TWI478732B - 口腔內快速崩解之錠劑 - Google Patents

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Description

口腔內快速崩解之錠劑
本發明係有關一種口腔內快速崩解之錠劑。尤其，本發明係有關一種口腔內快速崩解之錠劑，其可使用一般裝置形成，具有絕無實際應用問題之硬度且於口腔內快速崩解並具有良好之口感。
口腔內快速崩解之錠劑於口腔內快速崩解，引發作為改善服藥簡易性且增加患者依從性之劑型的注意力。已發明出各種類型之口腔內快速崩解之錠劑。在考慮於口腔中快速溶解之下，口腔內快速崩解之錠劑經常含有糖醇(諸如甘露糖醇)來作為賦形劑。然而，糖醇係為在錠劑形成期間於壓錠時產生問題(諸如黏連)的主因，因此，有時候難以確定不會有實際問題的硬度。是故，已揭示在製造期間含有適量之水的製錠技術(參見，例如日本專利公開申請案編號H5－271054)。然而，此種技術通常需要特別之裝置，且製錠係於低低壓縮度下進行，導致所限之硬度。而且，已揭示一種技術，其中使用平均粒度為30微米或更小之細糖醇進行製錠，以於乾燥條件下製錠而形成錠劑(參見美國專利申請案公告編號2003/0215500)。此種技術亦使用糖醇作為主成份。因此，為了防止前述製錠之問題，必然需要增加潤滑劑用量及限制製錠時之壓力。結果，口腔內快速崩解性質及硬度受到限制。此外，雖已提出添加諸如纖維素之黏合劑的技術(參見，例如美國專利申請案公告編號2003/0049315)，然黏合劑之添加具有破壞錠劑於口腔中崩解期間的口感之問題。而且，雖已提出將塗覆有崩解劑之含糖醇顆粒製錠以形成錠劑之技術(參見國際公告編號WO 2004/064810)，但該種技術具有口腔內崩解時間長之問題。另外，美國專利申請案公告編號2005/0112196揭示一種錠劑，其包含在內部及外部皆含有崩解劑之顆粒。然而，因為顆粒未塗覆崩解劑，故崩解劑之分布異於本發明錠劑，而未運用到本發明之優點。
本發明之目的係提供一種口腔內快速崩解之錠劑，其可使用一般裝置形成，具有絕無實際應用問題之硬度且於口腔內快速崩解並具有良好之口感。
本發明者發現若錠劑由內部包含崩解劑且塗覆有崩解劑之顆粒所構成，則可使用一般裝置形成錠劑，此錠劑具有絕無實際應用問題之硬度且於口腔內快速崩解並具有良好之口感。
換言之，本發明係為一種口腔內快速崩解之錠劑，其係藉由塗覆崩解劑之顆粒壓縮模塑而製得，其中該顆粒係包含亦位於其內部之崩解劑及位於其內部及/或外部之藥物。
本發明亦可表示為一種藉顆粒之壓縮模塑而製得之經口快速崩解錠劑，該顆粒係自至少包含崩解劑之粉末製備且隨之塗覆以崩解劑，其中藥物係於顆粒製備期間及/或壓縮模塑期間添加。
本發明亦為一種用以形成錠劑之顆粒，其中該顆粒係包含位於其內部之崩解劑，可另外包含藥物，且塗覆有崩解劑。
本發明錠劑可使用一般裝置形成，具有絕無實際應用問題之硬度且於口腔內快速崩解並具有良好之口感。
使用於本發明錠劑中之藥物不特別限制，只要其不具有在藉一般製造方法製造本發明錠劑時導致特別問題之性質，但不包括胺溴索(ambroxol)或其醫藥上可接受之鹽。藥物之實例可包括一或二或更多種選自以下之活性成份：中樞神經系統藥物、未梢神經系統藥物、心血管藥物、消化器官藥物、激素製劑、泌尿生殖器官藥物、血液及體液藥物、代謝藥物、抗痛風製劑、抗增殖藥物、抗過敏藥物、支氣管舒張劑、抗生素、抗微生物藥物、抗病毒藥物、創傷護理藥物、抗驚厥劑、抗膽鹼能藥物、抗組織胺藥物、消炎藥物、抗膽固醇藥物、抗脂質劑、減肥藥、興奮劑、凝血劑、制酸劑、化療藥物、營養補充劑、診斷劑、麻醉劑及抗眠藥物、止痛劑、咳嗽抑制劑、法痰劑及諸如此類者。
更特定實例可包括一或二或更多種選自以下之活性成份：例如抗壞血酸、乙醯基胺基酚、乙柳醯胺、阿侖膦酸鹽(alendronate)、費布索特(febuxostat)、鹽酸克侖特羅(clenbuterol hydrochloride)、二十六碳五烯酸乙酯、他卡西醇(tacalcitol)、匹可硫酸鹽(picosulfate)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、國際公告編號WO99/26918所述化合物、國際公告編號WO 01/53291所述化合物及國際公告編號WO 99/25686所述化合物及其鹽及此等化合物之水合物及其鹽.
