JP5473958B2 - 作用薬及び逆作用薬を含有する不正使用防止共押出剤型、及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、剤型の不正使用、乱用、誤用又は転用を防止する又は阻止するために有用な
、作用薬（active agent）、例えばオピオイドアゴニスト、及び逆作用薬（adverse agen
t）、例えばオピオイドアンタゴニストを含有する共押出医薬組成物及び剤型に関する。
本発明はまた、そのような剤型で患者を治療する方法、並びにそのような剤型を、患者を
治療するために前記剤型を使用するための指示書と共に含むキットに関する。本発明はさ
らに、そのような医薬組成物及び剤型の製造のための共押出工程に関する。

これまでに、剤型、例えばオピオイド鎮痛薬剤型の不正使用防止性を高めるための試み
が当技術分野において為されてきた。不正使用防止オピオイド剤型の開発へのこれまでの
アプローチには、オピオイドアゴニストをオピオイドアンタゴニストと組み合わせること
が含まれていた。そのような組合せの特定例は、ナロキソンとモルフィン又はオキシモル
フォン（Lewensteinらへの米国特許第３，４９３，６５７号）；メタドンとナロキソン（
Pachterらへの米国特許第３，７７３，９５５号）；メタドール又はアセチルメタドール
とナロキソン（Pachterらへの米国特許第３，９６６，９４０号）；オキシコドンとナロ
キソン（Gordonらへの米国特許第４，４５７，９３３号）；及びブプレノルフィンとナロ
キソン（Lewisらへの米国特許第４，５８２，８３５号）を含む組成物を含む。

Palermoらへの米国特許第６，２２８，８６３号は、アゴニストを単離するために少な
くとも２つの分離工程を必要とする、オピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニスト
を組み合わせた経口投与剤型を開示する。

Roseらへの米国特許第５，９３５，９７５号は、薬剤の併用投与、すなわち薬剤のアゴ
ニストとアンタゴニストの併用投与によって薬物依存を治療するための方法を開示する。

Oshlackらへの米国特許出願公開第２００３／０１４３２６９ Ａｌ号は、放出可能形
態のオピオイドアゴニストと、無傷剤型の投与後には実質的に放出されない隔離されたオ
ピオイドアンタゴニストを含有する剤型を開示する。

加えて、治療上の作用薬の制御放出を提供する経口投与剤型を製造することは製薬分野
において公知である。そのような制御放出組成物は、薬剤の用量の少なくとも一部の吸収
を、それが胃腸管の特定部分に達するまで遅延させるために使用される。薬剤のそのよう
な制御放出は、従来の即時又は迅速放出剤型を投与した場合に起こるよりも長い期間、血
流中で薬剤の所望濃度を維持するのに役立つ。

長年にわたって、例えば押出、造粒、被覆ビーズ等を含む、制御放出医薬剤型を製造す
るいくつかの異なる方法が示唆されてきた。

改善された不正使用防止剤型及びそれらの製造のための改善された手法の必要性が現在
もなお当技術分野に存在する。

本発明は、作用薬と逆作用薬を含有する共押出医薬組成物及び剤型、並びにそのような
組成物及び剤型を製造する共押出法に関する。本発明はまた、そのような医薬組成物又は
剤型で患者を治療する方法、並びにそのような医薬組成物又は剤型と患者を治療するため
の前記組成物又は剤型の使用法を指導する指示書を含むキットに関する。本発明の剤型は
、経口投与剤型を包含し、限定はされないが、カプセル又は錠剤、肛門坐剤及び膣坐剤を
含む。剤型は、１以上の粒子、例えば共押出を含む工程によって調製される溶融押出マル
チ微粒子（「ＭＥＭ」）を含むがこれらに限定されない、共押出組成物を含む。

１つの実施形態では、本発明は、逆作用薬を含有するコア（core）、及び作用薬を含有
する１以上のシェル（shell）層又は成分を含む共押出剤型に関する。この実施形態では
、シェル層又は成分は、コアを少なくとも部分的に取り囲み、好ましくはコアの大部分を
取り囲む。剤型は、コアとシェルの共押出を含む工程によって調製される。

もう１つの実施形態では、本発明は、コア、１以上のシース(sheath)層又は成分を含む
シース、及び１以上のシェル層又は成分を含むシェルを含む共押出剤型に関する。剤型は
、コア、シース及びシェルの共押出を含む工程によって調製される。この実施形態では、
コアは作用薬を含有し、シースは疎水性物質を含有してコアを少なくとも部分的に取り囲
み、及びシェルは作用薬を含有してシースを少なくとも部分的に取り囲む。

好ましくは、１つの実施形態では、シェルは、患者への投与時に作用薬の制御放出を提
供することができる。また、１つの実施形態では、シース成分は、コアに含まれる逆作用
薬のインビボ（in vivo）での放出を遅延及び／又は低減することに寄与し得る。

１つの実施形態では、本発明は、ａ）逆作用薬を含有するコア及び前記コアを少なくと
も部分的に取り囲む、作用薬を含有するシェルを共押出することによって多層押出物を形
成すること；及びｂ）前記多層押出物に少なくとも１個の粒子を形成させること、を含む
、不正使用防止剤型を製造する方法を対象とする。１つの実施形態では、多層押出物を１
以上の粒子にするためにローリングパンチを使用する。

１つの実施形態では、本発明は、ａ）逆作用薬と疎水性物質を含有するコア；コアを少
なくとも部分的に取り囲む、疎水性物質を含有するシース；及びシースを少なくとも部分
的に取り囲む、作用薬と疎水性物質を含有するシェル、を共押出することによって多層押
出物を形成すること；ｂ）ローリングパンチを使用して多層押出物から１以上の粒子を形
成すること、並びにｃ）１以上の粒子を剤型に組み込むこと、を含む、不正使用防止剤型
を製造する方法を包含する。

本発明の組成物及び剤型は、作用薬の即時放出又は制御放出を提供することができる。

ある実施形態では、逆作用薬を隔離することができる。隔離された逆作用薬はコア中に
存在することができ、１つの実施形態では、逆作用薬は剤型のコア中にのみ存在し得る。

本発明はさらに、本発明の剤型を患者に投与することを含む、患者を治療する方法に関
する。本発明の１つの実施形態では、患者は疼痛のために治療される。

本発明はまた、その必要のある患者に本発明の剤型を投与することを含む、疼痛を治療
するための剤型の乱用、誤用又は転用を低減する方法を包含する。

さらにもう１つの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の剤型及び患者を
治療するための剤型の使用法を説明する指示書のセットを含む、患者を治療するためのキ
ットに関する。本発明の１つの実施形態では、キットは患者の疼痛を治療することを目的
とする。

本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図する、以下の詳細な説明
及び実施例を参照することによってよりよく理解することができる。

定義
何らかの薬剤、例えば作用薬、逆作用薬、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタ
ゴニストへのここでの言及は、特に異なる記述がない限り、そのような薬剤の製薬上許容
されうる形態、例えば遊離形態、製薬上許容されうる塩形態、製薬上許容されうる塩基形
態、製薬上許容されうる水和物、製薬上許容されうる溶媒和物、立体異性体、光学異性体
、更にそのような薬剤のプロドラッグとそのような薬剤の製薬上活性な類似体、及び前記
のいずれか２つ以上の混合物を包含するものとする。

本明細書で使用する「製薬上許容されうる塩」という語句は、作用薬又は逆作用薬の、
酸性基及び塩基性基、例えば窒素基から形成される塩であり得る。一般に、そのような塩
の例は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩
、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、ア
スコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
グルビオナート及びパルモエート（すなわち１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキ
シ−３−ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない。「製薬上許容されうる塩
」という用語は、選択的に、酸性官能基、例えばカルボン酸又はスルホン酸官能基を有す
る作用薬又は逆作用薬と、製薬上許容されうる無機又は有機塩基から製造される塩であり
得る。一般に、そのような塩基の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及び
リチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物
；他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛の水酸化物；アンモニア、及び有機アミン、例
えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシル
アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチル
アミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキ
ルアミン）、例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−
ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン
、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，
Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リシン
等を含むが、これらに限定されない。

「患者」又は「動物」は、好ましくは哺乳動物であり、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブ
タ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、及びモ
ルモット、最も好ましくはヒトを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用する、「作用薬（active agent）」という語句は、患者の血流中に十分
な量で吸収されたとき生物学的作用を生じさせる薬剤を指す。

本明細書で使用する「逆作用薬（adverse agent）」という語句は、剤型中に存在する
作用薬の少なくとも１つの生物学的作用、例えば陶酔作用を部分的に又は完全に取り消す
又は無効にする、或いは患者又は動物の血流中に十分な量で吸収されたとき、１以上の不
快な生理的反応、例えば嘔吐、吐き気、下痢、まずい味を生じさせる薬剤を指す。

本明細書で使用する、「制御放出」という用語は、即時放出剤型の単回用量よりも長い
作用期間を提供する速度での投与後の剤型からの作用薬のインビボ放出を指す。例えば、
薬剤を、例えば５〜２４時間間隔にわたって放出することができる制御放出経口投与剤型
と比較して、典型的な即時放出経口投与剤型は、薬剤を、例えば１時間間隔にわたって放
出することができる。

本明細書で使用する、「層」という用語は、単一の厚さを有する被覆物又は層（stratu
m）；多数の厚さを有する被覆物又は層；平行する対向面を有する被覆物又は層；平行で
ない対向面を有する被覆物又は層；平面である１以上の表面を有する被覆物又は層；及び
平面でない１以上の表面を有する被覆物又は層を含むがこれらに限定されない、被覆物又
は層を指す。

本明細書で使用する「ラミネート」という用語は、２以上の層を含む構造、すなわち多
層構造を指す。

本明細書で使用する「オピオイドアゴニスト」という語句は、場合により立体特異的に
、オピオイド受容体のいくつかの亜種の１以上に結合して、アゴニスト活性を生じさせる
作用薬を指す。

本明細書で使用する「オピオイドアンタゴニスト」という語句は、患者又は動物の血流
中に十分な量で吸収されたとき、オピオイドアゴニストの少なくとも１つの生物学的作用
、例えば陶酔作用を低減、遅延、又は無効にする逆作用薬を指す。

