−ピロリジノン３．４〜ジメトキシケイ皮酸３．１２Ｋを出発物質とし
て用い、実施例１と同様に行って標記化合物を２．４２
ｇ　（収率５８．６％）得た。融点：１４７〜１４８℃
Ｉ　Ｒ：　ν（ａｎ−１）　Ｋ　Ｂｒ１７４５．１６５７．１６１８．１５１５．１３５５．
１２８４’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ、　ＣＤ　ＣＤ
　３）δ７．８２（ｌ１１．ｄ、Ｊ−１８Ｈ２）　、７
．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＧＨ２）、７．１９（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ−８Ｈ２，１１１２）　、７．１４（ＩＮ、ｄ
、Ｊ−２Ｈｚ）、８．８７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
３．９３（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７）１ｚ）、３．９３（３Ｈ
，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８５＜２Ｈ。

ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）、２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ、
Ｊ＝８）１ｚ）ＭＳ　　　麿／ｅ　：２７５（Ｍ”　）　、１９１実施例１１：１−シンナモイル−２−ピロリジノンケイ皮酸クロライド１．８７ｇを出発物質として用い、
実施例１と同様に行って標記化合物を１．１．３２ｇ（
収率５２，７％）得た。融点：１０３℃１　Ｒ：　　ν
　（ａｎ−’）ＫＢｒ１７４０．１８８９．１６１５．１３４３．１２２１’
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＤ　ａ　）δ７
．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８Ｈ２）、７．８７（ｌＨ
，ｄ、Ｊ−１８）１２）、７．８１　（３Ｈ，＠）　、
７．３９　（２１１，ｓ）　、３．９２（２１１，ｔ。

Ｊ−７ｆｌｚ）、２．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ”７１１ｚ）
、２．０７　（２＋１゜ｑｕｌｎｔｅＬ　、　Ｊ＝８１
１ｚ）ＭＳ　　■／ｅ　　＝２１５（Ｍ　　）　、１３１実施例１２：１−　　（３−（３−ピリジル）−アクリ
ロイル〕　−２−ピロリジノン３−　（３−ピリジル）アクリル酸２．９８ｇ　（２０
ｍｓ＋ｏｌ）を、アルゴン気流下、無水トルエン１０ｍ
１の溶液中塩化オキザリル１０ｍ１　（ＩＨｌａｍｏｌ
）と共に３時間加熱還流した。その後、反応混合物を絨
圧下乾固し、得られた固体物質に無水トルエン１０ｍ１
およびＮ−トリメチルシリル−２−ピロリジノン３．５
６ｇ　（２２ｓ＋ｇｏｌ）を加えた。３０分間還流した
後、減圧乾固して茶褐色固体物質を得た。これに飽和炭
酸水素ナトリウム水を発泡が止むまで加え、酢酸工チル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、固体物質を得た。エタノールより再結晶して黄
褐色プリズムの標記化合物を２．３０ｇ　（収率５３．
２％）得た。融点：９２〜ｂ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００
ＭＩＩｚ、　ＣＤ　Ｃ１’　ａ　）δ８．７８（１１１
，ｄ、Ｊ−２１１２）、８．６０（１１１，ｄｄ、Ｊ＝
５１１ｚ、１．［１Ｈｚ）　、７．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１，６Ｈ２）　、７．９４（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）、７．８１（ｌＨ，ｄ、Ｊ
−ＩＧＨ２）　、７．３１＜１．Ｈ，ｑ、　Ｊ−５Ｈｚ
）、３．９３（２）１．ｔ、Ｊ−７Ｈ２）、２．６６（
２Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈ２）、２．０９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ
ｃｔ、Ｊ−８Ｈｚ）ＭＳ　　Ｉｌｅ　：２１Ｂ（Ｍ　　）　、１．３２実施例１３：１−　　（３−（４−ピリジル）アクリロ
イル〕　−２−ピロリジノン３−　（４−ピリジル）アクリル酸０．８００ｇを出発
物質として用い、実施例１２と同様に行って標記化合物
を０．２３２ｇ　（収率２Ｂ、８％）得た。融点：１２
３〜１２４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｆｌｚ、ＣＤ　Ｃｆｌ　ａ　）
δ８．８５（２ｉ’、、ｄｄ、Ｊ＝４．５ｔｌｚ、１．
６１１ｚ）　、８．１ｉ３（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝１６１１ｚ）　、７．７０（１１１，ｄＪ−Ｌｌｉ
ｌｌｚ）　、７．４３（２１！。

