CZ414799A3 - 8-azabicyklo(3,2,1)okt-2-enové a -oktanové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

8-azabicyklo(3,2,1)okt-2-enové a -oktanové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ414799A3
CZ414799A3 CZ19994147A CZ414799A CZ414799A3 CZ 414799 A3 CZ414799 A3 CZ 414799A3 CZ 19994147 A CZ19994147 A CZ 19994147A CZ 414799 A CZ414799 A CZ 414799A CZ 414799 A3 CZ414799 A3 CZ 414799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azabicyclo
methyl
ene
oct
disease
Prior art date
Application number
CZ19994147A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298824B6 (cs
Inventor
Dan Peters
Gunnar M. Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ414799A3 publication Critical patent/CZ414799A3/cs
Publication of CZ298824B6 publication Critical patent/CZ298824B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových 8-azabicykl.o (3,2,1) -enových a -oktanových derivátů, které jsou cholinergními ligandy na nikotinových ACh receptorech. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbů stavů, poruch nebo onemocnění postihujících cholinergní systém centrálního nervového systému, pro léčbu bolesti, zánětlivých onemocnění, onemocnění způsobených kontrakcemi hladkého svalu a mohou být použity při zmírnění návyku na chemické látky.
Dosavadní stav techniky
Endogenní cholinergní neurotransmiter acetylcholin vykonává svůj biologický vliv prostřednictvím dvou typů cholinergních receptorů; muskarinových ACh receptorů a nikotinových ACh receptorů. Protože je prokázáno, že v oblasti mozku významné pro paměť a poznávání muskarinové ACh receptory kvantitativně převládají nad nikotinovými ACh receptory, zaměřovala se převážná část výzkumu na syntézu modulátorů muskarinových ACh receptorů. V nedávné době však vyvstal zájem o vývoj modulátorů nikotinových ACh receptorů. S degenerací cholinergního systému je spojeno několik onemocnění, tj. senilní demence Alzheimerova typu, vaskulární demence a zhoršení poznávacích funkcí v důsledku onemocnění spočívajícího v organickém poškození mozku, přímo souvisejícího s alkoholismem. Některé poruchy CNS mohou být opravdu přisouzeny cholinergnímu deficitu, dopaminergnímu deficitu, adrenergnímu deficitu nebo serotonergnímu deficitu. Alzheimerova nemoc je charakterizována hlubokou ztrátou paměti a poznávacích funkcí, způsobenou vážným úbytkem cholinergnch neuronů, tj. neuronů, které uvolňují acetylcholin. S postupem Alzheimerovy nemoci se dále pozoruje snížení počtu nikotinových ACh receptorů. Má se za to, že
odumírání neuronů v mozkové kůře, ke kterému dochází s postupem Alzheimerovy nemoci, se děje v důsledku chybějící stimulace nikotinových ACh receptorů. Předpokládá se, že při léčbě Alzheimerových pacientů modulátory nikotinových ACh receptorů se nejen zvýší paměť pacientů, ale navíc se tyto neurony udrží při životě. V současnosti se zdá, že kouření chrání jedince před neurodegenerací a sloučeniny působící na tyto receptory mohou mít velmi pravděpodobně obecně neuroprotektivní účinek.
Nicméně degenerace cholinergního systému není omezena na jedince trpící například Alzheimerovou nemocí, ale je také pozorována u zdravých starších jedinců a u krys. Proto se předpokládá, že cholinergní systém se účastní a je částečně odpovědný za poruchy paměti pozorované u stárnoucích lidí a zvířat. Modulátory nikotinových receptorů mohou být proto užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci, ztráty paměti, dysfunkce paměti, AIDS-demence, senilní demence nebo neurodegenerativních onemocnění.
Při Parkinsonově nemoci zjevně dochází k degeneraci dopaminergních neuronů. Jedním příznakem onemocnění je ztráta nikotinových receptorů na dopaminergních neuronech, které pravděpodobně ovlivňují proces uvolňování dopaminu. Protože pomalé podávání nikotinu zvyšuje počet přítomných receptorů, může podání modulátorů nikotinových receptorů zmírňovat příznaky Parkinsonovy nemoci. Další stavy nebo nemoci přisuzované deficitům v dopaminergním systému jsou: návyk na léky, deprese, obezita a narkolepsie.
• ·
Tourettův syndrom je neuropsychiatrické onemocnění zahrnující různé neurologické a behaviorální příznaky. Soudí se, že příčinou je neurotransmiterová dysfunkce, ačkoliv patofyziologie je stále neznámá a dále se soudí, že nikotin má příznivé účinky při léčbě tohoto onemocnění (Devor et al., The Lancet, svazek 8670, str. 1046, 1989).
Schizofrenie je závažné psychiatrické onemocnění. Neuroleptika byla použita v léčbě tohoto onemocnění a soudí se, že jejich účinek je zprostředkován interakcí s dopaminergním systémem. Nikotin byl navržen jako účinná léčba schizofrenie (Merriam et al., Psychiatr, annals , Svazek 23, str. 171-178, 1993 a Adler et al., Biol. Psychiatry, svazek 32, str. 607-616, 1992).
Bylo popsáno, že nikotin ovlivňuje uvolňování neurotransmiterů v několika systémech. Bylo popsáno uvolňování acetylcholinu a dopaminu z neuronů po podání nikotinu (J. Neurochem., svazek 43, 1593-1598, 1984) a dále uvolňování norepinefřinu (Halí et al., Biochem. Pharmacol., svazek 21, 1829-1838, 1972), serotoninu (Hery et al., Arch. Int.
Pharmacodyn. Ther. svazek 296, str. 91-97, 1977), a glutamatu (Toth et al., Neurochem. Res., svazek 17, str. 265-271, 1992).
Soudí se, že serotoninový systém a dysfunkce serotoninového systému se účastní v onemocněních a stavech jako je úzkost, deprese, poruchy příjmu potravy, obs_esivně-kompulsivní onemocnění, panická porucha, návyk na chemické látky, alkoholismus, bolest, paměťový deficit a úzkost, pseudodemence, Ganserův syndrom, migrenosní bolest, bulimie, obezita, premenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, abusus tabáku, post-traumatický syndrom, sociální fóbie, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, erektilní dysfunkce, anorexia nervosa, poruchy spánku, autismus, mutismus nebo trichotilomanie.
• · · 9 9
999 99 9
Nikotin zlepšuje koncentraci a pracovní výkonnost. Proto budou sloučeniny působící na nikotinové receptory pravděpodobně užitečnými v léčbě poruch učení, kognitivních dysfunkcí, poruch pozornosti, hyperaktivity spojené s poruchou pozornosti a dyslexie.
Abusus tabáku a zejména kouření cigaret je vážným zdravotnickým problémem. Nicméně, abstinenční příznaky při abusu nikotinu, které jsou spojené se zanecháním kouření, jsou velkou překážkou při přerušení tohoto návyku. Abstinenční příznaky zahrnují vztek, úzkost, poruchy koncentrace, neklid, snížení tepu srdečního a zvýšenou chuť k jídlu a nárůst hmotnosti. Ukázalo se, že tyto abstinenční příznaky překonává samotný nikotin.
Závislost na návykových látkách, například na opiátech, benzodiazepinech, ethanolu, tabáku nebo na nikotinu, je obecně traumatizující zkušeností charakterizovanou úzkostí a frustrací. Bylo zjištěno, že nikotin je účinný v redukci zuřivosti, podrážděnosti, frustrace a pocitů napětí bez toho, že by způsoboval depresi, spavost nebo sedací a sloučeniny mající stejné charakteristiky jako nikotin mají pravděpodobně stejné účinky.
Mírná až středně silná bolest je obyčejně léčitelná NSAID (nesteroidními protizánětlivými léky), zatímco opiáty jsou přednostně používány pro léčbu středně silné až silné bolesti. Opiáty mají některé dobře známé nežádoucí účinky, jako je chemická závislost a návykový potenciál, stejně jako depresivní vliv na respirační a gastrointestinální systém. Proto existuje silná potřeba analgetických sloučenin, které nemají tyto nežádoucí účinky a které by byly vhodné pro léčbu slabé, střední a těžké bolesti akutního, chronického nebo rekurentního charakteru, stejně jako migrenosní bolesti a pooperační bolesti a fantomové bolesti končetin.
Epibatidin, sloučenina izolovaná z kůže jedovaté žáby, je velmi silným analgetikem s přibližně 500-násobnou účinností v porovnaní s morfinem. Analgetický účinek není ovlivněn naloxonem, což ukazuje na zanedbatelnou afinitu k opiátovým receptorům. Epibatidin je agonista nikotinových cholinergních receptorů a proto je velmi pravděpodobné, že sloučeniny ovlivňující tento receptor budou mít stejné silné analgetické účinky. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly ověřeny jako účinné pro ovlivnění kontrakcí hladkého svalu a mohou být proto použity v léčbě nebo prevenci stavů, onemocnění nebo poruch spojených s kontrakcemi hladkého svalu, jako jsou například onemocnění spojená s křečemi, angína pectoris, předčasné porody, křeče, diarrhoea, asthma, epilepsie, tarditivní dyskinesa, hyperkinesa.
Dále je dobře známo, že nikotin ovlivňuje chuť k jídlu a předpokládá se, že modulátory nikotinových ACh receptorů mohou být použity jako činidla snižující chuť k jídlu v léčbě obezity a poruch příjmu potravy.
Cholinergní receptory mají významnou úlohu ve funkci svalů, orgánů a obecně ve funkci centrálního nervového systému. Existují také komplexní interakce mezi cholinergními receptory a funkcí receptorů pro jiné neurotransmitery, jako je dopamin, serotonin a noradrenalin.
