CN1145493C - 动脉硬化防止材料 - Google Patents

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Abstract

本发明的动脉硬化防止原材料、免疫活化原材料以及食用这些材料的脊椎动物及它们的卵，是在豆类中接种曲霉菌制曲，向该制曲处理得到的生成物中加水，使该生成物中的蛋白质和/或糖质水解，利用其与原料中自然含有的乳酸菌或添加的乳酸菌共存共生制得的生成物，是维持脊椎动物的健康具有有效的动脉硬化防止机能的动脉硬化防止原材料，具有免疫活化机能的免疫活化原材料，用添加了这些动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的食料养育的除人以外的脊椎动物，以及它们的卵。本发明的生成物动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料，例如，通过在食品、饲料、饵料中添加必要的量，由脊椎动物的消化器官吸收，可发挥动脉硬化防止机能和/或免疫活化机能，可确实防止该脊椎动物动脉硬化疾病的发生，并提高该脊椎动物的免疫性，可良好地进行健康的维持、促进、疾病的预防。

Description

动脉硬化防止材料
技术领域
本发明涉及豆类作为原料的动脉硬化防止原材料，特别涉及可防止人、动物、鸟、鱼等脊椎动物(以下称为“脊椎动物”)循环系统中的动脉硬化以及对由动脉硬化引起的疾病具有动脉硬化防止机能的动脉硬化防止原材料。
在本发明中，豆类指大豆等豆科的谷类或它们的粕，加工制品等。
背景技术
一般，对于豆类作为原料的生成物需求很多，因此，提供了各种各样的生成物。
以前，特别是使用曲霉菌制造的酿造物，在使用豆类为原料的产物中有酱油，豆浆等。在以前的酿造物中，曲霉菌的功能主要是利用它将淀粉糖化，分解蛋白质。因此，已知在这些酿造物中，只用曲霉菌制作制品是困难的，还要利用乳酸菌或酵母菌的功能，才能得到各种各样的制品。这是利用曲霉菌具有的特性的实例。
但是，那些基本上是嗜好性食品，在以前，以营养面容和维持健康为目的，不是可大量食用的食品，这样说并不言过其实。
因此，本发明者，提出了对以大豆等豆类为原料用曲霉菌进行制曲处理的同时，对其生成物进行加水分解处理，得到完全分解除去肌醇六磷酸的生成物，或大量含有异黄酮配质的生成物，并可大量食用的食品，饲料，饵料等申请(参见特开平7-23725号公报，国际公开WO95/16362号公报)。
本发明者发现，象前述那样的植物豆类为原料的生成物，对于现在，伴随着饮食生活的变化，特别是胆甾醇等脂质摄取量增加引起的动脉硬化等疾病，可非常有效的预防，并因此完成了本发明。
当代人，已经从过去长时间连续贫困的生活中解放出来，另外，医学的进步使寿命延长，而且，在发达国家可以说已经进入了饱食阶段。因此，由于饮食、紧张等生活习性引发慢性疾病的危险越来越高。本发明者着眼于动脉硬化症的发病与免疫低下非常相关这一点，即使受到紧张也不会引起免疫低下，而且，希望用与雌激素相同的成分进行可预防动脉硬化的食品开发。虽然已知大豆等豆类中含有的异黄酮具有很弱的雌激素作用，但还没有关于含有异黄酮配质的食品、饲料、饵料对动脉硬化有预防或治疗效果的研究报告。另一方面，也没有关于使用大豆等豆类，用曲霉菌进行发酵的生成物中有免疫活化机能的报告。本发明者发现，用同样制造方法的生成物具有动脉硬化防止机能和免疫活化机能，并因此完成了本发明。
具体地说，女性在闭经前后的45～55岁开始，会出现总胆甾醇(以下称为TC)增加，高密度脂蛋白胆甾醇(以下称为HDL-C)慢慢降低，低密度脂蛋白胆甾醇(以下称为LDL-C)增加等脂质代谢的异常，由缺血性心血管病引起的死亡危险度比同年龄的男性高。该原因是因为闭经后女性激素(雌激素)的分泌降低。因此，使用补充雌激素的疗法等，可预防动脉硬化症。但是，在使用合成雌激素制剂时，由于激素作用过强，会出现子宫癌等副作用的危险。
说到雌激素的作用机制，雌激素可抑制掌管免疫的细胞分裂素中白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-6(IL-6)，TNF(肿瘤坏死因子)的合成，分泌，促进TGF-β(转移生长因子)的合成(艾利克森，E.F.等人：科学，241：84-85，1988)。可认为由于雌激素分泌降低引起的TNF或IL-1产生过剩与脂质代谢异常有关。另外，由于紧张引起的免疫机能变化也与该细胞分裂素有关，因此，从这点有望开发对动脉硬化预防和免疫活化机能两方面有效的食品。
对动脉硬化进行进一步的说明，是伴随着饮食的肉食化，特别是由于动物性脂肪的摄取增加，血清胆甾醇值急剧增加，这是动脉硬化成为问题的原因。因此，作为对动脉硬化的防止对策，首先要降低总血清胆甾醇值，由于血清胆甾醇是由HDL-C，LDL-C，超低密度脂蛋白胆甾醇(以下称为VHDL-C)形成，但其中，特别是要降低血中LDL-C值。其原因是氧化LDL-C引发了动脉硬化，它容易引起动脉硬化性心脏病等疾病。国际疫学调查报告显示胆甾醇的摄取量与动脉硬化性心脏病引起的死亡率密切相关，欧美人与日本人相比，由于胆甾醇摄取量导致缺血性心血管病的死亡率特别高的事实，也应该说明与此有关。但是，最近在我国，特别是青年人群中血清胆甾醇值的调查显示，与美国的同龄人比较正在上升，因此可预测，今后在我国该问题会更加深刻化。
因此，一旦发现动脉硬化，但没有有效的治疗方法，最终会形成称为血栓的致命症状。有报告显示，中高年龄层的人比年轻时有更大的血栓危险度。血管内皮细胞不单单是作为血液成分与组织之间的物理隔壁存在，它还与抗血栓作用。物质的选择透过性，凝固促进作用，脂质代谢以外的很多生物活性物质的产生分泌，和积极维持生物体的机能相关。该血管内皮机能的血管松弛物质有乙酰胆碱，前列腺环素等，有报告显示在中年或高龄人群中前列腺环素减少到是年青人的1/3～1/4(Yanagisawa M.，等人：(1988)332，411～415)。另外，有报告显示，血管收缩物质末端丝氨酸(ET)的产生量，在高龄人群中是年青人群的约2倍以上(Tokunaga O.，等人：实验室研究(1992)67，210-217)。另外，LDL-C通过血管内皮细胞的LDL-C受体被摄取入细胞内。氧化变形LDL-C的摄取量过高，这在动脉硬化发生进展中占重要的比例。有报告显示这样的摄取在高龄人群的血管内皮细胞中比年青人多(Hashimoto M.，等人：实验老年医学(1991)26，397-406)。这说明在人的一生中，血管内皮细胞的形态或机能发生变化，这样就存在着随着年龄的增加进一步发生动脉硬化等病变部位的强烈恶变问题，预防该血管内皮细胞水平的变化，对于动脉硬化为起因的疾病也是非常重要的。
因此，无论是年轻人还是高龄者，都希望开发作为动脉硬化症预防原材料(例如，预防食品)是具有优良效力的动脉硬化防止原材料。
另一方面，在先进国家中，虽然营养状态变好了，但对感染症  的免疫力却没有提高，新的食物过敏症或花粉症正成为深刻的问题。另外，为了追求畜产动物等经济动物的生产性，从小动物时就在放养密度高的环境养育，因此形成紧张，造成免疫力低下，由于不能降低因感染症死亡率的现状，因此对它们使用多种抗生物质。
