WO1995005809A1

WO1995005809A1 - Preparation restant dans l'estomac, forme moulee gonflee, et procede de preparation

Info

Publication number: WO1995005809A1
Application number: PCT/JP1994/001367
Authority: WO
Inventors: Kouichi Nakamichi; Shougo Izumi; Hiroyuki Yasuura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1993-08-20
Filing date: 1994-08-18
Publication date: 1995-03-02
Also published as: EP0717988A1; EP0717988A4; DE69428707D1; US6312726B1; EP0717988B1; DE69428707T2

Description

明細書

胃内滞留製剤、膨化成形体及び製法 ίχ, wr 分. 野

本発明は、胃内滞留製剤に関するものである。詳しくは本発明は, 多軸型ェクストルーダーを用いて製造し得る膨化成形体、及びこれを含有する胃内滞留製剤に関するものである。

胃内滞留製剤は、胃内で胃液又は胃内容物の上部に浮遊し薬物を徐々に放出することができる効果を有する製剤である。

ここで「膨化成形体」とは、熱や圧力、化学変化等によって膨張し、内部に空隙を有するに到らしめた物体をいう。

背景技術

胃内滞留製剤は、徐放性製剤の一つであることから、徐放性製剤が一般にもつ服用回数の減少、有効濃度の持铙、副作用の軽減等といった利点を有する。これに加え胃内滞留製剤は、胃内排出速度の影響を受け難く、吸収部位で薬物を十分に放出させることができる < 従って、胃内滞留製剤は、医療上極めて有用な製剤であり、特に胃内又は小腸上部での直接作用を期待する薬物等に対して有用な製剤であるということができる。

胃内滞留製剤としては、これまで親水コロイドを利用したもの（特開昭 58-57315号公報）、中空に成型し外層に活性物質をコーティングしたもの（特開昭 55-12411号公報）、発泡性微小カプセルを用いたもの（特開昭 52-76418号公報）、水溶性高分子と油脂との混合物から全体の比重を 1 以下にしたもの（特開昭 61 -43108号公報、 PC T W091 /06281 ) 、発砲ェチルセルロースから構成されるもの（特開昭 62- 145014 号公報）等が知られている。これらの中には優れた胃内滞留製剤もあるが、構造が複雑で胃内における蟪動運動により破壊され浮遊性を十分に確保することができないものが多い。

一方、多軸型ェクストルーダーは、 1軸型ェクストルーダーとは性能、用途等を全く異にするスクリユー式混練押出機の一つである, 多軸型ェクストルーダーは、 1軸型ェクストルーダーのような単純な混練押出機ではなく、複数のスクリユーが互いに絡み合い干渉しあって物理的に高いエネルギーを発生させることができるネジ型ボンブに似た機構を有するので、 1軸型ェクストルーダーでは得られない処理を原料に施すことができる。多軸型ェクストルーダ一は、主に食品分野やブラスチック分野で発達し、食品（穀類、タンパク，畜肉、魚肉等）の加工やブラスチックの射出成形等に広く利用されている。

医薬品分野でェクストルーダーを利用した技術としては、 PCT W0 92/18106、 PCT W093/01472. 特開平 5-1 94197号公報等に開示がある _c これらは胃内滞留製剤に関するものではなく、胃内滞留製剤とは構造、効果等を異にする製剤形態に関するものである。

食品分野においては、多軸型ェクストルーダーを用いて食品原料 (例えば、澱粉質原料）を処理することにより膨化成形体を得る技術が知られている（特開平 5-284926号公報、特開平 5- 1 92083号公報、特開平 5- 23125 号公報、特開平 4-51849 号公報、特開平 1 -252267号公報、特開昭 61 -9253 号公報など）。しかし、いずれの技術も食品分野特有の課題（食感改善、見栄え改良など）を解決するものであり、技術分野を異にするものである。

その他、スクリュー式押出機を用いて乳酸系ポリマー（例えば、ポリ乳酸）を主体とした高分子網状体といわれる膨化成形体を得る技術が知られている（特開平 5- 177734号公報）。しかし、この膨化成形体は、油、体液等の吸収材やろ過材等の素材としての利用を目的とするものである。また、これら膨化成形体は、水に馴染みやすいため、胃内滞留製剤に応用することができるようなものではない, 発明の開示

本発明の主な目的は、従来の胃内滞留製剤とは全く異なる形態の胃内滞留製剤を提供することにある。

本発明者らは、医薬品分野における多軸型エタストルーダー（以下、単に「ェクストルーダー」という）の利用を種々検討する中で，上記目的を達成しうる胃内滞留製剤を見出し、本発明を完成した。本発明に係る胃内滞留製剤（以下、「本発明製剤」という）は、本発明に係る膨化成形体（以下、「本発明膨化体」という）を含有するものである。好ましい本発明製剤は、見掛け密度が 1未満のものである。