Je pravděpodobné, že sloučeniny ovlivňující nikotinové receptory budou účinné v prevenci nebo léčbě onemocnění nebo stavů jako jsou záněty, zánětlivá kožní onemocnění, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, ulcerosní kolitida, průjem, neurodegenerativní onemocnění, periferní neuropatie, amyotrofická laterální sklerosa, nocicepce, endokrinní onemocnění, thyreotoxikosa, feochromocytom, hypertense, arytmie, mánie, manická deprese, Huntingtonova nemoc, jetsyndrom (pásmová nemoc).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou modulátory nikotinových receptorů a vykazují farmakologické vlastnosti nikotinu, výhodně bez nežádoucí účink asociovaný s nikotinem. Kromě toho se očekává, že sloučeniny budou účinné jako zesilovače sekrece neurotransmiterů a že budou potlačovat příznaky spojené s nízkou aktivitou neurotransmiterů.
Strukturálně blízké analogy sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsány v EP 122580, která popisuje pyrimidinové deriváty jako inhibitory dihydrofolatreduktasy, které jsou použitelné pro léčbu bakteriálních infekcí a malaríe.
GB 2298647 popisuje přemostěné piperidiny, které navozují uvolňování růstového hormonu.
WO 97/13770 popisuje monoaminové inhibitory zpětného vychytávání neurotransmiterů.
EP 0498331 popisuje N-(aryloxyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo -(3.2.1)oktany jako činidla s antipsychotickým účinkem a jako inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.
J. Med. Chem. 1995, 38, 1998-2008, popisuje σ-ligandy s potenciální anxiolytickou aktivitou.
J. Org. Chem. 1994, 59, 2164-2171, popisuje zkrácené ibogainové kongenery.
Proto existuje potřeba vývoje modulátorů nikotinových ACh receptorů s výhodnějším farmakologickým profilem. Výhodnější farmakologický profil například znamená:
- vysokou selektivitu vazby na podtypy receptorů neuronálníchixAChR, například na a7-podtyp;
- nízkou afinitu pro muskulární podtyp;
- indukci přežívání buněk;
- orální účinost v in vivo (krysím) modelu podnětu/pozornosti;
- nízkou toxicitu in vivo;
- žádný mutagenní účinek.
Předkládaný vynález poskytuje hodnotné modulátory nikotinových cholinergních receptorů. Některé sloučeniny, které jsou antagonisty nikotinových ACh receptorů, mohou být 'použity pro léčbu přechodné anoxie a indukované neurodegenerace.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových 8-azabicyklo(3,2,1)-enových a -oktanových derivátů, které jsou použitelné pro léčbu různých onemocnění a stavů charakterizovaných poklesem cholinergních funkcí nebo stavů reagujících na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu jsou nové farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, stejně jako způsoby pro jejich přípravu a způsoby pro jejich použití v terapii.
Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny mající alespoň některé z následujících výhodných charakteristik:
- vysokou selektivitu vazby na podtypy receptorů neuronálních AChR, například na a7-podtyp;
- nízkou afinitu pro muskulární podtyp;
- indukci přežívání buněk;
- orální účinost v in vivo (krysím) modelu podnětu/pozornosti;
- nízkou toxicitu in vivo;
- žádný mutagenní účinek.
Další předměty předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího popisu.
Termín léčba, jak je použit v předkládaném vynálezu, zahrnuje léčbu, prevenci, profylaxi nebo zmírnění obtíží a termín onemocnění zahrnuje onemocnění, poruchu nebo patologický stav.
Termín modulátor, jak je použit v předkládaném vynálezu, zahrnuje agonisty, částečné agonisty, antagonisty a alosterické modulátory.
Mezi onemocnění centrálního nervového systému, jak jsou definována v předkládaném vynálezu, patří neurodegenerativní onemocnění, kognitivní poruchy a poruchy paměti, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, syndrom Gilles de la Tourettes, hyperaktivní syndrom s poruchou pozornosti, úzkost, deprese, mánie, manická deprese, schizofrenie, obs.,esivně-kompulsivní onemocnění, poruchy příjmu potravy jako je anorexie, bulimie a obezita, narkolepsie, nocicepce, ztráta paměti,'dysfunkce paměti, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, poruchy učení, kognitivní poruchy, poruchy pozornosti, autismus, dyslexie, tarditivní dyskinesa, hyperkinesa, epilepsie, bulimie, post-traumatický syndrom, sociální fóbie, chronický únavový syndrom, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, premenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, chronický únavový syndrom, předčasná eia/L/řccť, erektilní dysfunkce, mutismus a trichotilomanie.
Mezi zánětlivá onemocnění, jak jsou definována v předkládaném vynálezu, patří zánětlivá kožní onemocnění jako je akné a rosacea, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, colitis ulcerosa, průjem.
Mezi onemocnění spojená s kontrakcemi hladkého svalstva patří konvulsivní onemocnění, angína pectoris, předčasné porody, křeče, diarrhoea, asthma, epilepsie, tarditivní dyskinesa, hyperkinesa.
Bolest, jak je použita v předkládaném vynálezu, zahrnuje chronickou, akutní a recidivující bolest, pooperační bolest, migrenosní bolest a fantomovou bolest končetin.
Závislost na chemických látkách zahrnuje kouření, stejně jako užívání jiných produktů obsahujících nikotin, závislost na opiátech jako je heroin, kokain a morfin, závislost na benzodiazepinech nebo alkoholu. V této souvislosti znamená termín léčba léčbu, prevenci, profylaxi a zmírnění abstinenčních příznaků a abstinence, stejně jako léčbu vedoucí k dobrovolnému sníženému příjmu návykové substance.
Vynález zahrnuje, mimo jiné, následující sloučeniny, samostatně nebo v kombinaci:
Sloučeninu vzorce
jakékoliv její enantiomery a jejich směsi, nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
kde
----- je jednoduchá nebo dvojná vazba;
R je vodík, alkyl, alkenyl, alkfnyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl; a R1 je o
·· ·· kde R2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino; nebo aryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, aminoacyl, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl;
monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl; nebo bicyklický heteroaryl složený z monocyklického 5 až 6členného heteroarylu, který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo s jiným monocyklickým 5 až 6-člennýíheteroarylem a který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3,
CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl.
Výhodným provedením předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 1, kde
R je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl; a
R1 je
O
X ' ^R2 kde R je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino; nebo
4 • 44 44 4 44 4
4 4 4 4444
1Λ 444444 444 444 1V 4 4 4 4 4 4
44444444 444 444 44 44 aryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, OCF3, CN, amino, aminoacyl, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl;
monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl; nebo bicyklický heteroaryl složený z monocyklického 5 až 6členného heteroarylu obsahujícího jeden heteroatom, který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo s jiným monocyklickým 5 až β-členným heteroarylem, které mohou být oba substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl.
Jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 1, kde
R je vodík methyl, ethyl nebo benzyl;
R1 je acetyl, 2-methoxyfenyl, 2-naftyl, 3-acetamidofenyl, 2-selenofenyl-3-pyridyl, 3-(6-methoxy)pyridyl, 3-(6chlor)pyridyl, 2-thiazolyl, 3-thienyl, 2-thienyl, 2—(3— methoxymethyl)thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-brom)thienyl, 3chlor-thien-2-yl, 3-(3-furyl)-2-thienyl, 3-chinolinyl, 3benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzothienyl, 2-benzothienyl, 2benzothiazolyl, 2-thieno[3.2-b]thienyl, thieno[2.3-b]thienyl, 2(3-brom)benzofuryl nebo 2-(3-brom)benzothienyl.
