PL190567B1 - Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe, preparat farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych - Google Patents

Abstract

1· Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; w których R oznacza atom wodoru, grupę Ci.6-alkilową, C2-^-a^llce^ny^lo^ą lub benzylową, R* 1 oznacza grupę pirydylową, tiazolilową, tienylową lub furylową; przy czym monocykliczny heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród Ci.6-alkilu, C^-alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN i nitro; grupę chinolinylową lub benzofiuylową, przy czym bicykliczny heteroaryl ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród C---alkilu, Ci^-alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN, amino i nitro.

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe, preparat farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych. Związki według wynalazku oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne są przydatne do leczenia stanów, zaburzeń lub chorób z udziałem układu cholinergicznego ośrodkowego układu nerwowego

190 567 (OUN), bólu, chorób zapaleniowych, chorób powodowanych przez skurcze mięśni gładkich i jako pomoc w likwidacji nadużywania substancji chemicznych.

Wewnątrzpochodny cholinergiczny przekaźnik nerwowy, acetylocholina, wywiera działanie biologiczne za pośrednictwem dwóch rodzajów receptorów cholinergicznych: receptorów muskarynowych ACh i receptorów nikotynowych ACh. Gdy dowiedziono wyraźnie, że receptory muskarynowe ACh przeważają ilościowo nad receptorami nikotynowymi ACh w obszarze mózgu ważnym dla pamiętania i poznawania, wówczas wiele badań przeprowadzanych w celu rozwijania środków do leczenia chorób odpowiedzialnych za pamięć skoncentrowano na zagadnieniach syntezy modulatorów receptorów muskarynowych ACh. Jednakże, niedawno pojawiło się zainteresowanie rozwijaniem modulatorów receptorów nikotynowych ACh. Kilka chorób jest związanych ze zwyrodnieniem układu cholinergicznego. Są to takie choroby jak otępienie starcze typu Alzheimera, otępienie naczyniowe, upośledzenie umysłowe spowodowane chorobą organicznego uszkodzenia mózgu związaną bezpośrednio z alkoholizmem. Kilka zaburzeń OUN może być przypisanych także niedoborowi cholinergicznemu, niedoborowi dopaminergicznemu lub niedoborowi serotonergicznemu.

Choroba Alzheimera charakteryzuje się głęboką utratą pamięci i funkcji poznawczych spowodowaną poważną nadmierną stratą neuronów cholinergicznych, to jest neuronów uwalniających acetylocholinę. Zmniejszanie się ilości receptorów nikotynowych ACh obserwuje się także wraz z rozwojem choroby Alzheimera. Przypuszcza się, że neurony w korze mózgowej umierają z powodu braku pobudzania receptorów nikotynowych ACh. Przewiduje się, że leczenie pacjentów z chorobą Alzheimera za pomocą modulatorów receptorów nikotynowych ACh nie tylko polepszy pamięć tych pacjentów lecz ponadto utrzyma te neurony przy życiu. Palenie uważane obecnie za chroniące jednostki przed zwyrodnieniem nerwów i przed związkami działającymi na te receptory może prawdopodobnie wywierać na nerwy ogólne działanie ochronne. Zwyrodnienie układu cholinergicznego nie jest jednakże ograniczone tylko do jednostek cierpiących na chorobę Alzheimera lecz jest dostrzegane także u zdrowych osób w podeszłym wieku i u szczurów. Dlatego sugeruje się, że układ cholinergiczny jest zaangażowany i częściowo odpowiedzialny za zaburzenia pamięci dostrzegane u zwierząt i ludzi w podeszłym wieku. Dlatego więc modulator receptora nikotynowego może być przydatny do leczenia choroby Alzheimera, utraty pamięci, zaburzenia pamięci, otępienia spowodowanego przez AIDS, otępienia starczego lub zaburzeń neurodegeneracyjnych.

Okazało się, że w chorobie Parkinsona występuje także zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych. Zaobserwowanym objawem choroby była utrata receptorów nikotynowych związanych z neuronami dopaminergicznymi i być może włączonych w proces uwalniania dopaminy. Ponieważ ciągłe podawanie nikotyny zwiększa ilość zawartych receptorów, więc podawanie modulatorów receptorów nikotynowych może zmniejszać objawy choroby Parkinsona. Innymi stanami lub zaburzeniami, lub chorobami przypisywanymi niedoborowi układu dopaminergicznego są: narkomania, depresja, otyłość i narkolepsja.

Zespół Tourette'a jest zaburzeniem neuropsychiatrycznym pociągającym za sobą szereg objawów neurologicznych i zachowaniowych. Przypuszcza się, że jest w to wmieszane zaburzenie czynności przekaźnika nerwowego, jednak patofizjologia nie jest jeszcze znana, przy czym w leczeniu choroby korzystna jest nikotyna (Devor et. al. The Lancet, vol, 8670 p. 1046, 1989).

Schizofrenia jest ciężką chorobą psychiatryczną. Do leczenia tej choroby są stosowane związki neuroleptyczne i przypuszcza się, że działanie tych związków polega na interakcji z układem dopaminergicznym. Jako skuteczna w leczeniu schizofrenii jest proponowana nikotyna (Merriam et. al. Psychiatr. Annals, Vol. 23, p. 171 - 178, 1993 oraz Adler et. al. Biol. Psychatry, Vol. 32, p. 607-616, 1992).

Istnieją doniesienia, że nikotyna wpływa na uwalnianie przekaźnika nerwowego w kilku układach. Doniesiono o uwalnianiu acetylocholiny i dopaminy przez neurony po podaniu nikotyny (J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984) a o uwalnianiu norepinefryny poinformowali Hall et. al. (Biochem Pharmacol., vol. 21, 1829-1838, 1972). O uwalnianiu serotoniny poinformowali Heiy et. al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., vol. 296, p. 91-97, 1977). Informacja o uwalnianiu glutaminianu została podana przez Totha et. al. (Neurochem. Res. vol. 17, p. 265-271, 1992).

190 567

Przypuszcza się, że układ serotoninowy i zaburzenia układu serotonergicznego są wmieszane w takie choroby lub stany, lub zaburzenia jak: lęk, depresja, zaburzenia jedzenia, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia panikalne, nadużywanie substancji chemicznych, alkoholizm, ból, deficyt pamięci i lęk, otępienie rzekome, zespół Gansera, ból migrenowy, bulimia, otyłość, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, nadużywanie tytoniu, zespół pourazowy, fobia społeczna, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk, zaburzenia erekcji, jadłowstręt psychiczny, zaburzenia snu, autyzm, niemota lub nawyk wyrywania sobie włosów.

Nikotyna zwiększa skupienie i polepsza wywiązywanie się z zadań. Dlatego więc związki wykazujące właściwości modulowania rceptora nikotynowego będą odpowiednie do leczenia deficytu wiedzy, deficytu poznania, deficytu uwagi, zaburzeń nadczynnościowych deficytu uwagi i dysleksji.

Stosowanie tytoniu, a zwłaszcza palenie papierosów zostało uznane za poważny problem zdrowotny. Jednakże objawy usunięcia nikotyny powodowane zaprzestaniem palenia utrudniają pozbycie się tego nałogu. Objawy usunięcia obejmują gniew, lęk, trudność skupiania się, niepokój ruchowy, obniżenie częstości akcji serca, wzrost apetytu i przyrost wagi. Sama nikotyna łagodzi objawy usunięcia.

Usunięcie substancji branych nałogowo, takich jak opiaty, benzodiazepiny, etanol, tytoń lub nikotyna jest doświadczeniem powodującym uraz i charakteryzuje się lękiem i frustracją. Stwierdzono, że nikotyna jest skuteczna w zmniejszaniu gniewu, pobudliwości, frustracji i uczucia napięcia, nie powodując przy tym depresji, ospałości lub uspokojenia jako ogólnej odpowiedzi, a związki mające taicie same właściwości jak nikotyna wywierają prawdopodobnie takie samo działanie.

Ból niewielki do umiarkowanego jest zwykle uleczalny za pomocąNSAID (ang. nonsteroidal antiinflamatory drugs - niesteroidowych leków przeciwzapalnych) podczas gdy do likwidowania bólu umiarkowanego do silnego są używane opiaty. Mają one jednak pewne dobrze znane działania uboczne obejmujące uzależnienie chemiczne i możliwość nadużywania jak również działanie depresyjne na układy oddechowy i żołądkowo-j elitowy. Dlatego istnieje duże zapotrzebowanie na związki przeciwbólowe, które nie mają tych działań ubocznych i które mogą łagodzić niewielki, umiarkowany i silny ból o charakterze ostrym, przewlekłym lub nawracającym, jak również ból migrenowy, ból pooperacyjny i ból fantomowy.

