CN109320428A - 一种马来酸曲美布汀晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物领域，尤其涉及一种马来酸曲美布汀晶型及其制备方法。一种马来酸曲美布汀晶型，所述的马来酸曲美布汀在使用辐射源为Cu‑Ka的X‑射线粉末衍射图谱中，在衍射角为2θ角=8.779°±0.02°、11.44°±0.02°、11.676°±0.02°、13.2°±0.02°、15.397°±0.02°、16.363°±0.02°、17.596°±0.02°、20.121°±0.02°、21.561°±0.02°、22.322°±0.02°、23.401°±0.02°24.68°±0.02°、25.418°±0.02°、27.882°±0.02°处有衍射峰。本发明所述的马来酸曲美布汀晶型稳定性较好，所得的马来酸曲美布汀杂质含量更少。

Description

一种马来酸曲美布汀晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物领域，尤其涉及一种马来酸曲美布汀晶型及其制备方法。
背景技术
中文通用名：马来酸曲美布汀
英文通用名：TrimebutineMaleate
化学名：（±）－3、4、5－三甲氧基苯甲酸（2－二甲胺基－2－苯基）丁酯马来酸盐
英文名：2-(Dimethylamino)-2-phenylbutyl 3,4,5-trimethoxybenzoate maleate
结构式：
分子式：C22H29NO5﹒C4H4O4
分子量：503.55
CAS号：34140-59-5
马来酸曲美布汀主要治疗胃肠道运动功能紊乱引起的食欲不振、恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等症状的改善；肠道易激惹综合征。
肠易激综合征是一种肠道功能慢性紊乱性肠疾病，具有持续性发作及间歇性发作的特点，主要伴有腹痛、排便习惯、腹胀及大便性状改变等临床症状，患者典型症状为腹胀和腹痛。机制受多种因素影响，如不良心理情绪、不良饮食习惯、家族遗传、胃肠道动力紊乱及肠道感染等因素，其中，不良心理情绪会对植物神经产生调节，进而阻碍肠蠕动，导致肠道分泌功能紊乱，造成肠功能失调；饮食习惯不良，易加重病情，使病情反复发作，导致出现腹泻；家族遗传指部分患者幼儿时期发病；胃肠道动力紊乱主要指小肠消化时，移行性复合运动出现异常，缩短运动周期，进而导致空肠出现大量离散丛集收缩波；肠道感染主要受到细菌、寄生虫及病毒等因素感染导致胃肠炎患者出现肠功能紊乱，感染后发生肠易激综合征。如不及时治疗，给患者工作、学习和生活产生严重影响。近年来，其发病率在不断提高，普通人群患病率为15%~20%。治疗主要以药物治疗为主。马来酸曲美布汀作为一种全消化道运动调节剂，能对消化道运动起到兴奋或抑制的作用，快速促进胃肠道功能恢复到正常状态，另外，其能对细胞膜K+道进行抑制，扩大平滑肌兴奋性，对细胞膜上的ca2+阻断，对ca2+进行抑制，有效控制细胞兴奋性；此外，其能对平滑肌神经受体起到双向调节作用，如胃肠道运动过低，则对肾上腺素受体产生作用，控制肾上腺素的释放，使胃肠道具备运动节律性；如胃肠道运动亢进，则对胆碱能受体产生作用，对乙酰胆碱释放量进行抑制，对胃肠道运动亢进进行缓解。
目前的马来酸曲美布汀存在稳定性不高，长期存放有关物质含量会升高，导致制备成针剂或其他剂型时有关物质不合格。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的马来酸曲美布汀的晶型；
本发明得另一目的在于提供一种马来酸曲美布汀晶型的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种马来酸曲美布汀晶型，所述的马来酸曲美布汀在使用辐射源为Cu-Ka的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角为2θ角=8.779°±0.02°、11.44°±0.02°、11.676°±0.02°、13.2°±0.02°、15.397°±0.02°、16.363°±0.02°、17.596°±0.02°、20.121°±0.02°、21.561°±0.02°、22.322°±0.02°、23.401°±0.02°24.68°±0.02°、25.418°±0.02°、27.882°±0.02°处有衍射峰。
本发明还公开了一种马来酸曲美布汀晶型的制备方法，包括如下步骤：
（1）在反应瓶中加入曲美布汀、1~3倍量的马来酸、10~20倍量水，升温至80~100℃；保温搅拌2~4小时；
（2）降温至0~10℃，析出固体后，保温搅拌2小时；过滤，用1~3倍量水洗滤饼；60~65℃烘干得粗品；
（3）在单口瓶中加入粗品，1~3倍量无水乙醇，加热至回流；保温搅拌0.5小时；
（4）降温至10~30℃，保温搅拌2小时；过滤，用1~3倍量冰无水乙醇洗滤饼；60~70℃干燥14小时，得到马来酸曲美布汀晶型。
