CN115869290B - 一种西替利嗪口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西替利嗪口腔膜剂及其制备方法，所述口腔膜剂至少包括西替利嗪(含单个异构体)或其盐、载体材料和成膜材料，其中所述西替利嗪(含单个异构体)或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤20μm。本发明辅料用量少、安全性高、不含增塑剂和崩解剂、不需要矫味剂和甜味剂即可达到很好的掩味效果，且膜剂崩解迅速，机械性能良好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体是一种西替利嗪口腔膜剂及其制备方法。
背景技术
过敏性鼻炎，也称变应性鼻炎，是特应性个体接触过敏原后由IgE介导的鼻黏膜炎症反应性疾病，其主要症状是反复喷嚏、清涕、鼻塞和鼻痒，患者常伴眼痒、结膜充血和/或流泪。根据2008年版“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitis and itsimpact on asthma，ARIA)数据显示，全球约有6亿人患有过敏性鼻炎且呈流行增加的趋势，它不仅影响患者的日常生活、睡眠、工作和学习，而且给个人和社会造成了巨大的经济负担，已成为全球性的健康问题。
盐酸西替利嗪是比利时UCB公司开发的抗过敏药，于1986年在比利时上市；盐酸左西替利嗪是美国Sepracor公司和比利时UCB公司联合开发的抗过敏药，于2001年在欧洲上市。盐酸左西替利嗪为盐酸西替利嗪R异构体，盐酸西替利嗪由R异构体和S异构体组成。R异构体在体内吸收和排泄不受S异构体干扰，其血药浓度大约是S异构体的2倍，而分布容积较S异构体小，故选择性地引用盐酸左西替利嗪不仅可提高盐酸西替利嗪的抗组胺作用，改善药物的体内代谢，且安全性也有保证。在健康志愿者研究中发现，盐酸西替利嗪抗组胺介导的风团和红斑效应主要依赖R异构体左西替利嗪，而S异构体无抗组胺作用，口服5mg盐酸左西替利嗪与口服10mg盐酸西替利嗪疗效相似。
目前国内上市的盐酸西替利嗪和盐酸左西替利嗪剂型主要包括片剂、胶囊、颗粒、分散片、溶液剂、滴剂等剂型。这些剂型在老年人和儿童中多存在堵塞喉咙、吞咽困难、交叉污染、拒绝服药等问题，患者的顺应性较差。口溶膜是一种原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，其大小和邮票类似，将其置于口腔中，能迅速崩解释放药物，与常规剂型相比，口溶膜具有以下优点：剂量准确、易于吞咽、起效快、无首过效应、无需水送服、携带方便等，结合了传统片剂和口服液的所有特点。然而，盐酸左西替利嗪味苦且有刺激性，服药后需用水冲洗口腔或需大量甜味剂掩盖，给服药患者带来了诸多不变。本发明人曾尝试采用甜味剂、矫味剂、环糊精等传统掩味技术来掩盖上述不良口味，效果均不佳。
中国专利CN104224758公开了一种盐酸左西替利嗪口腔速溶膜的制备方法，采用离子交换树脂对原料预处理，工艺复杂，回收率低，不易于大规模生产。
中国专利CN106491566公开了一种盐酸左西替利嗪口溶膜及其制备方法，采用大量的矫味剂和甜味剂进行掩味，工艺采用涂布法，溶剂含有乙醇，工艺复杂且不安全，制备的膜容易产生气泡而影响外观。
综上所述，现有技术中西替利嗪制剂的主要缺点是：
(1)辅料用量大，种类多，大规格崩解速度慢；
(2)工艺复杂，除气泡困难，生产周期长、能耗高；
(3)为了掩盖药物的苦味和刺激性，使用大量的矫味剂、甜味剂等，存在一定的安全隐患，且存在回味苦；
(4)均使用增塑剂，增塑剂存在一定的不良反应，尤其在儿童中；
(5)离子交换树脂预处理原料药，收率低，产业化难度大。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种辅料用量少、安全性高、不含增塑剂和崩解剂、不需要矫味剂和甜味剂即可达到很好的掩味效果，且膜剂崩解迅速，机械性能良好的包含西替利嗪(含单个异构体)或其盐的口腔膜剂及其制备方法。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种西替利嗪口腔膜剂，所述口腔膜剂至少包括西替利嗪(含单个异构体)或其盐、载体材料和成膜材料，其中所述西替利嗪(含单个异构体)或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤20μm。
所述的口腔膜剂，按重量份计算，至少包括0.5-30重量份的西替利嗪(含单个异构体)或其盐，1-50重量份的载体材料和10-99重量份的成膜材料。
所述的口腔膜剂，所述西替利嗪(含单个异构体)或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤15μm。
所述的口腔膜剂，所述西替利嗪(含单个异构体)或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤12μm。
所述的口腔膜剂，所述载体材料选自离子交换树脂、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醇、聚乳酸中的一种或多种。
所述的口腔膜剂，所述成膜材料选自共聚维酮、soluplus、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种。
所述的口腔膜剂的制备方法，至少包括以下步骤：
(1)将一定量的西替利嗪(含单个异构体)或其盐和载体材料一起溶解在水或有机溶剂中；