作用薬と逆作用薬とを含有する共押出剤型

上述したように、本発明は、作用薬と逆作用薬とを含有する共押出医薬組成物及び剤型
、並びにそのような組成物及び剤型を製造する共押出法を対象とする。１つの実施形態で
は、本発明は、作用薬と逆作用薬を含有する１以上の共押出粒子を含む剤型に関する。

本発明の組成物及び剤型は、作用薬の即時放出又は制御放出を提供することができる。

ある実施形態では、逆作用薬は隔離されていない。それらの実施形態では、逆作用薬は
、即時放出及び制御放出を含む、いかなる速度でもインビボで放出され得る。

ある実施形態では、逆作用薬は隔離されている。それらの実施形態では、本発明の組成
物及び剤型は、無傷剤型の患者への意図された通りの投与後に、隔離された逆作用薬が血
流中にインビボで放出又は吸収されるのを大きく低減又は防止するように製剤又は製造さ
れる。そこで、剤型中に存在する隔離された逆作用薬の小量だけが、好ましくは約１０重
量％未満、より好ましくは約１重量％未満又は０％が、無傷剤型の患者への意図された通
りの投与後にインビボで血流中に放出又は吸収される。隔離された逆作用薬がオピオイド
アンタゴニストであるとき、ある実施形態では、好ましくは約０．５ｍｇ未満、より好ま
しくは約０．０５ｍｇ未満のオピオイドアンタゴニストが、無傷剤型の患者への意図され
た通りの投与後にインビボで放出される。例えば１つの実施形態では、隔離された逆作用
薬がナルトレキソンであるとき、好ましくは０．０６２５ｍｇ未満のナルトレキソンが無
傷剤型の患者への意図された通りの投与後にインビボで放出される。

１つの実施形態では、逆作用薬は、逆作用薬を少なくとも１つの疎水性物質及び、場合
により、結合剤、可塑剤、加工助剤、賦形剤等、又は前記の２若しくはそれ以上の組合せ
と共に押し出すことによって隔離することができる。その全体が全ての目的に関して明白
に参照して本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００３／０１４３２６９ Ａ
ｌ号は、隔離された逆作用薬と作用薬を含有する剤型を製剤するための組成物及び方法を
開示する。１つの実施形態では、剤型は、１以上のシース層又は成分によって少なくとも
部分的に覆われた又は取り囲まれたコアの中に存在する隔離された逆作用薬を含有し、前
記シース成分は、作用薬を含有する１以上のシェル層又は成分によって少なくとも部分的
に取り囲まれている。前記剤型は、コア、シース成分及びシェル成分の共押出を含む工程
によって製造される。１つの実施形態では、コアをシースによって少なくとも部分的に取
り囲むか又は覆って、逆作用薬含有コアの一部を露出することができる。シースは、コア
の少なくとも一部、好ましくは大部分を覆うか又は取り囲む２つのシース層又は成分を含
み得る。１つの実施形態では、シースはコアの上部と底部の大部分を覆うか又は取り囲み
、一方コアの側面の一部又は全部は覆わずに残す。１つの実施形態では、シースは、コア
の上部、底部及び側面の実質的に全部を覆うか又は取り囲む。

１つの実施形態では、シースはシェルによって少なくとも部分的に取り囲まれるか又は
覆われており、好ましくはシースの大部分がシェルによって取り囲まれるか又は覆われて
いる。シェルは２つのシェル層又は成分を含み得る。１つの実施形態では、シェルはシー
スの上部と底部の大部分を覆うか又は取り囲み、一方、シースの周囲表面又は側面の一部
又は全部は覆わずに残す。１つの実施形態では、シェルは、シースの上部、底部及び側面
の実質的に全部を覆うか又は取り囲む。

ある実施形態では、シースはコアの必ずしも全部を覆わない又は取り囲まない。それら
の実施形態では、シェルの一部は、シースによって覆われない又は取り囲まれないコアの
部分に隣接し、その一部又は全部を覆うか又は取り囲むことができる。

１つの実施形態では、本発明は、作用薬と逆作用薬を含有する複数の共押出粒子を含み
、前記粒子が逆作用薬を含有するコアを含み、前記コアが作用薬を含有するシェルによっ
て少なくとも部分的に取り囲まれている、固体剤型に関する。粒子は、コアとシェルの共
押出を含む工程によって調製される。好ましくは、シェルはコア成分の大部分を取り囲む
。コアは、逆作用薬と疎水性物質を含むことができ、シェルは作用薬と疎水性物質を含む
ことができる。１つの実施形態では、逆作用薬は隔離されている。

ある実施形態では、逆作用薬はコア全体に存在し得る。１つの実施形態では、逆作用薬
はコアとシースの両方に存在し得る。もう１つの実施形態では、逆作用薬は多層粒子の１
以上の内層に存在し得る。

ある実施形態では、シースは逆作用薬又は作用薬を全く含まない。他の実施形態では、
シースは逆作用薬及び／又は作用薬を含み得る。１つの実施形態では、シース中に存在す
る逆作用薬の量は、コア中に存在する量よりも少ない。同様に、１つの実施形態では、シ
ース中に存在する作用薬の量は、シェル中に存在する量よりも少ない。

ある実施形態では、シェルは逆作用薬を全く含まない。他の実施形態では、シェルは逆
作用薬を含み得る。１つの実施形態では、シェル中に存在する逆作用薬の量は、コア中に
存在する逆作用薬の量よりも少ない。存在する場合、シェル中に含まれる逆作用薬は、即
時放出又は制御放出であり得るか、又は隔離され得る。

１つの実施形態では、逆作用薬はコアにのみ存在し、作用薬はシェルにのみ存在し、共
押出された剤型のシース中には逆作用薬又は作用薬は存在しない。この実施形態では、共
押出後に小量の作用薬及び／又は逆作用薬が他の成分又は層に移動することが許容されう
る。

本発明の剤型は、経口的に、例えば錠剤又はカプセルの形態で；直腸又は膣経路で、例
えば坐薬の形態で投与することができる。好ましい実施形態では、本発明は経口投与剤型
を対象とする。

本発明の剤型は、適切な大きさの１以上の共押出粒子を含み得る。１つの実施形態では
、剤型は、複数の小さな粒子、例えば、全ての寸法において（in all dimensions）約０
．１ｍｍ〜約５．０ｍｍの大きさを有する粒子を含み得る。もう１つの実施形態では、粒
子は全ての寸法において約０．１ｍｍ〜約３．０ｍｍの大きさを有する。粒子は、所望に
応じていかなる形状も有することができ、例えば円柱状、球状、正方形、楕円体、又は何
らかの規則的な若しくは不規則な形態をとり得る。

１つの実施形態では、経口投与剤型は、硬又は軟ゼラチンカプセル内に有効量の溶融押
出マルチ微粒子（「ＭＥＭ」）を含むように製造される。例えばコア、シース及びシェル
を含む複数のＭＥＭを、摂取されて体液と接触したとき、隔離された逆作用薬の有意の放
出を伴わずに、作用薬の有効な持続放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセル
に入れることができる。本発明の剤型のマルチ微粒子の粒径は、全ての寸法において約０
．１ｍｍ〜約５．０ｍｍであり；もう１つの実施形態では、全ての寸法において約０．１
ｍｍ〜約３．０ｍｍである。

もう１つの実施形態では、複数の粒子又はＭＥＭを、例えば、その全体が全ての目的に
関して明白に参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第４，９５７，６８１号（Klim
eschら）に述べられている手順によって、錠剤に圧縮することができる。錠剤（圧縮及び
成形）、カプセル（硬及び軟ゼラチン）及び他の形態の丸剤を製造するための手法及び組
成物も、その全体が全ての目的に関して参照して本明細書に組み込まれる、Remington's
Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol編), 1553-1593(1980)に述べられている。

もう１つの実施形態では、錠剤は、装置を用いて、例えば成形圧延機、ピンチ装置、ベ
ルト及びローラー又は牽引ローラーを使用して、共押出物を錠剤に成形することによって
製造できる。もう１つの実施形態では、錠剤は、図２に示すようなローリングパンチを使
用して押出物シートから製造することができる。

錠剤は何らかの幾何学的形状、例えば球、長円体、ペレット等であり得、製造方法及び
患者に依存していかなる寸法においても大きさが異なり得ることを了解すべきである。錠
剤は、いかなる方向でも約５ｍｍ〜約７５ｍｍの寸法を有し得る。１つの実施形態では、
錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍ〜約３０ｍｍの寸法を有する。もう１つの実施形態で
は、錠剤は、いかなる方向でも約５ｍｍ〜約１５ｍｍの寸法を有する。

本発明の粒子又は錠剤は、上記及び／又は５．５節（コア）で定義するような製薬上許
容されうる疎水性被覆材料；結合剤などの賦形剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシデ
ンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例
えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリ
コール酸デンプンナトリウム）；湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；及び当技術
分野で周知の他の添加物又は賦形剤をさらに含み得る。粒子又は錠剤は、被覆が意図する
使用を妨げないことを条件として、当技術分野で周知の方法によって被覆することができ
る。被覆工程の非限定的な例は、噴霧被覆及び浸漬被覆である。

ある実施形態では、剤型は、例えば約５〜８時間又はそれ以上にわたって、好ましくは
少なくとも１２時間にわたって、より好ましくは少なくとも２４時間、又はそれ以上にわ
たって、インビボで作用薬の制御放出を提供するように製剤される。

本発明者は、ある種の目的に関して、作用薬と逆作用薬の放出速度はインビボ法又はイ
ンビトロ(in vitro)法によって測定することができると考えるが、２つの異なる方法によ
って得られる結果の間に直接の相関があると主張するわけではない。