另外，为了维持脊椎动物的健康，关于免疫活化机能也变得重要，已开发了以其为目的的生菌剂，例如，浅野等有报告显示(浅野等[畜产的研究]第48卷，第11号，63-65页(1994))用专性厌氧细菌丁酸梭菌(Clostridium butyricum)的胞子生菌或菌体末制造的原材料对鸡给药，调查其受到的免疫应答的影响，对免疫增强作用多少有些影响。但是，对于该细菌，当田中等(田中等[无菌生物](J.germfree.Lifegnotobil)Vol.21，NO.2，80-82(1991))对无菌鹑给药时，有报告显示，由于使用添加乳糖的饲料，在盲肠中伴有气肿，炎症等异常。另外，这些丁酸梭菌虽然是肠内常在细菌，但由于有新生儿坏死性肠炎的报告，关于这点也是个问题。
因此可以说，使用对于脊椎动物没有这种恶劣影响的乳酸菌可更加安全、有效地得到免疫活化作用。
因此，在特开平7-238024号公报和特开平8-99887号公报中，提出了使用人肠内常在菌的一种乳酸菌(肠球菌属)增强免疫性的申请案。
但是，这些公报中记载的免疫活化原材料只是乳酸菌的培养物，只不过是单纯利用了乳酸菌的特性。
另外，免疫系统有全身免疫系统和局部免疫系统，局部免疫系统中的肠道粘膜免疫系统作为对经口感染的免疫系统正受到观注。有报告说在该免疫系统中，必须提高IgA抗体，寻找使IgA抗体提高的有效抗原是重要的。即，用无毒的有效抗原引起经粘膜免疫耐受，这样可提高IgA抗体，降低全身免疫系统的IgE抗体。这样，由于肠道粘膜免疫系统提高，降低了作为食物过敏或花粉症发生源的IgE抗体，可实现与食物过敏等预防有关。
发明内容
本发明鉴于以上各点，其目的是提供将原料豆类用曲霉菌培养增殖后，利用与乳酸菌共存共生作用得到的生成物，提供用于维持脊椎动物健康的具有有效动脉硬化防止机能的动脉硬化防止原材料，具有免疫活化机能的免疫活化原材料，以及用添加了这些动脉硬化防止原材料和免疫活化原材料的饲料，养育除人以外的脊椎动物或它们的卵。
另外，本发明的目的是提供在食品、饲料、饵料等中添加必要量的可发挥动脉硬化防止机能的动脉硬化防止原材料，发挥免疫活化机能的免疫活化原材料。
本发明者，为达到前述目的进行了深入研究，发现在豆类中接种曲霉菌制曲，通过在该制曲处理得到的生成物中加水，使该生成物中的蛋白质和/或糖质加水分解制成的生成物，或在如前述那样生成的同时，将前述制曲处理的生成物中含有的乳酸菌和/或向前述制曲处理的生成物中添加的乳酸菌，在前述加水分解时进行增殖促进制造的生成物，具有促进脊椎动物健康的优良机能，在降低胆甾醇值的同时，伴有动脉硬化防止机能或免疫活化机能，并因此完成了本发明。
对完成本发明的理由进一步说明，如前制造的生成物中，第1，具有降低脊椎动物血清胆甾醇总量的作用；第2，具有受动脉硬化恶劣影响的LDL-C氧化防止作用；第3，LDL-C被摄取入巨噬细胞内发生的泡沫细胞中对胆甾醇酯分解作用，由于这些，可实现发挥动脉硬化防止机能。另外，如前述制造的生成物，由于具有血管松弛作用，可实现发挥动脉硬化防止机能。另外，如前述制造的生成物，由于具有免疫活化作用，可实现发挥免疫活化机能。
下面，进一步对该作用进行说明。
在美国，含有异黄酮的大豆蛋白质可抑制血清胆甾醇值的上升，这已被食品医药局(FDA)认可，研究表明，通过摄取大豆蛋白质可增强体质、，可促进预防美国人的心脏疾病。另一方面，斯卡努等人(Sugano，M.Goto，S.，Yamada，Y.，Yoshida，K.，Hashimoto，Y.，Matsuo，T.andKimoto，M，(1990)J.Natr，120：977-985)的报告显示，胆汁酸在肠道的吸收，由于大豆蛋白质的未消化物或非吸收性肽的介在受到阻碍，用微生物来源的蛋白酶对分离大豆蛋白质进行处理后，残留的高分子部分(high-molecular-weight fraction，以下称为HMF)，显示出分离大豆蛋白质本身，具有优良的胆汁酸结合能力和降低总血清胆甾醇值的作用。另外，安索尼等人(Anthony，M.，Clarkson，T.B.，Hugbes，C.L.，Jr.Morgan，T.M.and Burke，G.L.，(1996)J.Nutr.126：43-50)的报告，指出大豆异黄酮对猴的高胆甾醇因血症具有预防效果。这样，可理解本发明的上述生成物具有减低血清胆甾醇总量的作用。另一方面，有报告显示乳酸菌的培养物具有降低胆甾醇或中性脂肪的活性(特公平4-73984号公报，特公平5-26768号公报，特公平1-42280号公报，特公平3-65362号公报)。从这些文献可知乳酸菌的菌体成分具有可降低胆甾醇或中性脂肪的活性。
下面对抗氧化剂的动脉硬化防止机能进行说明。通过摄取本发明具有动脉硬化防止机能的生成物，生成物中的抗氧化作用成分被吸收，在血液中移动，可抑制血液中的脂质成分，特别是抑制LDL-C氧化的作用，并因此抑制了前述巨噬细胞对氧化LDL-C的摄取，其结果可实现预防动脉硬化。关于该抗氧化作用，可用对活性氧的消除能力或对脂质氧化酶的阻碍进行评价。
一般，在植物性食品中含有多酚性的抗氧化物质。例如，茶，红葡萄酒，洋葱，苹果等中含有类黄酮，有报告显示这些类黄酮成分可抑制血中LDL-C的氧化(参照Ishikawa，T.，Suzukawa，M.，ITO，T.，Yoshida，H.，Ayaori，M.，Nishiwaki，M.，Yonemura，A.，Hara，Y.and Nakamura，H.：Am J.Clin.Nutr.，66，261(1997)。露衣兹·达·希娃等人(Luiz daSilva，E.，等人.生物化学和生物物理的案卷(1998)349，2，313-320)报告洋葱中含有的类黄酮类栋精是与LDL-C氧化相关的酶，可阻碍15-脂肪氧化酶的活性，并暗示类黄酮成分对LDL-C的氧化抑制是有效的。
但是，没有报告显示豆类特别是大豆中含有的异黄酮类对血中LDL-C氧化有抑制作用，但本发明者的着眼点是本发明者们提出的大豆发酵生成物可抑制血中LDL-C的氧化。
即，卡依等人(Cai，Q.，Wei，H.，：Nutr Cancer(1996)25，1～7)的报告指出，当使用添加了染料木黄酮的饲料对SENCAR小鼠给药时，在小肠诱导过氧化氢酶，在皮肤诱导SOD(超氧化物歧化物)在皮肤、小肠、肝脏、肾脏和肺，谷胱甘肽-S-转移酶的活性增加。这可以说是异黄酮配质的效果。因此，由于本发明的生成物是配质的异黄酮，可有充分实现他们所说的效果。
本发明者可确认本发明的生成物中可生成SOD。即：对于作为原料的2种大豆胚芽(蒸煮)和脱脂大豆(蒸煮)，用曲霉属·米曲霉按照本发明方法生成的发酵大豆胚芽和发酵脱脂大豆分别进行SOD样活性测定时，2种原料的大豆胚芽(蒸煮)和胶脂大豆(蒸煮)中未检出SOD样活性，而本发明产品的发酵大豆胚芽显示570单位/g，发酵脱脂大豆显示370单位/g的优良的SOD样活性(检出限为30单位/g)。
这里，血中LDL-C的氧化是由超氧化物对LDL-C的作用引起的。由于SOD具有活性氧分解作用，通过摄取SOD样活性高的本发明产品发酵大豆可实现防止LDL-C的氧化。由于LDL-C的氧化与动脉硬化相关，因此在本发明中，通过充分防止LDL-C的氧化，可确实获得对动脉硬化的预防效果。
另外，当巨噬细胞摄取了氧化的LDL-C时，可认为该异黄酮配质会发挥抑制动脉硬化性疾病的作用。即，巨噬细胞中的中性胆甾醇酯酶(N-Ease)进行活化时，会将蓄积在泡沫细胞中的胆甾醇分解，除去，因此，N-CEase的活性可防止动脉硬化。例如，陶米塔等人(Tomita，T.等人(1996)生物化学，生物物理.acta 1300，210-218)，确认女性激素雌二醇(17β-estradiol(E2))可在细胞水平诱导N-CEase活性。因此，由于异黄酮配质具有象女性激素那样的作用，同E2一样，与受体结合，因此，可实现其防止动脉硬化性疾病。