44 · 4 44 44 *··· ·· · · 4 4 • · · · 4 4 4 4
44 4 44444444
4 4 4 · 4
4444 4444 444 444 ·4 44
Dalším provedením předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce 1, která je:
(±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -8-methyl-3- (3-pyridyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-8-methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(3-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(3-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(2-thiazolyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-8-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-8~azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-8-methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -8-methyl-3- (2-naftyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; Exo-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan;
(±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -8-methyl-3-[3- (6-methoxy) -pyridyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-acetyl-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -8-methyl-3-[3- (6-chlor) -pyridyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(2-benzofuryl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; (±)-3-(3-aminofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en;
(±)-3-(2-thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -3-[2- (3-methoxymethylthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(2-benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; (±)-3-(2-furyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -3- (2-thieno[3.2-b]thienyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -3- (2-thieno[2.3-b]thienyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
·· 4 0 04 00 • · · · «4 ·· · 4 · 4 • 0 4 4 4444
44 4 44444444 • 4 4 4 4 4
4444 444· ··· ··♦ ·· 04 (±)-3-(2-selenofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . lJokt-2-en;
(±) -3- (2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) — 3—[3— (3-furyl) -2-thienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±)-3-(2-benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) — 3—[2— (3-bromthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) —3 — [2— (3-brombenzofuryl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
(±) -3-[2- (3-brombenzothienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
3—[2— (3-chlorthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; nebo (+)-3-(3- (3-furyl) -2-thienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole;
farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny uvedené výše nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli, spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;
použití sloučenin uvedených výše pro přípravu léku pro léčbu nebo prevenci stavů nebo poruch nebo onemocnění u živočichů, včetně lidí, jejichž stav nebo onemocnění odpovídá na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů;
použití sloučenin uvedené výše v takovém případě, že léčeným onemocněním je bolest, onemocnění centrálního nervového systému, onemocnění způsobené kontrakcemi hladkého svalu, neurodegenerace, zánět, závislost na chemických substancích nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením požívání chemické substance;
použití uvedené výše, kde onemocněním je onemocnění centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova nemoc, •* ·· ► 9 9 9 » 9 9 9
999 999 ··
Parkinsonova nemoc, porucha paměti nebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou;
použití uvedené výše, kde léčeným onemocněním je závislost na chemických substancích nebo abstinenční příznaky spojené s ukončením požívání chemických substancí, kde uvedenou závislostí na chemických substancích je kouření nebo užívání jiných výrobků obsahujících nikotin a abstinenční příznaky spojené s ukončením užívání výrobků obsahujících nikotin;
způsob přípravy sloučeniny uvedených výše, který obsahuje
a) stupeň reakce sloučeniny vzorce
kde R je definován výše, se sloučeninou vzorce Rx-Li, kde R1 je stejný, jak je definováno výše, po které následuje dehydratace získané sloučeniny;
b) stupeň reakce sloučeniny vzorce /NR^-OSO2CF3 kde R je definován výše, se sloučeninou vzorce Rx-X, kde R1 je stejný, jak je definováno výše a X je halogen, kyselina boritá, nebo trialkylcín; /?t»br
c) stupeň redukce sloučeniny vzorce
kde R1 je stejný, jak je definováno výše;
způsob léčby onemocnění u živočichů, včetně lidí, kde onemocnění je reaktivní na aktivitu modulátorů nikotinových ACh ·· 99 • ♦ » · 9
9 • · · ·
• 9 ·9 ♦ 9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9 9 receptorů, který obsahuje krok podání terapeuticky účinného množství sloučeniny uvedené výše takovému živočichovi, včetně člověka, který potřebuje takovou léčbu;
způsob uvedený výše, kde onemocněním je bolest, onemocnění centrálního nervového systému, onemocnění způsobené kontrakcemi hladkého svalu, neurodegenerace, zánět, závislost na chemických substancích nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením požívání chemické substance;
způsob uvedený výše, kde onemocněním je závislost na chemických substancích nebo abstinenční příznaky spojené s ukončením požívání chemických substancí, kde uvedenou závislostí na chemických substancích, je kouření nebo užívání jiných výrobků obsahujících nikotin a abstinenční příznaky spojené s ukončením užívání výrobků obsahujících nikotin;
Způsob uvedený výše, kde onemocněním je onemocnění centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, porucha paměti nebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
Příklady farmaceuticky přijatelných adiční solí zahrnují adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktat, vinan, maleinan, fumarat, mandlan, benzoat, askorbat, cinnamat, benzensulfonat, methansulfonat, stearan, jantaran, glutamat, glykolat, toluen-p-sulfonat, formiat, malonat, naftalen-2-sulfonat, salicylat a octan.
Takové soli jsou připraveny postupy, které jsou v oboru dobře · známé.
Jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, mohou být, ačkoliv nejsou samý o sobě farmaceuticky přijatelné, použity v přípravě solí použitelných jako meziprodukty při přípravě • · • · ···· ..........
sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Termín halogen označuje chlor, brom, fluor nebo jod.
Termín alkyl označuje přímý nebo rozvětvený řetězec o jednom až šesti atomech uhlíku, a zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, a hexyl; methyl, ethyl, propyl a isopropyl jsou výhodnými skupinami.
Termín cykloalkyl označuje cyklický alkyl o třech až sedmi atomech uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termín alkenyl označuje skupinu o dvou až šesti atomech uhlíku, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu, jako je například ethenyl, 1,2- nebo 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3-, nebo
3.4- butenyl.
Termín alkinyl označuje skupinu o dvou až šesti atomech uhlíku, která obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu, jako je například ethinyl, 1,2- nebo 2,3-propinyl, 1,2-, 2,3-, nebo
3.4- butinyl.
Termín cykloalkylalkyl označuje cykloalkyl, jak je definován výše, a alkyl, jak je definován výše, například cyklopropylmethyl.
Termín alkoxy označuje O-alkyl, kde alkyl je stejný, jak je definován výše.
Termín cykloalkoxy označuje O-cykloalkyl, kde cykloalkyl je stejný, jak je definován výše.
• · • ·
........
Termín thioalkoxy označuje S-alkyl, kde alkyl je stejný, jak je definován výše.
Termín thiocykloalkoxy označuje S-cykloalkyl, kde cykloalkyl je stejný, jak je definován výše.
Termín amino označuje NH2 nebo NH-alkyl nebo N-(alkyl) 2, kde alkyl je stejný, jak je definován výše.
Termín acyl označuje (C=0) -R° nebo (C=S)-R°, kde R° je alkyl, alkoxy, aryl nebo aryloxy; kde alkyl a alkoxy jsou stejné, jak jsou definovány výše a aryl a aryloxy jsou stejné, jak jsou definovány dále.
Termín aminoacyl je -NH-acyl, kde acyl je stejný, jak je definován výše.
Monocyklický 5- až β-členný heteroaryl obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy zahrnuje například oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazol-5-yl, 1,2,4oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl,
1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazol-4-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 1imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl,
3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 3pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl a tetrazolyl.
Termín bicyklický heteroaryl složený z monocyklického 5 až β-členného heteroarylu, který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo s jiným monocyklickým 5 až β-členným heteroarylem • · • · označuje monocyklický 5- až 6-členný heteroaryl, jak je definován výše, který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo s 5- až β-členným heteroarylem, jak je definován výše, a zahrnuje například 2-,3-,4-,5-,6-,7-benzofuranyl, 1-,2-,4-,5benzimidazolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7-indolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8chinolinyl a 1-,3-,4-,5-,6-,7-,8-isochinolinyl, thieno[3.2b]thienyl, thieno[2.3-b]thienyl.
Termín aryl označuje aromatický uhlovodík, jako je fenyl a naftyl.
Termín aryloxy označuje -O-aryl, kde aryl je stejný, jak je definován výše.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mimoto existovat v nesolvatovaných, stejně jako v solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně jsou pro účely předkládaného vynálezu považovány solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují několik center chirality a proto že mohou takové sloučeniny existovat ve formě izomerů (t.j. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny takové izomery a jejich směsi včetně racemických směsí.
Racemické směsi mohou být rozděleny na optické antipody za použití známých technik, například za použití separace jejich diastereomerních solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny reakcí s baží. Jiná metoda pro rozdělení racematů na optické antipody je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tak rozděleny na optické antipody například frakční krystalizací d- nebo 1- solí
(vinanových, mandlanových nebo kafrsulfonatových). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny tvorbou diastereomerických amidů, které jsou tvořeny reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou, která je odvozena od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kyseliny kamfenové nebo tvorbou diastereomerických karbamatů, které jsou tvořeny reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivním chlorformiatem a podobně.
Mohou být použity jiné techniky pro rozdělení optických izomerů, které jsou v oboru známé. Mezi takové techniky patří ty, které jsou uvedeny v J. Jaques, A. Collet and S. Wilen, v Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981) .
Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích materiálů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv běžnou technikou pro přípravu analogických sloučenin a technikami popsanými dále v příkladech.
Výchozí materiály pro způsoby přípravy podle předkládaného vynálezu jsou známé nebo mohou být připraveny známými způsoby z komerčně dostupných materiálů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být konvertovány na jiné sloučeniny za použití běžných metod.
Výsledné sloučeniny ze zde popsaných reakcí jsou izolovány běžnými technikami jako je extrakce,krystalizace, destilace, chromatografie a podobně.
Biologie • ·
Nikotinové ACh receptory v mozku jsou pentamerické struktury složené z podjednotek odlišných od podjednotek zjištěných v čOátěrřvm svalu. V mozku savců byla popsána existence 8 apodjednotek (a2-a9) a 3 β-podjednotek (β2-β4).
Převládající podtyp s vysokou afinitou pro nikotin je složen ze tří a4 a dvou β2 podjednotek.
Afinita sloučenin podle předkládaného vynálezu k nikotinovým ACh receptorům byla zkoumána ve třech testech pro in vitro inhibici vazby 'H-epibatidinu, 3H-a-bungarotoxinu a 3H-cytisinu, které jsou popsány dále.
In vitro inhibice vazby 3H-cytisinu
Převládající podtyp s vysokou afinitou pro nikotin je složen z a4 a β2 podjednotek. nAChR posledního uvedeného typu mohou být seleketivně značeny nikotinovým modulátorem 3H-cytisinem.
Tkáňové přípravky: Příprava je provedena při 0-4 °C, pokud není uvedeno jinak. Mozkové kůry od samců Wistar krys (150-250 g) se homogenisují po dobu 20 sekund v 15 ml Tris Hel (50 mM, pH 7,4) obsahujícím 120 mM NaCl, 5 mM Kel, 1 mM MgCl2 a 2,5 mM CaCl2, za použití Ultra-Turrax homogenizačního přístroje. Homogenizát se centrifuguje při 27000 x g po dobu 10 minut. Supernatant se odstraní a peleta se resuspenduje v čerstvém pufru a znovu se centrifuguje. Konečná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru (35 ml na g původní tkáně) a použije se pro vazebný test.
Test: Alikvoty 500 μΐ homogenizátu se přidají ke 25 μΐ testovacího roztoku a 25 μΐ 3H-cytisinu (1 nM, konečná koncentrace), provede se míšení a inkubace po dobu 90 minut při 2 °C. Nespecifická vazba se stanoví za použití (-)-nikotinu • · • « · ··· • · • · * · (100 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se ke vzorkům přidá 5 ml ledově chladného pufru a vzorky se vnesou přímo na Whatman GF/C filtry ze skelného vlákna se sáním a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí běžnou kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.