意図された通りに患者に投与されたときは、無傷剤型からの逆作用薬のインビボ放出は
、好ましくは、作用薬の恩恵を実質的に低下させない又は不快な生理的反応を生じさせな
いような十分に低いものである。逆作用薬の放出速度は、主としてコア、シース及びシェ
ルの組成によって決定される。本発明の剤型は、典型的には無傷剤型の意図された通りの
投与後にインビボで約１０重量％未満、好ましくは約１重量％未満の隔離された逆作用薬
を放出し、より好ましくは隔離された逆作用薬を実質的に全く放出しない。隔離された逆
作用薬がオピオイドアンタゴニストであるとき、剤型は、無傷剤型の意図された通りの投
与後にインビボで、好ましくは約０．５ｍｇ未満、より好ましくは約０．０５ｍｇ未満の
オピオイドアンタゴニストを放出する。例えば１つの実施形態では、逆作用薬がナルトレ
キソンオピオイドアンタゴニストであるとき、好ましくは０．０６２５ｍｇ未満のナルト
レキソンが、意図された通りの無傷剤型の投与後にインビボで放出される。

ある実施形態では、剤型は、標準インビトロ溶解試験において３６時間にわたって、好
ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の逆作用薬を放出し、より好
ましくは逆作用薬を実質的に全く放出しない。例えば経口投与剤型が５．０ｍｇの隔離さ
れたオピオイドアンタゴニストを含有し、ＵＳＰバスケット法（ＵＳＰ Ｉ型バスケット
、１００ｒｐｍ；擬似胃液７００ｍｌ；酵素なしでｐＨ１．２を３７℃で１時間充填、次
いで擬似腸液９００ｍｌ；酵素なしでｐＨ７．５を試験期間中充填）を用いて溶解試験を
実施するとき、３６時間にわたって擬似胃腸液中に放出されるオピオイドアンタゴニスト
の量は、０．５ｍｇ未満、より好ましくは０．０５ｍｇ未満であり得る。

作用薬と隔離された逆作用薬を含有する無傷剤型(intact dosage form)を患者に投与す
るとき、隔離された逆作用薬の小量だけがインビボで放出され、好ましくはほとんど全く
放出されず、一方、作用薬は、即時放出から制御放出まで変化し得る意図された速度で放
出される。しかし、作用薬及び隔離された逆作用薬粒子を含有する剤型が、特に熱で（例
えば約４５℃〜約５０℃以上、約１００℃まで又はそれ以上で）溶媒中に、例えば砕かれ
るか、破砕、粉砕又は溶解されて不正使用されているとき、体内での吸収のために利用さ
れ得る逆作用薬の量は実質的に上昇する。逆作用薬は、その後、作用薬の少なくとも１つ
の作用、例えば陶酔作用（euphoric effect）を低減すること、又は患者において１以上
の不快な作用を惹起することによってその作用を及ぼすために利用可能となる。そこで、
逆作用薬が作用薬のアンタゴニストである場合、逆作用薬の作用によって作用薬の少なく
とも１つの作用が、好ましくは実施的に低下するか、さらには排除される。例えば作用薬
がオピオイドアゴニストであり、逆作用薬がオピオイドアンタゴニストである場合、剤型
が、オピオイド−受容体結合を妨げ、オピオイドアゴニストの陶酔作用を低減することで
不正使用されているとき、高い量のオピオイドアンタゴニストが体内で利用可能となる。
従って、無傷剤型として意図された通りに本発明の剤型を服用する患者だけが、実質的に
作用薬の完全な薬理作用を経験する。逆作用薬が催吐薬であり、剤型が不正使用されてい
る場合、催吐薬の放出及び吸収は吐き気及び／又は嘔吐を誘発して、使用者が剤型を不正
使用するのを阻止し、また、ある種の場合には、被験者の体内から作用薬を除去する。す
なわち、剤型中の作用薬を乱用しても、逆作用薬により生じる望ましくない作用のため、
より望ましいものではなくなる。

本発明の１つの実施形態では、固体剤型は場合により化粧被覆物（cosmetic coating）
によって覆うことができる。医薬剤型のために使用されるいかなる公知の種類の化粧被覆
物も、被覆された剤型が本発明の意図する目的を達成する限り、使用することができる。

ある実施形態では、剤型は、安定性を高めるために長時間高温に暴露することによって
硬化できる。本明細書で使用する「硬化」という用語は、安定化された最終剤型を得るこ
とを目的とする剤型（又は中間生成物）の熱処理を意味する。当業者に了解されるように
、本発明の製剤が疎水性遅延剤の一部又は全部としてポリマーを組み込んでいるとき、熱
処理は硬化作用を引き起こし、ポリマーはおそらくそれ自体でより安定な状態へと架橋す
る。本発明の製剤が、疎水性物質、例えば水添(hydrogenated)植物油又はステアリルアル
コールを含むとき、熱処理は、ポリマーの硬化よりはむしろ製剤の徐冷に類似し得る。し
かし、本発明の目的のために、「硬化」という用語の使用は、硬化と徐冷の両方を包含す
るとみなされる。疎水性物質がロウ様物質だけを含む状況では、硬化は、最大の安定性を
達成するのに十分な時間、例えば約４〜約７２時間、約３５℃〜約６５℃の温度で実現す
ることができる。他の実施形態では、硬化は、約５〜約４８時間又はそれ以上、好ましく
は少なくとも約２４時間、約４０℃〜約６０℃の温度で実施する。安定な剤型の意図する
結果を達成する適切な硬化時間は当業者によって決定され得る。

作用薬

いかなる種類の作用薬も本発明の共押出剤型において使用できる。有用な作用薬の例は
、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝固薬、抗うつ薬
、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭
痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起機能不全改善薬、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状
腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β−遮断薬、心臓イオンチャネル薬、コ
ルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、角
質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロ
ライド系抗生物質、筋弛緩薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤、性ホル
モン、興奮薬、筋弛緩薬、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認知増強薬、抗尿失禁薬、栄養
油、抗良性前立腺肥大症薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸を含むが、これらに限定されな
い。剤型は２以上の作用薬を含み得る。

作用薬のより詳細な例は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び刺激
薬、例えばメチルフェニデート及びアンフェタミン、ドロナビノール、グルテチミド、メ
チルフェニデート、ナビロン、タンパク質同化ステロイド、メチルプリロン、エトクロル
ビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル
、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メ
ブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェ
タミン、抱水クロラール、エトクロルビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、及びデト
ロプロポキシフェンを含むが、これらに限定されない。

ある実施形態では、作用薬はオピオイドアゴニストである。有用なオピオイドアゴニス
トは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル
モルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデ
イン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィ
ン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、
ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エト
ヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィ
ン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモ
ルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レ
ボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、
メタドン、メトフォン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレ
ボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピ
パノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴ
リック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フ
ェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプ
タジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフ
ェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの製薬上許容されうる塩、及び上記したも
ののいずれか２つ又はそれ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。

ある実施形態では、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモル
フォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモ
ルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル及びその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、ト
ラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノー
ル及びそれらの混合物から成る群より選択される。１つの実施形態では、オピオイドアゴ
ニストは、オキシコドン、ヒドロモルフォン又はヒドロコドンである。

「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピンの誘導体
であって中枢神経系を抑制することができる薬剤を指す。ベンゾジアゼピンは、アルプラ
ゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾ
ラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパ
ム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート及び前記
のいずれか２つ又はそれ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。

バルビツレートは、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン
）から誘導される鎮静−催眠薬を指す。バルビツレートは、アモバルビタール、アプロバ
ルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビター
ル、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール及び
前記のいずれか２つ又はそれ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。

刺激薬は、中枢神経系を刺激する薬剤を指す。刺激薬は、アンフェタミン、例えばアン
フェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタン
フェタミン、メチルフェニデート及び前記のいずれか２つ又はそれ以上の混合物を含むが
、これらに限定されない。

作用薬は、結腸疾患、例えば過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、便秘、術後
アトニー、胃腸感染を治療するために結腸領域で局所的に作用する薬剤、及び抗原性物質
をリンパ系組織に送達する治療薬を含むが、これらに限定されない、結腸への送達を意図
する薬剤であり得る。結腸疾患の治療のための作用薬は、５−ＡＳＡ；ステロイド類、例
えばヒドロコルチゾン及びブデゾニド；緩下薬；軟便剤；オクトレオチド；シサプリド；
抗コリン作用薬；オピオイド；カルシウムチャネル遮断薬；結腸の細胞への送達のための
ＤＮＡ；グルコサミン；トロボキサンＡ₂シンテターゼ阻害剤、例えばリドグレル；５Ｈ
Ｔ３−拮抗薬、例えばオンダンセトロン；感染性細菌、例えばクロストリジウム・ディフ
ィシル（Clostridium difficile）に対する抗体；及び、例えばＨＩＶの予防のための、
抗ウイルス薬を含むが、これらに限定されない。

あるいは、作用薬は、全身的に活性であり、結腸領域において吸収が高い薬剤であり得
る。そのような薬剤は、極性化合物、例えばヘパリン；インスリン；カルシトニン；ヒト
成長ホルモン（ＨＧＨ）；成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）；インターフェロン；
ソマトスタチン及び類似体、例えばオクトレオチド及びバプレオチド；エリトロポエチン
（ＥＰＯ）；顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；黄体
化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及びその類似体；心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮ
Ｆ）；バソプレシン；デスモプレシン；カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）；
及び鎮痛薬を含む。

作用薬粒子は、疎水性物質、結合剤、可塑剤、賦形剤、及び前記のいずれか２つ又はそ
れ以上の組合せをさらに含み得る。適切なマトリックス材料は、所望結果、例えば即時放
出又は持続放出を達成するのに十分な速度での作用薬の放出を可能にするものを含む。１
つの実施形態では、作用薬の胃腸液への拡散放出を可能にする、透過性マトリックス材料
を使用する。

逆作用薬

上述したように、本発明は、分離することができる、作用薬と逆作用薬を含有する共押
出剤型及び医薬組成物、並びにそのような剤型及び組成物を製造し、投与するための共押
出方法を対象とする。１つの実施形態では、本発明は、分離することができる、作用薬と
逆作用薬を含有する複数の粒子を含む剤型に関する。