根據本發明錠劑，該藥物係至少包含於構成該錠劑之顆粒的內部或該顆粒塗覆有崩解劑之外部中。然而，較佳係該藥物僅包含於該顆粒之外部，以確定快速崩解。
使用於本發明錠劑之藥物可視其性質塗覆以膜塗劑、賦形劑、黏合劑、潤滑劑或諸如此類者，且可添加塑化劑。
使用於本發明錠劑之崩解劑不特別限制，只要其係使用於醫藥製劑之崩解劑。實例可包括交聯聚乙烯吡咯烷酮、結晶纖維素、具有低取代度之羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧基澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、稻米澱粉、部分預膠凝化澱粉及羥丙基澱粉。可使用一或二或更多種此等物質。交聯聚乙烯吡咯烷酮特佳。
崩解劑必須同時存在於構成本發明錠劑之顆粒內部及顆粒上之塗層中。當崩解劑僅存在於顆粒內部或顆粒上之塗層中時，無法達到足夠之口腔內快速崩解性質。口腔內快速崩解性質係表示於口腔中在1分鐘至30秒內崩解的性質。然而，適於某一目的之口腔內快速崩解性質係足以且非必要固守於該絕對值。
含崩解劑之塗層亦有助於改善壓縮模塑性。意即崩解劑同時存在於顆粒內部及顆粒上之塗層中係良好壓縮模塑性所需。
當崩解劑存在於顆粒之「內部」時，不排除崩解劑亦存在於接近顆粒表面之部分的可能性。就確定快速崩解性質之觀點而言，較佳係存在於顆粒內部之崩解劑係與顆粒之其他組份一起均勻分散於顆粒中。而且，除顆粒內部及顆粒上之塗層之外，崩解劑可添加於顆粒之外部。
使用於本發明之崩解劑如前述般存在於顆粒之內部或其上之塗層中即可，且崩解劑之量不特別限制。然而，當位於顆粒之內部及其上塗層中之崩解劑的量過高時，口感、質地、崩解性質及壓縮模塑性降低，當該量過低時，崩解性質及/或壓縮模塑性降低。
崩解劑之較佳含量係受到以下因素影響：藥物種類、所使用之崩解劑種類、添加劑種類(若錠劑含有添加劑，諸如以下所述之賦形劑或黏合劑)、其粒度、製造裝置之材料及諸如此類者，但通常顆粒內部所含之崩解劑比例係為整體錠劑之4至20重量%，而顆粒上之塗層所含崩解劑比例係為整體錠劑之4至20重量%。
當該量超過該範圍時，就崩解性質之觀點而言，當錠劑或顆粒表面完全塗覆以崩解劑，使得水傳導機制不足以降低崩解性質時視為可能。然而，當同時使用下文所述之賦形劑時，該上限可能受到顆粒內部所含之賦形劑的類型及粒度所影響。例如當顆粒內部之賦形劑係為平均粒度約為20微米之赤蘚醇時，當顆粒上之塗層中及顆粒內部中的崩解劑比例超過總重量之30重量%時，崩解性質有時可能變差。即使是使用相同之赤蘚醇，當其平均粒度係約30至約35微米時，若顆粒上之塗層中及顆粒內部中的崩解劑比例超過總重之20重量%，則崩解性質有時亦可能變差，當賦形劑係為甘露糖醇且其平均粒度係約50微米時，若顆粒上之塗層中及顆粒內部中的崩解劑比例超過總重之30重量%，則崩解性質有時可能變差。
在考慮質地之下，當同時使用以下所述之賦形劑時，更佳之值係視顆粒內部所含之賦形劑的類型而定。使用赤蘚醇作為賦形劑時，特佳情況係於顆粒內部中相對於整體錠劑之存在量為4至8重量%，且於塗層中相對於整體錠劑為4至8重量%。然而，使用甘露糖醇作為賦形劑時，崩解劑含量之較佳範圍係如同前文所述，即使在考慮質地之下亦然。
使用於本發明之崩解劑之典型平均粒度係約為10至約100微米。通常，較大粒子較有利於崩解性質及滲透速度。另一方面，具有較多結合部分之較小粒子較有利於壓縮模塑性。較小粒度亦有利於質地。
較佳係本發明顆粒內部含有孔隙，只要其不損害實際硬度。在顆粒內部中保留該等孔隙改善壓縮模塑性及/或快速崩解性質。
為了於顆粒中保留該等孔隙，錠劑可例如藉由製備含有經水及/或乙醇潤脹之崩解劑的顆粒且隨之以崩解劑塗覆該顆粒，之後乾燥並壓縮模塑而製得。當不添加黏合劑時，若採用大負載量之乾燥方法，諸如流體化床乾燥法，則顆粒在壓縮模塑前之結構可能被破壞，因而喪失所需之錠劑功能。
使用於本發明之醫藥上可接受的添加劑之實例可包括賦形劑、潤滑劑。pH調節劑、掩味劑、甜味劑、酸化劑、冷凍劑、發泡劑、防腐劑、流動劑、抗氧化劑、著色劑、安定劑、界面活性劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑及藥物促溶解劑。熟習此技術者可立即列出此等添加劑之特定實例。