本発明膨化体は、見掛け密度が 1未満であって、耐酸性高分子化合物を主体として含有し、その他少なくとも膨化補助剤及び薬物を含有する断面が網状の膨化成形体である。断面が網状であることから本発明膨化体は、内部に多数の微細な空隙を連続又は不連続に保有する。

ェクストルーダーを用いて胃内滞留製剤を製造したのは本発明者らが初めてである。まず、本発明膨化体について詳述する。

本発明膨化体は、耐酸性高分子化合物を主体とするものであることから、中性水及び酸性水に実質的に不溶であり、胃内での耐酸性能を有する。ここで「主体」とは、全構成成分中、最も含有量の多い構成成分であることをいう。

耐酸性高分子化合物としては、通常医薬品の製剤化で使用される pH依存性及び pH非依存性の皮膜剤を挙げることができる。具体的には、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート (Aqoat-L, M, H、登録商標）、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースフタレート（HP - 50. 55. 55S) 、メタアクリル酸コポリマー L. S

C Eudragi t-L30D55, L100. L100-55. S100 、登録商標）、カルボキシメチルェチルセルロース（CMEC、登録商標）、酢酸フタル酸セル口ース（CAP 、登録商標）、ェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコボリマー RS ( Eudragi t-RS. RN100L. RN100. RSP L.

RSPM、登録商標）などを挙げることができる。

上記耐酸性高分子化合物は、単独でも二種以上であつてもよい。二種以上であっても十分に本発明の目的を達成することができる。耐酸性高分子化合物の構成比率は、選択する耐酸性高分子化合物, 膨化補助剤、薬物、目的とする本発明膨化体又は本発明製剤等によつて異なるが、 25〜94% (w/w)が適当であり、 40〜80% ( w/w)が好ましく、 50〜70% ( w/w)が更に好ましい。 25% ( w/w)より少ないものは、十分に耐酸性能及び強度を有しない場合がある。

膨化補助剤は、膨化成形体の内部に多数の微細均一な空隙を与えるための添加剤である。この膨化補助剤は、後述するェクストルーダ一で膨化成形体を製造する際に沸石作用に似た効果を原料に与えるものと考えられる。この膨化補助剤がなければェクストルーダーにより本発明膨化体を得ることが困難である。従って、膨化補助剤は、本発明にとって極めて重要な構成要素である。

膨化補助剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム、タルクなどを挙げることができる。

上記膨化補助剤は、単独でも二種以上であってもよい。二種以上であつても十分に本発明の目的を達成することができる。

膨化補助剤の構成比率は、選択する耐酸性高分子化合物、膨化補助剤、薬物、目的とする本発明膨化体又は本発明製剤等によって異なるが、 5〜40 % ( w/w)が適当であり、 10〜30 % ( w/w)が好ましく， 15〜20 % ( w/w)が更に好ましい。 5 % ( w/w)より少ないものは、十分に微細均一な空隙を有しない場合がある。 40 ( w/w) %より多いものは、本発明膨化体の形態を有しうる場合があるが、十分に耐酸性能及び強度を有しない場合がある。

本発明に係る薬物は、特に制限されないが、熱に安定なものが好ましい。具体的には以下の薬物を挙げることができる。

1 . 解熱 · 鎮痛 · 消炎剤

インドメタシン、アスピリン、ジクロフエナックナトリウム、ケトプロフヱン、イブプロフェン、メフヱナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイド口コーチゾン、ブレドニゾロン、ァズレン、フエナセチン、イソブロピルアンチピリン、ァセトァミノフェン、塩酸べンジタミン、フエニルブタブン、フルフエナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック。

2 . 抗渙瘍剤

スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸ィルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、二ザチジン、塩酸口キサチジンアセテート。

3 . 冠血管拡張剤

二フエジピン、塩酸ジルチアゼム、トラビジル、ジビリダモール, 塩酸ジラゼブ、メチル 2 , 6—ジメチルー 4 一（ 2 —二トロフエニル）一 5 — （ 2—ォキソ一 1 , 3 , 2—ジォキサホスホリナン一 2—ィル）一 1 , 4 ージヒドロピリジン一 3—カルボキシレート、ベラノ、'ミル、二カルジピン、塩酸二カルジピン、塩酸べラパミル。

4 . 末梢血管拡張剤

酒石酸ィフヱンブロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキクフィリン。

5 . 抗生物質

アンピシリン、ァモキシリン、セファレキシン、ェチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシリン、塩酸ミノサイクリン、ク口ラムフエ二コール、テトラサイクリン、エリスロマイシン。

6 . 合成抗菌剤

ナリジクス酸、ピロミド酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール · トリメトプリム、 6 —フルオロー 1 ーメチルー 7 — [ 4 一（ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1 ーピペラジニル] 一 4 ーォキソー 4 H [ 1 , 3 ] チアゼト [ 3 , 2 — a ] キノリン一 3—カルボン酸。

7 . 鎮けい剤

臭化プロパンテリン、硫酸アトロビン、臭化ォキサビゥム、臭化チメビジゥム、臭化プチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブト口ピウム、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルォクタ卜口ピン。