Epibatydyna, związek wyodrębniany ze skóry żaby trującej jest bardzo silnym lekiem przeciwbólowym, około 500 razy silniejszym od morfiny. Na działanie przeciwbólowe nie wpływa nalokson, który jest wskaźnikiem małego powinowactwa do receptorów opiatowych. Epibatydyma jest agonistką receptora nikotynowego cholinergicznego i dlatego jest bardzo możliwe, że związki posiadające właściwość modulowania tego receptora będą także wykazywały silne działanie przeciwbólowe. Związki według niniejszego wynalazku mają udowodnioną przydatność do modulowania skurczu mięśni gładkich i dlatego mogą być stosowane do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom albo chorobom właściwym dla skurczu mięśni gładkich takim jak zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, drgawki, biegunka, astma, padaczka, dyskineza późna, hiperkineza.

Ponadto, jak powszechnie wiadomo, nikotyna działa na apetyt i przypuszcza się, że modulatory nikotynowych receptorów ACh mogą być przydatne jako środki hamujące apetyt w leczeniu otyłości i zaburzeń jedzenia.

Receptory cholinergiczne gTają ważną rolę w funkcjonowaniu mięśni, narządów i ogólnie w ośrodkowym układzie nerwowym. Występują także złożone interakcje między receptorami cholinergicznymi i działaniem receptorów innych przekaźników nerwowych takich jak dopamina, serotonina i noradrenalina.

Jest prawdopodobne, że związki modulatorowe receptorów nikotynowych mogą być skuteczne w zapobieganiu lub leczeniu stanów lub zaburzeń lub chorób takich jak zapalenia, stany zapalne skóry, choroba Chrona, zapalenie jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, biegunka, neurodegeneracja, neuropatia obwodowa, stwardnienie zanikowe boczne, nocycepcja, zaburzenia wydzielania wewnętrznego, nadczynność tarczycy, fenochromacytoma, nadciśnienie, niemiarowość, stan pobudzenia maniakalnego, depresja maniakalna, choroba Huntingtona, opóźnienie wytrysku.

190 567

Analogi strukturalne związków według wynalazku są opisane w EP 122 580, w którym wymieniono pochodne pirymidyny jako inhibitory reduktazy dihydrofolanowej przydatne przeciwko zakażeniom bakteryjnym i malarii.

W GB 2298647 opisano piperydyny mostkowane, które wspierają uwalnianie hormonów wzrostowych.

W WO 97/13770 opisano inhibitory ponownego wychwytu monoaminowych przekaźników nerwowych.

W EP 0498331 opisano N-(aryloksyalkilo)-heteroarylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktany jako środki przeciwpsychotyczne i jako inhibitory ponownego wychwytu serotoniny.

W J. Med. Chem. 1995, 38, 1998-2008 opisano σ-ligandy z potencjałem aktywności przeciwlękowej.

W J. Org. Chem. 1994, 59, 2164-2171 opisano skrótowo związki pokrewne ibogainie.

Dlatego istnieje duże zapotrzebowanie na rozwijanie modulatorów receptorów nikotynowych ACh o korzystniejszym profilu farmakologicznym i o takich właściwościach jak:

- duża selektywność wiązania się z podtypami receptorów neuronowych nAChR'ów, np. z podtypem a7,

- małe powinowactwo do podtypu mięśniowego,

- zdolność indukowania przeżycia komórek,

- skuteczność doustna in vivo (w modelu szczurzym) na pobudzenie/uwagę,

- mała toksyczność in vivo,

- brak mutagenności związku.

Przedmiotem wynalazku są zatem pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe o wzorze 1

lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; w których R oznacza atom wodoru, grupę Cj-s-alkilową, C₂-^--al^e^i^n^l(^T^ią lub benzylową, R¹ oznacza grupę pirydylową, tiazolilową, tienylową lub furylową; przy czym monocykliczny heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród C| ^-alkilu, C^-alkoksy, halogenu, CFą, OCFą, CN i nitro; grupę chinolinylową, benzofurylową, benzotienylową, benzotiazolilową, tieno[3.2-b]tienylową lub teino[2,3-bjtienylową, przy czym bicykliczny heteroaryl ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród Cn--alkilu, Cr-s-alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN, amino i nitro.

Korzystne są pochodne według wzoru 1, w których R oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub benzylową, R1 oznacza grupę 3-pirydylową, 2-tiazolilową, 2-furylową, 3-furylową, 3-chinolinylową, 3-benzofurylową, 2-benzofurylową, 3-(6-metoksy)pirydylową, 3-(6-chloro)pirydylową, 3-tienylową, 2-tienylową, 2-(3-metoksymetylo)-tienylową, 2-(3-bromo)tienylową), 3-chloro-tien-2-ylową, 3-(3-furylo)-2-tienylową, 3 -benzotienylową, 2-benzotienylową, 2-benzotiazolilową, 2-tieno[3.2-b]tienylową, tieno[2.3-b]tienylową, 2-(3-bromo)-benzofurylową lub 2-(3-bromo)benzotienylową.

Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą:

(±)-8-be:n^ł^(^-^^^(3-pirydylo)-8-azabicy^klo[3.2.1]okt-2-en;

(±)-8-metylo-3-(3-prrydylo)-8-azαbrcyklo[3.2.1]okt-2-en;

(±)-8-H-3-(3-pnydylo)-8-iazabicyklo[3.2. l]okt-2-en;

(±)-3-(2-beInzo:fiirylo)-8-metylo-8-azabrcyklo[3.2.1]okt-2-en;

(±)-8-πletylo-3[3-(6-σhloropirydylo)-8-αzabrcyklo[3.2.1]okt-2-en;

^^-metylo^-p-chinolinylo^-azabicyklofS^.^okt^-en;

(±)-3-(3-benzofiaylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en;

(±)-3-(3-benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;

(±)-3-(2-tiazolilo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en;

(±)-8-metylo-3-(3-tienylo)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;

(±)-3-(2-benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en;

190 567 (±)-3-(2-tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 Jokt-2-en; (±)-3-(2-benzotiazoiilo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-tieno[3.2-b]tienylo)-8-metylo-8-azabicykJo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-tieno[2.3-b]tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-bernzofurylo)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-[3-(3-forylo)-2-tienylo]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (^±)-3-(2-benzofurylo)-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-bromotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-bromobeirzoffuylo)]-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-bromobenzotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]okt-2-en; 3-[2-(3-chlorotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en lub (±)-3-[3-(3 -furylo)-2-tienylo]-8-metylo-8-azabicyklo- [3·2.1] okt-2-en; lub ich sole addycyjne dopuszczalne farmaceutycznie lub (±)-8-metylo-3 [3-(6-metoksypirydylo)-8-azabicyklo [3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-metoksymetylotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-(2-furylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en.

Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny, który charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego powyżej lub jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, razem z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie pochodnych 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowych określonych powyżej do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobą jest ból, choroba ośrodkowego układu nerwowego, neurodegeneracja, choroba spowodowana przez skurcz mięśni gładkich, zapalenie, nadużywanie substancji chemicznych i objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym chorobąjest depresja.

Korzystne jest również zastosowanie, w którym chorobą ośrodkowego układu nerwowego jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, dysfunkcja pamięci lub zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi.

Szczególnie korzystne jest zastosowanie, w którym chorobąjest nadużywanie substancji chemicznych lub objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych, a wymienione nadużywanie substancji chemicznych jest paleniem lub używaniem innych produktów zawierających nikotynę i objawami usunięcia spowodowanymi zaprzestaniemrnżywania produktów zawierających nikotynę.

Związki według wynalazku są cennymi modulatorami receptorów nikotynowych cholinergicznych i wykazują potencjał farmakologiczny nikotyny, korzystnie bez działań ubocznych związanych z samą nikotyną. Ponadto przypuszcza się, że związki te wzmagają wydzielanie przekaźników nerwowych i usuwają objawy związane z małą aktywnością przekaźników nerwowych. Niektóre związki, będące antagonistami receptorów nikotynowych ACh mogą być przydatne do leczenia przejściowego niedotlenienia tkanek i neurodegeneracji wzbudzonej.

Poniżej wyjaśniono znaczenie określeń użytych w opisie i zastrzeżeniach.

„Leczenie” oznacza leczenie, zapobieganie, profilaktykę lub łagodzenie, a „choroba” oznacza chorobę lub zaburzenie, lub stan.

„Modulator” oznacza agonistę, agonistę częściowego, antagonistę i modulator alosteryczny.

Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego obejmują np. takie zaburzenia jak: zaburzenia neurodegeneracyjne, dysfunkcja pojmowania lub pamięci, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, zespół Gillesa de la Tourette'a, zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi, lęk, depresja, stan pobudzenia maniakalnego, depresja maniakalna, schizofrenia, zaburzenia typu natręctw obsesyjnych, zaburzenia jedzenia, takie jak jadłowstręt psychiczny, bulimia i otyłość, narkolepsja, nocycepcja, utrata pamięci, dysfunkcja pamięci, otępienie spowodowane przez AlDS, otępienie starcze, neuropatia obwodowa, deficyt zdolności uczenia się, deficyt poznawania, deficyt uwagi, autyzm, dys190 567 leksja, dyskineza późna, hiperkineza, epilepsja, bulimia, zespół pourazowy, fobia społeczna, zespół przewlekłego zmęczenia, zaburzenia snu, otępienie rzekome, zespół Gensera zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk, zaburzenie erekcji, niemota i nawyk wyrywania sobie włosów.