逆作用薬は、作用薬の生物学的作用を少なくとも部分的に低減するか又は遮断する、あ
るいは動物又は患者の血流中に吸収されたとき不快な作用を作り出す、何らかの医薬活性
物質であり得る。逆作用薬の例は、何らかの治療作用物質のアンタゴニストを含むが、こ
れらに限定されない。オピオイドアゴニストを本発明の剤型中の作用薬として使用すると
きは、オピオイドアンタゴニストを逆作用薬として使用することができる。同様に、ベン
ゾジアゼピンを本発明の剤型中の作用薬として使用するときは、ベンゾジアゼピンアンタ
ゴニストを逆作用薬として使用することができる。バルビツレートを本発明の剤型中の作
用薬として使用するときは、バルビツレートアンタゴニストを逆作用薬として使用するこ
とができる。アンフェタミンを本発明の剤型中の作用薬として使用するときは、アンフェ
タミンアンタゴニストを逆作用薬として使用することができる。作用薬が、その通常治療
範囲以上の用量で投与したとき毒性であるときは、すなわち過量の有意の潜在的可能性が
存在するときは、毒性作用薬の解毒薬を逆作用薬として使用することができる。

１つの実施形態では、逆作用薬はオピオイドアンタゴニストである。本発明において有
用なオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブ
フィン、ナロルフィン、シクラザシン、シクラゾシン、レバロルファン、これらの製薬上
許容されうる塩、及び上記したもののいずれか２つ又はそれ以上の混合物を含むが、これ
らに限定されない。

有用なオピオイドアンタゴニスト塩は、オピオイドアンタゴニストの酸及び塩基性窒素
基から形成される塩を包含する。オピオイドアンタゴニスト塩の例は、硫酸塩、クエン酸
塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸
性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オ
レイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッ
カリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパルモエート（すなわ
ち１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含むが、こ
れらに限定されない。

他のオピオイドアンタゴニスト塩は、酸性官能基、例えばカルボン酸又はスルホン酸官
能基を有するアンタゴニストと、製薬上許容されうる無機又は有機塩基から製造される塩
を包含する。適切な塩基は、５．１節（定義）の「製薬上許容されうる塩」という用語に
言及した項において上記で特定したものを含むが、これらに限定されない。

ある実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルメフェン、ナロキソン、ナルト
レキソン、又はこれらの製薬上許容されうる塩である。もう１つの実施形態では、オピオ
イドアンタゴニストは、ナルトレキソン塩、例えば、塩酸ナルトレキソンである。

本発明の逆作用薬として使用することができるベンゾジアゼピンアンタゴニストは、フ
ルマゼニルを含むが、これに限定されない。

本発明の逆作用薬として使用することができるバルビツレートアンタゴニストは、本明
細書で述べるようなアンフェタミンを含むが、これらに限定されない。

本発明の逆作用薬として使用することができる刺激薬アンタゴニストは、本明細書で述
べるベンゾジアゼピンを含むが、これらに限定されない。

本発明のもう１つの実施形態では、逆作用薬は、望ましくない生理的反応、例えば嘔吐
を引き起こす薬剤である。このタイプの逆作用薬は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バ
ルビツレート、又は刺激薬を含むいかなる種類の治療薬に関しても使用できる。本発明に
おける逆作用薬としての使用に適する催吐薬の例は、トコン及びアポモルフィンを含むが
これらに限定されない、投与後安全且つ有効に嘔吐を誘発する薬剤を包含する。

コア

本発明のある実施形態では、隔離することができる逆作用薬は、共押出多層粒子のコア
又は内層に存在し得る。１つの実施形態では、本発明の逆作用薬含有コアは、好ましくは
疎水性マトリックス材料を含む。本発明において有用な疎水性マトリックス材料は、胃腸
管において不溶性であるか又は低い溶解度を有することが当技術分野で公知であるものを
含む。そのような材料は、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、並びに
アルキルセルロースから成る群より選択される疎水性材料を含むが、これらに限定されな
い。マトリックスはまた、付加的な疎水性材料、例えばゼイン、シェラック、水添ヒマシ
油、水添植物油又はそれらの混合物を含有し得る。不溶性であるが、そのような疎水性材
料は経時的に分解し、それによって最終的に逆作用薬の一部を放出することができる。製
薬技術分野の当業者は、例えば逆作用薬のインビボ放出を変化させるために、逆作用薬中
の疎水性マトリックス材料の含量を変えることにより、そのような放出の速度を制御する
ことができる。

１つの実施形態では、疎水性マトリックス材料はアクリルポリマーを含む。適切なアク
リルポリマーの例は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコ
ポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキ
ルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル
酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポ
リ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメタ
クリレート、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メ
タクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに限定
されない。適切なアクリルポリマーの付加的な例は、アクリル及びメタクリルモノマー１
モル当たり約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含む、ア
クリル酸及びメタクリル酸エステルから合成されるコポリマー（例えばアクリル酸低級ア
ルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）を含む、アクリル樹
脂を含むが、これらに限定されない。

アクリルポリマーは、１以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含み得る。アン
モニオメタクリレートコポリマーは当技術分野において周知であり、低い含量の第四級ア
ンモニウム基を有するアクリル酸とメタクリル酸エステルの十分に重合されたコポリマー
である。所与の治療薬について望ましい溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性
質を有する２以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要な場合が
ある。例えば第四級アンモニウム基対中性アクリル（メタクリル）エステルのモル比を変
化させることによって、生じる被覆物の透過特性を変更し得ることが知られている。当業
者は、モノマーを組み合わせて、所望放出速度で治療薬を放出するコポリマーを容易に提
供することができる。第四アンモニウム基の官能性を有するアクリレート及びメタクリレ
ートのコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ^TM及びＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ^TM（Rohm P
harma, GmbH, Weiterstat, Germany）として市販されている。好ましいアンモニオメタク
リレート樹脂は、全ての形態のＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ^TM、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｒ
Ｓ ＰＯ^TMを含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ^TMは、ＥＡ：ＭＭ：ＴＡＭのモル比が１：２
：０．０１である、エチルアクリレート（ＥＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭ）及びト
リメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭ）の水不溶性コポリマーで
あることが知られている；例えば米国特許第６，３０６，３９１号参照。ＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ ＲＳ ＰＯ^TMは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ^TMの粉末化形態であることが知られている
；例えば米国特許第５，４９２，６９２号参照。

１つの実施形態では、疎水性マトリックス材料は、水不溶性セルロースポリマーを含む
。ある実施形態では、セルロースポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル
、又はセルロースエステルエーテルである。好ましくは、セルロースポリマーは、約ゼロ
から約３（３を含む）までの無水グルコース単位上の置換度（「Ｄ.Ｓ.」）を有する。本
明細書で使用するＤ.Ｓ.という用語は、置換基によって置換されている、セルロースポリ
マーの無水グルコース単位上に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。代表的セル
ロースポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリア
シレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート
、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリセルロースア
ロイレート、並びにモノ−、ジ−及びトリセルロースアルケニレートから選択されるポリ
マーを含むが、これらに限定されない。例示的なセルロースポリマーは、約１〜約２のＤ
.Ｓ.を有するセルロースアセテート及び約２〜約３のＤ.Ｓ.を有するセルロースアセテー
トを含む。好ましくは、セルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテー
ト、セルロースプロピオネート（低、中又は高分子量）、セルロースアセテートプロピオ
ネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、又はセル
ローストリアセテートである。より好ましいセルロースはエチルセルロースである。

より詳細なセルロースポリマーは、約１．８のＤ.Ｓ.を有するセルロースプロピオネー
ト；約１．８のＤ.Ｓ.を有するセルロースアセテートブチレート；約２．９〜３のＤ.Ｓ.
を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルローストリ
バレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリ
スクシネート及びセルローストリオクタノエート；約２．２〜２．６のＤ.Ｓ.を有するセ
ルロースジアシレート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、
セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート；並びにセルロースのコエス
テル、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブ
チレート及びセルロースアセテートプロピオネートを含む。

ある実施形態では、コアは一般に、約３０重量％〜約９９重量％の１以上の疎水性マト
リックス材料、好ましくは約５０重量％〜約９５重量％の１以上の疎水性マトリックス材
料、より好ましくは約６０重量％〜約９５重量％の１以上の疎水性マトリックス材料を含
み得る。

逆作用薬含有コアは、場合により１以上の結合剤、付加的な遅延剤、可塑剤、及び／又
は賦形剤を含み得る。結合剤は、マトリックスの完全性を維持するために有用であり、ま
た体液中への薬剤の放出を遅延させるのを助けることができる。結合剤の例は、天然及び
合成ロウ、水不溶性ロウ、脂肪アルコール、脂肪酸、水添(hydrogenated)脂肪、脂肪酸エ
ステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性ポリマー
、並びに混合物、例えばステアリルアルコール、ステアリン酸及び水溶性ポリマー、例え
ばヒドロキシセルロースを含む。

可塑剤は、疎水性マトリックス材料がセルロースポリマー又はアクリルポリマーを含む
ときに有用である。適切な可塑剤の非限定的な例は、例えばアセチルトリエチルシトレー
ト及び／又はアセチルトリブチルシトレートを含む。

逆作用薬コアはまた、押出の間の製剤の加工性を改善するため及び／又は最終生成物の
性質を改善するために添加することができる、他の賦形剤も含み得る。液体賦形剤の非限
定的な例は、水及び、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば落花生油、
ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、トリグリセリド等を含む。固体賦形剤の例は、ス
テアリン酸マグネシウム、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、滑石、
ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等を含む。着色料もコアに添加し得る。

ある実施形態では、コアは、本発明の剤型のシェルに関して５．７節（シェル）で開示
する物質の１以上を含み得る。

シース

ある実施形態では、本発明の剤型は、逆作用薬含有コアを少なくとも部分的に取り囲む
、好ましくは逆作用薬含有コアの大部分を取り囲むシースを含み得る。ある実施形態では
、シースは、好ましくは疎水性マトリックス材料を含み、及び場合により結合剤、付加的
な遅延剤、可塑剤及び賦形剤を含む。ある実施形態では、シースは逆作用薬及び／又は作
用薬を含み得るが、シースはいかなる逆作用薬又は作用薬も含まないことが好ましい。

１つの実施形態では、シースの疎水性材料は、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及
びコポリマー、並びにコアについて上述した水不溶性アルキルセルロースから成る群より
選択される１以上の物質を含む。シースは、場合により１以上の付加的な疎水性材料、例
えばコアについて上述したような、シェラック、ゼイン、水添ヒマシ油、水添植物油及び
それらの混合物を含み得る。