8 . 鎮咳、抗喘息剤

テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロ力テロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コディン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルフアン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸べンブロペリン、ヒベンズ酸チぺピジン、塩酸エブラジノン、塩酸ク口フヱダノール、塩酸エフエドリン、ノス力ピン、クェン酸カルベタペンテン、タンニン酸ォキセラジン、クェン酸ィソァミニル。

9 . 気管支拡張剤

ジブロフィリン、硫酸サルブ夕モール、塩酸クロルブレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシブレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸へキソブレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブ夕リン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フエノテロール、塩酸メトキシフエナミン。 1 0 . 利尿剤

フロセミド、ァセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ェチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、ァゾセミド、クロフエナミド。

1 1 . 筋弛緩剤

力ルバミン酸クロルフネシン、塩酸トルぺリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフエネシン、クロルゾキサゾン、フェンブロノくメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸ブリジノール、アフロクァロン、ノくクロフェン、ダントロレンナトリウム。

1 2 . 脳代謝改善剤

塩酸メクロフヱノキセート。

1 3 . マイナートランキライザー

ォキサゾラム、ジァゼパ厶、クロチアゼパ厶、メダゼパム、テマゼバム、フルジァゼバム、メブロバメート、ニトラゼパム、クロルジァゼボキシド。

1 4 . メジャートランキライザー

スルピリド、塩酸クロカブラミン、ゾテピン、クロルプロマジン、ノヽロペリドール。

1 5 . 3—ブロッカー

ピンドロール、塩酸プロブラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプ口.ロール、塩酸ラベ夕ロール、塩酸ァセブトロール、塩酸ブフヱトロール、塩酸アルブレノロール、塩酸ァ口チノロール、塩酸オクスブレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸ィンデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸べフノロール、塩酸ブブラノロール。

1 6 . 抗不整脈剤

塩酸プロ力インアミド、ジソビラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アブリンジン、塩酸プロパフヱノン、塩酸メキシレチン。

1 7 . 痛風治療剤

ァロブリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、プコローム。

1 8 . 血液凝固阻止剤

塩酸チクロピジン、ジクマロール、ヮルフアリンカリウム。

1 9 . 抗てんかん剤

フエニトイン、バルブ口酸ナトリウム、メタルビタール、力ルバマゼピン。

2 0 . 抗ヒスタミン剤

マレイン酸クロルフエ二ラミン、フマール酸クレマスチン、メキ夕ジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸ザィクロへブタジン。

2 1 . 鎮吐剤

塩酸ジフエ二ドール、メトクロブラミド、ドンペリドン、メシル酸べ夕ヒスチン、マレイン酸トリメブチン。

2 2 . 降圧剤

塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸ブラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロ二ジン、ブドララジン、ゥラピジル。

2 3. 交感神経興奮剤

メシル酸ジヒドロエルゴタン、塩酸イソプロテレノール、塩酸ェチレフリン。

2 4. 去たん剤

塩酸ブロムへキシン、カルボシスティン、塩酸ェチルシスティン塩酸メチルシスティン。

2 5. 経口糖尿病治療剤

グリベングラミド、トルプ夕ミドグリミジンナトリウム

2 6 · 循環器用剤

ュビデ力レノン、 AT P— 2 N a

2 7. 鉄剤

硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。

2 8. ビタミン剤

ビタミン B i 、ビタミン B ₂ 、夕ミン B ビタミン B 1 2- ビ夕ミン C、葉酸。

2 9. 頻尿治療剤

塩酸フラボキサート、塩酸ォキシプチニン、塩酸テロリジン、 4 ージェチルアミノー 1 , 1一ジメチルー 2—ブチニル（土）一 α— シクロへキシルー一フエニルグリコレートノヽィドロクロライドモノハイドレイト。

3 0. アンジォテンシン変換酵素阻害剤

マレイン酸ェナラプリル、ァラセブリル、塩酸デラブリル。

薬物の構成比率は、選択する耐酸性高分子化合物、膨化補助剤、薬物、目的とする本発明膨化体又は本発明製剤等によって異なるが.

0. 01〜45% ( w/w)が適当であり、 1〜20% ( w/w)が好ましく、 5〜 15% ( w/w)が更に好ましい。 0. 01 % ( w/w)より少ないものも薬物によっては本発明膨化体の形態を有しうる場合があるが、 45% ( w/w) より多いものは、十分に耐酸性能及び強度を有しない場合がある。その他、必要に応じて薬物放出調節剤、可塑剤、流動化剤等を適宜配合することができる。

薬物放出調節剤としては、酸若しくは水で溶解又は膨潤する物質等を挙げることができ、具体的には、ヒドロキシブ口ピルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、メチルセルロース、ボリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、ボリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、小麦粉、コーンスターチ、マンニット、乳糖、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル口ースなどを挙げることができる。

