JP2011225624A - 口腔内速崩性錠剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】崩壊剤で被覆された顆粒を圧縮成形してなる錠剤であって、該顆粒の内部にも崩壊剤が含まれており、該顆粒の内部および/または外部に塩酸アンブロキソール以外の薬物が含まれている口腔内速崩性錠剤。
【選択図】なし
Description
言い換えると、本発明は、崩壊剤で被覆された顆粒を圧縮成形してなされる錠剤であって、該顆粒がその内部にも崩壊剤を含んでおり、その内部および/または外部に薬物を含んでいる口腔内速崩性錠剤である。
本発明はまた、その内部に崩壊剤を含んでおり、さらに薬物を含んでいてもよく、かつ崩壊剤で被覆されている、錠剤成形用の顆粒である。
本発明の錠剤に用いられる薬物は、その性質に応じ、フィルムコーティング剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤などで被覆されていてもよく、また可塑剤が加えられていてもよい。
崩壊剤によるコーティングは圧縮成形性の改善にも寄与する。すなわち、顆粒の内部にも顆粒の被覆部にも崩壊剤が存在することが良好な圧縮成形性のために必要とされる。
さらに、顆粒は好ましくはその内部に空隙を含み、また好ましくは結合剤を含まない。
クロスポビドンが、顆粒の内部および被覆部に含まれる崩壊剤として好ましい。
(評価法)
後述する実施例および比較例には以下の評価法を用いた。
a)「硬度」は富山産業株式会社の錠剤硬度計TH−203MPを用いて測定した。
b)「摩損度」は萱垣医理化工業の摩損度試験器を用いて測定した。具体的には、55錠の錠剤を試験器に投入し、100回転させた。摩損度は、(初期重量−試験後重量)/初期重量による百分率で表した。
c)「官能評価」は口腔内で咀嚼することなく錠剤が崩壊するのに要する時間を測定することにより実施した。実施例/比較例におけるプラセボ製剤については、成人男性1名からのN=6の平均を用いた。実施例における3つの実薬製剤については、成人男性3名からのN=3の平均を用いた。
d)「日本薬局方崩壊試験」は、「日本薬局方崩壊試験法」にしたがって実施した。試験液としてミリQ水を用いた。
e)「浸透時間」は青色1号で着色したミリQ水1mLをペトリ皿上に滴下し、その上に錠剤を置いた後に水が錠剤全体に浸透するのに要する時間として測定した。
D−マンニトール264.4g(東和化成工業(株)、商品名:マンニットP(平均粒径:約50μm)、以下の実施例でも同じ)、軽質無水ケイ酸14.2g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン20.3g(ISP、商品名:ポリプラスドンXL−10(メーカーの情報による平均粒径:30μm)、以下の例で特に記載のない限り同じ)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン11.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン48.8gを加え、膨潤したクロスポビドン1.2gを含む精製水により粉コーティングした。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒177.0gに、フェブキソスタット20.0g(帝人ファーマ株式会社)およびステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール264.4g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸14.2g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン20.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン11.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン48.8gを加え、膨潤したクロスポビドン1.2gを含む精製水により粉コーティングした。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒177.0gに、アスコルビン酸20.0g(武田薬品工業(株))およびステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール264.4g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸14.2g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン20.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン11.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン48.8gを加え、膨潤したクロスポビドン1.2gを含む精製水により粉コーティングした。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒177.0gに、塩酸アンブロキソール20.0g(日本バルク薬品株式会社)およびステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
実施例1〜2および参照実施例3の錠剤の評価の結果を表1に示す。
エリスリトール296.0g(日研化成株式会社、グレード100M(平均粒径:約15μm)、以下の比較例1および2も同じ)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン21.9gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水で粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.1gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。
エリスリトール325.2g(日研化成株式会社)および軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。混合物に精製水を噴霧して顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン22.0gを加え、精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。この比較例は、顆粒の内部における崩壊剤の有無が成形性および速崩性に与える影響を確認するために実施し、顆粒中に崩壊剤を含まない錠剤を製造したものである。
エリスリトール310.8g(日研化成株式会社)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびヒドロキシプロピルセルロース14.6g(日本曹達株式会社、HPC−L)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。混合物に精製水を噴霧して顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン21.9gを加え、精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。この比較例は、比較例1で顆粒結合力の不足から成形ができず、速崩性が検証できなかったので、さらに結合剤を添加して実施したものである。実施例3、比較例1および比較例2の錠剤の評価の結果を、表2に示す。