In vitro inhibice vazby 3H-a-bungaritoxinu na mozek krys α-bungarotoxin je peptid izolovaný z jedu hada rodu Elapidae Bungarus multicinctus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Coramun. 44(3): 711 (1971)) a má vysokou afinitu k neuronálním a neuromuskulárním nikotinovým receptorům, kde působí jako silný antagonista. 3H-a-bungarotoxin se váže »a jediné místo v mozku krys s jedinečným charakterem distribuce v mozku krys (Clarke et al., J. Neurosci. 5: 1307-1315 (1985)).
3H-a-bungarotoxin se váže na nAChR tvořené CG-podjednotkou nacházenou v mozku a cti-izoformou z neuromuskulárních spojení (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4: 21-168 (1990) ) . Funkčně má ct7-homooligomer expriíiřovaný na oocytech vyšší permeabilitu pro vápník než neuromuskulární receptory a v některých případech vyšší než NMDA kanály (Seguelafet al., J. Neurosci. 13: 596-604 (1993)).
Tkáňové přípravky: Příprava je provedena při 0-4 °C, pokud není uvedeno jinak. Mozkové kůry od samců Wistar krys (150-250 g) se homogenisují po dobu 10 sekund v 15 ml 20 mM HEPES, pufru, který obsahuje 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 1,2 mM MgSO4 a
2,5 mM CaCl2 (pH 7,5), za použití Ultra-Turrax homogenizačního přístroje. Tkáňová suspenze se centrifuguje při 27000 x g po dobu 10 minut. Supernatant se odstraní a peleta se dvakrát promyje centrifugací při 27000 x g po dobu 10 minut ve 20 ml čerstvého pufru a výsledná peleta se resuspenduje v čerstvém • 4 · 4 44 ·· • « · · 4 4 · · · • 4 4 · · 4 4 • · » 4 4 444444 · 4 4 4 pufru obsahujícím 0,01% BSA (35 ml na g původní tkáně) a použije se pro vazebný test.
Test: Alikvoty 500 μΐ homogenizátu se přidají ke 25 μΐ testovacího roztoku a 25 μΐ 3H-a-bungarotoxinu (2 nM, konečná koncentrace), provede se míšení a inkubace po dobu 2 hodin při 37 °C. Nespecifická vazba se stanoví za použití (-)-nikotinu (1 mM, konečná koncentrace). Po inkubaci se ke vzorkům přidá 5 ml ledově chladného HEPES pufru obsahujícího 0,05% PEI a vzorky se vnesou přímo na Whatman GF/C filtry ze skelného vlákna (předem ponořené v 0,1% PEI po dobu alespoň 6 hodin) se sáním a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí běžnou kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.
In vitro inhibice vazby 3H-epibatidinu
Epibatidin je alkaloid, který byl prvně izolován z kůže ekvadorské žáby Epipedobates tricolor a o kterém je známo, že má velmi vysokou afinitu k neuronálním nikotinovým receptorům, kde působí jako silný agonista. 3H-epibatidin se váže na dvě místa v mozku krys, která mají obě farmakologické profily odpovídající neuronálním nikotinovým receptorům a podobnou distribuci v mozku (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48: 280287 (1995)).
Vysoce afinitní vazebné místo pro 3H-epibatidin je s nej vyšší pravděpodobností α4β2 podtyp nikotinových receptorů. Identita nízkoafinitního místa je stále neznámá; může jím být jiný nikotinový receptor nebo druhé místo na stejném receptorů. Neschopnost α-bungarotoxinu soutěžit o vazbu s 3H-epibatidinem naznačuje, že ani jedno místo není nikotinový receptor složený z a-j podjednotek.
• ·
Tkáňové přípravky: Příprava je provedena při 0-4 °C, pokud není uvedeno jinak. Přední mozky (4- cerebellum) od samců Wistar krys (150-250 g) se homogenisují po dobu 10-20 sekund ve 20 ml Tris Hel (50 mM, pH 7,4) za použití Ultra-Turrax homogenizačního přístroje. Tkáňová suspenze se centrifuguje při 27000 x g po dobu 10 minut. Supernatant se odstraní a peleta se dvakrát promyje centrifugací při 27000 x g po dobu 10 minut ve 20 ml čerstvého pufru a výsledná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru (400 ml na g původní tkáně) a použije se pro vazebný test.
Test: Alikvoty 2,0 ml homogenizátu se přidají ke 0,100 ml testovacího roztoku a 0,100 ml 3H-epibatidinu (0,3 nM, konečná koncentrace), provede se míšení a inkubace po dobu 60 minut při teplotě okolí. Nespecifická vazba se stanoví za použití (-)nikotinu (30 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky vnesou přímo na Whatman GF/C filtry ze skelného vlákna (předem ponořené v 0,1% PEI po dobu alespoň 20 minut) se sáním a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově chladného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí běžnou kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba je celková vazba minus nespecifická vazba.
Výsledky jsou uvedeny jako hodnoty IC5o; koncentrace (μΜ) , která inhibuje vazbu radioaktivně značeného ligandu o 50%.
Dále jsou uvedeny výsledky testu pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu (čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů).
Sloučenina 3H-cytisin IC50 (μΜ) 3H epibatidin IC50 (μΜ) 3H-a-bungarotoxin IC50 (μΜ)
la 0, 023 0,0840 0, 500
2a 0,0220 0,0800 0, 550
3a 1,300 8, 000 1,440
4a 2,700 6, 300 3,500
5b 0, 020 0, 091 1, 900
2c 63, 80 367,0 0, 100
3c 17, 0 >10, 0 0, 640
4c 0, 030 0, 200 0, 440
ld 120,000 450,000 0, 170
2d 110,000 310,000 0,0670
le >10,0 >10, 0 0, 800
3e >10, 0 >10, 0 0,5100
lf 2,200 2,800 0, 082
2f 30, 0 >10, 0 1,300
Farmaceutické prostředky
V prvním aspektu vynález obsahuje nové farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky aktivní množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Ačkoliv může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita v terapii ve formě surové chemické sloučeniny, je výhodné obsažení aktivní složky, volitelně ve formě fyziologicky přijatelné soli, ve farmaceutickém prostředku obsahujícím jedno nebo více pomocných činidel, přísad, nosičů a /nebo ředidel.
Ve výhodném provedení obsahuje předkládaný vynález farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně jiné terapeutické a/nebo profylaktické přísady. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce prostředku.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, lokální (včetně bukálního a sublinguálního), transdermální, vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulárního, subkutáťfího a intravenosního) podání, nebo prostředky vhodné pro inhalační nebo insuflační podání.
Chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu, spolu s běžnými pomocnými činidly, nosiči, nebo ředidly, mohou být vloženy do různých forem farmaceutických prostředků a v jednotkových dávkách a mohou být použity ve formě pevné, jako jsou například tablety nebo kapsle, nebo kapalných, jako jsou roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle plněné kapalinou, kde všechny uvedené formy jsou vhodné pro orální podání, nebo mohou být použity čípky pro rektální podání; nebo sterilní injekční roztoky pro parenterální (včetně podkožního) podání. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné přísady v běžných poměrech, s nebo bez dalších aktivních složek, a takové jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakákoliv vhodná účinná množství aktivních složek, která zajistí požadovanou denní dávku.
Chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány v různých orálních a parenterálních dávkových formách. Je třeba si uvědomit, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď chemickou sloučeninu podle • · · · · • · «·» ·* · • · · předkládaného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Při přípravě farmaceutických prostředků z chemických sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné, nebo kapalné. Mezi pevné formy patří prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více substancí, které mohou také působit jako ředidla, chuťová korigens, solubilizační činidla, kluzná činidla, suspendační činidla, pojivá, konzervační činidla, činidla podporující rozpadavost tablet nebo obalový materiál.
V práškách je nosič jemně dělená pevná subs__.tance, která je smísena s jemně dělenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, který má nutnou pojivovou kapacitu, ve vhodném poměru a směs se stlačí do vhodného tvaru požadované velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti až deseti do přibližně sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearan., horečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně. Termín přípravek zahrnuje prostředky obsahující aktivní sloučeninu s enkapsulačním materiálem ve formě kapsle, ve které je aktivní složka, s nebo bez nosičů, obklopena nosičem a tak je s ním spojena. Podobně jsou zahrnuty oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nejprve nechá roztát vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v této hmotě se homogenně disperguje aktivní
99
9 9 9
9« 9« > 9 « 9 » · 9 9
999 999
9
9 9 9 složka. Roztátá homogenní směs se potom nalije do forem běžné velikosti a nechá se vychladnout, kdy při chladnutí solidifikuj e.
Prostředky vhodné pro vaginální podání mohou být připraveny jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující kromě aktivní složky známé vhodné nosiče.
Kapalné prostředky zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo vodné-propylenglykolové roztoky. Například parenterální kapalné injekční prostředky mohou být připraveny jako roztoky ve vodě-propylenglykolu.
Chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tak připraveny pro parenterální podání (například injekční podání, buď bolusovou injekcí nebo kontinuální infusí) a mohou být připraveny v jednotkových dávkách v ampulích, předem naplněných injekčních stříkačkách, infusích o malém objemu nebo v zásobnících obsahujících více dávek s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít také formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat další činidla jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku, který je získán aseptickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, kde uvedený prášek je potom před použitím rekonstituován vhodným vehikulem, například sterilní, apyrogenní vodou.
Vodné roztoky pro orální podání mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, chuťových korigens, stabilizačních a zahušťovacích činidel podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální podání mohou být připraveny dispergováním jemně dělené aktivní složky ve vodě s viskozním materiálem, jako jsou přirozené nebo syntetické pryže, pryskyřice, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná nebo jiná dobře známá suspendační činidla.