至于巨噬细胞，可认为巨噬细胞放出的细胞分裂素对血管有松弛作用的影响。即，作为作用因子的细胞分裂素白介素(以下称为IL)，例如象IL-6，还具有血栓促进作用，这样的IL活性虽然会成为问题，但是还已知IL-1或IL-2可提高具有血管松弛作用的前列腺环素(PGI2)的产生。另外，还已知在花生油烯酸代谢中控制速率的酶，虽然是环氧酶(以下称为COX)，但IL-1可诱导COX的出现，IL-2也可诱导COX。(参见丸尾等“医学的进展”(1994)vol.170，NO.6，426-429)。因此，为实现用本发明的生成物产生的细胞分裂素具有辅助T细胞1型(Th1)的细胞性免疫作用，可产生IL-2，因此可诱导前列腺环素的产生，可松弛血管，因此可获得对动脉硬化症引起的血栓有预防效果。
另外，本发明者将本发明产品的生成物与未处理的脱脂大豆进行比较，确认其可诱导小鼠肝脏中的细胞色素P-450的酶活性，户田等(户田升，冈村富大：“日本药理杂志(总统)”(1990)95，295～376)报告了作为花生油烯酸的代谢体系已知的细胞色素P-450与衍生自内皮细胞的松弛因子(Endothelium derived relaxing factor：EDRF)产生相关的可能性。因此，本发明的生成物通过该EDRF对血管有松弛作用，或对血小板的凝聚有抑制作用，由此可实现其对粥样动脉硬化有抗血栓作用。
如上所述，本发明的具有动脉硬化防止机能的生成物，其特征是具有可预防多种动脉硬化为原因的疾病。
如前所述，大豆蛋白质确实具有阻碍从肠道中吸收胆汁酸的作用，并因此可获得其降低血中胆甾醇值的效果，但发挥该作用必须摄取足够量的大豆蛋白质。另外，虽然在类黄酮中确实有LDL-C的氧化抑制作用，但由于无雌激素作用，因此只能获得其对氧化的抑制作用，对动脉硬化的防止效果不太强。本发明的动脉硬化防止原材料是用曲霉菌发酵形成的异黄酮配质等发酵生成物为主体的，特别是，由异黄酮配质中黄豆苷元为主体的本发明产品具有弱雌激素作用，与雌激素受体结合，可实现对肝脏LDL-C受体活性有亢进作用效果。这就是在大豆蛋白质中或类黄酮类中没有的动脉硬化防止作用。而且，由于可确认异黄酮配质或发酵生成物中有强的抗氧化作用，因此可充分实现其效果。可实现其具有全部的对于动脉硬化为原因形成的高血脂症的预防，LDL-C的氧化的预防，糖代谢的改善，作为对血管壁作用的血管扩张作用，中膜平滑肌细胞的增殖抑制等雌激素的作用。
另外，在本发明的生成物中，在原料豆类进行制曲处理的同时，进行加水分解处理，这样可同时大量增殖乳酸菌。在大量增殖的乳酸菌发挥免疫活化机能的同时，生成物内生成的异黄酮配质很容易地被吸收到血管中，在巨噬细胞中发挥作用提高免疫性，因此可产生其发挥非常优秀的免疫活化机能。
下面，同时对本发明的组成和作用效果进行说明。
本发明的动脉硬化防止原材料，其特征在于，它是在豆类中接种曲霉菌制曲，向该制曲处理得到的生成物中加水，使该生成物中的蛋白质和/或糖质水解，制得具有动脉硬化防止机能的生成物。在该动脉硬化防止原材料中，由于具有动脉硬化防止机能，通过人、家畜、鸟、鱼类等脊椎动物的消化器官吸收到体内，可发挥动脉硬化防止机能，并因此可确实防止该脊椎动物的动脉硬化疾病的发生，可保持，并促进良好的健康、预防疾病等。
另外，本发明的动脉硬化防止原材料，其特征在于，它是在豆类中接种曲霉菌制曲，向该制曲处理得到的生成物中加水，使该生成物中的蛋白质和/或糖质水解的同时，通过促进前述制曲处理得到的生成物中所含乳酸菌和/或向前述制曲处理得到的生成物中添加的乳酸菌的增殖，制得具有动脉硬化防止机能的生成物。在该动脉硬化防止原材料中，由于具有动脉硬化防止机能，通过人、家畜、鸟、鱼类等脊椎动物的消化器官吸收到体内，可发挥动脉硬化防止机能，并因此可确实防止该脊椎动物的动脉硬化疾病的发生，可保持，并促进良好的健康、预防疾病等。另外，增殖的乳酸菌由脊椎动物的消化器官吸收到体内，通过乳酸菌的机能可降低胆甾醇的总量，这样可进一步提高动脉硬化防止机能。
另外，前述乳酸菌是肠球菌属的，特别优选是屎肠球菌和粪肠球菌中的至少1种。通过使用这样的乳酸菌，可发挥更优秀的动脉硬化防止机能。
另外，前述动脉硬化防止原材料，其特征在于，具有动脉硬化防止机能的生成物是浓缩状态的。这样的具有动脉硬化防止机能的生成物，由于被浓缩，可进一步提高动脉硬化防止机能，可确实降低引发动脉硬化症状的因子。
如果进一步说明，前述动脉硬化防止机能是指发挥如下所述的1个或多个作用：如前所述大量含有异黄酮配质的本发明生成物具有抗氧化作用，降低LDL-C的作用，通过衍生自内皮细胞的松弛因子(EDFR)产生血管松弛作用或血小板凝聚抑制作用，通过巨噬细胞对氧化LDL-C的摄取产生血管内面集聚的泡沫细胞中胆甾醇酯的分解、去除作用，通过IL-1或IL-2对血管的松弛作用，通过乳酸菌对胆甾醇的降低作用。
另外，本发明的免疫活化原材料，其特征在于，它是在豆类中接种曲霉菌制曲，向该制曲处理得到的生成物中加水使该生成物中的蛋白质和/或糖质水解的同时，促进前述制曲处理得到的生成物中所含乳酸菌和/或向前述制曲处理得到的生成物中添加的乳酸菌的增殖，制得具有免疫活化机能的生成物。在该免疫活化原材料中，由于具有免疫活化机能，被脊椎动物的消化器官吸收到体内，可发挥免疫活化机能，并因此可保持，并促进良好的健康、预防疾病等。特别是，由于含有大量的异黄酮配质和乳酸菌都具有免疫活化机能，因此可发挥优秀的免疫活化机能。
另外，该免疫活化原材料，由于是具有动脉硬化防止机能的生成物，因此本发明可协同发挥所具有的前述免疫活化机能和动脉硬化防止机能。
另外，前述乳酸菌是肠球菌属的，特别优选是屎肠球菌和粪肠球菌中的至少一种。由于使用这样的乳酸菌，因此可发挥更优秀的免疫活化机能。
另外，本发明，其特征在于，除人以外的脊椎动物是食用前述动脉硬化防止原材料或前述免疫活化原材料养育的。本发明中除人以外的脊椎动物，具体地说，是摄取添加了前述动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的食料养育的。这些动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料，被脊椎动物的消化器官吸收到体内，通过发挥动脉硬化防止机能，可确实防止该脊椎动物的动脉硬化疾病的发生，可保持并促进良好的健康、预防疾病等，通过发挥免疫活化机能，可提高该脊椎动物的免疫性，可保持并促进良好的健康、预防疾病等。另外，利用这样养育的脊椎动物作为食用时，可利用在极健康状态下养育的脊椎动物作为食用肉等。
另外，本发明，其特征在于，除人以外的脊椎动物的卵，是指食用了前述动脉硬化防止原材料或前述免疫活化原材料的脊椎动物的卵。摄取添加了本发明动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料食料的鸟类或鱼类所产卵的成分与摄取未添加这些原材料只是食用通常食料的鸟类或鱼类所产卵的成分进行比较，可知本发明的卵胆甾醇低，异黄酮配质含量高。这是由于通过本发明的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料使得鸟类或鱼类很健康，其结果是所得的卵也含有更健康的成分。
附图说明
图1是按照本发明从豆类的一种大豆粕开始制造动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料，一个制造方法实施例的流程示意图。