上記薬物放出調節剤は、単独でも二種以上であってもよい。二種以上であっても十分に本発明の目的を達成することができる。

薬物放出調節剤は、構成比率の 45% (w/w) 程度までを配合することができる。 45% (w/w) を超えるものは、十分に耐酸性能及び強度を有しない場合がある。ここで薬物放出調節剤とは、製剤からの薬物放出速度をコントロールする物質をいう。

可塑剤、流動化剤は、通常医薬品の製剤化で使用されるものであれば特に制限はなく、具体的には、ボリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、高級脂肪酸（ラウリン酸、トリデ力酸、ミリスチン酸、ペン夕デカン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ァラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸など）、高級脂肪酸エステル誘導体（先に掲げた高級脂肪酸のグリセリン、ェチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ボリエチレングリコール等のエステル。動物、植物から得られる飽和脂肪酸のグリセライド、およびその混合物、及びこれら動植物由来のグリセライドの硬化油脂。ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノール酸等の不飽和脂肪酸のグリセライド及びその混合物など）、高极アルコール（ペンタデカノール、へキサデカノ一ル、セチルアルコール、ヘプ夕デカノール、ステアリルアルコール、ノナデ力ノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレステロールなど）、高級アルコールェステル誘導体（コレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミテートなど）等を挙げることができる。

上記可塑剤、流動化剤は、単独でも二種以上であってもよい。二種以上であっても本発明の目的を十分に達成することができる。

可塑剤、流動化剤は、構成比率の 10 % (w/w) 程度までを配合することができる。 10 % (w/w) を超えるものは、膨化不良なものとなる場合がある。

可塑剤、流動化剤によって、バレル内で生ずる摩擦抵抗を軽減し. ェクストルーダーによる処理を円滑に行うことができる。

次に、本発明膨化体の製法について詳述する。

本発明膨化体は、耐酸性高分子化合物、膨化補助剤、薬物及び水を必須成分としてェクストルーダーにより一括処理することによつて製造することができる。ここで「一括処理」とは、全構成成分と水とを実質同時に剪断、混合、練合、圧縮、押出し処理等のェクストルーダーが有する処理を行うことをいう。

—般にェクストルーダーは、バレルと呼ばれる筒、出口に相当するダイ、及びスクリューから主に構成されている。バレルは通常複数あり、その中をスクリユーが貫通している。スクリューには、台形スクリュー、台形カットスクリュー、台形リバースカット、ボールスクリュー、ニーデイングパドル等の夕イブがあり、その組合せは任意に行うことができる。ェクストルーダーに送られた原料は、スクリューによりバレル内を移動し、ノくレル内でスクリューにより剪断、混合等の処理がなされ、ダイの細孔から押し出される。通常、各バレル及びダイは独立して温度調節ができるようになつている。

本発明においては、食品分野やブラスチック分野等で一股に使用されている高水分及び高油分原料の搬送機能、混合 · 圧縮 · 粉砕 ' 加熱機能といった基本特性を備えたェクストルーダーであればそのまま使用することができる。 2本以上のスクリューを有するェクストルーダーであれば、いずれのェクストルーダーも本発明において使用することができる。なお、 2本のスクリューを有する 2軸型ェクストルーダーを用いれば十分に本発明膨化体を得ることができる。ェクストルーダーでの一括処理は、ェクストルーダーの全バレル及びダイ内で必ずしも行われなければならないものではない。あるバレル内以降において一括処理されれば、本発明膨化体を得ることができる。

ェクストルーダーで一括処理する方法として、 ①全構成成分（耐酸性高分子化合物、膨化補助剤、薬物、その他の構成成分）と水とを予め混練し、これをェクストルーダーの主供耠孔から供給して一括処理する方法、 ②全構成成分を予め混合し、これをェクストルーダ一の主供給孔から供耠し、水を補助供耠孔から供給して一括処理する方法、 ③構成成分中「いくつかの構成成分」を予め混合し、これをェクストルーダーの主供給孔から供給し、「残りの構成成分」及び水を補助供給孔から供辁して一括処理する方法、 ④構成成分中 Γ—つの構成成分 j をェクストルーダーの主供給孔から供給し、 Γ 残りの構成成分」を補助供給孔から供給して一括処理する方法などを挙げることができる。これらの方法の中で、 ②③が好ましい。

ここで「主供給孔 j とは、バレル内へ原料を供給することができる最も基本的な供耠孔をいい、「補助供給孔 j とは、水や添加剤等を補助的にバレル内に供給しうる主供給孔以外の供給孔をいう。上記①において、必要に応じ、任意の構成成分及び Z又は水を更に補助供耠孔から供耠することができる。

上記②において、必要に応じ、任意の構成成分を更に補助供給孔から供給することができる。

上記③において、例えば、耐酸性高分子化合物及び薬物を「いくつかの構成成分」とし、膨化補助剤及びその他の構成成分を「残りの構成成分」とすることができる。耐酸性高分子化合物を「いくつかの構成成分 J の中に含めることが好ましい。「残りの構成成分 J は、混合物として一つの補助供給孔から供給することもできるし、個々の構成成分を又は任意の構成成分の混合物を複数の補助供給孔から供給することもできる。いずれも本発明膨化体を得ることができる。なお、主供給孔から供給される「いくつかの構成成分」のうちの一つ以上を Γ残りの構成成分 J の中に含めて補助供給孔から供給することもできる。