Stany zapalne obejmują np. takie stany jak: stany zapalne skóry, takie jak trądzik i trądzik różowaty, choroba Chrona, zapalenie jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, biegunka.

Choroby związane ze skurczem mięśni gładkich obejmują np. takie choroby jak: zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, drgawki, biegunka, astma, padaczka, dyskineza późna, hiperkineza.

Ból obejmuje np. ból przewlekły, ostry i nawracający, ból pooperacyjny, ból migrenowy lub ból fantomowy.

Nadużywanie substancji chemicznych obejmuje palenie, jak również używanie innych produktów zawierających nikotynę, używanie opiatów, takich jak heroina, kokaina i morfina, używanie benzodiazepin lub alkoholu. W tym kontekście „leczenie” obejmuje leczenie, zapobieganie, profilaktykę i łagodzenie objawów usunięcia i abstynencji jak również leczenie będące wynikiem dobrowolnego zmniejszenia spożywania substancji uzależniających.

Halogenem jest fluor, chlor, brom lub jod.

Grupą Cj -6-aikiiową jest grupa o prostym łańcuchu zawierająca od jednego do sześciu atomów węgla, obejmująca takie grupy jak: metylowa i etylowa.

Grupą C2-^-^lł^^i^;^^t^’wą jest grupa zawierająca od dwóch do sześciu atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne, obejmująca takie grupy jak: etenylowa, 1,2 - lub 2,3-propenylowa, 1,2-, 2,3- lub 3,4-butenylowa.

Grupą Ci ^-alkoksylową jest grupa O-alkilowa, w której grupą alkilową jest grupa zdefiniowana powyżej.

Grupą aminową jest grupa NH2.

Związki według wynalazku można wytwarzać sposobem obejmującym:

a) etap reakcji związku o wzorze

w którym R ma wyżej zdefiniowane znaczenie, ze związkiem o wzorze R’-Li, w którym R¹ ma wyżej zdefiniowane znaczenie, po której to reakcji następuje dehydratacja otrzymanego związku;

b) etap reakcji związku o wzorze

OSO2CF3 w którym R ma wyżej zdefiniowane znaczenie, ze związkiem o wzorze R’-X, w którym R¹ ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, kwas borowy, lub trialkilostannyl; lub

c) etap redukcji związku o wzorze

w którym R¹ ma wyżej zdefiniowane znaczenie.

Związki według wynalazku można wytwarzać każdą konwencjonalną metodą nadającą się do wytwarzania związków analogicznych i metodami opisanymi w poniższych przykładach.

Surowce wyjściowe dla procesu opisanego w niniejszym zgłoszeniu patentowym są znane lub mogą być wytwarzane znanymi metodami z surowców dostępnych w handlu.

Związek według wynalazku można przekształcić w inny związek według wynalazku stosując konwencjonalne metody.

Opisane tu produkty reakcji wyodrębnia się konwencjonalnymi metodami takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia, itp.

190 567

Ponadto, związki według wynalazku mogą istnieć w postaciach niesolwatowanych lub sol watowanych rozpuszczalnikami dopuszczalnymi farmaceutycznie, takimi jak woda, etanol, itp. Postacie solwatowane są na ogół uważane za równoważne postaciom niesolwatowanym dla celów wynalazku.

Dla specjalisty jest oczywiste, że opisane związki zawierają kilka centrów chiralności i że związki takie istnieją w postaci izomerów (enancjomerów). Postacie racemiczne mogą być rozdzielane znanymi metodami, np. przez rozdzielanie ich soli diastereoizomerycznych z kwasem optycznie czynnym i wydzielanie związku aminy optycznie czynnej przez działanie zasadą. Inna metoda rozdzielania racematów jest oparta na chromatografii na matrycy optycznie czynnej. Związki racemiczne można również rozdzielać na ich izomery optyczne przez krystalizację frakcjonowaną np. soli (winianów, migdalanów lub kamforosulfonianów). Opisane związki można także rozszczepiać przez wytwarzanie amidów diastereomerycznych na drodze reakcji z optycznie czynnym aktywowanym kwasem karboksylowym, takim jak kwas będący pochodną (+) lub (-) fenyloalaniny, (+) lub (-) fenylo-glicyny lub kwas (+) lub (-) kamfanowy albo przez wytwarzanie karbaminianów diastereomerycznych na drodze reakcji z np. optycznie czynnym chloromrówczanem.

Mogą być także stosowane dodatkowe metody rozdzielania izomerów optycznych znane specjalistom.

Metody te są opisane przez J. Jaquesa, A. Colleta i S. Wilena w “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).

Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do leczenia mogą zawierać związek chemiczny w postaci surowego związku, jednak uprzywilejowane jest stosowanie składnika aktywnego, ewentualnie w postaci soli dopuszczalnej fizjologicznie, razem z jednym lub więcej środkami wspomagającymi, rozczynnikami, nośnikami i/lub rozcieńczalnikami.

Preparaty farmaceutyczne stosowane w leczeniu i zawierające związek według wynalazku lub jego sól dopuszczalną farmaceutycznie, razem z jednym lub więcej nośnikami dopuszczalnymi farmaceutycznie mogą również zawierać ewentualnie inne składniki lecznicze i/lub profilaktyczne. Nośnik(i) musi(szą) być „dopuszczalne” w znaczeniu zgodności z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwości dla stosującego je pacjenta.

Przykłady soli dopuszczalnych farmaceutycznie obejmują nieorganiczne lub organiczne sole addycyjne takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, azotan, nadchloran, siarczan, cytrynian, mleczan, winian, maleinian, iumaran, migdalan, benzoesan, askorbinian, cynamonian, benzenosulfonian, metanosulfonian, stearynian, bursztynian, glutaminian, glikolan, tolueno-p-sulfonian, mrówczan, malonian, naftaleno-2-sulfonian, salicylan i octan. Takie sole otrzymuje się metodami dobrze znanymi w stanie techniki.

Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, mimo tego, że same nie są dopuszczalne farmaceutycznie, mogą być stosowane do wytwarzania soli przydatnych jako produkty pośrednie do otrzymywania związków według wynalazku i ich soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnych farmaceutycznie.

Preparatami zawierającymi związek według wynalazku mogą być preparaty odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, nosowego, miejscowego (wliczając w to policzkowe i podjęzykowe), przezskómego, dopochwowego lub pozajelitowego (wliczając w to domięśniowe, podskórne i dożylne) lub preparaty w postaciach odpowiednich do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.

Związek chemiczny według wynalazku, razem z konwencjonalnym środkiem wspomagającym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, może być więc umieszczony w preparatach farmaceutycznych i ich jednostkach dawkowania i w tej postaci może być stosowany jako substancje stałe, takie jak tabletki lub kapsułki napełniane albo ciecze, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub napełniane nimi kapsułki, wszystkie do stosowania doustnego, a w formie czopków do podawania doodbytniczego; lub w postaci jałowych roztworów do wstrzykiwań w ramach stosowania pozajelitowego (wliczając w to stosowanie podskórne). Takie preparaty farmaceutyczne i uformowane z nich postacie jednostek dawkowania mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, z lub bez dodatkowych związków albo czynników aktywnych i takie postaci jednostek dawkowania mogą zawierać każdą odpowied190 567 nią skuteczną ilość aktywnego składnika, podzielną na planowaną ilość dawek dziennych, które mają być stosowane.

Związek chemiczny według wynalazku można podawać w szerokim zakresie doustnych i pozajelitowych postaci dawkowania. Dla specjalistów jest oczywiste, że następujące postacie dawkowania mogą zawierać, jako aktywny składnik, albo związek chemiczny według wynalazku, albo sól związku chemicznego według wynalazku dopuszczalną farmaceutycznie.

Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych ze związków chemicznych według niniejszego wynalazku można stosować stałe lub ciekłe nośniki dopuszczalne farmaceutycznie. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, kapsułki opłatkowe, czopki i granulki dyspergowalne. Stałym nośnikiem może być jedna lub więcej substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowe, środki zwiększające rozpuszczalność, środki poślizgowe, środki ułatwiające tworzenie zawiesin, lepiszcza, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki lub materiał obudowujący.

W proszkach nośnikiem jest subtelnie rozdrobniona substancja stała, która stanowi mieszaninę z subtelnie rozdrobnionym składnikiem aktywnym.

W tabletkach składnik aktywny jest zmieszany z nośnikiem mającym wymaganą zdolność wiązania w odpowiedniej proporcji i uformowanym w żądanym kształcie i wymiarze.

Proszki i tabletki zawierają korzystnie od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent aktywnego związku. Odpowiednie jako nośniki są: węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, wosk niskotopliwy, masło kakaowe itp. Termin „wytwarzanie” obejmuje formowanie aktywnego związku wraz z otaczającym go materiałem stanowiącym kapsułkę, w której aktywny składnik, z nośnikiem lub bez jest otoczony przez nośnik, który jest więc połączony z nim. Analogicznie, objęte są także kapsułki opłatkowe i pastylki. Tabletki, proszki, kapsułki, pastylki i kapsułki opłatkowe mogą być stosowane jako stałe postacie odpowiednie do podawania doustnego.