图2是对动脉硬化防止原材料进行动脉硬化防止机能检测时，所示大鼠体重的变化线图。
图3是对动脉硬化防止原材料进行动脉硬化防止机能检测时，所示大鼠摄饵量的变化线图。
图4是对动脉硬化防止原材料进行动脉硬化防止机能检测时，所示大鼠血液中TL、LDL-C、HDL-C、中性脂肪(以下称为TG)值的变化线图。
图5是对动脉硬化防止原材料进行动脉硬化防止机能检测时，所示大鼠滑肌细胞增殖与浓缩原材料添加量的关系线图。
图6是对动脉硬化防止原材料进行动脉硬化防止机能检测时，所示大鼠滑肌细胞增殖与浓缩原材料添加量的其它关系线图。
具体实施方式
对优选实施例以及为实施发明的最佳方式的说明
下面，使用图1～图6对本发明的实施例进行说明。
图1中实线部分所示的是按照本发明从豆类的一种大豆粕开始制造动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的制造方法，在同一图中的虚线部分是本发明制造方法的其它实施例。
首先，按照该图1中的实线部分所示流程，对本发明动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的制造进行说明。
首先，将大豆粕蒸煮。通过进行蒸煮，与不进行蒸煮的情况相比，进行蒸煮使得曲霉菌的增殖变得容易。另外，该大豆粕的蒸煮可根据制造目的等将蒸煮与其后制曲处理分别分批操作，或在可连续进行蒸煮与其后制曲处理的制曲装置中以连续方式进行。
之后，将蒸煮完了的大豆粕冷却，向其中加水至曲霉菌可增殖的量(例如，约36重量％)。
对于这样调整含水量的大豆粕，根据本发明，可按照如下所述的制备方法制造动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料。
即，将蒸煮过的大豆粕单体冷却，当达到曲霉菌不会被灭菌的温度40℃以下时，将由曲霉菌形成的种曲按照一定重量比进行接种，直至将两者混合均匀为止。
之后，由于接种曲霉的增殖作用使得混合物的温度升高，将混合物在制曲装置内控制品温降至约32℃时放置，使大豆粕由曲霉菌发酵，即，在制曲处理进行升温至约38℃时，伴随增殖曲霉菌的菌丝成长，生成物会凝结固化。之后，对制曲处理的制曲装置中固化的生成物进行搅拌，使其分散，同时进行通气，对内部均一地供给空气，控制品温下降至约33～35℃，继续通气的同时继续制曲处理。这样，可在确实防止曲霉菌被杀灭的条件下，充分进行曲霉菌的增殖。之后，根据制曲装置中生成物的固化程度进行必要次数的搅拌，同时继续通气。
作为用于该制曲的曲霉菌，可使用自古以来日本独特的发酵食品或(印度尼西亚的一种)大豆发酵食品中使用的曲霉菌，也可使用对于食品安全的宇佐美氏曲霉(アスペルギルス·ウサミ)，川地曲霉(アスペルギルス·カワチ)，泡盛曲霉(アスペルギルス·アワモリ)，萨氏曲霉(アスペルギルス·サイトイ)，曲霉属·米曲霉(アスペルギルス·オリゼ一)，曲霉属·黑曲霉(アスペルギルス·ニガ一)等曲霉属和根霉(リゾ一プ)属的曲霉菌。
至于发酵的时间，可根据使用的曲霉菌的种类变化，至少在24小时以上，最好是使曲霉菌充分增殖，将大豆粕中的蛋白质和/或糖质按照定量充分分解的发酵时间。
在本实施例中，对于制曲处理的生成物进一步进行蛋白质和/或糖质的水解。这里的糖质是指含有少糖类的糖类或淀粉等物质。制曲后的水解也在保持基质为鳞片状态下进行。
即，在本实施例中，在制曲完成的生成物中，例如，加水使水分量达到50％，然后加温至30～55℃，保温的同时保持一定的时间实施制曲处理生成物中蛋白质和/或糖质的水解。通过这样实施蛋白质和/或糖质的水解，可大量生成具有动脉硬化防止机能和/或免疫活化机能的异黄酮配质。
另外，在本实施例中，前述的水解在满足保持使得乳酸菌的菌数达到108cfu/g以上所需时间的条件进行时也能制备生成物。在本实施例中，该乳酸菌是在制曲处理得到的生成物中天然含有的乳酸菌。这样，本实施例中利用益生素(プロバイオテックス)，将乳酸菌和曲霉菌在从原料豆类形成的生成物的同一基质上共存共养，一起活化增殖。
本实施例中，是按照本发明的制造方法使用豆浆用曲霉属·米曲霉作为曲霉菌，从发酵大豆粕中分离出乳酸菌，按照表-1所示的试验项目进行试验，进行乳酸菌的鉴定。
表-1分离菌a的性状
试验项目                            试验结果
形态                                球菌*1
革兰氏染色                          +*1
胞子                                -*1
运动性                              -*1
对氧的态度                          通性厌气性*1
过氧化氢酶                          -*1
生成乳酸                            L(+)*1
从葡萄糖产生的气体                  -*1
在10℃生育                          +
在45℃生育                          +
在50℃生育                          +
在6.5％NaCl存在下的生育             +
在pH9.6的生育                       +
在40％胆汁存在下的生育              +
黄色色素的生成                      -
溶血性(羊血液)                      α溶血
精氨酸二氢化酶                      +
马尿酸的水解                        +
七叶苷的水解                        +
用0.1％亚甲兰牛乳法的生育           +
酸的生成
D-木酮糖                            -
L-鼠李糖                            +*2，*3
蔗糖                                +
乳糖                                +
密二糖                              +
棉子糖                              +*2
松三糖                              -
甘油                                -*2，*3
核糖醇                              -
山梨糖醇                            +*2
甘露糖醇                            +
L-阿拉伯糖                          +
菌体内DNA的GC含量(mol％)*4          40
*1显示的是前报(试验报告书第598010212-001号)的结果。
*2非典型性状
*3条件是，屎肠球菌JCM 5004T(标准株)与分离菌a进行同样的反应
*4用HPLC法
从表-1的性状可知，分离的乳酸菌是与肠球菌属的屎肠球菌一起鉴定的。可确认该乳酸菌是称为肠球菌的在消化道内常在的细菌。