Vynález také obsahuje prostředky v pevné formě, které mají být těsně před podáním přeměněny na prostředky v kapalné formě pro orální podání. Tyto prostředky mohou obsahovat kromě aktivní složky barviva, chuťová korigens, stabilizační činidla, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušťovací činidla, solubilizační činidla a podobně.
Pro lokální podání na epidermis mohou být chemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být připraveny například ve vodném nebo olejovém základu s přidáním vhodných zahušťovacích nebo gelotvorných činidel. Pleťové vody mohou být připraveny s vodným nebo olejovým základem a obyčejně obsahují také jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendačních činidel, zahušťovacích činidel nebo barviv.
Prostředky vhodné pro lokální podání do dutiny ústní zahrnují pilulky obsahující aktivní složku v ochucené bázi, obvykle v sacharose nebo tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská klovatina; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do ústní dutiny pomocí běžných prostředků, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Prostředky mohou být připraveny v jednodávkových nebo mnohodávkových formách. V případě mnohodávkových forem podaných kapátkem nebo pipetou je podán předem stanovený objem roztoku nebo suspenze. V případě spreje je použito například odměrné atomizačni sprejové pumpy.
··· ·
·· • 9 9
9 9
99 9 •
♦ ·· · ··
Podání do respiračního traktu může být také provedeno za použití aerosolu, ve které je aktivní složka připravena v tlakovaném balení s vhodným hnacím plynem, jako je chlorfluoruhlík (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může výhodně také obsahovat surfaktant, jako je lecitin. Dávka léku může být kontrolována dávkovači chlopní.
Alternativně mohou být aktivní složky připraveny ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodném práškovém základu jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu jako je hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon (PVP). Výhodně budou tvořit práškové nosiče gel v nosní dutině. Prostředek ve formě prášku může být připraven v jednotkové dávkové formě, například ve formě kapslí nebo patron, například želatinových nebo blistrových balení, ze kterých může být prášek podán inhalátorem.
V prostředcích pro podání do respiračního traktu, včetně prostředků pro intranasální podání, bude mít sloučenina obvykle částice malé velikosti, například v řádu 5 mikronů nebo menší. Částice takové velikosti mohou být získány prostředky známými v oboru, například mikronizací.
Pokud je to žádoucí, mohou být použity prostředky pro zpomalené uvolňování aktivní složky.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkových dávkových formách. V takových formách jsou prostředky rozděleny do jednotlivých dávek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený prostředek, balení obsahující jednotlivé dávky prostředku, jako jsou například balení obsahující tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo v ampulích. Také může být jednotkovou dávkou * · ·· ·· kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka sama o sobě, nebo může být jednotkovou dávkou určitý počet takových forem.
Tablety nebo kapsle pro orální podání a kapaliny pro intravenosní podání a kontinuální infusi jsou výhodnými prostředky.
Podaná dávka musí být samozřejmě pečlivě upravena s ohledem na věk, hmotnost a stav léčeného jedince, stejně jako s ohledem na způsob podání, dávkovou formu a režim a požadovaný výsledek léčby. Předpokládá se, že pro léčbu jsou vhodné prostředky obsahující od přibližně 0,1 do přibližně 500 mg aktivní složky na dávkovou jednotku, lépe od přibližně 1 do přibližně 100 mg a nejlépe od přibližně 1 do přibližně 10 mg na dávkovou jednotku.
Uspokojivé výsledky mohou být získány v některých případech při dávkách až 0,005 mg/kg i.v. a 0,01 mg/kg p.o. Horní hranice dávkového rozmezí je přibližně 10 mg/kg i.v. a 100 mg/kg p.o. Výhodná dávková rozmezí jsou od přibližně 0,001 do přibližně 1 mg/kg i.v. a od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg p.o.
Způsoby léčby
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou hodnotnými modulátory nikotinových ACh receptorů a proto jsou použitelné při léčbě různých onemocnění postihujících cholinergní systém, stejně jako různých onemocnění reaktivních na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů. Sloučeniny mohou být použity v léčbě, prevenci, profylaxi nebo zmírnění onemocnění nebo poruchy centrálního nervového systému, mezi které například patří neurodegenerativní onemocnění, kognitivní poruchy a poruchy paměti, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, syndrom Gilles de la Tourettes, hyperaktivní syndrom s poruchou pozornosti, úzkost, deprese, mánie, manická deprese, schizofrenie, obsCsivně-kompulsivní onemocnění, poruchy příjmu
• · · * ·♦·« potravy jako je anorexie, bulimie a obezita, narkolepsie, nocicepce, ztráta paměti, dysfunkce paměti, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, poruchy učení, kognitivní poruchy, poruchy pozornosti, autismus, dyslexie, tarditivní dyskinesa, hyperkinesa, epilepsie, bulimie, posttraumatický syndrom, sociální fóbie, chronický únavový syndrom, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, premenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, erektilní dysfunkce, mutismus a trichotilomanie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v léčbě zánětlivých onemocnění, jako jsou například zánětlivá kožní onemocnění jako je akné a rosacea, Crohnova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, colitis ulcerosa, průjem.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také . použity v léčbě onemocnění spojených s kontrakcemi hladkého svalstva, jako jsou například onemocnění spojená s křečemi, angína pectoris, předčasné porody, křeče, diarrhoea, asthma, epilepsie, tarditivní dyskinesa, hyperkinesa.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v léčbě bolesti, jako je chronická, akutní a recidivující bolest, postoperační bolest, migrenosní bolest nebo fantomová bolest končetin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity jako pomocné léky při ukončení abusu chemických substancí, jako je například ukončení kouření, stejně jako ukončení požívání jiných produktů obsahujících nikotin, ukončení užívání opiátů jako je heroin, kokain a morfin, benzodiazepinů nebo alkoholu. V této souvislosti znamená termín léčba léčbu, prevenci, profylaxi a zmírnění abstinenčních příznaků a abstinence, stejně jako léčbu vedoucí k dobrovolnému sníženému příjmu návykové substance.
Výhodné dávkové rozmezí je 0,1-500 mg/den, lépe 10-70 mg/den, za podání dvakrát denně, podle konkrétního způsobu podání, formy, indikace, stavu subjektu a tělesné hmotnosti subjektu a dále podle volby lékaře nebo veterináře.
I.p. označuje intraperitoneální podání, což je dobře známý způsob podání.
P.o. označuje perorální podání, což je dobře známý způsob podání.
Následující příklady dále dokreslují předkládaný vynález, ale nijak ho neomezují.
Příklad provedení vynálezu
Obecná část: Všechny reakce obsahující činidla nebo meziprodukty citlivé na vzduch se provedou pod dusíkem a v bezvodých rozpouštědlech. Síran hořečnatý se použije, jakou vysoušeči činidlo při zpracování a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku.
Způsob a la: (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Do směsi 3-brompyridinu (11,0 g, 69,7 mmol) a diethyletheru (200 ml) se při -70 °C přidá butyllithium v hexanech (2,5 M,
30,7 ml. 7 6,7 mmol) . Směs se mísí při -70 °C po dobu 1 hodiny. Při -70 °C se přidá 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-on (15,0 g, 69,7 mmol) rozpuštěný v diethyletheru (80 ml) a směs se mísí po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu okolí. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, ·· ·«
9 9 9 • · * · « ·· · ' 9 ·
9
200 ml) a diethylether se separuje. Vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetatem (100 ml). Organické fáze se smísí. Endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan se izoluje po trituraci s petroletherem. Výtěžek je 7,0 g, 34%. Směs Endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2. l]oktanu (3,0 g, 10,2 mmol), thionylchloridu (9 ml, 123 mmol) a tetrahydrofuranu (100 ml) se mísí při 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs se odpaří a kombinuje se s hydroxidem draselným (4,6 g, 82,0 mmol), ethanolem (25 ml) a vodou (25 ml) a mísí se po dobu 5 minut. Ethanol se odpaří a přidá se voda (50 ml) a potom následuje dvojí extrakce ethylacetatem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina ve formě volné baze. Výtěžek 2,2 g, 78%. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. T.t. 142-146 °C.
2a: (±)-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 124-126 °C.
3a: (±)-8-methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 140,8-143,8 °C.
4a: (±)-3-(3-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu a. T.t. 140,9142,8 °C.
·· ·· • · · «· ·· • « 9 · • · · · » *·· ·»·
9 • ·· 99
5a: (±)-3-(3-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu a. T.t. 14 6,6149,5 °C.
6a: (±)-3-(2-thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 196,3-198,5 °C.
7a : (±)-8-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan-3-onu postupem podle způsobu a.
8a: (±)-8-methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny chlorovodíkové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 117-118,5 °C.
9a: (±)-8-methyl-3-(2-naftyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny chlorovodíkové;
Sloučenina se připraví z 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-onu postupem podle způsobu a. T.t. 259-264 °C.
10a: Exo-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, dihydrochlorid;
Směs endo a exo 3-hydroxy-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8• ·
-azabicyklo[3.2 . l]oktanu (způsob a) (1,5 g, 6,9 mmol), Raneyho niklu (20,0 g, 50% kaše ve vodě) a 50 ml ethanolu se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin. Surová směs se filtruje a potom se podrobí chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) za zisku titulní sloučeniny ve formě volné baze.
Materiál se přemění na titulní sloučeninu přidáním hydrochloridu v ethanolu. T.t. 275-280 °C. Výtěžek 0,55 g, 29%.
11a. Endo-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan;
Směs endo-8-benzyl-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2. l]oktanu (3,0 g, 10,2 mmol), palladia na uhlíku (5%, 0,80 g), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a ethanolu (75 ml) se mísí pod vodíkem po dobu 15 hodin. Surová směs se přefiltruje přes celit a odpaří se do sucha a mísí se s triethylaminem (4,1 g, 40,0 mmol), di(tercbutoxykarbonyl)anhydridem (1,75 g, 8,0 mmol) a dichlormethanem (50 ml) po dobu
3,5 hodin. Surová směs se odpaří a potom se podrobí chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) za zisku titulní sloučeniny. T.t. 90-92 °C, zisk 2,8 g, 90%.