上記④において、「一つの構成成分」は耐酸性高分子化合物とすることが好ましい。「残りの構成成分」は、混合物として一つの補助供給孔から供給することもできるし、個々の構成成分を又は任意の構成成分の混合物を複数の補助供給孔から供給することもできる c いずれも本発明膨化体を得ることができる。なお、主供給孔から供給される Γ一つの構成成分」を「残りの構成成分 J の中に含めて補助供給孔から供給することもできる。

各構成成分と水、又は各構成成分を予め混合又は練合するには、ニーダーミキサー、 V型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、リボン型混合機などの機械や手動によって行うことができる。

バレル内への各構成成分及び水の供給は、手動により、又は使用するェクストルーダーに一般に装備されている原料供給機によって行うことができるが、一定速度で原料を供給しうる装置であれば特に制限なく行うことができる。かかる装置として、例えば、スクリユーフィーダ一、テーブルフィーダ一、ベルトコンベア式定量供給機、電磁フィーダ一などを挙げることができる。

各構成成分のェクストルーダーへの仕込み量は、前述の各構成比率の範囲内で適宜設定することができる。

水の使用量は、構成成分、ェクストルーダーの機種や種類、処理条件、目的とする本発明膨化体等によって異なるが、全構成成分に対して 5〜20% (w/w) の範囲で加えることができる。 5 % (w/w) より少ないと、膨化不良を起こしたり、またバレル内での摩擦抵抗が大きくなることによって過剰負荷がかかり、排出されないおそれがある。 20 % (w/w) を超えると、膨化不良を起こすおそれがある。

ここでいう水には、単なる水のほか、生理食塩水等の等張化水、中性若しくは酸性若しくは塩基性緩衝液、又はアンモニア水なども含まれる。

ェクストルーダーの処理条件について説明する。

ェクストルーダーのバレル及びダイの温度は、構成成分、ェクストルーダーの機種や種類、目的とする本発明膨化体等によって適宜設定することができる。具体的には、 70〜150 で、好ましくは 100 〜120 でに設定することができる。 150 でより高い温度に設定しても本発明膨化体を得ることができるが、あまり高い温度に設定すると薬物等が分解するおそれがある。 70^eCより低い温度では、本発明膨化体が得られないおそれがある。

スクリューの回耘数（処理速度）は、ェクストルーダーの機種や種類、構成成分、スクリューの形状等によって適宜設定することができ、使用するェクストルーダーの許容範囲内で設定することができる。バレルの全長が長いェクストルーダーほど回転数を上げることができる。バレルの全長が長いほど処理能力が高いからである。具体的には 50rpm 以上が適当であり、 50〜300rpmが好ましい。

吐出圧力は、 10〜150kg/cm² が適当であり、 30〜120kg/cm ² が好ましい。

使用しうるスクリユーの形伏及び組合せは、特に制限なく選択することができる。なお、混練作用及び剪断作用の強いニーディングパドル（練合羽根）という形状のパドルを 1つ以上使用することが好ましい。

排出ダイは、目的とする本発明膨化体又は本発明製剤によって適宜変えることができる。具体的には、排出ダイの細孔の口径が 0. 5 〜 5 mm øのものを挙げることができる。

ェクストルーダーによる膨化現象は、バレル内において適当な熱と高い圧力の下にあった原料混合物がダイから押し出されることによって急激に常圧に戻されるために生ずるものと考えられる。またその際、原料混合物に存在する水分も同時に気化するため、その水蒸気もェクストルーダ一による膨化現象の一役を担っているものと

れる 0

以下に本発明製剤について詳述する。

ェクストルーダーで一括処理された全構成成分は、本発明膨化体となってダイの細孔から連続して押し出されてくる。これを適当な裁断機、例えば、ローラー型解砕機、カッターミル、ピンミル等で所望の長さに裁断することができる。この裁断されたものは、そのまま顆粒状又は紬粒状の本発明製剤とすることができる。また、ダィの細孔から押し出されてきた本発明膨化体を、例えばダイの先端に装備した回転式カッター（例えば、ロータリーカッター、型式：

2枚羽根、回転数 0〜1750rpm)にて所望する長さに裁断することで, 特別な整粒操作なしに直接顆粒状又は钿粒状の本発明製剤とすることができる。

裁断された顆粒状若しくは紬粒状の本発明膨化体のみを又は顆粒状若しくは紬粒状の本発明膨化体と薬物、薬物含有配合剤若しくは賦形剤とをカブセル等に詰めれば、本発明カブセル製剤とすることができ、圧縮成形すれば錠剤形の本発明製剤とすることができる。更に、ダイの細孔から押し出されてきた本発明膨化体、又は裁断された顆粒状、若しくは細粒状の本発明膨化体にコーティング処理などを施したものを、そのまま又はカブセルに詰めるなどして本発明製剤とすることもできる。これにより、本発明膨化体及び本発明製剤の強度を更に向上させることができ、また薬物の安定性を高めることができる。