在本实施例中，前述的发酵时间和水解时间以及水解温度，可根据豆类的种类、状态、特性、分量、曲霉菌的种类、状态、特性、分量、乳酸菌的种类、状态、特性、分量，生成物动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的种类、特性等进行调整。
如此制造的本实施例动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料，通过在制曲处理后进行水解处理，可形成大豆粕中蛋白质和/或糖质充分分解的，含大量异黄酮配质的生成物。该异黄酮配质具有动脉硬化防止机能或免疫活化机能，很容易被脊椎动物的肠壁吸收入血液中，因此可发挥早期动脉硬化防止机能或免疫活化机能。
进一步进行说明，一方面，动脉硬化防止机能是指可发挥如下所述的1个或多个作用：如前所述大量含有异黄酮配质的本发明生成物具有抗氧化作用，降低LDL-C的作用，通过巨噬细胞对氧化LDL-C的摄取引起的血管内面集聚泡沫细胞中胆甾醇酯的分解、去除作用，通过衍生自内皮细胞的松弛因子(EDFR)引起的血管松弛作用或血小板凝聚抑制作用，通过白细胞介素IL-1或IL-2对血管的松弛作用，通过乳酸菌对胆甾醇的降低作用。
另外，另一方面的免疫活化机能是指，本发明生成物的基质中含有大量增殖的乳酸菌，特别因为肠球菌属中的屎肠球菌具有优秀的免疫活化机能，因此用该菌制备的免疫活化剂被人或家畜或鱼类等脊椎动物的消化器官吸收到体内，则可通过发挥免疫活化机能，提高该生物的免疫性，可保持并促进良好的健康、预防疾病等。
另外，本发明的降低胆甾醇的机能可按照如下所述考虑。
前述大量增殖的乳酸菌自身机能，与曲霉菌增殖生成的酶即蛋白酶对未分解物的机能，通过两者的协同作用，因此可发挥降低胆甾醇值的作用。
另外，前述动脉硬化防止机能、免疫活化机能和胆甾醇降低机能可协同作用，因此可保持并促进脊椎动物的健康、预防疾病等。
另外，本发明的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料在动物培育中，例如，可通过在家畜、家禽、鱼类等食料中添加必要量进行喂食。这样，脊椎动物如果食用添加了前述动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的食料进行培养，这些动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料可通过消化器官被吸收到体内，可通过发挥动脉硬化防止机能，确实防止该脊椎动物的动脉硬化疾病的发生，因此可良好地保持并促进健康、预防疾病等，通过发挥免疫活化机能，可提高该脊椎动物的免疫性，因此可良好地保持促进健康、预防疾病等。而且，利用这样养育的脊椎动物作为食用时，可利用在极健康的状态下养育成的脊椎动物作为食用肉。
另外，摄取本实施例的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的鸟类和鱼类所产卵的成分，与摄取不添加这些而只食用通常食料的鸟类等产卵的成分进行比较，可发现本发明的卵胆甾醇低，异黄酮配质含量大。这是通过本实施例的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料使得鸟类和鱼类更健康，其结果所得的卵也具有更健康的成分。因此，本实施例的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料在饵料中添加给予时，可进行各种脊椎动物的有效养殖方法。
下面，按照图1中虚线所示部分，对本发明的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的其它制造方法进行说明。
在本实施例中，对于通过制曲处理生成的生成物，在水解流程中曲霉菌和乳酸菌共存共生进行增殖促进。
因此，直到制曲处理完成，进行与前述实施例同样的流程。之后，在水解时可将乳酸菌添加到制曲处理得到的生成物中，和/或具有原料豆类中含有的天然存在的乳酸菌，将乳酸菌加入生成物中。
作为该乳酸菌可以是肠球菌属的，特别是屎肠球菌。
这样，将乳酸菌加入通过制曲处理得到的生成物中再开始水解流程时，在水解流程中，制曲处理中增殖的曲霉菌和乳酸菌可在同一基质即前述生成物中共存共生，乳酸菌可从生成物中获得营养，因此促进其增殖，生成物中的曲霉菌和乳酸菌形成一起培养的状态。特别是，在制曲处理获得的生成物中由于生成维生素B类，可生成即使乳酸菌也容易吸收且营养价值高的成分，这些可作为营养源促进乳酸菌的增殖。另外，在本实施例的生成物中，通过曲霉菌的酶可将各种成分水解，相当于大豆粕被消化酶分解，形成消化物和未消化物分离的状态。用曲霉菌的酶水解分解物(消化物)被人或家畜摄取后可直接吸收，而未分解物不被吸收，成为肠内常在有用乳酸菌的营养源，可增加对人或家畜有用的短链脂肪酸的生成。
而且，前述生成物是乳酸菌可活化增殖的培养基，增殖的该乳酸菌在家畜肠内可以前述生成物中含有的酶未分解物作为营养源长期存在。因此，利用曲霉菌和有用的微生物在同一基质生成物中益生素，以具有乳酸菌增殖促进机能的豆类为原料最终生成动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料。
这样制造的本实施例动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料可发挥与前述实施例同样的优秀机能。
下面，对本发明的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料的具体例进行说明。
使用如前所述的曲霉属·米曲霉，按照本发明生成的动脉硬化防止原材料或免疫活化原材料是发酵大豆粕被良好地分解为异黄酮化合物所得的产物。即，在未处理的大豆粕中，苷黄豆苷和染料木苷与配质黄豆苷元和染料木黄酮相比含量多，而在按照本发明生成的发酵大豆粕中，苷黄豆苷和染料木苷由于被分解变得极少，而配质黄豆苷元和染料木黄酮变得极多。
即，对于无处理的大豆粕在为达到品温35℃通风的同时，进行调节，进行48小时的制曲处理，加水使水分含量达到约50％，在45℃保持24小时以上，通过曲霉菌酶水解大豆成分或曲霉菌成分所得大豆粕中异黄酮化合物的含量如表-2所示，可知得到大量异黄酮化合物的配质黄豆苷元或染料木黄酮。
另外，对大豆胚芽进行说明，先将大豆胚芽蒸煮后加水达到水分含量约37％，之后进行蒸煮，灭菌，冷却，将大豆胚芽和曲霉菌按照每400kg大豆胚芽使用调整至曲霉菌胞子8×107个/g的种曲(在精白米中调整)200g的比例进行混合。接着冷却至32℃开始制曲，品温达到40℃之前不通风，当品温达到40℃时边通风边抑制温度的上升。从开始到约17小时后，进行最初的搅拌(初始流程)。分解大豆胚芽块，搅拌后通风的同时使品温达到35℃左右，进行温度控制。接着，约8小时后，进行第二次搅拌(中间流程)，分解块。再次通过通风控制温度在35℃左右，接着约16小时后进行第三次搅拌(最后流程)，与前一次同样进行。之后，通风的同时将温度控制在约38℃，从开始至48小时后完成制曲处理。制曲完成后，搅拌的同时使水分含量达到约50％，进行水分调整，加温使品温达到约50℃后，水解48小时以上用曲霉菌的酶使大豆胚芽中的异黄酮化合物大部分转化为配质。从表-3可知，通过按照本发明的处理，大豆胚芽中的异黄酮化合物大部分转化为了苷元黄豆苷元。
表-2
黄豆苷 黄豆苷元 染料木苷 染料木黄酮
未检出 70 103 64
                             (单位：mg/100g)