12a: (±)-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en
Směs endo-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2. l]oktanu (2,0 g, 6,6 mmol), thionylchloridu (6 ml, 82 mmol) a tetrahydrofuranu (100 ml) se mísí při 50 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs se odpaří a kombinuje se s hydroxidem draselným (3,0 g, 53 mmol), ethanolem (20 ml) a mísí se po dobu 10 minut. Ethanol se odpaří a přidá se voda (50 ml). Směs se extrahuje dvakrát s ethylacetatem (50 ml). Při chromatografii *
na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek 0,43 g, 23%.
Způsob b lb: (±)-8-H-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
(±)-3-(3-pyridyl)-8-terc-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en (0,40 g, 1,40 mmol) se přes noc mísí ve směsi kyseliny trifluoroctové (3,2 g, 28 mmol) a dichlormethanu. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 1 M) a potom se třikrát provede extrakce s dichlormethanem (100 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá čistá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,13 g, 31%. T.t. 175-176 °C.
2b: (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
Do 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-onu (12,65 g, 90,9 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se při -70 °C přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný v tetrahydrofuranu (77,5 ml, 77,5 mmol) . Reakční směs se mísí po dobu 30 minut při -7 0 °C. Při 70 °C se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonamid) (32,5 g, 90,9 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu okolí a mísí se přes noc. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (500 ml, 0,1 M) a potom se dvakrát provede extrakce s ethylacetatem (200 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem a 10% ethanolem jako rozpouštědlem se získá titulní sloučenina jako olej. Výtěžek 16,2 g, 45%.
« ·
3b: (±) -8-methyl-3-[3- (6-methoxy) -pyridyl]-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
Směs (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu (3,0 g, 12,2 mmol), hexamethylditinu (4,0 g, 12,2 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)dichloridu (0,43 g, 0,61 mmol) a chloridu lithného (0,52 g, 12,3 mmol) se mísí v 1,4-dioxanu (25 ml) při 70 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá 3-brom-6methoxypyridin (4,6 g, 24,4 mmol) a provede se míšení přes noc při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml, 1 M) a potom se třikrát provede extrakce s ethylacetatem (30 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina jako olej. Výtěžek 1,0 g, 36%.
4b: (±)-3-acetyl-8-methyl~8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu (2,0 g, 7,4 mmol), 1-methoxy-l-trimethylcínethylenu (2,45 g, 11,1 mmol), bis(trifenylfosfin)-palladium(II)dichloridu (0,26 g, 0,37 mmol) a chloridu lithného (0,31 g, 7,4 mmol) se mísí v tetrahydrofuranu (30 ml) při při teplotě zpětného toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (40 ml, 1 M) a potom se provede extrakce s ethylacetatem. Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá (±)-3-(1-methoxy-l-ethenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové (0,23 g, 17%), která se smísí s chlorovodíkem v methanolu (10 ml, 4,5 M) a mísí se po dobu 10 minut. Směs se odpaří do sucha • · • · · • · · • · · · · · • · « · · · a přidá se ethoxid sodný (0,19 g, 8,4 mmol). Při chromatografii této surové směsi na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá čistá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,21 g, 58%. T.t. 175-176 °C.
5b: (±) -8-methyl-3-[3- ( 6-chlor) pyridyl]-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±) -8-merhyl-3-[3- (6-methoxy) -pyridyl]-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu (0,50 g, 2,13 mmol) a oxýchlorid fosforečný (4 ml) v dimethylformamidu (5 ml) se mísí přes noc při 95 °C. $idá se led (100 g) a vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 4 M) a potom se třikrát provede extrakce s ethylacetatem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina jako olej. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,35 g, 47%. T.t. 140-142 °C.
6b: (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
Do 8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-onu (9,35 g, 67,2 mmol) v tetrahydrofuranu se při -70 °C přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný v tetrahydrofuranu (73,9 ml, 73,9 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 10 minut. Při -70 °C se přidá N-fenyl-bis(trifluormethansulfonamid) (24,0 g, 67,2 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu okolí a mísí se přes noc. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (350 ml, 0,1 M) a potom se dvakrát provede extrakce s ethylacetatem (150 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem a 10% ethanolem jako rozpouštědlem ’ ·· · · ♦ ♦····· • · · · · · ···· ···· ··· ··· ·· ·· se získá titulní sloučenina jako hnědý olej. Výtěžek 11,6 g,
70%.
Způsob c lc: (±) -3- (2-benzBfuryl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové
Směs (±)-8-methyl-3-trifluormethansulfonyl-oxy-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu (1,5 g, 6,1 mmol), kyseliny bena?furan-2-borité (0,99 g, 6,1 mmol), tetrakis(trifenyl-fosfin)-palladia(0) (0,07 g, 0,06 mmol) a chloridu lithného (0,26 g, 6,1 mmol), uhličitanu draselného (4,2 g, 30,5 mmol), vody (15 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (15 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetatem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,24 g, 11%. T.t.
188,3-190, 9 °C.
2c: (±)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
Titulní sloučenina se připraví postupem podle způsobu c.
T.t. 81,0-83, 6 °C.
3c: (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové.
Titulní sloučenina se připraví postupem podle způsobu c z kyseliny 3-acetamidobenzenborité. T.t. 195,3-196,9 °C.
4c: (±)-3-(3-aminofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
• 9 ·
Směs (±)-3- (3-acetamidofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu (0,32 g, 1,25 mmol) a kyseliny chlorovodíkové (25 ml, 25%) se mísí při teplotě zpětného toku přes noc. Směs se odpaří do sucha. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a potom se dvakrát provede extrakce s ethylacetatem (50 ml). T.t. 195,3-196,9 °C. Výtěžek 0,22 g, 52%.
Způsob d ld: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Do směsi benzofuranu (20,0 g, 169,3 mmol) a diethyletheru (200 ml) se při 0 °C přidá butyllithium v hexanech (2,5 M, 75 ml, 186 mmol) . Směs se mísí při 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se ochladí na -70 °C. Při -70 °C se přidá 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan-3-on (23,0 g, 169,3 mmol) rozpuštěný v diethyletheru (150 ml) a provede se míšení po ^obu 1 hodiny. Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu okolí. Přidá se voda (200 ml) a endo- a exo-3-(2-benzofuryl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan se izoluje filtrací. Výtěžek
38,7 g, 89%. Směs endo- a exo-3-(2-benzofuryl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktanu (30,0 g, 116,6 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (35 ml) a ethanolu (300 ml) se mícnz/při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní. Přidá se hydroxid sodný (150 ml, 4 M) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetatem (100 ml). Izoluje se (±)-3-(2-benzofuranyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en se ziskem 18,9 g, 70%. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. T.t. 188,5-191,2 °C .
2d: (+)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, hydrochloridová sůl;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. >
£ °C.
3d: (±)-3-(2-thienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 141,5143,5 °C.
4d: (±) -3-[2- (3-methoxymethylthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, hydrochloridová sůl;
Sloučenina ve formě oleje se připraví postupem podle způsobu
d.
5d: (±)-3-(2-benzothiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 195196,8 °C.
6d: (±) -3-[2- (1-methylindolyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d s výjimkou metalační teploty, která je teplota zpětného toku a za použití
1,2 ekv. tetramethylethylendiaminu.
7d: (±) -3- (2-furyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
Sloučenina ve formě oleje se připraví postupem podle způsobu
d.
• ·· ·· • * · · · * • ♦ · · · ·> · · · « « · ·
8d: (±) -3- (2-thieno[3.2-b]thienyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny šťavelové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 48-50 °C.
9d: (±) -3- (2-thieno[2.3-b]thienyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny šťavelové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 46-48 °C.
lOd; (±)-3-(2-selenofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu d. T.t. 176,8178,3 °C.
Způsob e le: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2enu (5,4 g, 22,6 mmol), 1-chlorethylchlorformiatu (5,0 g, 34,7 mmol) a xylenu (25 ml) se mísí při teplotě zpětného toku přes noc. Přidá se methanol a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě zpětného toku. Při teplotě okolí se přidá hydroxid sodný (50 ml, 4 M) a směs se extrahuje s ethylacetatem. Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 2,58 g, 33%.
201-204 °C.
T.t.
• · ·
9 · ·· · ·· · • » « · · 9
2e: (±) -3-[3- (3-furyl) -2-thienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví z (±)-3-[3-(3-furyl)-2-thienyl]-8methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu postupem podle způsobu e. T.t. 187-189 °C.
3e: (±)-3-(2-benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-enu (1,5 g, 6,7 mmol), bromethanu (0,80 g, 7,3 mmol), diisopropylethylaminu (0,87 g, 6,7 mmol) a DMF (50 ml) se mísí po dobu 2 hodin. Přidá se hydroxid sodný (100 ml, 1 M) a směs se dvakrát extrahuje s diethyletherem (100 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,77 g, 31%. T.t. 197-203 °C.
Způsob f lf: (±) —3—[2— (3-bromthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Do roztoku 3-bromthiofenu (25,0 g, 153,3 mmol) v THF (250 ml) se přidá při -80 °C lithiumdiisopropylamid (2 M, 168,7 mmol) . Směs se mísí po dobu 1 hodiny při -80 °C a potom se přidá tropinon (21,3 g, 153,3 mmol) v THF (200 ml). Směs se po dobu 1 hodiny mísí při -80 °C a potom se ohřeje přes noc na teplotu okolí. Přidá se hydroxid sodný (200 ml, 1 M) a směs se třikrát extrahuje s diethyletherem (300 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá endo- a exo-3-[3-brom-(2-thienyl) ]-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan. Výtěžek 8,90 g, 19%.