本发明所述的马来酸曲美布汀晶型稳定性较好，所得的马来酸曲美布汀杂质含量更少。
附图说明
图1：实施例1所得马来酸曲美布汀晶型XRD图谱；
图2：实施例2所得马来酸曲美布汀晶型XRD图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：制备马来酸曲美布汀晶型
在反应瓶中加入曲美布汀、3eq马来酸，20V水，升温至80℃；保温搅拌4h；降温至8℃，析出固体后，保温搅拌2h；过滤，用3V水洗滤饼； 65℃烘干；在单口瓶中加入粗品，3V无水乙醇，加热至回流；保温搅拌0.5h；降温至20℃，保温搅拌2h；过滤，用0.8V冰无水乙醇洗滤饼；70℃干燥14h，得到马来酸曲美布汀晶型，HPLC含量99.3%，熔点106.3~108.6℃。该晶型XRD图谱如图1所示。
实施例2：制备马来酸曲美布汀晶型
在反应瓶中加入曲美布汀、3eq马来酸，20V水，升温至80℃；保温搅拌4h；降温至10℃，析出固体后，保温搅拌2h；过滤，用3V水洗滤饼； 65℃烘干；在单口瓶中加入粗品，3V异丙醇，加热至回流；保温搅拌0.5h；降温至20℃，保温搅拌2h；过滤，用0.8V异丙醇洗滤饼； 70℃干燥14h，得到马来酸曲美布汀晶型，HPLC含量99.2%，熔点129.8~130.5℃。该晶型XRD图谱如图2所示。
试验例1：马来酸曲美布汀晶型的X-射线粉末衍射图谱分析
仪器型号：D/Max-2550pc
生产厂家：日本理学
仪器工作条件：功率:40kV×250mA, CuKα辐射(λ=1.54059Å), 扫描范围:3~40º(2θ),步宽0.02 º, 扫描速度5 º/min。
实施例1制得的马来酸曲美布汀晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其中，特征峰的衍射角2θ值\晶面晶距以及特征峰的相对强度的参数如下表所示：
将实施例2制得的马来酸曲美布汀晶型的X-射线粉末衍射图谱如图2所示，其中，特征峰的衍射角2θ值\晶面晶距以及特征峰的相对强度的参数如下表所示：
试验例2：加速试验及长期留样稳定性考察
加速试验：取实施例1所得两个批次样品（HCB1607-IV-08-47、HCB1607-IV-08-48两个批次）和实施例2所得一个批次样品（HCB1607-IV-08-46一个批次），共3个批次样品按原料要包装（内包药用低密度聚乙烯袋、外包铝塑袋），置于40℃、相对湿度75%的恒温恒湿培养箱中，放置9个月，在试验的第3、6、9个月分别取样检测有关物质（HPLC方法检测），并与0月的结果进行比较，结果见下表所示。
结果显示，在加速试验中实施例2的晶型物总杂呈现一个相对升高的一个过程，不如实施例1的晶型稳定。
长期留样稳定性考察：长期留样稳定性考察：取实施例1所得两个批次样品（HCB1607-IV-08-47、HCB1607-IV-08-48两个批次）和实施例2所得一个批次样品（HCB1607-IV-08-46一个批次），共3个批次样品按原料要包装（内包药用低密度聚乙烯袋、外包铝塑袋），置于25℃、相对湿度60%的恒温恒湿培养箱中，放置9个月，在试验的第3、6、9个月分别取样检测有关物质（HPLC方法检测），并与0月的结果进行比较，结果见下表所示。
结果显示，在长期留样的数据中显示1实施例1的晶型物总杂呈现一个相对升高的一个过程，不如实施例4的晶型稳定，与加速试验的结论一致。

Claims (2)

1.一种马来酸曲美布汀晶型，其特征在于所述的马来酸曲美布汀在使用辐射源为Cu-Ka的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角为2θ角=8.779°±0.02°、11.44°±0.02°、11.676°±0.02°、13.2°±0.02°、15.397°±0.02°、16.363°±0.02°、17.596°±0.02°、20.121°±0.02°、21.561°±0.02°、22.322°±0.02°、23.401°±0.02°24.68°±0.02°、25.418°±0.02°、27.882°±0.02°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的马来酸曲美布汀晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）在反应瓶中加入曲美布汀、1~3倍量的马来酸、10~20倍量水，升温至80~100℃；保温搅拌2~4小时；
（2）降温至0~10℃，析出固体后，保温搅拌2小时；过滤，用1~3倍量水洗滤饼；60~65℃烘干得粗品；
（3）在单口瓶中加入粗品，1~3倍量无水乙醇，加热至回流；保温搅拌0.5小时；
（4）降温至10~30℃，保温搅拌2小时；过滤，用1~3倍量冰无水乙醇洗滤饼；60~70℃干燥14小时，得到马来酸曲美布汀晶型。
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