表-3                         单位：mg/100g
成分 本发明 未处理
苷 黄豆苷染料木苷甘氨酸(グリシチン) 7040130 840170620
计 240 1630
苷元 黄豆苷元染料木黄酮大豆球蛋白(グリシテイン) 680130240 102.42.0
计 1050 14.4
这样，按照本发明，可以极高的生成比例制造大豆粕中的异黄酮化合物中药理作用高的配质类物质。
下面，对涉及到具有上述特性的本发明免疫活化原材料的免疫机能的雏鸡和小鼠育成试验内容进行说明。
关于免疫活化机能的试验1
试验目的
通过雏鸡育成时的平均死亡数调查免疫活化机能
试验方法
在比较区和试验区分别养育刚孵化出的幼鸡6200只，在比较区中使用在通常饲料中添加枯草菌原材料(0.1重量％)的饲料进行喂养，在试验区中使用在饲料中添加了本发明来自豆类的生成物，将乳酸菌(Enterococcus faecium)作为有用的微生物进行增殖的生成物的饲料进行喂养，比较在1周龄、2周龄、3周龄、4周龄时雏鸡的平均死亡数。
试验结果
1周龄时鸡的平均死亡数为：在比较区40只，在试验区25只
2周龄时鸡的平均死亡数为：在比较区60只，在试验区50只
3周龄时鸡的平均死亡数为：在比较区125只，在试验区60只
4周龄时鸡的平均死亡数为：在比较区170只，在试验区75只
在比较区经过3周以上时，由于平均死亡数变多，迅速使用抗生物质氨苄青霉素给药，但是不能抑制平均死亡数的增加。
从该结果可知，将4周龄的结果进行比较，通过将本发明的免疫活化原材料加入饲料中进行喂养，鸡的平均死亡数与现在通用的枯草菌原材料和现在作为最高对策的添加抗生物质的情况相比，可降低到45％以下。这是因为通过本发明的免疫活化原材料具有的免疫活化机能进行良好地作用，可提高体力最弱时期幼鸡的免疫性，因此可防止大量死亡。
关于免疫活化机能的试验2
试验目的
将小鼠使其在紧张下养育，根据脾脏性状(IL-5，IL-2，INF-γ、NK活性)的变化调查全身免疫活化机能，根据帕衣艾尔(パイエル)板的性状(IL-5，IL-2，INF-γ、IgA抗体)变化调查局部免疫活化机能。前述一方面显示脾脏性状的各因子(IL-5，IL-2，INF-γ、NK活性)分别具有受紧张而降低的性质。另一方面，显示帕衣艾尔(パイエル)板性状的各因子(IL-5，IL-2，INF-γ、IgA抗体)也同样具有受紧张而降低的性质。
试验方法
1)在比较区和试验区1和试验区2中分别养育4周龄的雌性小鼠6只，在比较区中用通常的饲料喂养，在试验区1中用在通常的饲料中添加了本发明来自豆类的生成物含有乳酸菌(Enterococcus faecium)作为有用微生物增殖的生成物(0.1重量％)的饲料进行喂养，在试验区2中使用添加了本发明来自豆类的生成物含有乳酸菌(Enterococcus faecium)作为有用微生物增殖的生成物(1.0重量％)的饲料进行喂养，与通常的养育环境设定的温度26±1℃相对，使用在38±1℃的养育温度附加高温紧张状态下养育28天，第29天将全部小鼠解剖，用以下的测定方法测定脾脏性质的变化和帕衣艾尔板性状的变化。
2)脾脏的处理方法和帕衣艾尔板的处理方法
一方面对于脾脏(SPL)，从各例中取出脾脏后，用载玻片压破回收细胞，用培养液将细胞洗净后用不锈钢网筛过滤，作为细胞悬浮液使用。
另一方面，对于帕衣艾尔板(PP)，将帕衣艾尔板从小肠摘出后，用载玻片压破，用筛子过滤后进行离心分离，上清液用于IgA测定，沉淀物用使用巴科尔硬度计(パ一コ一ル)进行比重离心分离，回收界面残存的细胞，洗净，调制。将这些细胞调制成5×108细胞/ml的浓度在96孔板中每孔加入200μl，在37℃培养。
3)各测定项目的测定方法
·NK活性的测定(对于脾脏)
将如前所述调制的细胞悬浮液在1600rpm、5℃下离心2分钟，之后，悬浮在添加10％FCS的RPMI1640培养基中，用51Cr法测定NK活性。
·IgA抗体的测定(对于帕衣艾尔板)
在测定中使用微孔板读出器(MTP-32)。IgA抗体价用荧光酶抗体法(荧光ELISA法)进行测定。该荧光ELISA法是，首先使用96孔塑料板，用0.1M磷酸缓冲液将抗小鼠IgA抗体稀释为2mg/ml的浓度，向各孔中加50μl，在夜间4℃下编码。该编码完成后，用PBS中溶解了0.05％Tween20的洗涤用缓冲液-(PBS/Tween)洗涤3次，将PBS中溶解有1％BSA的封闭用缓冲液向各孔中加入100μl，在室温进行1小时的封闭。向其中加入前述离心分离时的上清液0.45μm用注射过滤器过滤的产物，用维生素化的抗小鼠IgA抗体和β-D-半乳糖苷酶键合的链丝诺抗生物素蛋白(ストレプトアビジン)分别进行1小时的处理。洗净后，加入0.1mM4-MU-β-D-半乳糖苷100μl，在37℃保温2小时。加入0.1M的甘氨酸-NaOH 100μl停止反应，用微孔板读出器测定，以荧光单位(FU)表示。
·细胞分裂素的测定
对于IL-2
作为应答者使用小鼠脾脏和帕衣艾尔板的通过尼龙孔柱的细胞，在含有非工作化的同类正常小鼠血清(NMS)0.5％和5×10-5M的2-巯基乙醇(2ME：和光纯制药商品名)的RPMI-1640培养基(Sigma)中，调制为5×108细胞/ml。将其分别注入96孔V型微孔板(Flow Laboratories，Inc.)，每孔100μl，在37℃，5％CO2条件下培养5天，将该培养的上清液作为IL-2的样品使用。将样品加入CTLL-细胞(2.5×103细胞)，从3H-TdR的读取值按照吉尔立斯(Gillis)等人的机率分析法算出IL-2单元。
对于IL-5、INF-γ
将按照前述脾脏处理方法和帕衣艾尔板处理方法调制的细胞在添加10％FCS的RPMI-1640培养基中进行细胞调制，分别注入24孔板中，每孔2×108个/ml/孔，加入100μl使ConA50μg/ml达到最终浓度为5μg/ml，在37℃，5％CO2条件下培养24小时。培养后，各孔细胞悬浮液用0.45μm注射过滤器过滤，将滤液作为IL-5、INF-γ产生能测定用样品。将抗小鼠IL-5和INF-γ抗体编码的细胞培养上清液加入96孔板中，每孔加入50ml。加入2次抗体总维生素化的抗鼠各细胞分裂素抗体。在室温培养1小时后，加入链丝诺抗生物素蛋白β-半乳糖苷酶再培养1小时后，加入4-甲基丁基苯-β-半乳糖苷进行反应，反应停止后，测定MTP-32。
试验结果
试验区1和2以及比较区中脾脏性状(IL-5，IL-2，INF-γ、NK活性)的变化和帕衣艾尔板的性状(IL-5，IL-2，INF-γ、IgA抗体)变化如表-4和表-5所示。在各表中，测定值用平均值±标准误差表示，明显误差测定为5％，在表中附加*表示。
表-4脾脏各测定项目
测定项目 试验区1 试验区2 比较区
IL-5(ng/ml) 0.90±0.30* 1.0±0.4* 0.3±0.1
IL-2(单位/ml) 0.09±0.02* 0.08±0.02 0.07±0.01
INF-γ(pg/ml) 123.5±12.1 143.6±10.5* 102.5±8.3
NK活性(％) 20.6±4.1 23.6±3.9* 18.5±4.3
                                      *明显误差(5％)
表-5帕衣艾尔板各测定项目
测定项目 试验区1 试验区2 比较区
IL-5(ng/ml) 0.8±0.4* 0.9±0.4* 0.2±0.1