Przy wytwarzaniu czopków, najpierw stapia się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydyów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe i zawiesza w nim jednorodnie, przez mieszanie, aktywny składnik. Następnie rozlewa się stopioną mieszaninę do form o odpowiednich wymiarach i chłodzi je celem zestalenia mieszaniny.

Preparaty odpowiednie do stosowania dopochwowego mogą być proponowane jako pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spraye zawierające jako dodatek do aktywnego składnika nośniki znane i stosowane w stanie techniki.

Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory wodne lub roztwory w mieszaninie wody z glikolem propylenowym. Np. preparaty ciekłe pozajelitowe do zastrzyków mogą być wytwarzane jako roztwory w roztworze wodnym glikolu polietylenowego.

Preparaty zawierające związki chemiczne według wynalazku można więc formować jako postacie do podawania pozajelitowego (np. przez wstrzykiwanie w postaci zastrzyku bolusa lub przez ciągle wlewanie) i mogą być proponowane w dawkach jednostkowych w postaci ampułek, wstępnie napełnianych strzykawek, wlewów o małej objętości lub w pojemnikach wielodawkowych z dodatkiem środka konserwującego. Preparaty można także wytwarzać jako zawiesiny, roztwory lub emulsje w podłożach olejowych lub wodnych, które mogą zawierać środki formujące, takie jak środki ułatwiające tworzenie zawiesin, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, aktywny składnik może być w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wyodrębnienie jałowej substancji stałej lub przez liofilizację z roztworu, do zmieszania przed użyciem z odpowiednim podłożem, np. z jałową, wolną od pirogenów wodą.

Roztwoiy wodne odpowiednie do stosowania doustnego można otrzymywać przez rozpuszczenie aktywnego związku w wodzie i dodanie odpowiednich barwników, substancji smakowych, stabilizatorów i zagęstników, jeżeli są wskazane.

Zawiesiny wodne odpowiednie do stosowania doustnego można wytwarzać przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego aktywnego składnika w wodzie z zawartością lepkiej substancji, takiej jak guma naturalna lub syntetyczna, żywica, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu albo inne dobrze znane środki zawiesinowe.

Możliwe jest także wytwarzanie preparatów w stałej postaci przeznaczonych do przekształcenia na krótko przed użyciem w preparaty w ciekłej postaci do podawania-doustnego.

190 567

Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Takie preparaty mogą zawierać, oprócz aktywnego składnika, barwniki, środki smakowe, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, zagęstniki, środki zwiększające rozpuszczalność, itp.

Preparaty zawierające związki według wynalazku stosowane do podawania miejscowego na skórę można wytwarzać w postaci maści, kremów, płynów do przemywania lub plastrów przezskómych. Maści i kremy np. można formować na bazie wodnej lub olejowej z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny do przemywania można formować na bazie wodnej lub olejowej i zwykle z dodatkiem jednego lub więcej emulgatorów, stabilizatorów, dyspergatorów, środków ułatwiających tworzenie zawiesiny, zagęstników lub środków barwiących.

Preparatami odpowiednimi do podawania miejscowego doustnego są pastylki do ssania zawierające aktywny środek w podłożu smakowym, zwykle takim jak sacharoza, akacja lub tragakant; pastylki zawierające aktywne składnik w podłożu obojętnym takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i akacja; oraz płyny do płukania ust zawierające aktywny składnik w odpowiednim ciekłym nośniku.

Roztwory lub zawiesiny wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej za pomocą konwencjonalnych środków, np. takich jak wkraplacz, pipeta lub spray. Preparaty można dostarczać w postaci jedno- lub wielodawkowej. W tym ostatnim przypadku stosując wkraplacz lub pipetę, można to osiągnąć przez podanie pacjentowi przeznaczonej dla niego, wstępnie ustalonej objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku sprayu można to zrealizować np. za pomocą pompy sprayu odmierzającej i rozpylającej preparat.

Podawanie do dróg oddechowych można także realizować za pomocą preparatu aerozolowego, w którym aktywny składnik dostarcza się w opakowaniu ciśnieniowym wraz z odpowiednim gazem pędnym, takim jak związek chlorofluorowęglowy (CFC), np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub odpowiedni inny gaz. Aerozol może także zawierać korzystnie środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawkę leku można regulować za pomocą zaworu odmierzającego.

Alternatywnie, aktywny składnik można dostarczać w postaci suchego proszku, np. mieszanki sproszkowanego związku i proszku odpowiedniego podłoża, takiego jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Korzystnie proszek będzie tworzył żel w jamie nosowej. Preparat w proszku może być proponowany w postaci dawki jednostkowej, np. w kapsułkach lub ładunkach, np. z żelatyny, lub w opakowaniach konturowych, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora.

W preparatach przeznaczonych do wprowadzania do dróg oddechowych, obejmujących preparaty donosowe, cząstki związku powinny mieć małe wymiary, np. rzędu 5 mikronów lub mniejsze. Cząstki o takich wymiarach można otrzymać za pomocą urządzeń znanych w technice, np. przez mikronizację.

Gdy jest to wymagane, można stosować preparaty o przedłużonym uwalnianiu aktywnego składnika.

Preparaty farmaceutycznie są korzystne w postaci jednostek dawkowania. W tej postaci, preparat jest podzielony wtórnie na dawki jednostkowe zawierające stosowne ilości aktywnego składnika. Postacią jednostki dawkowania może być preparat opakowany, opakowanie zawierające dyskretne ilości preparatu, takie jak opakowane kapsułki, tabletki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Postacią jednostki dawkowania może być także kapsułka, tabletka, kapsułka opłatkowa lub pigułka do ssania, lub może to być stosowna ilość każdej z nich w zapakowanej postaci.

Preparatami do podawania doustnego są najczęściej tabletki lub kapsułki, a do podawania dożylnego ciecze.

Podawane dawki muszą być oczywiście dokładnie dostosowane do wieku, wagi i stanu osoby poddawanej leczeniu, jak również do drogi podawania postaci i trybu dawkowania oraz do pożądanego wyniku działania. Obecnie ustalono, że do leczenia są odpowiednie preparaty zawierające w jednostce dawkowania od około 0,1 do około 500 mg aktywnego składnika, korzystnie od około 1 do około 100 mg, najkorzystniej od około 1 do 10 mg.

W niektórych przypadkach można otrzymać zadowalające wyniki przy tak niskim dawkowaniu jak 0,005 mg/kg dożylnie i 0,01 mg/kg doustnie. Górną granicą przedziału dawko190 567 wania jest około 10 mg/kg dożylnie i 100 mg/kg doustnie. Uprzywilejowanymi przedziałami są: od około 0,001 do około 1 mg/kg dożylnie i od około 0,1 do około 10 mg/kg doustnie.

Związki opisane powyżej są wartościowymi modulatorami receptora nikotynowego ACh i dlatego są przydatne do leczenia szeregu chorób związanych z dysfunkcją cholinergiczną, jak również zaburzeń stanowiących reakcję na aktywność modulatorów receptora nikotynowego ACh. Związki mogą być stosowane do leczenia, zapobiegania, profilaktyki i łagodzenia chorób, zaburzeń i stanów ośrodkowego układu nerwowego, np. takich jak: zaburzenia neurodegeneracyjne, dysfunkcja pojmowania lub pamięci, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, zespół Gillesa de la Tourette'a, zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi, lęk, depresja, stan pobudzenia maniakalnego, depresja maniakalna, schizofrenia, zaburzenia o charakterze natręctw obsesyjnych, zaburzenia jedzenia, takie jak jadłowstręt psychiczny, bulimia i otyłość, narkolepsja, nocycepcja, utrata pamięci, dysfunkcja pamięci, otępienie spowodowane przez AIDS, otępienie starcze, neuropatia obwodowa, deficyt uczenia się, deficyt pojmowania, deficyt uwagi, autyzm, dysleksja, dyskineza późna, hiperkineza, padaczka, bulimia, zespół pourazowy, fobia społeczna, zespół zmęczenia chronicznego, zaburzenia snu, otępienie rzekome, zespół Gansera, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, zespół zmęczenia chronicznego, wytrysk przedwczesny, zaburzenia erekcji, niemota i nawyk wyrywania sobie włosów.

Związki te można stosować także do leczenia stanów zapalnych, takich jak np. stany zapalne skóry jak trądzik i trądzik różowaty, choroba Chrona, zapalenie jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, biegunka.

Wymienione związki można stosować także do leczenia chorób związanych ze skurczami mięśni gładkich, takich jak np. zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, drgawki, biegunka, astma, padaczka, dyskineza późna, hiperkineza.

Związki te można stosować także do leczenia bólu, takiego jak np. ból chroniczny, ostry i nawracający, ból pooperacyjny ból migrenowy lub ból fantomowy.