シースにおいて使用される疎水性マトリックス材料は、逆作用薬コアにおいて使用され
るものと同じか又は異なり得る。シースにおいて使用される疎水性材料は、好ましくは胃
腸管内で実質的に不溶性であるが、この材料は、ある限られた程度まで経時的にインビボ
で溶解又は生分解することができ、それによって小量の隔離された逆作用薬のコアからの
インビボ放出を可能にする。製薬技術分野の当業者は、例えばシースの組成を変化させる
こと、シースの厚さを高めること、コアのより大きな割合をシースで取り囲むこと、コア
の大きさ及び／又は寸法を変化させること、並びに／或いはシース及び／又はコアの組成
を変化させることによって、そのような放出の速度を変化させることができる。これらや
他の方法は当業者に公知であるか又は本開示を考慮して常套的実験によって決定され得る
。

ある実施形態では、シースは、約１０重量％〜約９９重量％、好ましくは約４０重量％
〜約９５重量％、より好ましくは約６０重量％〜約９０重量％の１以上の疎水性マトリッ
クス材料を含み得る。

シースは、１以上の付加的な遅延剤、或いは１以上の結合剤又は可塑剤又は賦形剤、或
いはそれらの何らかの組合せ、例えば逆作用薬含有コアに関して上述したものをさらに含
有し得る。

シェル

本発明の共押出剤型は、作用薬を含有するシェルを含む。剤型は、投与後にインビボで
作用薬の即時放出及び／又は制御放出を提供することができる。ある実施形態では、剤型
は、作用薬、例えばオピオイドアゴニストの制御放出を提供する。オピオイドアゴニスト
の制御放出剤型の製剤及び製造の押出方法は、当技術分野において公知である。例えば、
各々その全体が全ての目的に関して明白に参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第
５，９５８，４５２号；同第５，９６５，１６１号；同第５，９６８，５５１号；同第６
，２９４，１９５号及び同第６，３３５，０３３号は、オピオイドアゴニスト剤型の制御
放出を開示している。そのような特許の１以上の開示は、制御放出オピオイドアゴニスト
剤型のための詳細、例えば製剤、疎水性マトリックス材料、遅延剤、結合剤、可塑剤及び
賦形剤、並びにＭＥＭを含有する錠剤、カプレット及びカプセルを形成するための押出方
法を含む。

ある実施形態では、作用薬は、経口投与後インビボで作用薬の制御放出を提供するマト
リックス中に分散し得る。医薬組成物又は剤型を製造するためにいかなる適切な制御放出
マトリックスも使用できる。ある種の制御放出マトリックスが経口製剤に関して知られて
おり（例えばその開示全体が全ての目的に関して明白に参照して本明細書に組み込まれる
、Remington's Pharmaceutical Sciences 1684-85 (18th ed. 1990)参照）。上記で特定
した特許及び出版物に開示されている制御放出剤型に加えて、有用な制御放出マトリック
スの他の例は、その内容全体が、各々、全ての目的に関して明白に参照して本明細書に組
み込まれる、米国特許第６，１４３，３２８号；同第６，０６３，４０５号；同第５，４
６２，７４７号；同第５，４５１，４０９号；同第５，３３４，３９２号；同第５，２６
６，３３１号；同第５，５４９，９１２号；同第５，５０８，０４２号；同第５，６５６
，２９５号；同第５，３２４，３５１号；同第５，３５６，４６７号及び同第５，４７２
，７１２号に述べられている。

制御放出マトリックスは、場合により親水性材料と組み合わせた、可融疎水性材料を含
み得る。疎水性可融材料は、例えば約４５℃〜約１００℃の融点、１つの実施形態では、
約５０℃〜約９０℃の融点を有し得る、例えば疎水性ポリマーあるいは天然又は合成ロウ
又は油、例えば水添植物油又は水添ヒマシ油であり得る。親水性材料は、親水性ポリマー
、例えばヒドロキシセルロース；水溶性可融材料、例えばポリエチレングリコール；或い
は水溶性微粒子材料、例えばリン酸ジカルシウム又はラクトースであり得る。

本発明に従った制御放出剤型を製造するためにいかなる公知の共押出方法も使用できる
が、好ましい方法は、適切なマトリックス材料と成分の溶融共押出である。例えば制御放
出マトリックスに分散した作用薬を含有するシェルは、例えば以下の１以上を含むがこれ
らに限定されない、適切な非可融材料と共に作用薬を押し出すことによって製造できる：

（ａ）親水性又は疎水性ポリマー、例えばゴム、セルロースエーテル、タンパク質由来
物質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、及びセルロースアセテートフタレート。これらのポリマーのうちで、セルロース
エーテル、例えば置換セルロースエーテル、例えばアルキルセルロース（例えばエチルセ
ルロース）、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース及びヒドロキシエチルセルロース）、及びアクリル樹脂（例えばメタクリレート、例
えばメタクリル酸コポリマー）が使用できる。制御放出マトリックスは、好ましくは約１
％〜約８０％（重量）の疎水性及び／又は親水性ポリマーを含み得る。

（ｂ）可消化、長鎖（Ｃ₈−Ｃ₅₀、１つの実施形態ではＣ₈−Ｃ₄₀）置換又は非置換炭化
水素、例えば脂肪酸；水添植物油；脂肪アルコール、例えばラウリル、ミリスチル、ステ
アリル、セチル又は、１つの実施形態ではセトステアリルアルコール；脂肪酸のグリセリ
ルエステル、例えばグリセリルモノステアレート；鉱物油；並びにロウ、例えば蜜ロウ、
グリコワックス（glycowax）、カスターワックス、及びカルナバロウ。約２５℃〜約９０
℃の融点を有する炭化水素が１つの実施形態で使用される。これらの長鎖炭化水素物質の
うちで、脂肪（族）アルコールは１つの実施形態において有用である。制御放出マトリッ
クスは、約６０％（重量）までの少なくとも１つの可消化長鎖炭化水素を含み得る。

（ｃ）ポリアルキレングリコール。制御放出マトリックスは、約６０％（重量）までの
少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含み得る。

本発明の剤型における使用のための適切な制御放出マトリックスは、１以上のセルロー
スエーテル又はアクリル樹脂、１以上のＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪アルコール、１つの実施形態では
Ｃ₁₂−Ｃ₂₂脂肪アルコール、並びに／或いは１以上の水添植物油を含み得る。特に適切な
マトリックスは、１以上のアルキルセルロース、１以上のＣ₁₂−Ｃ₃₆脂肪アルコール、１
つの実施形態ではＣ₁₂−Ｃ₂₂脂肪アルコール、及び場合により１以上のポリアルキレング
リコールを含む。もう１つの実施形態では、マトリックスは、約０．５重量％〜約６０重
量％、もう１つの実施形態では約１重量％〜約５０重量％のセルロースエーテルを含む。

アクリル樹脂は、例えばメタクリレート、例えばメタクリル酸コポリマー、ＵＳＮＦ
Ａ型（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ^TM）、Ｂ型（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ^TM）、Ｃ型（ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ Ｌ １００−５５^TM）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ ３０ Ｄ^TM、 ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ Ｅ^TM、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ^TM、又はＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ^TM（Rohm Pharma
GmbH, Weiterstat, Germanyから市販されている）であり得る。１つの実施形態では、マ
トリックスは、約０．５重量％〜約９５重量％のアクリル樹脂、もう１つの実施形態では
約１０重量％〜約５０重量％のアクリル樹脂を含む。

ポリアルキレングリコールが存在しない場合、マトリックスは、１つの実施形態では約
１重量％〜約４０重量％、もう１つの実施形態では約２重量％〜約３６重量％の脂肪アル
コールを含む。ポリアルキレングリコールが経口投与剤型中に存在するときは、脂肪アル
コールとポリアルキレングリコールの合計重量は、１つの実施形態ではマトリックスの約
２重量％〜約４０重量％、もう１つの実施形態ではマトリックスの約２〜約３６重量％を
構成する。

ポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコール又は、１つの実施形態
ではポリエチレングリコールであり得る。ポリアルキレングリコールの数平均分子量は、
１つの実施形態では約２００〜約１５，０００ダルトン、もう１つの実施形態では約４０
０〜約１２，０００ダルトンである。

シェルはまた、コアの含有物に関して開示した物質の１以上を含み得る。例えばシェル
は、５．５節（コア）において上記で開示した疎水性マトリックス材料、結合剤、遅延剤
、可塑剤及び／又は賦形剤の１以上を含み得る。

共押出工程

本発明はまた、医薬組成物又は剤型を製造するための共押出方法に関する。本発明は、
逆作用薬を含有するコア；場合によりコアを少なくとも部分的に取り囲むシース；及びコ
アを少なくとも部分的に取り囲む、作用薬を含有するシェルを、及び存在する場合はシー
スを、共押出すること、例えば溶融共押出することを含む工程を包含する。ある実施形態
では、共押出工程は、多層押出物シートを生産し、それを適切な大きさの１以上の粒子に
して、次にそれらを、各々が複数の粒子を含有し得る、錠剤、カプレット又はカプセルを
含むがこれらに限定されない１以上の剤型に組み込む。１つの実施形態では、前記方法は
、多層押出物を粒子又は錠剤にするためにローリングパンチを使用することを含む。

一般に、押出によって作用薬含有組成物又は剤型を製造する方法は周知である。例えば
粒子を含有する剤型を含む、医薬剤型を押出し、形成するための公知の方法を開示する、
各々その全体が全ての目的に関して明白に参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第
５，９５８，４５２号、同第５，９６５，１６１号及び同第６，３３５，０３３号参照。
作用薬を含有する剤型を形成するための共押出方法も公知である。例えば各々その全体が
全ての目的に関して明白に参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８８０，５
８５号及び同第５，０７３，３７９号参照。

また、装置、例えば成形圧延機、ピンチ装置、ベルト及びローラー又は牽引ローラーを
使用することにより、鋳造可能な共押出物を錠剤に成形することも公知である。例えば各
々その全体が全ての目的に関して明白に参照して本明細書に組み込まれる、米国特許第６
，１２０，８０２号及び同第５，０７３，３７９号参照。