IL-2(单位/ml) 0.05±0.02 0.06±0.02* 0.04±0.01
INF-γ(pg/ml) 94.1±6.1 99.1±5.5* 80.3±7.3
IgA(FU) 525.5±19.6* 623.5±15.3* 425.5±16.3
                                      *明显误差(5％)
从表-4和表-5可知，本发明的免疫活化原材料具有良好的免疫活化机能，可大幅度提高全身免疫活化机能和局部粘膜组织的免疫活化机能。
即，对于小鼠，由于在比通常养育条件高10℃的高温负荷下进行喂养28天，小鼠处于紧张中，与比较区中显示脾脏的性状和帕衣艾尔板的性状各因子值分别降低，而在饲料中添加了本发明免疫活化原材料的试验区1和2中，显示脾脏的性状和帕衣艾尔板的性状各因子分别显示为比比较区的各值有明显差异的高值。在表-4中，特别是，如果看一下显著显示脾脏性状的NK活性值，与比较区中的18.5±4.3相对，试验区1中为23.6±3.9，该值有很大提高，因此可知通过本发明的原材料全身免疫活化机能有很大提高。另外，在表-5中，特别是，看一下显著显示帕衣艾尔板性状的IgA抗体，与比较区中425.5±16.3相对，在试验区1中为525.5±19.6，且在试验区2中为623.5±15.3，该值有很大提高，因此，可确认在本发明的原材料中存在提高肠道粘膜免疫系统的IgA抗体的抗原。免疫系统包括全身免疫系统和局部免疫系统，局部免疫系统的肠道粘膜免疫系统由于是经口感染的免疫系统，最近正受到非常的观注。有报告显示该局部免疫系统中一旦建立由抗原引起的经口的粘膜免疫耐受，则会抑制全身免疫系统中IgE抗体的分泌。IgE抗体是与食物过敏或花粉症等发病相关的抗体，由于可活化肠道粘膜免疫，因此也许可对近年来成为问题化的食物过敏或花粉症进行预防，由于需要对肠道粘膜免疫系统活化无毒且安全的抗原，可确认本发明的原材料至少含有对肠道粘膜免疫系统安全的抗原。另外，有报告说在IgA抗体的活化中与TGF-β的产生相关(Sonoda，E.，Mtsumoto，R.等人：J.实验方法，170：1415-1420，1989)，可暗示肠道免疫的活化与动脉硬化的预防可能相关。
另外，用本发明的原材料，不仅对于肠道粘膜免疫系统，而在全身免疫系统的活化中可提高NK活性，因此可实现其用于预防癌症。
另外，在现有技术中，没有如表-5所示那样具有提高IgA抗体机能的食品。
下面，对涉及到具有上述特性的本发明动脉硬化防止原材料对大鼠育成试验的内容进行说明。
与动脉硬化防止机能相关的试验1
试验目的
对于摘除卵巢的大鼠用添加了酪蛋白的饲料(参见表-6)喂养成为容易引起动脉硬化体质的大鼠，使用将本发明动脉硬化防止原材料进一步浓缩形成的动脉硬化防止原材料(以下称为浓缩原材料)连续口服喂养5周，其间，通过大鼠体重的变化和摄饵量的变化，口服结束时血液中的TC、LDL-C、HDL-C、TG值对动脉硬化防止机能进行研究。
这里，由于使用摘除卵巢的大鼠作为检测体，在闭经后的雌性脊椎动物中雌激素分泌急速降低，动脉硬化急速进行，体重、摄饵量、TC、LDL-C、HDL-C、TG的值分别显著增加，因此可通过这些变化来判定动脉硬化防止机能。
本发明的来自豆类的生成物是通过曲霉菌酶将大豆胚芽中的异黄酮化合物转化为配质体的生成物，黄豆苷元的比例约占70％。黄豆苷元与染料木黄酮相比由于雌激素作用强，因此可期待其对摘除卵巢大鼠的脂质代谢异常有改善效果。试验中使用的异黄酮配质的萃取浓缩物是将大豆胚芽生成物用己烷脱脂后，用溶剂(例如，乙醇)萃取浓缩得到的约30重量％(黄豆苷元23.4重量％，大豆球蛋白8.0重量％，染料木黄酮1.5重量％)的产物。其异黄酮配质的组成如表-7所示。
表-6
饲料配合明细表
          指定配合
饲料的组成 酪蛋白                22.7％蔗糖                  41.5％玉米淀粉              20.0％纤维素粉              5.6％玉米油                5.7％混合矿物质(AIN-76)    3.5％混合维生素(AIN-76)    1.0％合计                  100.0％
混合矿物质(100g中) CaHPO4               50gNaCl                  7.4gK3C5H5O7.H2O    22gK3SO4               5.2gMgO                    2.4gMNCO3                 0.35gFe.柠檬酸盐(Fe17％)    0.6gZnCO3                 0.16g
CuCO3.Cu(OH)2.H2O 0.03gNa2SeO3.5 H2O     0.001gKIO3                 0.001gCrK(SO4).12H2O      0.055g用蔗糖100g调制
混合维生素(100g中) 维生素A·乙酸盐       40000IU维生素D3             40000IU维生素E·乙酸盐        500mg维生素K3              0.5mg维生素B1·盐酸盐      60mg维生素B3              60mg维生素B6·盐酸盐      70mg维生素B12              0.1mgD-维生素                2mg叶酸                    20mg泛酸钙                  160mg烟酸                    300mg重酒石酸胆碱            20g用蔗糖100g调制
表-7本发明原材料的浓缩物组成
    分析项目       规格值     分析值
性状 淡褐色的粉末、无异味、异臭、异物 适合
干燥减量 5％以下 2.8％
强热残分 3％以下 0.1％
砷 2ppm以下 适合
重金属 20ppm以下 适合
    残留农药    未检出    未检出
一般生物菌数 3000个/g以下 3000个/g以下
大肠菌群 阴性 阴性
异黄酮配质量 30％以上 32.9％
黄豆苷元大豆球蛋白染料木黄酮 23.4％8.0％1.5％
试验方法
1)由于根据是否摘除卵巢的差异进行判定，因此准备摘除卵巢大鼠(9周龄)和未摘除卵巢实施假手术的大鼠(9周龄)，进行1周以上的驯化饲养，养成健康的，在各区体重一致的，成为检测体的雌性大鼠。
2)作为对大鼠服用的物质，将日本医药局提供的焦糖纤维素钠(カルメ口一スナトリウム)溶解于日本医药局提供的注射用水中，调制成0.5重量％浓度作为介质，对于该介质，将2种定量的前述浓缩原材料和异黄酮配质混合成预定浓度的悬浮液。
3)在比较区1中准备8只假手术的大鼠，在比较区2和3以及试验区1和2中分别准备8只摘除卵巢的大鼠，对于各区中各鼠最近的体重以10ml/kg的比例按照表-8所示的服用物1日1次经口强制服用。比较区3以及试验区1和2中，服用的转化为配质的异黄酮量调整为同表中服用量。
表-8
    给药区分     服用物 服用量(mg/kg) 动物数
比较区1 假手术 媒体 - 8
比较区2 卵巢摘出 媒体 - 8
比较区3 卵巢摘出 媒体+异黄酮配质 80 8
试验区1 卵巢摘出 媒体+浓缩原材料 200 8
试验区2 卵巢摘出 媒体+浓缩原材料 50 8
4)体重的测定