発明の効果

本発明製剤は、強度及び浮遊能が高いため、従来の胃内滞留製剤よりも長時間、胃内に滞留することができる。また、本発明製剤は，安定した浮遊能と薬物放出能とを兼ね備えることができる。

本発明膨化体（本発明製剤）は、ェクストルーダーにより、簡便大量に、しかも基本的に連続して製造することができる。従って、本発明膨化体（本発明製剤）の製法は、工業的に優れたものである c

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、比較例、試験例を挙げて、本発明を更に詳しく説明する。

実施例 1

塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名： A q o a t 、 A S— M F、信越化学工業社製、以下同じ） 1 1 0 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 3 0 g、小麦粉 9 0 gを混合し、これを直径： 32mm φ、有効 L/D : 20、及びスクリューパターン： 1 6P, 12P. 9. 6P. 8P, 30deg, 8 t x 3枚 ' 30deg (リバース）のスクリュー（ 2本とも）、口径 I mm 0 x 5穴のダィを装着した 2軸型ェクストルーダー（1< £ 1^ー 3 0 3— 2 0型

；栗本鉄工所製、以下同じ）に 1分間あたり 3 0 gの速度でホッパ一より主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を

1 0 0でに設定し、補助供給孔より精製水を 1 分間あたり 2 m 】の速度で添加しながらスクリュー回転数 8 0 r p mの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 2

塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート 2 0 0 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 2 0 g、小麦粉 1 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様の条件で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 3

塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート 2 1 7. 5 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 1 2. 5 gを混合し、これを実施例 1 と同様の条件で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 4

塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースフタレート（商品名； H PMC P、 H P— 5 5 Fグレード、信越化学工業社製、以下同じ） 1 5 5 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 2 5 g、小麦粉 5 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様の条件で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 5 塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート 6 0 g、ェチルセルロース（商品名：エトセル、 3丁0— 4 5タィブ、ダウケミカル社製、以下同じ） 6 0 無水リン酸水素カルシウム 3 0 g、ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート（商品名： A E A、三共薬品社製、以下同じ） 8 0 gを混合し、各バレル及びダイ部を 1 4 0 'Cに設定した他は、実施例 1 と同様の条件で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 6

塩酸ォキシブチニン 2 0 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート 1 5 0 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 3 0 g、コーンスターチ 5 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様の条件で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 7

塩酸ォキシブチニン 2 0 g、ェチルセルロース 1 0 0 g、合成ケィ酸アルミニウム 5 0 g、小麦粉 8 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリユー及びダイを装着した 2軸型ェクストルーダーに 1分間あたり 3 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を 1 2 0でに設定し、捕助供給孔ょり精製水を 1分間あたり 4 m 1 の速度で添加しながらスクリユー回転数 1 0 0 r p mの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た _c 実施例 8

塩酸ォキシプチニン 2 0 g、ェチルセルロース 1 5 0 g、炭酸力ルシゥム 5 0 g、コーンスターチ 3 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリユー及びダイを装着した 2軸型ェクストルーダーに 1 分間あたり 3 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を 1 0 0てに設定し、補助供給孔ょりプロピレングリコール 5 0 % (w/w) 水溶液を 1 分間あたり 2 m 1 の速度で添加しながらスクリユー回転数 1 0 0 r p mの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 9

4 ージェチルアミノー 1 , 1 一ジメチルー 2—プチニル（土）一 α—シクロへキシルー α—フヱニルグリコレートノヽィドロクロライドモノハイドレート） 2 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセル口ースアセテートサクシネート 1 8 0 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 5 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリュー、及び口径 0. 5 mm ø 1 5穴のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーに 1分間あたり 2 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を 9 O 'Cに設定し、補助供給孔よりプロピレングリコール 5 0 % (w/w) 水溶液を 1 分間あたり 2 m 1 の速度で添加しながらスクリユー回転数 1 0 0 r p mの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 1 0

リボフラビン 2 0 g、アミノアルキルメタアタリレートコポリマ -R S (商品名； E u d r a g i t、 R S PM、発売元；株式会社樋口商会） 1 5 0 g、タルク 3 0 g、ボリビニルピロリドン（ P V P) 5 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリュー、及び口径 0. 7 mm 0 x 8穴のダイを装着した 2軸型ェクストルーダ一に 1 分間あたり 2 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を 1 0 0でに設定し、補助供袷孔ょりクェン酸トリェチル 3 0 % ( /w) を 1分間あたり 2m l の速度で添加しながらスクリユー回転数 1 ひ 0 r pinの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 1 1