Směs endo- a exo-3-[3-brom-(2-thienyl)]-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktanu (8,85 g, 29,3 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové se mísí po dobu 2 hodin. Kyselina chlorovodíková se odpaří a přidá se hydroxid sodný (1 M, 200 ml) a směs se dvakrát extrahuje s ethylacetatem (100 ml). Výtěžek 8,3 g, 100%. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. T.t. 130-132 °C.
2f: (±) -3-[2- (3-brombenzofuryl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu f. T.t. 161,4163,3 °C.
3f: (±) —3—[2— (3-brombenzothienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu f. T.t. 165,0166,9 °C.
4f: (±) —3—[2— (3-chlorthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljokt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Sloučenina se připraví postupem podle způsobu f. T.t. 151,5153,5 °C.
5f: (±) —3—[3— (3-furyl) -2-thienyl]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en, sůl kyseliny fumarové;
Směs (±) —3—[2— (3-bromthienyl) ]-8-ethyl-844
-azabicyklo|3.2 . l]okt-2-enu (2,0 g, 7,0 mmol) , kyseliny 3furylborité (0,94 g, 8,4 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (0,16 g, 0,14 mmol), vodného uhličitanu draselného (10,5 ml, 2 Μ), 1,3-propandiolu (2,66 g, 35 mmol), 1,2dimethoxyethanu (30 ml) a dioxanu (50 ml) se mísí při teplotě zpětného toku. Přidá se hydroxid sodný (50 ml) a směs se dvakrát extrahuje s ethylacetatem (50 ml). Při chromatografii na silikagelu s dichlormethanem, methanolem a koncentrovaným amoniakem (89:10:1) se získá titulní sloučenina. Příslušná sůl se získá adicí směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 1,59 g, 59%. T.t. 187-189 °C.
* · · ♦ · 9 · * 9 9 9 · 99 » » · · • * 9 9

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce jakékoliv její enantiomery a jejich směsi, nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
    kde
    ----- je jednoduchá nebo dvojná vazba;
    R je vodík, alkyl, alkenyl, alkínyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl; a
    R1 je
    O
    A
    R2 kde R je vodík, alkyl, alkenyl, alkínyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino; nebo aryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkínyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, aminoacyl, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl;
    monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkínyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl; nebo ·♦ *
    ·« ·· • * * *
    4 » · · • ··· »·· ·*♦ · ·· ·· bicyklický heteroaryl složený z monocyklického 5 až 6členného heteroarylu, který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo s jiným monocyklickým 5 až 6-členným heteroarylem, které oba mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl, s tou podmínkou, že sloučenina není:
    3-(1,2)-benzoisoxazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan, hydrochlorid monohydrat;
    3-(1,2)-benzoisoxazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan, hydrochlorid monohydrat;
    3-(6-fluor-l,2-benzoisoxazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan, hydrochloridová sůl;
    3-(6-fluor-l,2-benzoisoxazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan, hydrochloridová sůl;
    3-(lH-indazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan;
    3-(lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan;
    3-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan; 3- ( 6-fluor-lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan;
    3-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan, hydrochloridová sůl;
    3-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan;
    8-methyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; 8-methyl-3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . lJokt-2-en; 8-methyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2 . lJokt-2-en;
    8-methyl-3-(4-methylfeny1)-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-en;
    8-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; 8-methyl-3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . lJokt-2-en;
    3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3.2. lJokt-2-en;
    99 9
    9 9 9
    9 9
    99 99 • 9 9
    9 9 9
    9φ9 999
    9 9 «· ··
    4-chlor-2, 6-diamino-5-[8- (1-naf tyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-3-yl]pyr imidin;
    4-chlor-2, 6-diamino-5—[8— (2-naftyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-3-y l]pyr imidin ;
    8-methyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan;
    8-methyl-3-(2-methyl-fenyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; 8-methyl-3-(2-methyl-fenyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]oktan;
    3- (4—f luorfenyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    8-methyl-3-(l-methyl-indol-2-yl)-8-azabicyklo[3.2 . ljoktan; 8-methyl-3-(l-methyl-indol-2-yl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en.
  2. 2. Sloučenina vzorce 1 podle nároku 1, kde R je vodík, alkyl, alkenyl, alkínyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo aralkyl; a kde R2 je vodík, alkyl, alkenyl, alkínyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino; nebo aryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkínyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, OCF3, CN, amino, aminoacyl, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl;
    monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl, který může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkenyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl; nebo ·· ··
    9 9 9 9 9
    999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 99 bicyklický heteroaryl složený z monocyklického 5 až 6členného heteroarylu obsahujícího jeden heteroatom, který je kondenzován s benzenovým kruhem nebo s jiným monocyklickým 5 až 6-členným heteroarylem, které mohou být oba substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkínyl, alkoxy, cykloalkoxy, thioalkoxy, thiocykloalkoxy, methylendioxy, aryloxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, aryl a monocyklický 5 až 6-členný heteroaryl.
  3. 3. Sloučenina vzorce 1 podle nároku 1, kde
    R je vodík, methyl, ethyl nebo benzyl;
    R1 je acetyl, 2-methoxyfenyl, 2-naftyl, 3-acetamidofenyl, 2-selenofenyl, 3-pyridyl, 3-(6-methoxy)pyridyl, 3-(6chlor)pyridyl, 2-thiazolyl, 3-thienyl, 2-thienyl, 2-(3methoxymethyl)thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-(3-brom)thienyl, 3chlor-thien-2-yl, 3-(3-furyl)-2-thienyl, 3-chinolinyl, 3benzofuryl, 2-benzofuryl, 3-benzothienyl, 2-benzothienyl, 2benzothiazolyl, 2-thieno[3.2-b]thienyl, thieno[2.3-b]thienyl, 2(3-brom)benzofuryl nebo 2-(3-brom)benzothienyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    (±)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-8-methyl-3-(3-chinolinyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(3-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(3-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3-(2-thiazolyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-8-methyl-3-(2-methoxyfenyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-8-methyl-3-(3-thienyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-8-methyl-3-(2-naftyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; Exo-8-methyl-3-(3-pyridyl)-8-azabicyklo[3.2 . l]oktan;
    (±) -8-H-3- (3-pyridyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -8-methyl-3-[3- (β-methoxy) -pyridyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-249 • 9 99
    9 9 9 9
    9 9
    9 9
    9 9
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 99
    -en;
    (±)-3-acetyl-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -8-methyl-3-[3- ( 6-chlor) -pyridyl) -8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(2-benzofuryl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(2-benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(3-acetamidofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; (±)-3-(3-aminofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3- (2-thienyl) “8-m.ethyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) —3—[2— (3-methoxymethylthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3- (2-benzothiazolyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; (+)-3-(2-furyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3- (2-thieno[3.2-b]thienyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3- (2-thieno[2.3-b]thienyl) -8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(2-selenofenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±)-3-(2-benzofuryl)-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3-[3- (3-furyl) -2-thienyl]-8-H-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; (±)-3-(2-benzofuryl)-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) -3-[2- (3-bromthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; (±) — 3—[2 — (3-brombenzofuryl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    (±) — 3—[2 — (3-brombenzothienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en;
    3—[2— (3-chlorthienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2 . l]okt-2-en; nebo (±) -3-[3- (3-furyl) -2-thienyl) ]-8-methyl-8-azabicyklo[3. 2. l]okt-2-en;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole.
  5. 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  6. 6. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léku pro léčbu onemocnění postihujících živočichy, včetně lidí, kde uvedené onemocnění reaguje na aktivitu modulátoru nikotinových ACh receptorů.
  7. 7. Použití podle nároku 6, kde léčeným onemocněním je bolest, onemocnění centrálního nervového systému, onemocnění způsobené kontrakcemi hladkého svalu, neurodegenerace, zánět, návyk na chemické substance nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením užívání chemických substancí.
  8. 8. Použití podle nároku 7, kde onemocnění centrálního nervového systému je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, porucha paměti nebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
  9. 9. Použití podle nároku 7, kde onemocněním je návyk na chemické substance nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením užívání chemických substancí, kde uvedeným návykem je kouření nebo požívání jiných výrobků obsahujících nikotin a abstinenční příznaky jsou příznaky spojené s ukončením užívání výrobků obsahujících nikotin.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) stupeň reakce sloučeniny vzorce kde R je definován výše, se sloučeninou vzorce R1-Li, kde R1 je stejný, jak je definováno výše, po které následuje dehydratace získané sloučeniny;
    b) stupeň reakce sloučeniny vzorce
    OSO2CF3 kde R je definován výše, se sloučeninou vzorce R1-X, kde R1 je stejný, jak je definováno výše a X je halogen, kyselina boritá, nebo trialkylcín;
    c) stupeň redukce sloučeniny vzorce kde R1 je stejný, jak je definováno výše.
  11. 11. Způsob léčby onemocnění u živočichů, včetně lidí, trpících onemocněním reagujícím na aktivitu modulátorů nikotinových ACh receptorů vyznačující se tím, že obsahuje krok podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4 takovému živočichovi, včetně člověka.
  12. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že léčeným onemocněním je bolest, onemocnění centrálního nervového systému, onemocnění způsobené kontrakcemi hladkého svalu, neurodegenerace, zánět, návyk na chemické substance nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením užívání chemických substancí.