Opisane powyżej związki można stosować także jako leki pomocnicze do likwidacji nadużywania substancji chemicznych, jak np. likwidacji palenia, jak również likwidacji zażywania innych produktów zawierających nikotynę, likwidacji zażywania opioidów, takich jak heroina, kokaina i morfina i likwidacji spożywania benzodiazepin lub alkoholu. W kontekście niniejszego wynalazku „leczenie” oznacza zarówno leczenie, jak i zapobieganie, profilaktykę i łagodzenie objawów usunięcia oraz abstynencji, a także leczenie powodujące dobrowolne zmniejszenie spożywania substancji zażywanej nałogowo.

Odpowiednim przedziałem dawkowania jest 0,1-500 miligramów dziennie, a zwłaszcza 10-70 miligramów dziennie, stosowanych jeden raz lub dwa razy na dzień, zależnie od dokładnego sposobu podawania, postaci w jakiej lek jest podawany, wskazania, ku któremu podawanie jest skierowane, osobnika objętego przez chorobę i ciężaru ciała tego osobnika, a ponadto woli i doświadczenia odpowiedzialnego lekarza lub weterynarza.

l.p. oznacza wewnątrzotrzewnowo, co jest dobrze znaną drogą podawania.

Po. oznacza doustnie, co jest dobrze znaną drogą podawania.

Biologia

Receptory nikotynowe ACh w mózgu są strukturami pentamerowymi składającymi się z podjednostek różnych od podjednostek odkrytych w mięśniach szkieletowych. Opisano istnienie ośmiu podjednostek a (a2-a9) i trzech podjednostek β (β2-04) w mózgu ssaków

Jako podtypy dominujące o dużym powinowactwie do nikotyny występują trzy podjednostki 04 i dwie podjednostki P2.

Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów nikotynowych ACh zbadano za pomocą trzech testów hamowania in vitro wiązania ³H-epibatydyny, wiązania ³H-a-bungarotoksyny i wiązania 3H-cytystyny jak opisano poniżej:

Hamowanie in vitro wiązania ³H-cytystyny

Dominujący podtyp o dużym powinowactwie do nikotyny składa się z podjenostek 04 i P2. nAChR'y drugiego typu można selektywnie oznakować modulatorem nikotynowym 3H-cytystynowym.

190 567

Preparowanie tkanki

Preparaty wykonano w temperaturze 0-4°C jeżeli nie zaznaczono inaczej. Korę mózgową samców szczurów Wistar (150-250 g) homogenizowano przez 20 sekund w 15 ml tris, HCl (50 mM, pH 7,4) zawierającym 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCh i 2,5 mM CaCl2 stosując homogenizator Ultra-Turrax. Homogenat odwirowano przy 27000 x g w ciągu 10 minut. Supernatant odrzucono, a granulki powtórnie przeprowadzdzono w stan zawiesiny w świeżym buforze i odwirowano powtórnie. Granulat końcowy zawieszono ponownie w świeżym buforze (35 ml na g tkanki początkowej) użyto do oznaczenia wiązania.

Oznaczanie

Porcje 500 pl homogenatu dodano do 25 μΐ rztworru testoweoo i25 μ 1³H-ctyyzyyy (stężenie końcowe 1 nM), wymieszano i inkubowano w ciągu 90 minut w temperaturze 2°C. Wiązanie nieswoiste oznaczono przy użyciu (-j-nikotyny (stężenie końcowe 100 pM). Po inkubacji dodano próbki do 5 ml lodowatego buforu, zaraz wylano na filtry próżniowe z włókna szklanego Whatman GF/C stosując ssanie i natychmiast przemyto 2 x 5 ml lodowatego buforu. Ilość promieniotwórczości na filtrach oznaczono konwencjonalną metodą za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wiązaniem swoistym jest wiązanie całkowite minus wiązanie nieswoiste.

Hamowanie in vitro wiązania ³H-bungarotoksyny w mózgu szczura a-Bungarotoksyna jest peptydem wyodrębnionym z jadu węża Bungarus multicinctus z rodziny Elapidae (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3) 711(1971)) i ma duże powinowactwo do receptorów nikotynowych neuronowych i nerwowo-mięśniowych, gdzie działa ona jako silna antagonistka. lH-α-Brnearotoksyna wiąże się z jednym miejscem w mózgu szczura o unikalnie rozmieszczonym wzorze w mózgu szczura (Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307-1315 (1985)).

iH-a-Bungarotoksyna znakuje nAChR ukształtowany z izoformy podjednostki o. wykrytej w mózgu i izoformy ai w złączu nerwowo-mięśniowym (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168 (1990)). Czynnościowo, homooligomer 0.7 zawarty w tach ma większą przenikalność dla wapnia niż receptory nerwowo-mięśniowe i w niektórych przypadkach niż kanały NMDA (Seguela et al., J. Neurosci. 13, 596-604 (1993)).

Preparowanie tkanki

Preparaty wykonano w temperaturze 0-4°C jeżeli nie zaznaczono inaczej. Korę mózgową samców szczurów Wistar (150-250 g) homogenizowano przez 10 sekund w 15 ml 20 mM buforu Hepes zawierającego 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 i 2,5 mM CaCh (pH 7,5) stosując homogenizator Ultra Turrax. Zawiesinę tkanki odwirowano przy 27000 x g w ciągu 10 minut. Supernatant odrzucono, a granulki przemyto dwukrotnie przez odwirowanie przy 27000 x g w ciągu 10 minut w 20 ml świeżego buforu, po czym granulki końcowe przeprowadzono w stan zawiesiny w świeżym buforze zawierającym 0,01% BSA (35 ml na g tkanki pierwotnej) i użyto do wykonywania oznaczeń wiązania.

Oznaczanie

Porcje 500 pl homogenatu dodano do 25 pl roztworu testowego i 25 pl iH-a-bungarotoksyny (stężenie końcowe 2 nM), wymieszano i inkubowano w ciągu 2 h w temperaturze 37°C. Wiązanie nieswoiste oznaczono przy użyciu (-)-nikotyny (stężenie końcowe 1 mM). Po inkubacji dodano próbki do 5 ml lodowatego buforu Hepes zawierającego 0,05% PEI, zaraz wylano na filtry próżniowe z włókna szklanego Whatman GF/C (wymoczone uprzednio przez co najmniej 6 h w 0,05% PEI) stosując ssanie i natychmiast przemyto 2 x 5 ml lodowatego buforu. Ilość promieniotwórczości na filtrach oznaczono konwencjonalną metodą za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wiązaniem swoistym jest wiązanie całkowite minus wiązanie nieswoiste.

Hamowanie in vitro wiązania ³H-epibatydyny

Epibatydyna jest alkaloidem, który po raz pierwszy wyodrębniono ze skóry żaby Epipedobates tricolor z rodziny Ecuadoran i stwierdzono, że ma on bardzo duże powinowactwo do receptorów nikotynowych neuronowych, gdzie działa jako silny agonista. iH-Epibatydyna wiąże się z dwoma miejscami w mózgu szczura, które to obydwa miejsca mają profile farma190 567 kologiczne zgodne z receptorami nikotynowymi neuronowymi i podobne toćmiesćcćenio regionalne w mózgu (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280-287 (1995)).

Duże powinowactwo miejsc wiążących do ³H-epibatydyny jest na pewno wiązaniem z podtypem CI4P2 receptorów nikotynowych. Tożsamość miejsc małego powinowactwa nie jest jeszcze znana; reprezentuje je drugi receptor nikotynowy lub drugie miejsce w tym samym receptorze. Niezdolność a-bungarotoksyny do konkurowania z miejscami wiązania ³H-epibatydyny wskazuje na to, że żadne ustalone miejsce nie reprezentuje receptora nikotynowego składającego się z podjednostek α₇.

Preparowanie tkanki

Preparaty wykonano w temperaturze 0-4°C jeżeli nie zaznaczono inaczej. Przodomózgowie (móżdżek) samców szczurów Wistar (150-250 g) homogenizowano przez 10-20 sekund w 20 ml tris, HC1 (50 mM, pH 7,4) stosując homogenizator Ultra-Turrax. Zawiesinę tkanki odwirowano przy 27000 x g w ciągu 10 minut. Supe^atant odrzucono, granulki przemyto trzykrotnie przez odwirowanie przy 27000 x g w ciągu 10 minut w 20 ml świeżego buforu, granulki końcowe zawieszono w świeżym buforze (400 ml na g tkanki pierwotnej) i użyto do wykonywania oznaczeń wiązania.

Oznaczanie

Porcje 2,0 ml homogenatu dodano do 0,100 ml roztworu testowego i 0,100 ml 3H-epibatydyny (stężenie końcowe 0,3 nM), wymieszano i inkubowano w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej. Wiązanie nieswoiste oznaczono przy użyciu (-)-nikotyny (stężenie końcowe 30 μΜ). Zaraz po inkubacji wylano próbki na filtry próżniowe z włókna szklanego Whatman GF/C (wymoczone uprzednio przez co najmniej 20 minut w 0,1% PEI) stosując ssanie i natychmiast przemyto 2 x 5 ml lodowatego buforu. Ilość promieniotwórczości na filtrach oznaczono konwencconalną metodą za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wiązaniem swoistym jest wiązanie całkowite minus wiązanie nieswoiste.