なお、顆粒内部およびコーティング中の崩壊剤の存在によって圧縮成形性が改善されるメカニズムは解明されていない。
D−マンニトール318.0g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン9.2g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン5.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン14.6gを加え、膨潤したクロスポビドン0.6gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール303.4g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン14.6gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール296.1g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン21.9gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水で粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール288.8g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン29.2gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール281.5g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン36.5gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.3gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール237.5g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン80.4gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール318.0g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン9.1g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン5.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン14.6gを加え、膨潤したクロスポビドン0.6gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を流動層造粒乾燥機内で乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒196.9gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール318.0g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン11.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒196.8gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール318.0g(東和化成工業(株))および軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。混合物に精製水を噴霧して顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン29.3gを加え、精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
D−マンニトール331.3g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸13.2g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン9.5g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン5.7gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このようにして得られた顆粒189.0gにクロスポビドン8.0g(ISP)を添加した後、一次混合した。次に、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加した後、二次混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。
実施例4〜10および比較例3〜5の錠剤の評価の結果を、表3に示す。
比較例4の錠剤は顆粒の内部に崩壊剤を含まないものである。該錠剤も崩壊性において本発明の錠剤より大きく劣り、また打錠圧は実用上の限界を超えている。
比較例5の錠剤は顆粒の内部、さらに顆粒の外部にも崩壊剤を含んでいるが、崩壊剤で被覆していないものである。この錠剤も本発明の錠剤よりも高い打錠圧を必要とし、また圧縮成形性が劣った。崩壊剤が顆粒の内部に加えて単に外部に含まれるだけでは不十分であり、さらに崩壊剤で被覆することが必要であることが確認された。
エリスリトール318.0g(日研化成株式会社、グレード50M(平均粒径:約35μm)、以下の実施例12〜15も同じ)、軽質無水ケイ酸12.7g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン9.1g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン5.0gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン14.6gを加え、膨潤したクロスポビドン0.6gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒196.9gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。硬度および摩損度を安定させるために、錠剤を密封容器内で3日間室温保存した後、評価を実施した。
エリスリトール303.4g(日研化成株式会社)、軽質無水ケイ酸12.9g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン13.7g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン7.4gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン21.9gを加え、膨潤したクロスポビドン0.8gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.2gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。硬度および摩損度を安定させるために、錠剤を密封容器内で3日間室温保存した後、評価を実施した。