ジクロフヱナックナトリウム 5 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート 1 0 0 g、炭酸水素ナトリウム 6 0 g、低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース 9 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリュー、及び口径 2mm 0 x i穴のダィを装着した 2軸型ェクストルーダーに 1分間あたり 3 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダィ部を 1 2 0 'Cに設定し、補助供給孔より精製水を 1分間あたり 2 m 1の速度で添加しながらスクリユー回転数 1 0 0 r p mの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た。

実施例 1 2

塩酸ジフエ二ドール 5 0 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート 7 0 g、炭酸水素ナトリウム 2 0 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 6 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリュー、及びダイを装着した 2軸型ェクストルーダ一に 1分間あたり 3 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を 1 2 0でに設定し、補助供給孔より精製水を 1分間あたり 2m 1の速度で添加しながらスクリユー回転数 l O O r pmの押しだし速度で処理を行い本発明膨化体を得た。比較例 1

塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート 2 3 0 gを混合し、これを実施例 1 と同様のスクリュー、及びダイを装着した 2軸型ェクストルーダーに 1 分間あたり 3 0 gの速度でホッパーより主供給孔へ投入した。処理温度は、各バレル及びダイ部を 1 2 0てに設定し、補助供給孔ょり精製水を 1分間あたり 2 m 1 の速度で添加しながらスクリュー回転数

8 0 r p mの押しだし速度で処理を行い成形体を得た。

比較例 2

塩酸二カルジピン 2 0 g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート 2 2 0 g、乾燥水酸化アルミニゥムゲル 1 0 g ( 4 % ( / w ) ) を混合し、これを比較例 1 と同様の条件で処理を行い成形体を得た。

試験例 1

実施例 1、 2で得られた本発明膨化体及び比較例 1、 2で得られた成形体の細孔分布を水銀圧入法（使用機種；ボアサイザ一

9 3 2 0型、島津製）によって測定した。尚、試料は約 8〜 1 2 m mの長さに切断し、前処理（弒圧約 5 0 'C、 1 5時間乾燥）した後、測定した。表 1

(気孔率：細孔及び試料間空隙を含む試料の容積に対する細孔容積の比を百分率で表したもの

細孔体積：測定時の水銀注入圧力から最大加圧圧力まで水銀が圧入された細孔容積の積算値を試料重量で割った値

平均紬孔径（メディアン細孔直径）：積算細孔分布において、細孔容積の最小値と最大値の範囲の中央値に対する細孔径の値

カザ密度：試料重量と水銀注入圧力における試料容積とから求めた値）その結果、表 1 に示すように実施例 1、 2で得られた膨化成形体は、内部の空隙量を表す気孔率、細孔体積で大きな値を示したのに対し、膨化補助剤無添加又は添加量が不足している比較例 1、 2の成形体は小さな値を示し、成形体の内部空隙が少ないことが確認された。また、実施例 1、 2はカザ密度も非常に小さかった。これらのことから本発明膨化体は、その内部に占める空隙量が多く、しかも平均細孔径は 1 0〜 2 0 mと微細なものであつた。試験例 2 実施例 1、 2で得られた本発明膨化体及び比較例 1、 2で得られた成形体の振とうに対する強度及び各時点における浮力の測定を行つた。

2 0 0 m l の分液ロートに日局第 1 液 1 0 0 m l を入れ、この中に各試料を投入し、 K Hシェーカー（M o d e l V . S . 振幅 5 c m、振とう回数 3 0 0回/分、イワキ社製）の条件で 6時間振とうし、一定時間後にサンプリングして浮力の測定及び形状の観察を ϊτつた。

浮力の測定は、微少荷重変換器（U L - 1 0 G R ： Sh i nkoh ミネベア製）を利用し、これに試料を固定するアタッチメントを取り付けて試料を装着した後、これを日局第 1液中に沈めるのに要する力を電気的に測定することによって行った。

なお、各試料は 2 c mの長さに切断したものを用い、更に浮遊性カブセル（フローティングカブセル）として西独において市販されているジァゼバムを主薬とするバルレリーゼ（登録商標、 2号サイズ）を対照として同様に試験した。

その結果、図 1 に示すように実施例 1、 2で得られた本発明膨化体は試験液投入直後より浮遊し、また、振とうによって幾分浮力は低下するが、実施例 1で 4時間、実施例 2では 6時間後も浮遊することが観察された。

一方、比較例 1、 2の成形体は、試験液投入直後に沈降又は振とう後間もなく沈降する現象が見られた。これらの浮遊性は試験例 1 の結果を裏付けるものであった。

更に、対照品は、振とう 1 時間後には完全に崩壊していたのに対し、実施例 1 の試料は振とう 4時間後、実施例 2の試料は振とう 6 時間後も崩壊せず、強度の高い膨化成形体であった。