ｄｄ、Ｊ−４，５１１２，１，５１１２）　、３．９３
（２１１，ｔ、Ｊ−７１１ｚ）、２、（ｉ７（２８，ｔ
、Ｊ−８Ｈ２）、２．１０（２１１，ｑｕｉｎｔｃｔ、
８１１ｚ）実施例１４本発明の代表的な化合物の抗健忘効果を以ドの方法によ
り評価した。

（実験方法）明暗箱を用いて、受動回避反応を指標に検討しｔ二。

マウスが暗箱に入ったとき電気ショックを負荷し、学習
させた。スコポラミン１■／ｋｇ　Ｓ、Ｃ，による明箱
から暗箱に入るまでの時間（反応潜時）の短縮、すなわ
ち健忘に対する本発明の化合物の効果を検討した。

供試化合物は試行１時間前に３０ｍｇ／ｋｇ経口投与し
た。対照化合物として１−　（ｐ−メトキシベンゾイル
）−２−ピロリジノン（アニラセタム）を用いた。

実験の結果は、スコポラミンによる反応潜時時間を１０
０％として、その延長の過程を％で表示し抗健忘活性（
％）の値とした。その値を以下の表に示す。

製剤例２　顆粒剤（１分包）１−シンナモイル−２− ピロリジノン　　　　　　ｌＯｌｇ）製剤例１　錠剤（１錠）１−シンナモイル−２−ピロリジノン　ｌＯｌｇ乳　　
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ７思ｇ結
晶セルロース　　　　　　　　　　　１５ａ＋ｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　７匝ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　Ｌａｇ１００■ 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロータ
リー式打錠機で直径６−醜、正ｆｆｌ　１００Ｈの錠剤
に成型した。

Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥し
た。乾燥上がり顆粒を、粒度２９７−〜１４ｆ！Ｏｍに
ふるい分けたものを顆粒剤とした。

１分包量を２００ｍｇとした。

製剤例３　シロップ剤１−　（ｍ−クロロシンナモイル）２−ピロリジノン白　　　　　　　　糖Ｄ−ソルビトール７０ｖ／ｖ％バラオキシ安息香酸エチルバラオキシ安息香酸プロピル１．０００゜３０．０００゜２５．０００ｇ０．０３０ｇ０．Ｏ１５ｇ香　　　味　　　料　　　　　　　　　　　　０．２０
０ｇグ　リ　セ　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　
　　　０．１５０ｇ９６％エタノール　　　　　　　　
　０．５００ｇ蒸　　　留　　　水　　　　　　　　　
　　　適量全量　１００　ｍｌ白糖、Ｄ−ソルビトール、バラオキシ安息香酸メチル、
バラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解した。冷却後、グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えてｌｏＯｍｌにした。

製剤例４　注射液製剤例５　座　剤１−　（ｍ−クロロシンナモイル）２−ピロリジノン　　　　　　２ｇポリエチレングリコール４０００　　　２０　ｇグ　リ
　セ　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７８ｇ全ｆｆｉ　　１００ｇグリセリンを有効成分に加えて溶解した。そこへ、゛ポ
リエチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、
原剤型に注入して冷却固化し、１個当り１．５ｇの廃剤
を製造した。

１−　（ｍ−クロロシンナモイル）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルコキシ基もしく
はニトロ基で置換されたフェニル基、またはピリジル基
を表わす）で示されるピロリジノン誘導体およびその生理学的に許
容しうる酸付加塩。
（２）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（上記式中、Ｒ′は、ハロゲン、低級アルコキシ基もし
くはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、また
はピリジル基を表わす）で示されるピロリジノン誘導体またはその生理学的に許
容しうる酸付加塩を有効成分として含有する脳循環代謝
改善剤。