エリスリトール288.7g(日研化成株式会社)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン29.1gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.1gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。硬度および摩損度を安定させるために、錠剤を密封容器内で3日間室温保存した後、評価を実施した。
エリスリトール274.1g(日研化成株式会社)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン43.8gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.1gに、ステアリン酸カルシウム2.9g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。硬度および摩損度を安定させるために、錠剤を密封容器内で3日間室温保存した後、評価を実施した。
エリスリトール237.5g(日研化成株式会社)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン69.6g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン29.3gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.2gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量120mg、Φ8mm割線平フチ丸の杵で硬度約5kgfとなるよう打錠した。硬度および摩損度を安定させるために、錠剤を密封容器内で3日間室温保存した後、評価を実施した。
実施例11〜15の錠剤の評価結果を表4に示す。
硬度は全ての錠剤で製造より3日後に増加した。少なくともエリスリトールを用いた場合、製造後は時間とともに何らかのメカニズムによって硬度が上昇することが示されている。
アスコルビン酸36.6g(武田薬品工業(株)、80メッシュ)、D−マンニトール201.0g(東和化成工業(株)、マンニットP)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社、アドソリダー101)およびクロスポビドン54.8g(ISP、ポリプラスドンXL−10)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン(XL−10)9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン(XL−10)43.9gを加え、膨潤したクロスポビドン(XL−10)1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。
アスコルビン酸36.5g(武田薬品工業(株)、80メッシュ)、D−マンニトール201.0g(東和化成工業(株)、マンニットP)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社、アドソリダー101)およびクロスポビドン54.8g(ISP、ポリプラスドンINF−10(メーカーの情報による平均粒径11μm))を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン(INF−10)9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン(INF−10)43.9gを加え、膨潤したクロスポビドン(INF−10)1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。
アスコルビン酸36.6g(武田薬品工業(株)、80メッシュ)、D−マンニトール201.0g(東和化成工業(株)、マンニットP)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社、アドソリダー101)およびクロスポビドン54.8g(ISP、ポリプラスドンINF−10)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン(INF−10)9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン(XL−10)43.9gを加え、膨潤したクロスポビドン(INF−10)1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りであった。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。
アスコルビン酸36.5g(武田薬品工業(株)、80メッシュ)、D−マンニトール201.1g(東和化成工業(株)、マンニットP)、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社、アドソリダー101)およびクロスポビドン54.8g(ISP、ポリプラスドンINF−10)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン(INF−10)9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン(XL、メーカーの情報による平均粒径100μm)43.9gを加え、膨潤したクロスポビドン(INF−10)1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。このように崩壊剤で被覆して得られた顆粒197.0gに、ステアリン酸カルシウム3.0g(日油株式会社)を添加し、混合した。次にロータリー打錠機((株)畑鐵工所、HT−AP6SS−U)を用いて混合物に圧縮成形を施した。成形条件は以下の通りである。錠剤重量200mg、Φ10mm割線平フチ丸の杵で硬度約3kgfとなるよう打錠した。
実施例16〜19の錠剤の評価結果を表5に示す。表5の崩壊剤(%)の項目で括弧内に示した数値は、メーカーの提供した情報による平均粒径である。
X線光電子分光分析装置(XPS、ESCA)による顆粒表面の分析
顆粒を調製した段階のもの、およびそれに崩壊剤による被覆を施したものの表面の窒素量をESCAで測定し、上述の崩壊剤被覆操作によってクロスポビドンによるコーティングがもたらされたことを確認した。この測定は日東分析センター(株)に委託して実施した。
ESCAは代表的な表面分析装置の1つであり、固体の表面から数nmの深さの領域における元素および化学結合の状態を分析するために使用される。すなわち、高度の真空下で特定のエネルギーの軟X線を固体サンプル表面に照射すると、サンプル表面から光電子効果により光電子が放出される。光電子は分析計に導入され、光電子はここで電子の運動エネルギーによって分離され、スペクトルとして検出される。深さ数nmの領域にある光電子のみが非弾性散乱を伴わずにサンプル表面より離脱し、ピークとして検出され、分析に使用される。結合エネルギーは、照射した軟X線のエネルギーより光電子の運動エネルギーを減算することにより算出される差として得られる。各原子の内殻電子は固有の結合エネルギーを有しているため、検出される電子の結合エネルギーより元素の種類を、シグナル強度より元素の割合を判定することができる。この例では、クロスポビドンに特有の窒素原子などについて測定を実施した。