試験例 3

日局溶出試験第 2法（パドル法）に従い、第 1 液 9 0 0 m 1、パドル回転数 1 0 0 r p mの条件にて本発明膨化体の溶出試験を行つた。試料とする本発明膨化体は、ロールグラニュレーター（G R N— 1 0 4 1型；日本グラニユレ一夕一社製）を用いて解砕し、 1 6号 ( 1 0 0 0 a ) 〜3 0号（ 5 0 0 ) 範囲の顆粒状としたものを溶出試験用として用いた。

1 ) 実施例 1、 2、 3で得られた本発明膨化体の顆粒状試料から塩酸二カルジビン 2 O m g相当量を秤取し、溶出試験を行い各時間毎にサンプリングして高速液体クロマトグラフィーにより塩酸二カルジピンの濃度を測定した。

本発明膨化体は、浮遊しながら図 2に示すような緩やかな放出性を示し、また、薬物放出調節剤の添加量を変化させることで任意の放出性を与えることが示された。

2 ) 実施例 7、 8で得られた本発明膨化体の顆粒状試料から塩酸ォキンプチニン 1 O m g相当量を抨取し、溶出試験を行い各時間毎にサンプリングして高速液体クロマトグラフィ一により塩酸ォキシブチニンの濃度を測定した。

本発明膨化体は、浮遊しながら図 3に示すような緩やかな放出性を示し、また、薬物放出調節剤の添加量を変化させることで任意の放出性を与えることが示された。

3 ) 実施例 1 1 で得られた本発明膨化体の顆粒状試料からジクロフェナックナトリウム 2 5 m g相当量を秤取し、溶出試験を行い各時間毎にサンプリングして高速液体ク口マトグラフィ一によりジクロフエナックナトリウムの濃度を測定した。

本発明膨化体は、浮遊しながら図 4に示すような緩やかな放出性を示した。 4 ) 実施例 1 2で得られた本発明膨化体の顆粒状試料から塩酸ジフェニドール 2 5 m g相当量を秤取し、溶出試験を行い各時間毎にサンブリングして高速液体クロマトグラフィ一により塩酸ジフヱニドールの濃度を測定した。

本発明膨化体は、浮遊しながら図 5に示すような緩やかな放出性を示した。

図面の簡単な説明

図 1 は、浮力の測定結果を示す。横軸は振とう時間（時間）を、縦軸は浮力（m g ) を、それぞれ表す。一〇一は、実施例 1 で得た本発明膨化体の浮力を、一□一は、実施例 2で得た本発明膨化体の浮力を、一△ -は比較例 1 で得た成形体の浮力を、一▽一は比較例 2で得た成形体の浮力を、一 · -は対照品の浮力を、それぞれ表す《図 2は、溶出試験の結果を示す。横軸は溶出時間（分）を、縦軸は塩酸二カルジピンの溶出率（％) を、それぞれ表す。一〇一は、実施例 1 で得た本発明膨化体の溶出曲線を、一□ -は、実施例 2で得た本発明膨化体の溶出曲線を、一△一は実施例 3で得た本発明膨化体の溶出曲線を、それぞれ表す。

図 3は、溶出試験の結果を示す。横軸は溶出時間（分）を、縦軸は塩酸ォキシプチニンの溶出率（％) を、それぞれ表す。一〇—は、実施例 7で得た本発明膨化体の溶出曲線を、 —□一は、実施例 8で得た本発明膨化体の溶出曲線を、それぞれ表す。

図 4 は、溶出試験の結果を示す。横軸は溶出時間（分）を、縦軸はジクロフエナックナトリウムの溶出率（％) を、それぞれ表す。 -〇一は、実施例 1 1 で得た本発明膨化体の溶出曲棣を表す。図 5は、溶出試験の結果を示す。横軸は溶出時間（分）を、縦軸は塩酸ジフユ二ドールの溶出率（％) を、それぞれ表す。一〇一は. 実施例 1 2で得た本発明膨化体の溶出曲線を表す。

Claims

請求の範囲

1 . 見掛け密度が 1未満であって、耐酸性高分子化合物を主体として含有し、その他少なくとも膨化補助剤及び薬物を含有する断面が網状の膨化成形体。

2 . 耐酸性高分子化合物が、 pH依存性皮膜剤又は pH非依存性皮膜剤である請求項 1記載の膨化成形体。

3 . 耐酸性高分子化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コボリマー、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ェチルセルロース、ァミノアルキルメタアタリレートコボリマーからなる群より選択されるものである請求項 1記載の膨化成形体。

4 . 耐酸性高分子化合物が、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースァセテートサクシネート、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ェチルセルロース及びアミノアルキルメタアタリレートコポリマーからなる群より選択されるものであり、膨化補助剤が乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ゲイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム及びタルクからなる群より選択されるものである請求項 1記載の膨化成形体。

5 . 全構成成分と水とを多軸型ェクストルーダーにより一括処理することを特徴とする請求項 1 乃至 4記載の膨化成形体の製法。

6 . 多軸型ェクストルーダーが 2軸型ェクストルーダーである請求項 5記載の膨化成形体の製法。

7 . 請求項 1乃至 4記載の膨化成形体を含有することを特徴とする胃内滞留製剤。