(2)快速干燥，将西替利嗪(含单个异构体)或其盐分散在载体分子链中，形成固体颗粒，控制颗粒粒径在20μm以内；
(3)将干燥后的颗粒和成膜材料称量后加入混合器进行混合；
(4)按照0.01-100kg/h的速度将混合物加入热熔挤出设备中，挤出后用拉膜机拉伸成膜，调整拉膜机旋转速度，获得不同厚度和宽度的膜；
(5)将制备的膜通过裁膜机裁切成不同大小和形状的膜剂。
所述的口腔膜剂的制备方法，步骤(2)中，所述快速干燥的方法包括：喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥、旋蒸中的一种或多种方式，优选喷雾干燥。
所述的口腔膜剂的制备方法，步骤(3)中，所述混合方法选自三维混合、锥形混合、高速剪切混合、过筛混合、二维混合中的一种或多种方式。
本发明的一种西替利嗪口腔膜剂及其制备方法，具有如下有益效果：
(1)崩解更快，在不含崩解剂的条件下10s以内完全崩散，膜厚度超过150μm仍能保证崩解速度，这个是溶剂法无法做到的，减少崩解剂在体内尤其是对儿童的安全性问题；
(2)不含增塑剂，也能保证膜具有很好的机械强度，可达到40N/cm2，防止在储存和运输过程中断裂而造成给药剂量不准确，满足运输包装要求，同时防止增塑剂对一些患者具有的不良反应，如过敏、代谢酸中毒等；
(3)首次将喷雾干燥等技术和热熔拉膜技术进行结合用于口腔膜剂制备，将原料药分子分散在高分子材料分子链中，无矫味剂和甜味剂的情况下也能达到很好的掩味；
(4)采用新型制膜工艺，可以连续化生产，生产周期短，产量高，能耗低，生产空间小，成本低。
具体实施方式
实施例1
现有技术西替利嗪口腔膜剂的制备方法1
处方：
盐酸左西替利嗪 10g
共聚维酮 45g
聚氧乙烯 45g
工艺：按处方将盐酸左西替利嗪、共聚维酮和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、120℃、140℃、150℃、150℃、150℃、150℃、150℃，口模温度150℃，拉膜速度2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表1实施例1崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/s |
| 1 | 8 |
| 2 | 9 |
| 3 | 8 |
| 4 | 10 |
| 5 | 11 |
| 6 | 12 |
表2实施例1拉伸试验数据结果表
实施例2
现有技术西替利嗪口腔膜剂的制备方法2
处方：
盐酸西替利嗪 10g
共聚维酮 36g
聚氧乙烯 54g
工艺：按处方将盐酸西替利嗪、共聚维酮和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、150℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃、170℃，口模温度170℃，拉膜速度2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表3实施例2崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/s |
| 1 | 11 |
| 2 | 9 |
| 3 | 10 |
| 4 | 12 |
| 5 | 8 |
| 6 | 9 |
表4实施例2拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.1 | 42.35 |
| 2 | 0.1 | 44.68 |
| 3 | 0.1 | 43.21 |
实施例3
现有技术西替利嗪口腔膜剂的制备方法3
处方：
工艺：按处方将盐酸西替利嗪、共聚维酮、三氯蔗糖和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为80℃、100℃、130℃、150℃、150℃、150℃、150℃、150℃，口模温度150℃，拉膜速度2.5，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表5实施例3崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/s |
| 1 | 10 |
| 2 | 11 |
| 3 | 13 |
| 4 | 9 |
| 5 | 12 |
| 6 | 15 |
表6实施例3拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.11 | 55.42 |
| 2 | 0.11 | 59.04 |
| 3 | 0.11 | 57.29 |
实施例4
现有技术西替利嗪口腔膜剂的制备方法4
处方：
工艺：按处方将盐酸左西替利嗪、共聚维酮、三氯蔗糖、聚乙二醇和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为80℃、100℃、130℃、150℃、150℃、150℃、150℃、150℃，口模温度150℃，拉膜速度2.5，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
表7实施例4溶解曲线表
| 时间/min | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 |
| 水 | 99 | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 |
| pH6.8 | 102 | 99 | 99 | 98 | 98 | 99 |