D−マンニトール274.1g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン18.3g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。膨潤したクロスポビドン9.9gを含む精製水を該混合物に噴霧して、顆粒を得た。顆粒にはクロスポビドン43.8gを加え、膨潤したクロスポビドン1.1gを含む精製水により粉コーティングした。崩壊剤で被覆した顆粒を乾燥機内で静置乾燥した。
D−マンニトール274.1g(東和化成工業(株))、軽質無水ケイ酸12.8g(フロイント産業株式会社)およびクロスポビドン73.1g(ISP)を流動層造粒乾燥機(株式会社パウレック、LAB−1)に仕込んだ。混合物に精製水を噴霧して顆粒を得た。顆粒を流動層造粒乾燥機で乾燥した。
サンプル2は顆粒を調整した段階のもの、サンプル1はそれにクロスポビドン被覆を施したものである。それぞれ任意の5サンプルに対して測定を実施し、「n」はサンプル数である。測定条件は以下のとおりである。
ESCA;Quantum2000(アルバック・ファイ株式会社)
X線設定;100μmφ[25W(15kV)]のポイント分析
X線源;モノクロAIKα
光電子取出し角:45°
中和条件;中和銃とイオン銃(中和モード)の併用
測定結果を表6に示す。
飛行時間型二次イオン質量分析装置(TOF−SIMS)による表面分析
実施例20と同様な検討を、飛行時間型二次イオン質量分析装置(TOF−SIMS)によって実施した。すなわち、クロスポビドンによるコーティングが上述の崩壊剤被覆操作によってもたらされたことを確認した。この測定は日東分析センター(株)に委託して実施した。
TOF−SIMSは、固体サンプルの最外面にどのような種類の成分(原子、分子)が存在するかを判定する機器である。ppm単位で存在する極めて微量な成分を検出することができ、有機物にも無機物にも適用することができる。高速イオンビーム(一次イオン)を高度真空内の固体サンプルの表面にぶつけると、表面の構成成分がスパッタリング現象によりはじき飛ばされる。スパッタリング時に生成した正または負に荷電したイオン(二次イオン)は電場によって一方向に飛行し、一定距離離れた位置で検出される。スパッタリングの際、サンプル表面の組成に応じて様々な質量を有する二次イオンが生じる。イオンが軽いほど飛行速度は速く、重いほど飛行速度が遅い。二次イオンが生成してから検出されるまでの飛行時間を測定すると、二次イオンの質量を算出することができる。TOF−SIMSにおいては、照射する一次イオンの量は極めて小さい。したがって、有機化合物はその化学構造を維持したままでイオン化され、その質量スペクトルより有機化合物の構造を解明することができる。固体サンプルの最外面で生成する二次イオンのみが真空中に放射されることができるので、最外面(深さ約数Å)に関する情報を得ることができる。さらに、一次イオンビームのスキャンによってサンプル表面のイオン像の測定(マッピング)が可能となる。
TOF−SIMS;TRIFT2(アルバック・ファイ株式会社)
一次イオン;69Ga+(加速電圧15kV)
結果として、サンプル1および2の表面の二次陽/陰イオン質量スペクトルおよび陽/陰イオン像が得られた。全てのサンプルよりクロスポビドン、ケイ酸成分およびマンニトールが検出された。クロスポビドンに特徴的なイオンは、C6H10NO+、CN−、CNO−などである。サンプル1の表面上のクロスポビドン量はサンプル2と比較して大きく、上述の被覆操作によりクロスポビドンによるコーティングが実際にもたらされたことを示した。さらに、クロスポビドンが顆粒の表面全体に分散されたため、クロスポビドンによるコーティングは均一であったことが確認された。
Claims (23)
- 崩壊剤で被覆された顆粒を圧縮成形して得られる錠剤であって、該顆粒がその内部にも崩壊剤を含んでおり、その内部および/または外部に塩酸アンブロキソール以外の薬物を含んでいるが、被覆部に結合剤を含まない、口腔内速崩性錠剤。
- 顆粒の内部に一種類以上の製薬学的に許容される添加剤を含む、請求項1に記載の口腔内速崩性錠剤。
- 一種類以上の製薬学的に許容される添加剤とともに顆粒を圧縮成形して得られる、請求項1または2に記載の口腔内速崩性錠剤。
- 顆粒の内部に空隙を有する、請求項1から3のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 少なくとも崩壊剤を含む粉末から顆粒を調製し、次にこれを崩壊剤で被覆し、さらにこれを圧縮成形して得られる錠剤であって、該顆粒の調製時および/または該圧縮成形時において塩酸アンブロキソール以外の薬物が加えられる口腔内速崩性錠剤。
- 崩壊剤に加えて、1種類以上の製薬学的に許容される添加剤を含む混合物から顆粒が調製される、請求項5に記載の口腔内速崩性錠剤。
- 前記顆粒を1種類以上の製薬学的に許容される添加剤とともに圧縮成形して得られる、請求項5または6に記載の口腔内速崩性錠剤。
- 前記顆粒の調製が、その調製の前に、そのために用いられる崩壊剤を水および/またはエタノールで膨潤させる工程ならびに崩壊剤による被覆の後の前記顆粒の静置乾燥の工程を含む、請求項5から7のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 結合剤を含有しない、請求項1から8のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 薬物が顆粒外部のみに含まれる、請求項1から9のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 顆粒内部に存在する前記崩壊剤の割合が錠剤全体に対して4〜20重量%であり、顆粒被覆部中に存在する前記崩壊剤の割合が前記錠剤全体に対して4〜20重量%である、請求項1から10のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 少なくとも顆粒内部にエリスリトールを含む、請求項1から11のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 顆粒内部に存在する前記崩壊剤の割合が錠剤全体に対して4〜8重量%であり、顆粒被覆部中に存在する前記崩壊剤の割合が前記錠剤全体に対して4〜8重量%である、請求項12に記載の口腔内速崩性錠剤。
- 少なくとも顆粒内部にマンニトールを含む、請求項1から11のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項1から14のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 滑沢剤として軽質無水ケイ酸および/またはステアリン酸塩を含む、請求項1から15のいずれかに記載の口腔内速崩性錠剤。
- 錠剤成形用の顆粒であって、その内部に崩壊剤および塩酸アンブロキソール以外の薬物を含んでおり、および崩壊剤で被覆されているが、被覆部に結合剤を含まない顆粒。
- 内部に1種類以上の製薬学的に許容される添加剤を含む、請求項17に記載の顆粒。
- 内部にエリスリトールを含む、請求項17に記載の顆粒。
- 内部にマンニトールを含む、請求項17に記載の顆粒。
- その内部に空隙を有する請求項17から20のいずれかに記載の顆粒。
- 結合剤を含有しない、請求項17から21のいずれかに記載の顆粒。
- 崩壊剤がクロスポビドンである、請求項17から22のいずれかに記載の顆粒。
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