Wyniki podano jako wartości stężenia ICsa (M), które hamuje wiązanie ligandu promieniotwótśćogo w 50%.

Poniżej podano wyniki testów dla związków według wynalazku (numery związków odnoszą się do przykładów):

Związek	3H-śytyzynu IC5() (μΜ)	^-eptoatydyna IC50 (μΜ)	3H-u-bungurotoksynu IC50 (μΜ)
1a	0,023	0,0840	0,500
2a	0,0220	0,0800	0,550
3a	1,300	8,000	1,440
4a	2,700	6,300	3,500
5b	0,020	0,091	1,900
2c	63,800	367,000	0,100
3c	17,000	> 10,000	0,640
4c	0,030	0,2000	0,440
1d	120,00	450,000	0,170
2d	110,00	310,000	0,0670
1o	> 10,000	> 10,000	0,800
3e	> 10,000	> 10,000	0,5100
1f	2,200	2,800	0,082
2f	30,000	> 10,000	1,300

190 567

Poniżej przedstawiono przykłady ilustrujące wynalazek.

Przykłady

Uwagi ogólne. Wszystkie reakcje z udziałem reagentów wrażliwych na powietrze wykonano w atmosferze azotu i w bezwodnych rozpuszczalnikach. Jako środek suszący stosowano siarczan magnezu.

Sposób a

1a. Sól (±)-8-benzylo-3-(3-pirydylo)-8-azabicyldo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Do mieszaniny 3-bromopirydyny (11,0 g; 69,7 mmoli) i eteru dietylowego (200 ml) dodano w temperaturze -70°C butylolit w heksanie (2,5 M; 30,7 ml, 76,7 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 1 godzinę. Dodano w temperaturze -70°C 8-benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-on (15,0 g; 69,7 mmoli) rozpuszczony w eterze dietylowym (80 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się przez noc do temperatury pokojowej. Dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (1M; 200 ml) i oddzielono eter dietylowy. Fazę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu (100 ml). Fazy organiczne zmieszano. Po roztarciu z eterem naftowym wyodrębniono endo-8-benzylo-3-hydroksy-3-(3-pirydylo)-8-azabi-cyklo[3.2.1]oktan. Wydajność 7,0 g, 34%. Mieszaninę endo-8-benzylo-3-hydroksy-3-(3-pirydylo)-8-azabicyklo[3.2. ljoktanu (3,0 g; 10,2 mmoli), chlorku tionylu (9 ml; 123 mmole) i tetrahydrofuranu (100 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę odparowano i dodano wodorotlenek potasu (4,6 g; 82,0 mmole), etanol (25 ml) i wodę (25 ml) i mieszano przez 5 min. Etanol odparowano i dodano wodę (50 ml), a następnie ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała wolną zasadę tytułowego związku o wydajności 2,2 g, 78%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 142-146°C.

2a. Sól (±)-8-metylo-3-(3-pirydylo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona z 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu według sposobu a. Temperatura topnienia 124-126°C.

3a. Sól (±)-8-metylo-3-(3-chinolinylo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona z 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu według sposobu a. Temperatura topnienia 140,8-143,8°C.

4a. Sól (±)-3-(3-benzofurylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu a. Temperatura topnienia 140,9-142,8°C.

5a. Sól (±)-3-(3-benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu a. Temperatura topnienia 146,6-149,5°C.

a. Sól (±)-3-(2-tiazolilo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.11oktt2-enowakwasu fumarowego

Wytworzona z 8emetyloe8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu według sposobu a. Temperatura topnienia 196,3-198,5°C.

7a. Sól (±)-8emetylo-3-(2-metoksyfenylo)e8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona z 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-onu według sposobu a.

8a. Sól (±)-8emetyloe3-(3-tienylo)-8-azabicykloe[3.2.1]okt-2-enowa kwasu chlorowodorowego

Wytworzona z 8-metylo-8eazabicyklo[3.2.1]oktane3-onu według sposobu a. Temperatura topnienia 117-118,5°C.

9a. Sól (±)-8-metylo-3e(2-naftylo)-8eazabicyklo-[3.2.1]okt-2eenowa kwasu chlorowodorowego

Wytworzona z 8-metylo-8eazabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu według sposobu a. Temperatura topnienia 259-264°C.

10a. Dichlorowodorek egzo-8emetylo-3e(3-pirydylo)-8-£u:abicykto[3.2.1]oktanu

Mieszaninę endo- i egzo-3ehydroksy-8-metyloe3e(3-pirydylo)e8eazabicyklo[3.2. ljoktanu (sposób a) (1,5 g; 6,9 mmoli), niklu Raneya (20,0 g; 50% zawiesina w wodzie) i 50 ml etanolu mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Surową mieszaninę przefiltrowano, po czym chromatografowano dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu otrzymując jako produkt wolną zasadę. Produkt przekształcono w tytułowy związek

190 567 przez dodanie roztworu chlorowodoru w etanolu. Temperatura topnienia 275-280°C. Wydajność 0,55 g, 29%.

lla. Endo-3-hydroksy-3-(3-piiydylo)-8-tert-butoksykarbonylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan

Mieszaninę endo-8-benzylo-3-hydroksy-3-(3-pirydylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (3,0 g;

10,2 mmoli), palladu na węglu (5%, 0,80 g), stężonego kwasu chlorowodorowego (2 ml) i etanolu (75 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez 15 godzin. Surową mieszaninę przefiltrowano przez celit, odparowano do suchości i mieszano z trietyloaminą (4,1 g; 40,0 mmoli), bezwodnikiem di(tertbutoksykarbonylowym) (1,75 g; 8,0 mmoli) i dichlorometanem (50 ml) przez 3,5 godziny. Surową mieszaninę odparowano, po czym chromatografowano dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu otrzymując tytułowy związek. Temperatura topnienia 90-92°C, wydajność 2,8 g, 90%.

12a. (±)-3-(3-Piiydylo)-8--ert-butoksykarbonylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en

Mieszaninę endo-3-hydroksy-3-(3-pirydylo)-8-tert-butoksykarbonylo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]oktanu (2,0 g; 6,6 mmoli), chlorku tionylu (6 ml; 82 mmole) i tetrahydrofuranu (100 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 0,5 godziny. Mieszaninę odparowano, zmieszano z wodorotlenkiem potasu (3,0 g; 53 mmole), etanolem (20 ml) i wodą (20 ml) i mieszano przez 10 minut. Etanol odparowano i dodano wodę (50 ml). Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała tytułowy związek w postaci oleju. Wydajność 0,43 g, 23%.

Sposób b lb. Sól (±)-8-H-3-(3-piIydylo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego (±)-3-(3-Piiydylo)-8-tert-butoksykarbonylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (0,40 g; 1,40 mmola) mieszano w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (3,2 g; 28 mmoli) i dichlorometanu przez noc. Dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (100 ml; IM), po czym ekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem (100 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała czysty tytułowy związek. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 0,13 g, 31%. Temperatura topnienia 175-176°C.

2b. (±) -8-Metylo-3-trifluorometanosulfonyl-oksy-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en

Do 8-metylo-8-ίαzabicyldo[3.2.1]oktan-3-onu (12,65 g; 90,9 mmoli) w tetrahydrofuranie (300 ml) dodano w temperaturze -70°C bis(trimetylosililo)amidosód w tetrahydrofuranie (77,5 ml; 77,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C. Dodano w temperaturze -70°C N-fenylobis(trifluorometanosulfonamid) (32,5 g; 90,9 mmoli) w tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby powoli osiągnęła temperaturę pokojową i mieszano przez noc. Dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (0,1 M; 500 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (200 ml). Chromatografia dichlorometanem i 10 % etanolem jako rozpuszczalnikiem na silikażelu dała związek tytułowy w postaci oleju. Wydajność 16,2 g, 45%.

3b. (±)-8-Metylo-3-[3-(6-metoksy)-pirydylo]-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en

Mieszaninę (±)-8-metylo-3-trifluorometanosulfonylo-oksy-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-enu (3,0 g; 12,2 mmoli), heksametylodicyny (4,0 g; 12,2 mmoli), dichlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) (0,43 g; 0,61 mmola) i chlorku litu (0,52 g; 12,3 mmoli) mieszano w 1,4-dioksanie (25 ml) w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Następnie dodano 3-bromo-6-metoksypirydynę (4,6 g; 24,4 mmoli), po czym mieszano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (30 ml; IM), po czym ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (30 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała związek tytułowy w postaci oleju. Wydajność 1,0 g, 36%.