本発明に従って、共押出工程を使用して、作用薬及び隔離し得る逆作用薬を含有する多
層医薬組成物又は剤型を生産する。１つの実施形態では、剤型は、コア、シェル及び、場
合により、シースを共押出すること及びローリングパンチを使用して前記押出物を粒子に
することを含む工程によって生産される。

１つの実施形態では、本発明は、ａ）逆作用薬を含有するコア及びコアを少なくとも部
分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、より好ましくはコアを実質的に又
は完全に取り囲む、作用薬を含有するシェルを共押出して、多層押出物シートを形成する
こと；及びｂ）多層押出物シートを剤型に、例えば錠剤、カプレット又は複数の粒子に成
形することによって剤型を製造する方法に関する。１つの実施形態では、前記方法は、多
層押出物シートを粒子にするためのローリングパンチの使用を含む。

もう１つの実施形態では、本発明は、ａ）逆作用薬を含有するコア；コアを少なくとも
部分的に取り囲む、好ましくはコアの大部分を取り囲む、より好ましくはコアを実質的に
又は完全に取り囲むシース；及びシースを少なくとも部分的に取り囲む、好ましくはシー
スの大部分を取り囲む、より好ましくはシースを実質的に又は完全に取り囲む、作用薬を
含有するシェルを共押出して、多層押出物シート又はラミネートを形成すること；及びｂ
）多層押出物シートを剤型に、例えば錠剤、カプレット又は複数の粒子に成形することに
よって剤型を製造する方法に関する。１つの実施形態では、前記方法は、多層押出物シー
トを粒子にするためのローリングパンチの使用を含む。

１つの実施形態では、剤型は、カプセル、好ましくはゼラチンカプセルに入った、コア
、場合によりシース、及びシェルを含む複数の粒子を含有する。

１つの実施形態では、本発明はさらに、逆作用薬と疎水性マトリックス材料を含有する
コア製剤を第一押出機に充填すること；作用薬と疎水性マトリックス材料を含有するシェ
ル製剤を第二押出機に充填すること；前記製剤を加熱し、多層金型を通して押出して、作
用薬を含有するシェルによって少なくとも部分的に覆われた逆作用薬コアを含む多層押出
物シート又はラミネートを形成すること；及び多層押出物シートを剤型に、例えば錠剤、
カプレット又は複数の粒子にすることを含む、剤型を製造する方法に関する。１つの実施
形態では、前記方法は、多層押出物を１以上の粒子又は剤型にするためのローリングパン
チの使用を含み得る。

本発明の１つの実施形態のために有用な装置の一例は、２台の粉末供給ホッパー（powd
er-feeder hoppers）を含み、１台は逆作用薬コア成分を負荷するため及び１台はシェル
成分を負荷するためである。コア成分は、逆作用薬及び疎水性マトリックス材料、及び場
合により、上述したような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤、加工助剤及び賦形剤を含む
がこれらに限定されない付加的な物質を含有し得る。シェル成分は、作用薬及び疎水性マ
トリックス材料、及び場合により、上述したような遅延剤、結合剤、可塑剤、加工助剤及
び賦形剤を含むがこれらに限定されない付加的な物質を含有する。各々のホッパーの内容
物を押出機に負荷する。各々の押出機の出口は、共押出工程において使用するように大き
さを決め、寸法を合わせて設計された共押出金型口に連結され（全ての押出機が同じ共押
出金型に連結される）、それによってコア中に逆作用薬及びシェル中に作用薬を含有する
、多層押出物シート又はラミネートを形成する。ある実施形態では、多層押出物シートは
、シェルがコアの上部と底部を覆うように設計される。その後多層押出物シートは剤型に
成形される。１つの実施形態では、前記方法は、多層押出物シートを粒子又は剤型にする
ためのローリングパンチの使用を含む。

もう１つの実施形態では、本発明はさらに、逆作用薬と疎水性マトリックス材料を含有
するコア製剤を第一押出機に充填すること；疎水性マトリックス材料を含有するシース製
剤を第二押出機に充填すること；及び作用薬と疎水性材料を含有するシェル製剤を第三押
出機に充填すること；第一、第二及び第三押出機において前記製剤を加熱し、押出するこ
と；製剤を、多層金型を通して共押出して、多層押出物シート又はラミネートを形成する
こと；及び多層押出物シートを、逆作用薬を含有するコア；コアを少なくとも部分的に覆
うシース；及びシースを少なくとも部分的に覆う、作用薬を含有するシェルを含む剤型又
は粒子にすることを含む、剤型を製造する方法に関する。

本発明のこの実施形態のために有用な装置の一例は、３台の粉末供給ホッパーを含み、
１台はコア成分を負荷するため、１台はシース成分を負荷するため及び１台はシェル成分
を負荷するためである。コア成分は、逆作用薬及び疎水性マトリックス材料、及び場合に
より、上述したような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤、加工助剤及び賦形剤を含むがこ
れらに限定されない付加的な物質を含有し得る。シース成分は、疎水性マトリックス材料
及び上述したような付加的な遅延剤、結合剤、可塑剤及び賦形剤を含むがこれらに限定さ
れない付加的な物質を含有し得る。また、上述したように、シース成分は作用薬及び／又
は逆作用薬を含有し得る。シェル成分は、作用薬及び疎水性マトリックス材料、及び場合
により、上述したような遅延剤、結合剤、可塑剤、加工助剤及び賦形剤を含むがこれらに
限定されない付加的な物質を含有し得る。各々のホッパーの内容物を押出機に負荷する。
各々の押出機の出口は、多層シート又はラミネートの共押出において使用するように大き
さを決め、寸法を合わせて設計された共押出金型口に連結され（全ての押出機が同じ共押
出金型に連結される）、それによって、コア中に逆作用薬；コアを少なくとも部分的に取
り囲む、例えば少なくともコアの上部と底部を取り囲むシース；及びシースを少なくとも
部分的に覆う、例えば少なくともシースの上部と底部を覆う、作用薬を含有するシェルを
含む、多層押出物シート又はラミネートを形成する。１つの実施形態では、前記方法は、
多層押出物シートを粒子又は剤型にするためのローリングパンチの使用を含む。

組成物及び剤型を共押出するために使用する押出機の設計及び設定の詳細は、本発明に
とって決定的に重要ではない。本明細書に示す押出機の詳細は例示である。各々の押出機
は、例えば単軸又はニ軸スクリューと加熱バレルを備え得る。各々のスクリュー押出機は
、独立して、（i）逆方向回転（すなわち反対方向の回転で駆動される）非かみ合い型；
（ii）同方向回転（すなわち同方向の回転で駆動される）非かみ合い型；（iii）逆方向
回転かみ合い型；又は（iv）同方向回転かみ合い型、又はそれらの何らかの組合せであり
得る。各々の押出機は、独立して、その架構（ハウジング）の先端に位置する単一排出口
又は放射状排出口を有し得る。各々のスクリュー押出機は、独立して、スクリューの各先
端の駆動手段又は１つの先端にだけ存在する駆動手段を有し得る。各々のスクリュー押出
機は、独立して、５〜７０、好ましくは２０〜６０の長さ対直径、又はＬ／Ｄ比を有し得
る。当業者はそのような装置、例えば真空付属物を有するＬｅｉｓｔｒｉｔｚ二軸スクリ
ュー押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｍｉｃｒｏ １８／ＧＬ ４０Ｄ二軸スクリュー押出
機、又はＷａｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ ＺＳＫ−３０型二軸スクリュー押出
機に精通している。

各々の押出機の各々個別に調節可能なバレル区域の温度は、所与の製剤のために必要な
温度に設定し、押出機を、典型的には約３０分間、熱平衡させることができる。二軸スク
リュー押出機の内圧は、マイナス約６００〜約９８０ミリバールに維持することができる
。

定常状態温度に達した後、各々の粉末供給ホッパーの内容物を別々の予備加熱した押出
機に供給し、それによって各々の押出機内で、かみ合い型スクリュー及び混練機によって
一連の区域を通って駆動されながら、加熱及び混合を通して、典型的には約３０℃〜約２
００℃の温度、好ましくは約５０℃〜約１５０℃の緊密に混合された溶融塊を形成する。
場合により、空気流通口が押出機内に存在し得る。液体成分を、粉末製剤とは独立して、
溶融塊に添加することを所望する場合は、何らかの公知の手段によって、例えば容積移送
式ポンプ、例えば歯車ポンプによって供給される注入口によって、液体を押出機内に注入
することができる。

各々の押出機を出てくる溶融塊は、場合により結合ブロック及び／又は主ゲートアダプ
ターの下流にある共押出金型口に連結され、次に金型口を通過して、それによって逆作用
薬コア；場合により、コアを少なくとも部分的に取り囲むシース；及びコア、又は存在す
る場合はシースを少なくとも部分的に覆うシェルを含む、多層押出物シート又はラミネー
トを形成する。一般に、各々の押出機の回転速度（ｒｐｍ）は、それらの結合産出量が、
金型出口で、約１〜約２０ｋｇ／時又はそれ以上、例えば約６〜約８ｋｇ／時であるよう
に調節される。各々の押出機の回転速度は、各々の押出機の産出量が、コア対シェル及び
、場合によりシースの所望比率を生じるように調節することができるパラメータの１つで
ある。

金型口の寸法及び／又は横断面形状は、生じる多層シートの厚さ及び形状を変化させる
ように調節することができる。例えば金型口は長方形横断面形状に限定されず、台形特徴
（すなわち押出物の上部の幅が押出物の底部の幅より小さい場合、又はその逆の場合）を
有し得るか；多層シート又はラミネートの幅及び／又は厚さに関連してある程度の屈曲を
有し得るか（すなわち厚みが押出物の幅に沿って変化するように、上部及び／又は底部側
面が凹型及び／又は凸状屈曲を有し得る；１つの実施形態では、金型口開口部は非常に扁
平な卵形を有する）；又はそれらの何らかの組合せを有し得る。例えば円形横断面を有す
る口は、約０．１ｍｍ〜約５０ｍｍ、あるいは約０．５ｍｍ〜約２０ｍｍ、例えば約１ｍ
ｍ−約１０ｍｍの直径を有する多層シート又はラミネートを提供するように調節すること
ができる。