  13. 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že onemocněním je návyk na chemické substance nebo abstinenční příznaky způsobené ukončením užívání chemických substancí, kde uvedeným návykem je kouření nebo požívání jiných výrobků
    44 44 4 ► 44 44
    4 · 4 4 4 4 4 4 4 · · « • 4 * · 4 « · 4 • · 4 4 4 4 444444 obsahujících nikotin a abstinenční příznaky jsou příznaky spojené s ukončením užívání výrobků obsahujících nikotin.
  14. 14. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že onemocnění centrálního nervového systému je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, porucha paměti nebo porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou.
CZ0414799A 1997-05-30 1998-05-29 Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití CZ298824B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK62797 1997-05-30
DK150297 1997-12-19
DK40898 1998-03-24
DK53498 1998-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ414799A3 true CZ414799A3 (cs) 2000-02-16
CZ298824B6 CZ298824B6 (cs) 2008-02-20

Family

ID=27439314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0414799A CZ298824B6 (cs) 1997-05-30 1998-05-29 Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu, zpusob jejich prípravy a jejich použití

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6645977B1 (cs)
EP (1) EP0984965B1 (cs)
JP (1) JP4447663B2 (cs)
KR (1) KR100589872B1 (cs)
CN (1) CN1157392C (cs)
AT (1) ATE267199T1 (cs)
AU (1) AU745964B2 (cs)
BR (1) BR9809697A (cs)
CA (1) CA2289574C (cs)
CZ (1) CZ298824B6 (cs)
DE (1) DE69823994T2 (cs)
DK (1) DK0984965T3 (cs)
EE (1) EE04057B1 (cs)
HU (1) HUP0002713A3 (cs)
IL (2) IL132437A0 (cs)
IS (1) IS2092B (cs)
NO (1) NO325513B1 (cs)
NZ (1) NZ500642A (cs)
RU (1) RU2186780C2 (cs)
SK (1) SK284994B6 (cs)
TR (1) TR199902942T2 (cs)
WO (1) WO1998054181A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001505576A (ja) * 1996-12-02 2001-04-24 ジョージタウン ユニバーシティ トロパン誘導体類及びそれらの合成方法
WO1999065492A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US6218383B1 (en) * 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
AU761055B2 (en) 1998-11-27 2003-05-29 Neurosearch A/S 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene and -octane derivatives
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
AU2278700A (en) * 1999-01-28 2000-08-18 Neurosearch A/S Novel azabicyclo derivatives and their use
NZ512884A (en) * 1999-01-29 2004-03-26 Abbott Lab Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
AU774867B2 (en) 1999-05-04 2004-07-08 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
US6890935B2 (en) 1999-11-01 2005-05-10 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
CN1185233C (zh) * 2000-07-04 2005-01-19 神经研究公司 芳基和杂芳基－二氮杂双环烷烃,其制备和用途
WO2002030405A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Neurosearch A/S Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
ATE551340T1 (de) * 2001-10-02 2012-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyclisch- substituierte annelierte heteroaryl-verbinungen für die behandlung von krankheiten
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
MXPA04008038A (es) 2002-02-19 2004-11-26 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromaticas biciclicas condensadas con puente de n para el tratamiento de enfermedades.
DE60322212D1 (de) * 2002-05-07 2008-08-28 Neurosearch As Neue azacyclische ethinylderivate
GB2398636A (en) * 2003-02-21 2004-08-25 Ipsen Ltd Method for determining the quantity of pre-synaptic neuromuscular blocking substance contained in a sample
ATE393766T1 (de) * 2003-02-28 2008-05-15 Schering Corp Biaryltetrahydroisochinolin-piperidine als selektive mch-rezeptor-antagonisten zur behandlung von adipositas und verwandten erkrankungen
MXPA05009660A (es) 2003-03-12 2005-10-20 Pfizer Prod Inc Derivados azabiciclicos de piridiloximetilo y bencisoxazol.
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
US20060173037A1 (en) * 2005-01-10 2006-08-03 Nathalie Schlienger Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
DE602006019561D1 (de) 2005-02-16 2011-02-24 Neurosearch As Diazabicyclische arylderivate und ihre verwendung als chinolinergische liganden an nikotin-acetylcholin-rezeptoren
DE102005007859A1 (de) * 2005-02-21 2006-08-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vefahren für eine medikamentöse Kombinations-Behandlung, sowie hierfür geeignete Arzneimittel-Kombinationen
US20090030208A1 (en) * 2005-04-08 2009-01-29 Dan Peters (+) - and (-) -8-Alkyl-3-(Trifluoralkylsulfonyloxy)-8-Azabicyclo(3.2.1.)Oct-2-Ene
FR2889701B1 (fr) * 2005-08-12 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.
EP1963323B1 (en) 2005-12-06 2010-07-14 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
EP1984365A1 (en) 2006-02-10 2008-10-29 NeuroSearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7687517B2 (en) 2006-02-10 2010-03-30 Neurosearch A/S 3,9-Diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2009526024A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての３−ヘテロアリール−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
AU2007258907A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Pfizer Products Inc. CCR5 antagonist for enhancing immune reconstitution and treating opportunistic infection in HIV patients
GB2448224B (en) 2007-04-02 2010-09-01 Parkinson S Inst Solid orally administered pharmaceutical composition for the reduction of side-effects of a dopaminergic agent
TWI415850B (zh) * 2007-07-20 2013-11-21 Theravance Inc 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5421368B2 (ja) * 2008-08-01 2014-02-19 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用
CA2743724A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Neurosearch A/S 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene derivatives and their use as mono-amine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2540297B1 (en) 2008-11-19 2015-04-08 Forum Pharmaceuticals Inc. Treatment of Cognitive Disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
RU2011150248A (ru) * 2009-05-11 2013-06-20 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. Лечение когнитивных расстройств с определенными рецепторами альфа-7 никотиновой кислоты в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы
JP5840143B2 (ja) 2010-01-11 2016-01-06 アストライア セラピューティクス， エルエルシーＡｓｔｒａｅａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｌｌｃ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
CA2989633A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Forum Pharmaceuticals Inc. A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
US9585877B2 (en) 2012-05-08 2017-03-07 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
WO2014011768A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Adispell, Inc. Anti-anxiety treatment
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
US9724340B2 (en) 2015-07-31 2017-08-08 Attenua, Inc. Antitussive compositions and methods
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
MA54245A (fr) 2018-11-16 2022-02-23 Morningside Venture Investments Ltd Système d'administration transdermique de médicaments à régulation thermique
KR102272452B1 (ko) 2020-12-11 2021-07-05 (주)예광솔라 스파이럴 파일 공법 및 이에 적용되는 스파이럴 파일
KR200497569Y1 (ko) 2021-02-18 2023-12-21 주식회사 알파인랩 지주 기초용 스크루 파일

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133073A (en) * 1959-12-10 1964-05-12 Sterling Drug Inc 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof
US3657257A (en) * 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes
CA1244028A (en) 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB9019973D0 (en) 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azabicyclic derivatives
US5045546A (en) 1990-10-26 1991-09-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines
FI111367B (fi) 1991-02-04 2003-07-15 Aventis Pharma Inc Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet
ES2153360T3 (es) * 1991-05-29 2001-03-01 Abbott Lab Compuestos de isoxazol e de isotiazol que mejoran las funciones de razonamiento.
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997011072A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
DE69637097T2 (de) * 1995-10-13 2007-09-20 Neurosearch A/S 8-Azabicyclo(3.2.1)Oct-2-en-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
WO1999065492A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake

Also Published As

Publication number Publication date
CA2289574C (en) 2007-04-24
CN1157392C (zh) 2004-07-14
WO1998054181A1 (en) 1998-12-03
IL132437A (en) 2006-12-10
KR20010013154A (ko) 2001-02-26
BR9809697A (pt) 2000-07-11
US6645977B1 (en) 2003-11-11
NO995850D0 (no) 1999-11-29
NO995850L (no) 1999-11-29
DK0984965T3 (da) 2004-09-27
SK162699A3 (en) 2000-07-11
DE69823994D1 (de) 2004-06-24
EP0984965A1 (en) 2000-03-15
HK1027353A1 (en) 2001-01-12
US6964972B2 (en) 2005-11-15
HUP0002713A3 (en) 2001-02-28
EE04057B1 (et) 2003-06-16
ATE267199T1 (de) 2004-06-15
IS5243A (is) 1999-11-10
CN1257499A (zh) 2000-06-21
RU2186780C2 (ru) 2002-08-10
DE69823994T2 (de) 2009-09-24
NO325513B1 (no) 2008-05-26
US20040019207A1 (en) 2004-01-29
IL132437A0 (en) 2001-03-19
KR100589872B1 (ko) 2006-06-15
CA2289574A1 (en) 1998-12-03
NZ500642A (en) 2001-11-30
SK284994B6 (sk) 2006-04-06
EP0984965B1 (en) 2004-05-19
TR199902942T2 (xx) 2000-04-21
IS2092B (is) 2006-04-12
AU745964B2 (en) 2002-04-11
AU7426198A (en) 1998-12-30
JP4447663B2 (ja) 2010-04-07
JP2002501514A (ja) 2002-01-15
EE9900529A (et) 2000-06-15
HUP0002713A2 (hu) 2001-01-29
CZ298824B6 (cs) 2008-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ414799A3 (cs) 8-azabicyklo(3,2,1)okt-2-enové a -oktanové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití
US6392045B1 (en) 9-azobicyclo[3.3.1] non-2-ene derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACH receptors
US6352995B1 (en) Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
WO1999024422A1 (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ach receptor modulators
US6420395B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA99011081A (en) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
PL190567B1 (pl) Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe, preparat farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych
UA68347C2 (en) Derivatives of 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and octane, their synthesis and use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110529