4b. Sól (±)-3-acetylo-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-8-metylo-3-trifluorometanosulfonyloksy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2,0 g; 7,4 mmoli), 1 -metoksy-l-trimety locynianoetylenu (2,45 g; 11,1 mmoli), dichlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(n) (0,26 g; 0,37 mmola) i chlorku litu (0,31 g; 7,4 mmoli) mieszano w tetrahydrofuranie (30 ml) pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodorotlenek sodu (40 ml; IM) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Tempera18

190 567 tura topnienia 148,5-150°C. Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała sól (±)-3-(1-metoksy-1-etenylo)-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]-okt-2-enową kwasu fumarowego (0,23 g; 17%), którą zmieszano z chlorowodorem w metanolu (10 ml; 4,5 M) i mieszano przez 10 minut. Mieszaninę odparowano do suchości i dodano etoksysód (0,19 g; 8,4 mmoli). Chromatografia tej surowej mieszaniny dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała związek tytułowy. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 0,21 g, 58%. Temperatura topnienia 175-176°C.

5b. Sól (±)-8-metylo-3-[3-(6-chloro)pirydylo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-8-metyIo-3-[3-(6-metoksy)pirydylo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (0,50 g; 2,13 mmoli) i tlenochlorku fosforu (4 ml) w dimetyloformamidzie (5 ml) mieszano przez noc w temperaturze 95°C. Dodano lód (100 g) i roztwór wodny wodorotlenku sodu (4M; 50 ml), po czym ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (50 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała tytułowy związek w postaci oleju. Odpowiecdiią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 0,35 g, 47%. Temperatura topnienia 140-142°C.

6b. (±)-8-Metylo-3-trifluorometanosulfonyl-oksy-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-en

Do 8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu (9,35 g, 67,2 mmoli) w tetrahydrofuranie dodano w temperaturze -70°C: bis(trimetylosililo)amidosód w tetrahydrofuranie (73,9 ml; 73,9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Dodano w temperaturze -70°C N-fenylobis(trifluorometanosulfonamid) (24,0 g; 67,2 mmoli) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (0,1 M; 350 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie 150 ml octanu etylu. Chromatografia dichlorometanem i 10% etanolem jako rozpuszczalnikiem na silikażelu dała tytułowy związek w postaci brązowego oleju. Wydajność 11,6 g, 70%.

Sposób c lc. Sól (±)-3-(2-benzofurylo) -8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-8-metylo-3-trifluorometanosulfonyl-oksy-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-enu (1,5 g; 6,1 mmoli), kwasu benzofurano-2-borowego (0,99 g; 6,1 mmoli), tetrakis(trifenylofosfino)palladu(O) (0,07 g; 0,06 mmola), chlorku litu (0,26 g; 6,1 mmooli), węglanu potasu (4,2 g; 30,5 mmoli), wody (15 ml) i 1,2-dimetoksyetanu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dala tytułowy związek. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 0,24 g, 11%. Temperatura topnienia 188,3-190,9°C.

2c. (±)-3-(2-Benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]okt-2-en

Wytworzony według sposobu c. Temperatura topnienia 81,0-83,6°C.

3c. Sól (±)-3-(3-acetamidofenylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu c z kwasu 3-acetamido-benzenoborowego. Temperatura topnienia 195,3-196,9°C.

4c. Sól (±)-3-(3-aminofenylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-3-(3-acetamidofenylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (0,32 g; 1,25 mmola) i kwasu chlorowodorowego (25 ml; 25%) mieszano pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę odparowano do suchości. Dodano roztwór wodny wodorotlenku sodu (IM; 50 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Temperatura topnienia 195,3-196,9°C. Wydajność 0,22 g, 51%.

Sposób d ld. Sól (±)-3-(2-benzofurylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Do mieszaniny benzofuranu (20,0 g; 169,3 mmoli) i eteru dietylowego (200 ml) dodano w temperaturze 0°C butylolit w heksanie (2,5M; 75 ml; 186 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 0,5 godziny i po tym ochłodzono do temperatury -70°C. Dodano

190 567 w temperaturze -70°C 8-benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on (23,0 g; 169,3 mmoli) rozpuszczony w eterze dietylowym (150 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Dodano wodę (200 ml) oraz wyodrębniono przez filtrację endo- i egzo-3-(2-benzofurylo)-3-hydroksy-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan. Wydajność 38,7 g, 89%. Mieszaninę endo- i egzo-3-(2-benzofurylo)-3-hydroksy-8-metylo-8--a^bicyk!o[3.2.1]oktanu (30,0 g; 116,6 mmoli), stężonego kwasu chlorowodorowego (35 ml) i etanolu (300 ml) mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodorotlenek sodu (150 ml, 4M) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (100 ml). Wyodrębniono (±)-3-(2-benzofuranylo)-8-metylo-8-azabicy!do[3.2.1]okt-2-en. Wydajność 18,9 g, 70%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 188,5-191,2°C.

2d. Chlorowodorek (±)-3-(2-benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu

Wytworzony według sposobu d. Temperatura topnienia > 250°C.

3d. Sól (±)-3-(2-tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu d. Temperatura topnienia 141,5-143,5°C.

4d. (±)-3-[2-(3-Metoksymetylotienylo)]-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-en

Wytworzony według sposobu d. Wyodrębniony w postaci oleju.

5d. Sól (±)-3-(2-bein:otiazolilo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu d. Temperatura topnienia 195-196,8°C.

6d. Sól (±)-3-[2-(l-metyloindolilo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu d, z zastrzeżeniem temperatury metylowania pod chłodnicą zwrotną i użycia 1,2 równoważnika tetrametyloetylenodiaminy.

7d. (i^-^-FturykO-S-metylo^-azabicyklo^.2.1 ]-okt-2-en

Wytworzony według sposobu d. Wyodrębniony w postaci oleju.

8d. Sól (±)-3-(2-tieno[3.2-b]tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu szczawiowego

Wytworzona według sposobu d. Temperatura topnienia 48-50°C.

9d. Sól (±)-3-(2-tieno[2.3-b]tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu szczawiowego

Wytworzona według sposobu d. Temperatura topnienia 46-48°C. lOd. (±)-3-(2-Selenofenylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-en

Wytworzony według sposobu d. Temperatura topnienia 176,8-178,3°C.

Sposób e le. Sól (±)-3-(2-bernzofurylo)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-3-(2-benzofurylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (5,4 g; 22,6 mmoli), chloromrówczanu chloroetylu (5,0 g; 34,7 mmola) i ksylenu (25 ml) mieszano przez noc pod chłodnicą zwrotną. Dodano metanol i mieszano mieszaninę przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną. Dodano w temperaturze pokojowej wodorotlenek sodu (4M; 50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała tytułowy związek. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 2,58 g, 33%. Temperatura topnienia 201-204°C.

2e. Sól (±)-3-[3-(3-forylo)-2-tienylo]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzono z (±)-3-[3-(3-furylo)-2-tienylo]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2. l]okt-2-enu według sposobu e. Temperatura topnienia 187-189°C.

3e. Sól (±)-3-(2-benzofurylo)-8-etylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-3-(2-benzofhrylo)-8-H-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enu (1,5 g; 6,7 mmoli), bromoetanu (0,80 g; 7,3 mmoli), diizopropyloetyloaminy (0,87 g; 6,7 mmoli) i DMF (50 ml) mieszano przez 2 godziny. Dodano wodorotlenek sodu (100 ml; lM), po czym ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym (100 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała tytułowy związek. Odpowiednią sól otrzyma20

190 567 no przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 0,77 g, 31%. Temperatura topnienia 197-203°C.

Sposób f lf. Sól (±)-3-[2-(3-bromotieny(o)]-8-metylo-8-azabicyk(o[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Do roztworu 3-bromotiofenu (25,0 g; 153,3 mmoli) w THF (250 ml) dodano w temperaturze -80°C diizopropyloamidolit (2M; 168,7 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -80°C, po czym dodano tropinon (21,3 g; 153,3 mmoli) w THF (200 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -80°C przez 1 godzinę i pozostawiono na noc, aby ostygła do temperatury pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1M; 200 ml) i ekstrahowano trzykrotnie eterem dietylowym (300 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała endo- i egzo-3-[3-bromo-(2-tienylo)]-3hydro-ksy-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan. Wydajność 8,90 g, 19%.

Mieszaninę endo- i egzo-S-^-bromo-^-tienylo^G-hydroksy^-metylo^-azabicyklo-[3.2.1]oktanu (8,85 g; 29,3 mmoli) i stężonego kwasu chlorowodorowego mieszano przez 2 godziny. Kwas chlorowodorowy odparowano, dodano wodorotlenek sodu (IM; 200 ml) i mieszaninę ekstrahowało dwukrotnńe octanem etylu (100 ml). Wydajność 8,3 g, 100%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 130-132°C.

2f. Sól (±)-3-[2-(3-bromobenzofurylo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu f. Temperatura topnienia 161,4-163,3°C.

3f. Sól (±)-3-[2-(3-bromobenzotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu f. Temperatura topnienia 165,0-166,9°C.

4f. Sól (±)-3-[2-(3-chlorotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Wytworzona według sposobu f. Temperatura topnienia 151,5-153,5°C.