共押出工程から生産される多層押出物シート又はラミネートは、その後金型口から離れ
て運搬され、当業者に公知の方法によって、例えば扇冷却トンネル又はその上で多層押出
物シートが冷却時に凝固する、堅くなる又は硬化する連続移動ベルトを使用して、凝固さ
れる。多層押出物シートは、押出された多層押出物シートを、ローリングパンチ装置を用
いて又は当技術分野で公知の何らかの方法によって剤型、例えば複数の粒子にするために
適切な装置に送られる。多層押出物シートを剤型にすることは、凝固／硬化の前、凝固／
硬化の間又は凝固／硬化の後に実施することができる。

好ましい実施形態では、共押出工程から生じる多層押出物シートを部分的に冷却して凝
固させ、次に、図２に示すように、多層押出物をローリングパンチによってカレンダー切
断する。装置、例えば成形圧延機、ピンチ装置、ベルト及びローラー又は牽引ローラーを
使用することにより、鋳造可能な共押出物を錠剤に成形するための他の方法は公知である
（例えば米国特許第６，１２０，８０２号及び同第５，０７３，３７９号参照）。

１つの実施形態では、共押出された多層押出物を切断するか、挟むか又は圧着して、多
数の錠剤又は微粒子、例えば逆作用薬含有コアがシース層及びシェル層によって実質的に
又は完全に包まれている、図１に示すものを形成する。好ましい実施形態では、ローリン
グパンチ装置の作用は、シースがコアを実質的に又は完全に取り囲み、シェルがシースを
実質的に又は完全に取り囲むように、シェル及びシース層を圧着する又は挟む。いかなる
場合も、コア及びシースの組成は、隔離された逆作用薬のインビボ放出の速度を制限する
又は妨げるように然るべく製剤すべきである。

加えて、錠剤又は粒子は、共押出多層シート又はラミネートから錠剤又は微粒子を生産
する方法に依存して、所望サイズ範囲内のいかなる幾何学的形状でも、例えばビーズ、シ
ード、ペレット等であり得ることを理解すべきである。例えば経口投与剤型を所望する場
合は、形状は、球状、楕円体、円柱状、変形円柱状（例えば上部及び／又は底部が屈曲し
ている円柱状側面を有する；側面はある程度屈曲しており、実質的に扁平な上部及び／又
は底部を有する、又はそれらの組合せ）、卵型、楕円形等、又はそれらの何らかの組合せ
を含み得るが、これらに限定されず、「円柱状」は、円形横断面だけでなく以下の横断面
の１以上を含み得る：角が少なくとも部分的に丸くなった形状を含む、三角形、四角形、
菱形、ダイアモンド形、台形、五角形、六角形、八角形、星形（例えば３、４、５、６又
はそれ以上の点を有する）、又はそれらの何らかの組合せ。１つの実施形態では、形成さ
れる微粒子は、約０．１ｍｍ〜約３．０ｍｍの寸法（高さ、長さ及び幅）を有する楕円体
であり得る。もう１つの実施形態では、形成される微粒子は、類似の寸法を有する円柱状
であり得る。１つの実施形態では、錠剤又は粒子は六角形であり得る。押出可能シートか
らの六角形錠剤又は粒子の生成は、例えば丸い錠剤又は粒子に比べて、廃棄物の低減を可
能にし得る。

コア、選択的なシース及びシェルの組成及び寸法は、作用薬の所望放出速度を達成する
ため及び逆作用薬を適切に隔離するために変化させ得ることは製薬押出の当業者には明白
である。例えば共押出金型出口寸法を変えることにより、コア、シース及びシェルの厚さ
を変化させ得る。１つの実施形態では、コア、選択的なシース及びシェルの厚さは、約５
．０ｍｍ以下、もう１つの実施形態では約３．０ｍｍ以下の最大寸法を有する粒子を提供
するように調節することができる。ある実施形態では、コア、シース及びシェルの厚さは
約０．０５ｍｍ〜約３．０ｍｍ、もう１つの実施形態では約０．２ｍｍ〜約１．０ｍｍで
ある。シースの所望の厚さは、例えば疎水性マトリックス材料の溶解速度及びコアの厚さ
によって決定され得る。１つの実施形態では、シースの厚さは約０．０５ｍｍ〜約３．０
ｍｍ、もう１つの実施形態では約０．１ｍｍ〜約１．０ｍｍである。シェルの厚さは、例
えばシェル組成及び作用薬の所望放出速度に基づいて、調節することができる。１つの実
施形態では、シェルの厚さは約０．０５ｍｍ〜約３．０ｍｍ、もう１つの実施形態では約
０．１ｍｍ〜約１．０ｍｍである。１つの実施形態では、剤型は、いずれの寸法において
も約０．１ｍｍ〜約３．０ｍｍの範囲の大きさを有する複数の粒子を含み得る。

１つの実施形態では、剤型は複数のＭＥＭを含む。場合により、切断及び／又はパンチ
後、例えば＃１６ ＴＢＣ（約０．０５４”）及び＃２６ ＴＢＣ（約０．０３１”）オー
プニングスクリーンを使用して、粒子を分離器に通して、収集することができる。１つの
実施形態では、粒子を患者への経口投与のための硬又は軟ゼラチンカプセルに入れる。

図１ａ、１ｂ及び１ｃは、本発明の共押出粒子の３つの実施形態の透視図を示す。図１
ａ、１ｂ及び１ｃの各々において、コア３は逆作用薬と疎水性材料を含有する。図１ａに
おいて、疎水性材料を含有するシース２は、コア３を完全に覆って取り囲む。シェル１は
、作用薬と疎水性材料を含有し、シース２を完全に覆って取り囲む。

図１ｂに示す実施形態では、シース２は上方シース成分２ａと下方シース成分２ｂを含
む。シース２はコア３の上部と底部を取り囲むが、小量のコア３を粒子の側面に沿って露
出されたまま残す。同様に、シェル１は、上方シェル成分１ａと下方シェル成分１ｂを含
む。シェル１はシース２の上部と底部を取り囲み、シース２及び／又はコア３の小さな部
分を粒子の側面に沿って露出されたまま残す。

図１ｃでは、シース２は、コア３の上部と底部を取り囲み、コア３の小さな部分を側面
に沿って露出されたまま残す、上方シース成分２ａと下方シース成分２ｂを含む。この実
施形態では、シェル１はシース２とコア３の両方を完全に覆って取り囲む。

図２は、多層押出物を複数の粒子にするためのローリングパンチの使用を含む、本発明
の剤型を形成する１つの方法の非限定的な例を示す。図２に例示するように、共押出多層
押出物シート１６が共押出金型から出てくる。多層押出物は、逆作用薬を含有するコア３
、疎水性材料を含有するシース２及び作用薬を含有するシェル１を含む。多層押出物１６
は共押出金型出口からローリングパンチ１０へと運搬され、ローリングパンチ１０は多層
押出物１６を複数の粒子１４にする。ある実施形態では、シェルとシースをローリングパ
ンチによって挟むか又は圧着してコアを実質的に被包し、それによって楕円体形状の多層
粒子を生成する。多層押出物が単純に切断されるか又は不完全に挟まれて圧着される場合
を含むがこれに限定されない、ある実施形態では、コア及び／又はシースの露出領域、例
えば剤型又は粒子の側面又は縁が存在し得る。

投与方法

本発明はまた、治療の必要のある患者に本発明の剤型を投与することを含む、患者の病
状を治療するための方法を対象とする。剤型は、例えば経口投与剤型、例えば錠剤又はカ
プセル、あるいは直腸又は膣投与剤型、例えば坐薬であり得る。１つの実施形態では、病
状は疼痛であり、剤型は、オピオイド及び隔離されたオピオイドアンタゴニストを含有す
る。ある実施形態では、剤型を１日２回患者に投与し、他の実施形態では１日１回投与す
る。

投与単位当たりの量

本発明の剤型では、投与単位当たりの作用薬の量は、その特定適応症のための有効量で
あり、逆作用薬の量とは無関係である。例えば治療薬がオピオイドアゴニストである場合
は、本発明の剤型中のオピオイドアゴニストの量は、一般に約１ｍｇ〜約８００ｍｇ；１
つの実施形態では約５ｍｇ〜約１６０ｍｇである。当業者は、過度の実験を必要とせずに
、特定適応症のために必要な治療薬の量を容易に決定することができる。

本発明の剤型中の逆作用薬の量は、不正使用されたとき、実質的な量の逆作用薬が直ち
に剤型から放出され、動物の血液中に吸収された場合に、逆作用薬が意図する逆作用を与
えることができる量である。剤型が不正使用された場合に、逆作用薬が作用薬の薬理作用
の１以上、例えば陶酔作用を低減又は排除することを意図するとき、剤型中の逆作用薬の
量は、少なくとも、不正使用が起こった後、両方の薬剤が剤型から実質的に又は完全に放
出されて動物の血液中に吸収されたとき、作用薬の作用を低減又は排除するのに十分であ
る。

逆作用薬がオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン又はナルメフェンである
とき、本発明の剤型中に存在するオピオイドアンタゴニストの量は約０．５ｍｇ〜約５０
ｍｇであり得る。オピオイドアンタゴニストのシクラゾシン及びナルトレキソンは、経口
投与したとき、２４時間に近い長い作用期間で、それらの効果の多くを保持する。これら
のオピオイドアンタゴニストの約１０ｍｇ以下の量が、本発明の経口製剤において典型的
に使用される。

不正使用された場合、逆作用薬が望ましくない生理的反応、例えば嘔吐を引き起こすこ
とを意図するとき、剤型中の逆作用薬の量は、少なくとも、不正使用が起こった後、放出
時にそのような作用を引き起こすのに十分である。

安全性の理由から、剤型中に存在する逆作用薬の量は、全部が直ちに放出された場合で
もヒトに対する有害性を伴わずに意図される逆作用を惹起すべきである。

本発明のある実施形態では、剤型中の治療薬対逆作用薬の比率は、重量比で約１：１〜
約５０：１、１つの実施形態では重量比で約１：１〜約２０：１であり得る。他のある実
施形態では、前記比率は、重量比で約１：１〜約１０：１であり得る。