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表8实施例4崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/s |
| 1 | 9 |
| 2 | 8 |
| 3 | 9 |
| 4 | 9 |
| 5 | 10 |
| 6 | 13 |
表9实施例4拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.1 | 94.53 |
| 2 | 0.1 | 89.72 |
| 3 | 0.1 | 86.38 |
实施例5
现有技术西替利嗪口腔膜剂的制备方法5
处方：
工艺：按处方将盐酸左西替利嗪、共聚维酮、香精、三氯蔗糖、聚乙二醇、柠檬酸和聚氧乙烯加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为60℃、80℃、100℃、110℃、110℃、110℃、110℃、110℃，口模温度110℃，拉膜速度2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表10实施例5崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/s |
| 1 | 9 |
| 2 | 8 |
| 3 | 9 |
| 4 | 8 |
| 5 | 8 |
| 6 | 8 |
表11实施例5拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.1 | 100.44 |
| 2 | 0.1 | 88.82 |
| 3 | 0.1 | 95.98 |
实施例6
本发明西替利嗪口腔膜剂的制备方法1
处方：
工艺：按处方量盐酸左西替利嗪和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解在甲醇中，用喷雾干燥机喷干，设置进风温度85℃、风机频率30HZ、蠕动泵转速10rpm、雾化压力0.1MPa，获得粒径不超过10μm的粉末颗粒，将制备的粉末颗粒和共聚维酮、聚氧乙烯、聚乙二醇一起加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为60℃、90℃、110℃、110℃、110℃、110℃、110℃、110℃，口模温度110℃，拉膜速度1.5，螺杆转速10rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：根据上述处方和工艺制备的盐酸左西替利嗪口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一，崩解速度快。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表12实施例6崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/s |
| 1 | 9 |
| 2 | 10 |
| 3 | 11 |
| 4 | 10 |
| 5 | 11 |
| 6 | 13 |
表13实施例6拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.11 | 92.65 |
| 2 | 0.11 | 91.54 |
| 3 | 0.11 | 95.50 |
实施例7
本发明西替利嗪口腔膜剂的制备方法2
处方：
工艺：按处方量盐酸左西替利嗪和聚乙烯吡咯烷酮K30溶解在水中，用喷雾干燥机喷干，设置进风温度120℃、风机频率30HZ、蠕动泵转速8rpm、雾化压力0.1MPa，获得粒径不超过10μm的粉末颗粒，将制备的粉末颗粒和共聚维酮、聚氧乙烯一起加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、130℃、140℃、150℃、150℃、150℃、150℃、150℃，口模温度150℃，拉膜速度2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：根据上述处方和工艺制备的盐酸氨溴索口溶膜成膜性好，表面光滑，色泽均一。
表14实施例7溶解曲线表
| 时间/min | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 |
| 水 | 103 | 102 | 102 | 101 | 102 | 101 |
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表15实施例7崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 13 |
| 2 | 12 |
| 3 | 13 |
| 4 | 9 |
| 5 | 10 |
| 6 | 8 |
表16实施例7拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.1 | 75.36 |
| 2 | 0.1 | 81.95 |
| 3 | 0.1 | 70.84 |
实施例8
本发明西替利嗪口腔膜剂的制备方法3
处方：
工艺：按处方量盐酸左西替利嗪和羟丙甲纤维素溶解在水中，用喷雾干燥机喷干，设置进风温度120℃、风机频率30HZ、蠕动泵转速6rpm、雾化压力0.1MPa，获得粒径约13μm的粉末颗粒，将制备的粉末颗粒和共聚维酮、聚氧乙烯一起加入混合机中，12rpm，混合5min；然后将混合物加入热熔挤出机饲料器中，机筒温度设定为100℃、130℃、140℃、150℃、150℃、150℃、150℃、150℃，口模温度150℃，拉膜速度2，螺杆转速20rpm；成膜后，将膜切割成合适大小和形状，并包装。