5f. Sól (±)-3-[3-(3-furylo)-2-tienylo]-8-metylo-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-enowa kwasu fumarowego

Mieszaninę (±)-3-[2-(3-bromotienylo)]-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (2,0 g; 7,0 mmoli), kwasu 3-furyloborowego (0,94 g; 8,4 mmoli), tetrakis(trifenylofpsfino)palladu(0) (0,16 g; 0,14 mmola), roztworu wodnego węglanu potasu (10,5 ml; 2M), 1,3-propanodiolu (2,66 g; 35 mmoli), 1,2-dimetoksyetanu (30 ml) i dioksanu (50 ml) mieszano przez noc pod chłodnicą zwrotną. Dodano wodorotlenek sodu (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Chromatografia dichlorometanem, metanolem i stężonym amoniakiem (89:10:1) na silikażelu dała tytułowy związek). Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru dietylowego i metanolu (9:1) nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 1,59 g, 59%. Temperatura topnienia 187-189°C

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (32)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe o wzorze 1 —\ z^NR /

   R¹ lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; w których R oznacza atom wodoru, grupę Ct-6-idldlową, C2-6-alkenylową lub benzylową, R¹ oznacza grupę pirydylową, tiazolilową, tienylową lub furylową; przy czym monocykliczny heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród Ct-j-alkilu, C|.--alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN i nitro; grupę chinolinylową lub benzofurylową, przy czym bicykliczny heteroaryl ewentualnie jest podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród C16-alkilu, C-s-alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN, amino i nitro.
2. 2. Pochodne według zastrz. 1, w których R oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub benzylową, R¹ oznacza grupę 3-pirydylową, 2-tiazolilową, 2-furylową, 3-furylową, 3-chinolinylową, 3-benzofurylową lub 2-benzofurylową.
3. 3. Pochodna według zastrz. 2, którą jest (±)-8-benzylo-3-(3-pirydylo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-en;

   (±)-8-metylo-3-(3-pirydylo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en;

   (±)-8-H-3-(3-piry-dylo)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en.
4. 4. Pochodna według zastrz. 2, którą jest (±)-3-(2-benzofurylo)-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-en.
5. 5. Pochodna według zastrz. 2, którą jest (±)-8-metylo-3-[3-(6-chloropirydylo)-8-azabi-cyklo [3.2.1] -okt-2-en.
6. 6. Pochodne 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enowe o wzorze 1

   ZEZ/ r’ lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole; w których R oznacza atom wodoru, grupę C1 ^-alkilową, C2-6-alkenylową lub benzylową, R1 oznacza grupę pirydylową, tiazolilową, tienylową lub furylową; przy czym monocykliczny heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród C1-6-alkilu, C^-alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN i nitro; lub grupę grupę benzotienylową, benzotiazolilową, tieno[3.2-b]tienylową, tieno[2,3-b]tienylową, przy czym bicykliczny heteroaryl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród Ci-6-alkilu, C_6-alkoksy, halogenu, CF3, OCF3, CN, amino i nitro.
7. 7. Pochodne według zastrz. 6, w których R oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub benzylową, R ° oznacza grupę 3-(6-metoksy)pirydylową, 3-(6-chloro)pirydylową, 3-tienylową, 2-tienylową, 2-(3-metoksymetylo)tienylową, 2-(3-bromo)tienylową), 3-chlorotien-2-ylową, 3-(3-furylo)-2-tienylową, 3-benzotienylową, 2-benzotienylową, 2 -benzotiazolilową, 2-tieno[3.2-b]tienylową, tieno[2.3-b]tienylową, 2-(3-bromo)benzofurylową lub 2-(3-bromo)benzotienylową.
8. 8. Pochodna według zastrz. 7, którąjest (±)-8-metylo-3-(3-chinolinylo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en;

   (±)-3 -(3-benzofurylo)-8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1] okt-2-en;

   190 567 (±)-3-(3-benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-tiazolilo)-8-metylo-8-azabicykIo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-8-metylo-3-(3-tienylo)-8-azabicyido[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-benzotienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-(2-tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-benzotiazolilo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-tieno[3.2-b]tienylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-(2-tieno[2.3-b]tienylo)-8-metyIo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-(2-benzofurylo)-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-[3-(3-furylo)-2-tienylo]-8-H-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en; (±)-3-(2-benzofurylo)-8-etylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-bromotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-bromobenzofbrylo)]-8-metylo-8-&zibicyklo-[3.2.1 ]okt-2-en; (±)-3-[2-(3-bromobenzotienylo)]-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1 ]okt-2-en; 3-[2-(3-chlorotienylo]]-8-metylo-8-aza.bicyklo[3.2. l]okt-2-en lub (±)-3-[3-(3-furylo)-2-tienylo]-8-metylo-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-en; lub ich sole addycyjne dopuszczalne farmaceutycznie lub (i^-metyloUPAó-metoksypirydylo^-azabicyklo [3.2.l]okt-2-en; (i^-P-U-metokSymetylotienyloyi-S-metylo^-azabicyklo-^ .2.1 ]okt-2-en; (±)-3-(2-furylo)-8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1 ]okt-2-en.
9. 9. Preparat eipanacfutyczciy, znamienny tym, że zawiera skuteazną leczniczo ihiść związku określonego w zastrz. 1 lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, razem z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie.
10. 10. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego w z-astrz. 4, razem z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie.
11. 11. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego w zastrz. 5, razem z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie.
12. 12. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego w zastrz. 6 lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, razem z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie.
13. 13. Zastosowanie pochodnej 8-ućubiśyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobąjest ból, choroba ośrodkowego układu nerwowego, neueodegenetucju.
14. 14. Zastosowanie według zaste. 13, w którym chorobąjest depresja.
15. 15. Zastosowanie według z-astrz. 13, w którym chorobą ośrodkowego układu nerwowego jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, dysfunkcja pamięci lub zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi.
16. 16. Zastosowanie pochodnej 8-ućubicyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobą jest choroba spowodowana przez skurcz mięśni gładkich, zapalenie, nadużywanie substancji chemicznych i objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych.
17. 17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym chorobąjest nadużywanie substancji chemicznych lub objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych, wymienione nadużywanie substancji chemicznych będące paleniem lub używaniem innych produktów zawierających nikotynę i objawami usunięcia spowodowanymi zaprzestaniem używania produktów zawierających nikotynę.
18. 18. Zastosowanie pochodnej 8-uzabiśyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 4 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobąjest ból, choroba ośrodkowego układu nerwowego, nourodegenerucju.
19. 19. Zastosowanie według zastrz. 18, w którym choro bąjest depresja.

    190 567
20. 20. Zastosowanie według zastrz. 18, w którym chorobą ośrodkowego układu nerwowego jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, dysfunkcja pamięci lub zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi.
21. 21. Zastosowanie pochodnej 8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 4 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobą jest choroba spowodowana przez skurcz mięśni gładkich, zapalenie, nadużywanie substancji chemicznych i objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych.
22. 22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym chorobą jest nadużywanie substancji chemicznych lub objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych, wymienione nadużywanie substancji chemicznych będące paleniem lub używaniem innych produktów zawierających nikotynę i objawami usunięcia spowodowanymi zaprzestaniem używania produktów zawierających nikotynę.
23. 23. Zastosowanie pochodnej 8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 5 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobąjest ból, choroba ośrodkowego układu nerwowego, neurodegeneracja.
24. 24. Zastosowanie według zastrz. 23, w którym chorobąjest depresja.
25. 25. Zastosowanie według zastrz. 23, w którym chorobą ośrodkowego układu nerwowego jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, dysfunkcja pamięci lub zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi.
26. 26. Zastosowanie pochodnej 8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 5 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobąjest choroba spowodowana przez skurcz mięśni gładkich, zapalenie, nadużywanie substancji chemicznych i objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych.
27. 27. Zastosowanie według zastrz. 26, w którym chorobą jest nadużywanie substancji chemicznych lub objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych, wymienione nadużywanie substancji chemicznych będące paleniem lub używaniem innych produktów zawierających nikotynę i objawami usunięcia spowodowanymi zaprzestaniem używania produktów zawierających nikotynę.
28. 28. Zastosowanie pochodnej 8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 6 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobąjest ból, choroba ośrodkowego układu nerwowego, neurodegeneracja.
29. 29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym chorobąjest depresja.
30. 30. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym chorobą ośrodkowego układu nerwowego jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, dysfunkcja pamięci lub zaburzenie nadczynnościowe deficytu uwagi.
31. 31. Zastosowanie pochodnej 8-azabicyklo-[3.2.1]okt-2-enowej określonej w zastrz. 6 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorobie człowieka lub zwierzęcia, przy czym chorobąjest choroba spowodowana przez skurcz mięśni gładkich, zapalenie, nadużywanie substancji chemicznych i objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych.
32. 32. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym chorobąjest nadużywanie substancji chemicznych lub objawy usunięcia spowodowane zaprzestaniem spożywania substancji chemicznych, wymienione nadużywanie substancji chemicznych będące paleniem lub używaniem innych produktów zawierających nikotynę i objawami usunięcia spowodowanymi zaprzestaniem używania produktów zawierających nikotynę.