オピオイドアゴニストがヒドロコドンである非限定的な実施形態では、制御放出剤型は
、投与単位当たりヒドロコドン約５ｍｇ〜約８０ｍｇの鎮痛用量を含有し得る。オピオイ
ドアゴニストがヒドロモルフォンである非限定的実施形態では、投与単位当たり塩酸ヒド
ロモルフォン約２ｍｇ〜約６４ｍｇの量で含有され得る。オピオイドアゴニストがモルフ
ィンである非限定的実施形態では、投与単位当たりモルフィン約２．５ｍｇ〜約８００ｍ
ｇが剤型中に存在し得る。オピオイドアゴニストがオキシコドンである非限定的実施形態
では、剤型は、投与単位当たりオキシコドン約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、もう１つの実
施形態では、オキシコドン約２０ｍｇ〜約３０ｍｇを含有し得る。制御放出オキシコドン
製剤は当技術分野において公知である。非限定的実施形態では、オピオイドアゴニストは
、投与単位当たりトラマドール約２５ｍｇ〜８００ｍｇの量のトラマドールであり得る。
剤型は１以上のオピオイドアゴニストを含有することができ、各々の用量は適宜に調節さ
れ得る。

「単位用量」という用語は、本発明の目的に関して、作用薬（例えばオピオイドアゴニ
スト）の単回所望用量を患者に投与するために必要な剤型の総量と定義される。

膣又は直腸投与のための方法

上述したように、本発明はまた、作用薬及び隔離することができる逆作用薬を含有する
剤型の、膣又は直腸を通した吸収のための坐薬の形態での、その必要のある患者への投与
を対象とする。坐薬として投与するとき、組成物は、好ましくは坐薬基材を含む。微粒子
を溶解しないことを条件として、いかなる坐薬基剤も使用できる。例えばココアバターは
伝統的な坐薬基材であり、その融点を上昇させるためにロウを添加することによって改変
し得る。１以上の水混和性坐薬基材、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールを含
有し得る。坐薬として投与したとき、坐薬製剤中の第一及び第二の複数粒子の合計濃度は
、典型的には組成物の約５重量％〜約８０重量％である。

キット

本発明はまた、本発明の少なくとも１つの剤型を含むキットを対象とする。１つの実施
形態では、剤型は容器、例えばビン又は箱の中に存在する。もう１つの実施形態では、キ
ットは、例えば疼痛のために、患者を治療するための剤型の使用を指示する指示書のセッ
トをさらに含む。１つの実施形態では、指示書は、容器に貼付された印刷ラベルであるか
又は容器上に印刷され得る。もう１つの実施形態では、指示書は、容器中又は容器を含む
包装中に挿入された印刷紙を含み得る。指示書はまた、剤型及び／又はその使用が剤型の
乱用、誤用又は転用を低減するように設計されていることを言明し得る。

実施例

以下の実施例は本発明の理解を助けるために提示するものであり、本明細書に説明し、
特許請求する本発明を特に限定すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内である、
現在公知の又は今後開発される全ての等価物の置換、及び製剤の変更若しくは実験計画の
小さな変更を含む、本発明の変形例は、本発明の範囲内に属するとみなされる。

溶融共押出によるオピオイドアゴニスト及び隔離されたオピオイドアンタゴニストを含有
する粒子の製造
実施例１は、オピオイドアンタゴニストを含有するコア、シース、及びオピオイドアゴ
ニストを含有するシェルを含む粒子の溶融共押出による製造に適するはずである工程の机
上の実施例を説明する。作用薬は塩酸ヒドロモルフォンであり、隔離されたオピオイドア
ンタゴニストは塩酸ナルトレキソンである。コアの上部と底部は、いかなるヒドロモルフ
ォン又はナルトレキソンも含まないシースによって覆われる。コア押出機、シース押出機
及びシェル押出機への供給材料の製剤を表１に示す。

実施例１の多層粒子は、コア、シース及びシェルのための製剤成分を３つの別々の押出
機に充填することによって製造できる。例えば各々の製剤を、真空付属物を有するＬｅｉ
ｓｔｒｉｔｚ二軸スクリュー押出機の粉末供給ホッパーに充填することができる。各々の
押出機は、二軸スクリューと多区域加熱バレルを備え得る。各々の押出機では、初期区域
、中間及び最終区域を約３０℃〜約１５０℃の標的温度に維持することができる。各々の
押出機を約３０分間熱平衡させることができる。各々の二軸スクリュー押出機の内圧は、
マイナス約６００〜約９８０ミリバールに維持することができる。各押出機バレルの入口
はそれぞれの粉末供給ホッパーの出口先端に連結している。別々のコア、シース及びシェ
ル押出機バレルの出口を、多層押出物シート又はラミネートを形成するために共押出金型
の適切な引入れ口に連結することができる。各々の押出機の回転速度は、金型口で、所望
結合産出量を生産するためのレベル、例えば約５〜１５ｋｇ／時に設定することができる
。それぞれの溶融塊が形成されるまで、製剤を混合しながら加熱することができる。各々
の生じた粘性塊を、次に、それぞれの押出共押出バレルを通してそれぞれの共押出金型入
口に押し出して、コア、シース及びシェルを含む多層押出物シートを形成することができ
る。多層押出物シートを、その後、部分的に冷却して凝固したときに連続移動可能なベル
ト上でローリングパンチ装置へと運搬することができる。１つの実施形態では、部分凝固
して硬化した多層シートを、ローリングパンチ装置で、各々約０．１〜約３．０ｍｍの長
軸直径、約０．１〜３．０ｍｍの短軸直径及び約０．１〜約３．０ｍｍの厚さを有する六
角形粒子にペレット化することができる。これらの粒子においては、コアの平均厚さは約
０．０５〜約３．０ｍｍ、シースの平均厚さは約０．０５〜約３．０ｍｍ、シェルの平均
厚さは約０．０５〜約３．０ｍｍとすることができる。

インビトロでの剤型の溶解速度はＵＳＰバスケット法を用いて測定することができる。
装置はＵＳＰ Ｉ型バスケット（１００ｒｐｍ）で構成され得る。微粒子剤型を３７℃で
１時間、擬似胃液（ＳＧＦ）７００ｍＬ（酵素なしでｐＨ１．２）と接触させる。その後
、微粒子剤型を、試験期間中、擬似腸液（ＳＩＦ）９００ｍＬ（酵素なしでｐＨ７．５）
と接触させる。ＨＰＬＣを用いて各々の液体を検定することによって溶解速度を測定する
。

インビボで放出される逆作用薬の量は、作用薬の薬剤作用に有意の影響を及ぼす量より
少なく、また有意の不快な生理的症を惹起する量よりも少ないとみなされる。

上記で引用した全ての特許、特許出願、出版物、試験方法、文献及び他の資料は、それ
らの全体が、全ての目的に関して、参照により本明細書に組み込まれる。

図１ａ、１ｂ及び１ｃは、本発明の剤型の実施形態の透視図を示す。 本発明の微粒子を、ローリングパンチを使用して多層シートから製造する、本発明の１つの実施形態を例示する。

Claims (20)

1. ａ）逆作用薬を含有するコアと、作用薬を含有し前記コアの大部分を取り囲むあるいは前記コアを完全に取り囲むシェルとを共押出することによって多層押出物を形成すること、並びに
   ｂ）前記多層押出物から少なくとも１個の楕円形状多層粒子を形成することを含む、不正使用防止剤型を製造する方法であって、前記逆作用薬がオピオイドアンタゴニストであり、前記作用薬がオピオイドアゴニストである、前記製造方法。
2. 前記剤型が、患者への投与後に前記作用薬の制御放出を提供する、請求項１に記載の方法。
3. 前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトフォン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの製薬上許容されうる塩、及び上記したものの２又はそれ以上の混合物から成る群より選択されるものである、請求項１に記載の方法。
4. 前記オピオイドアゴニストが、モルフィン、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ヒジドロモルフィン、これらの製薬上許容されうる塩、及び上記したもののいずれか２つ又はそれ以上の混合物から成る群より選択される、請求項３に記載の方法。
5. 前記オピオイドアンタゴニストが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、これらの製薬上許容されうる塩、及び上記したものの２又はそれ以上の混合物から成る群より選択されるものである、請求項１に記載の方法。
6. 前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、これらの製薬上許容されうる塩、及び上記したものの２又はそれ以上の混合物から成る群より選択されるものである、請求項５に記載の方法。
7. 前記剤型が、全ての寸法において０．１ｍｍ〜３ｍｍの大きさを有する複数の粒子を含有する、請求項１に記載の方法。
8. 複数の粒子をカプセルに入れることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記不正使用防止剤型が経口投与剤型である、請求項１に記載の方法。
10. 前記コアおよび前記シェルの各々が疎水性物質を含有する、請求項１に記載の方法。
11. 前記疎水性物質が、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、アルキルセルロース、天然及び合成ロウ、水不溶性ロウ、脂肪アルコール、脂肪酸、水添脂肪、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、炭化水素、炭化水素骨格を有する疎水性ポリマー、並びに上記したものの２又はそれ以上の混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
12. 前記疎水性物質がアンモニオメタクリレートコポリマーを含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記不正使用防止剤型が、少なくとも１２時間、インビボで前記作用薬の制御放出を提供する、請求項１に記載の方法。
14. 前記不正使用防止剤型が、少なくとも２４時間、インビボで前記作用薬の制御放出を提供する、請求項１に記載の方法。
15. 前記不正使用防止剤型が、投与後にインビボで０．５ｍｇ以下のオピオイドアンタゴニストを放出する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記不正使用防止剤型が、投与後にインビボで０．０５ｍｇ以下のオピオイドアンタゴニストを放出する、請求項１４に記載の方法。
17. 前記不正使用防止剤型が、患者の病状又はその症状を治療する薬剤である、請求項１に記載の方法。
18. 前記病状又は症状が疼痛を含む、請求項１７に記載の方法。
19. 請求項１から１６のいずれかに記載の方法によって製造される共押出剤型。
20. ａ）請求項１９に記載の共押出剤型、及び
    ｂ）患者の疼痛を治療するための剤型の使用法を指示する印刷されたセットの指示書を含む、患者の疼痛を治療するためのキット。

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