结果：根据上述处方和工艺制备的盐酸左西替利嗪口溶膜成膜性好，但表面有颗粒存在。
崩解时限：采用2020版中国药典口服固体制剂崩解时限检测方法。
表17实施例8崩解时限结果表
| 序号 | 崩解时间/秒 |
| 1 | 15 |
| 2 | 14 |
| 3 | 15 |
| 4 | 13 |
| 5 | 12 |
| 6 | 16 |
表18实施例8拉伸试验数据结果表
| 序号 | 厚度/mm | 最大拉力/N |
| 1 | 0.13 | 79.97 |
| 2 | 0.13 | 84.17 |
| 3 | 0.13 | 76.52 |
实验例：电子舌苦味值测定方法：
电子舌厂家(型号)：日本InsentSA402B型电子舌
盐酸左西替利嗪原料药电子舌苦味值测定：用人工唾液配置不同浓度盐酸左西替利嗪溶液(0.0003-3mg/ml)，超声15min后，用电子舌检测各浓度下盐酸左西替利嗪的苦涩值。
口溶膜电子舌苦涩值测定：取5片15mg规格口溶膜至50ml人工唾液中，振摇1min，立即过0.45μm水性膜得滤液，用电子舌检测苦涩值。
口感评价方法：
5名健康成人(男女都有)，在不服用水的情况下，将一片口溶膜放入舌上并开始计时，记录膜完全崩解的时间，苦味程度，30s后漱口，并记录漱口后残留的味道。苦涩值评价根据下表分类进行评分，并计算平均值。
表19口感评价方法表
| 0 | 完全无苦涩感 |
| 1 | 几乎无苦涩感 |
| 2 | 少许苦涩感 |
| 3 | 明显苦涩感 |
| 4 | 非常强苦涩感 |
盐酸左西替利嗪原料药电子舌苦涩值测定结果，盐酸左西替利嗪浓度与苦涩值成正比，具体数据见下表。
表20不同浓度盐酸左西替利嗪的电子舌苦涩值
各实施例电子舌苦涩值测定值、口溶膜崩解时间以及人口感结果如下表所示：
表21各实施例电子舌苦涩值测定值、口溶膜崩解时间以及人口感结果表
| 样品 | 口腔崩解时间 | 电子舌苦涩值 | 苦涩感评价 |
| 人工唾液 | / | 0 | 0 |
| 实施例1 | 12 | 54.77 | 4 |
| 实施例2 | 12 | 54.69 | 4 |
| 实施例3 | 11 | 5.21 | 2 |
| 实施例4 | 13 | 5.76 | 2 |
| 实施例5 | 10 | 2.13 | 1 |
| 实施例6 | 15 | 0.08 | 0 |
| 实施例7 | 10 | 0.08 | 0 |
| 实施例8 | 11 | 0.07 | 0 |
结果表明，用载体材料将西替利嗪包裹后热熔拉膜制备口溶膜，其掩味效果明显，比传统的矫味剂甜味剂掩味更优，且不影响膜的崩解速度、机械性能及溶出速度，因载体材料和西替利嗪形成的颗粒粒径不超过10μm，因此口溶膜崩解后在口腔内无颗粒感，患者的顺应性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种西替利嗪口腔膜剂，其特征在于，所述口腔膜剂至少包括西替利嗪或其单个异构体或其盐、载体材料和成膜材料，所述的单个异构体是左西替利嗪，所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，其中所述西替利嗪或其单个异构体或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤20μm，所述的口腔膜剂的制备方法至少包括以下步骤：
（1）将一定量的西替利嗪或其单个异构体或其盐和载体材料一起溶解在水或有机溶剂中；
（2）快速干燥，将西替利嗪或其单个异构体或其盐分散在载体分子链中，形成固体颗粒，控制颗粒粒径在20μm以内，所述快速干燥的方法是喷雾干燥；
（3）将干燥后的颗粒和成膜材料称量后加入混合器进行混合；
（4）按照0.01-100kg/h的速度将混合物加入热熔挤出设备中，挤出后用拉膜机拉伸成膜，调整拉膜机旋转速度，获得不同厚度和宽度的膜；
（5）将制备的膜通过裁膜机裁切成不同大小和形状的膜剂。
2.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，按重量份计算，至少包括0.5-30重量份的西替利嗪或其单个异构体或其盐，1-50重量份的载体材料和10-99重量份的成膜材料。
3.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述西替利嗪或其单个异构体或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤15μm。
4.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述西替利嗪或其单个异构体或其盐和载体材料形成的固体颗粒的粒径D90≤12μm。
5.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述成膜材料选自共聚维酮、soluplus、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，步骤（3）中，所述混合的方法选自三维混合、锥形混合、高速剪切混合、过筛混合、二维混合中的一种或多种方式。
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| GR01 | Patent grant | ||
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