所有大鼠的体重，在服用开始日和之后每周测定一次。
5)摄饵量
对于所有大鼠，每周1次，测定2天的摄饵量，计算出1天平均摄饵量。
6)血液的化学特性检查
对于所有大鼠，在5周服用完成后的第二天，在乙醚麻醉下从腹大动脉采血，测定血液中的TC、LDL-C、HDL-C、TG的值。
7)数据的统计学处理
对各区的定量数据按照巴特勒特法进行等分散性检定，等分散时按1元配量法进行分散分析，如果有效，用杜耐特法进行对照组之间的比较。另一方面，不等分散时，进行克鲁斯卡-瓦尔利斯检定，如果有效，用利用顺位的杜耐特法进行对照组之间的比较。另外，检定为两侧检定，有效水准为5和1％。
试验结果
1)体重的测定结果如图2所示。
2)摄饵量的测定结果如图3所示
3)血液中TC、LDL-C、HDL-C、TG值的测定结果如表-9和图4所示。
表-9
测定项目 比较区1 比较区2 比较区3 试验区1 试验区2
总胆甾醇 44.8±6.0 50.1±3.1 24.4±5.7** 15.0±7.0** 6.6±5.1**
LDL胆甾醇 36.2±0.74 3.88±0.64 1.88±0.35** 1.75±0.89** 0.50±0.76**
HDL胆甾醇 36.9±3.6 39.8±1.6 19.0±4.9** 10.6±7.5** 3.1±2.7**
中性脂肪 27.6±17.7 41.1±15.0 43.4±24.4 24.0±15.6 10.8±2.1**
**P＜0.01(明显误差)
根据图2所示的体重变化，可知本发明动脉硬化防止原材料具有良好的动脉硬化防止机能，可抑制大鼠体重的增加，并因此抑制动脉硬化的进行。
即，比较区2和3以及试验区1和2中摘除卵巢的大鼠与比较区1中做假手术的大鼠相比，在服用物服用前的喂养期间，由于摘除卵巢体重都增加了25g。当付与服用物时，在比较区2和3中，由于服用物的动脉硬化防止机能不充分，大的体重维持原有的增加倾向不断增加，与此相反，在试验区1和2中，由于服用物为将配质浓缩的本发明浓缩原材料，可充分发挥动脉硬化防止机能，因此大鼠的体重在最初1周内减少，之后与比较区1做假手术的大鼠具有同样的体重变化倾向，可有效抑制体重的增加。
根据图3所示摄饵量的变化，可知本发明动脉硬化防止原材料具有良好的动脉硬化防止机能，可降低大鼠的摄饵量，并因此抑制动脉硬化的进行。
即，在比较区1～3中，大鼠的摄饵量很大，而在试验区1和2中使用本发明配质浓缩形成的浓缩原材料服用的大鼠，摄饵量降低，因此可抑制动脉硬化的进行。
根据表9和图4所示摄饵量血液中TC、LDL-C、HDL-C、TG值的变化可知，本发明动脉硬化防止原材料具有良好的动脉硬化防止机能，可降低大鼠的各值，并因此可抑制动脉硬化的进行。
即，与比较区1做假手术的大鼠比较，比较区2中摘除卵巢的大鼠由于雌激素分泌急速降低，TC、LDL-C、HDL-C、TG值分别增加。另外，在比较区3中使用异黄酮配质服用的大鼠中，TC、LDL-C、HDL-C、TG各值只减少到比较区1中各值的1/2，而TG值比比较区1有增大，不能有效地发挥动脉硬化防止机能。
与此相反，在试验区1和2中使用本发明配质浓缩原材料服用的大鼠中，TC、LDL-C、HDL-C、TG值全部大幅度降低，看一下诱发动脉硬化最大的要因LDL-C值，即使在配质含量较低的试验区1中，也降低至比较区1的1/2以下，在配质含量多的试验区2中，可降低到比较区1的1/5以下，因此可充分发挥动脉硬化防止机能。另外，TC和HDL-C的各值，即使在配质含量较低的试验区1中也降低至比较区1的1/3以下，在配质含量多的试验区2中，可降低至比较区1的1/7或1/11以下。另外，TG值，在配质含量多的比较区2中可降低至比较区1的2/3以下，即使在配质含量较低的试验区1中也比比较区1中有所降低。因此，从这些结果可知，本发明的动脉硬化防止原材料具有良好的动脉硬化防止机能，可降低大鼠的各值，并因此抑制动脉硬化的进行。
摘除卵巢的大鼠是更年期女性的动物模型。即，由于闭经后女性激素分泌减少，引起脂肪代谢异常，由于很容易形成高血脂症，因此动脉硬化症的危险率提高。该试验的结果表明，可期待本发明原材料(异黄酮配质浓缩物)对更年期女性的脂质代谢异常有改善效果。现有技术中虽然承认大豆蛋白质可抑制饮食中胆甾醇的摄取，但此时，大豆蛋白质必须与饮食同时摄取。但是，本发明产品，可以作为增补品摄取，由于不需要以任何比例将饮食中的蛋白质量换为大豆蛋白质，因此对饮食没有紧张，可抑制血中胆甾醇值。
与动脉硬化防止机能相关试验2
试验目的
研究本发明前述浓缩原材料对动脉硬化的原因之一血管中膜平滑肌细胞增殖的抑制作用。
试验方法
1)将从容易发生脑中风的脑中风易发症大鼠(SHRSP)的大动脉膜得到的平滑肌细胞(SMC)用移植法进行调整，培养5代。
2)在24孔板中播种10000/孔的SMC后，在37℃，5％CO2条件下，在含10％FBS的DME培养基中，将次流动状态的细胞洗净，交换至含0.4％白蛋白的DMEM基(不含酚红)中后培养48小时。
3)向含有10％FBS(炭处理过)的DMEM培养基中(不含酚红)分别以0.1～30μmol/L的浓度加入染料木黄酮(以下称为Gen)，黄豆苷(以下称为Dai)，大豆球蛋白(以下称为Gly)，和本发明的浓缩原材料，培养5天，用库鲁特尔计数器(Culter counter)测定细胞数(以下称为测定A)。
4)按上述方法添加PDGF20ng/ml，测定细胞数(以下称为测定B)。
试验结果
1)测定A的结果如图5所示。
2)测定B的结果如图6所示。
如图5和图6所示那样，随着异黄酮浓度的增加，平滑肌细胞增殖功能减低(与控制样比较)。特别是，如果使用本发明的浓缩原材料，Gen单体和Dai单体可发挥基本同等的细胞减低作用。因此，本发明的浓缩原材料对于动脉硬化原因之一血管平滑肌细胞的增殖有抑制作用。
即，在动脉硬化中氧化LCL-C被摄取入巨噬细胞，在血管中形成脂肪线条，在动脉硬化后期中，随着血管中膜平滑肌细胞的游动引起增殖，很容易堵塞血管，在该试验中，可确认本发明的生成物异黄酮配质浓缩物具有可将平滑肌细胞增殖抑制在较低浓度的作用，因此，可期待其在已有动脉硬化的人中进行以下各种抑制。本发明产品在动脉硬化防止中是非常有效的原材料。
另外，如前所述制造的利用大豆粕为饲料时，如图1所示，将前述各实施例中制造的大豆粕分别干燥，之后粉碎，也可作为粉碎的大豆粕利用。另外，在利用乳酸菌菌体的免疫活化原材料时，即使菌体死了也能发挥机能，因此将生成物加热灭菌后也可以使用。
另外，本发明中可原样使用原有的制曲装置，没有必要专门制造专用于生产的装置，适用性高。
另外，本发明不限于前述各实施例，可根据需要进行改变。

Claims (4)

1、一种动脉硬化防止原材料，其是在豆类中接种曲霉菌制曲，向该制曲处理得到的生成物中加水使该生成物中的蛋白质和/或糖质水解制得的具有动脉硬化防止机能的生成物，其特征在于，所述制曲处理得到的生成物中所含乳酸菌和/或在水解前添加于前述制曲处理得到的生成物中的乳酸菌在前述水解的时候被促进增殖。
2、根据权利要求1中记载的动脉硬化防止原材料，其特征在于，前述乳酸菌是肠球菌属的。
3、根据权利要求2中记载的动脉硬化防止原材料，其特征在于，前述肠球菌属是屎肠球菌和粪肠球菌中的至少一种。
4、根据权利要求1～3中任一项记载的动脉硬化防止原材料，其特征在于，前述具有动脉硬化防止机能的生成物是浓缩状态的。
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