此等添加劑可適當地調配於顆粒內部中、於塗覆有崩解劑之顆粒的外部、於崩解劑塗層中及於所有此等列示者中，只要其不損害本發明之優點。然而，較佳係不含黏合劑，以免降低口腔裡的良好感覺且改善崩解性質。
可無限制地使用醫藥製劑所使用之任何賦形劑，但使用於本發明錠劑之賦形劑的實例可包括糖類，諸如赤蘚醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、巴拉金尼(paratinit)、巴拉金糖(paratinose)、麥芽糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、寡聚糖、果粒及麥芽糖及諸如此類者。可使用一或二或更多種此等賦形劑。尤其，較佳係使用一或多種選自赤蘚醇及甘露糖醇者。
使用於本發明之賦形劑係包含於構成錠劑之顆粒內部及/或崩解劑塗層及/或顆粒塗覆有崩解劑之外部中。雖然需視藥物類型來添加賦形劑以確定壓縮模塑性，然是否需添加該賦形劑可由一般熟習此技術者輕易決定。
賦形劑粒度之較佳範圍可由熟習此技術者檢視所需條件而定。崩解劑之典型粒度係約20至約40微米。通常，較小粒度有利於崩解性質及質地，但賦形劑之粒度幾乎不影響壓縮模塑性。
任何使用於醫藥製劑之潤滑劑皆可使用而無限制。使用於本發明錠劑之潤滑劑的實例可包括輕無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、單硬脂酸鋁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂醇、滑石、二氧化鈦、含水二氧化矽、矽酸鎂、合成矽酸鋁、磷酸氫鈣、硬化蓖麻油、硬化菜子油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟及硫酸月桂酯鈉。可使用一或二或更多種此等潤滑劑。其中，較佳係使用一或多種選自輕無水矽酸及硬脂酸鎂者。尤其，組合顆粒內部所含之矽酐與該顆粒之外部所含之硬脂酸鎂較佳。
本發明錠劑之形狀不特別限制，只要其可毫無困難地使用一般製造裝置或經部分修飾之製造裝置製造。可提及之典型實例係為錠劑一般概念之圓片狀。整體尺寸不特別限制。例如較短直徑(圓片狀錠劑之直徑)之適當範圍係為6至20毫米，較佳係8至12毫米。厚度不特別限制，但係適當地為1至10毫米，較佳為2至8毫米。
本發明錠劑毫無困難地使用一般製造裝置或經部分修飾之製造裝置製造。例如藉著在含有崩解劑及必要之一或多種醫藥上可接受之添加劑的顆粒上塗覆崩解劑且藉著將所塗覆之顆粒連同一或多種醫藥上可接受之添加劑一起壓縮模塑，製得錠劑。
為了將一或多種醫藥上可接受之添加劑摻入顆粒內部中，該顆粒可在混合崩解劑之後在製備含所需添加劑(等)之前製備。為了將一或多種醫藥上可接受之添加劑摻入顆粒塗覆有崩解劑之外部，塗覆有崩解劑之顆粒可在與所需添加劑混合之後進行壓縮模塑，以形成錠劑。
本發明亦有一種用以模塑該口腔內快速崩解之錠劑之顆粒，其中其中該顆粒之內部含有崩解劑且可於其內部含有藥物並塗覆以崩解劑。該顆粒之內部可含有一或多種醫藥上可接受之添加劑。此等添加劑之特定實例及較佳實例可如前文例示，而赤蘚醇及甘露糖醇特佳。
此外，該顆粒較佳係於內部含有孔隙，較佳不含黏合劑。
交聯聚乙烯吡咯烷酮係顆粒內部及塗層中所含之較佳崩解劑。
[實施例]
參考實施例脫明本發明，但本發明不受限於此等實施例。
[評估方法]
以下實施例及對照例中採用下列評估方法。
a)「硬度」係使用Toyama Sangyo Co.,Ltd之錠劑硬度測試機TH－203MP測量。
b)「易碎性」係使用Kayagaki Irika Kogyo之易碎性測試機測量。詳言之，將55顆錠劑置入該測試機並旋轉100次。該易碎性係根據(原始重量－測試後之重量)/原始重量以%表示。
c)「感覺評估」係藉由測量錠劑在口腔中於不咀嚼情況下崩解所需時間而進行。實施例/對照例中之安慰劑製劑，使用來自一個成年男性N＝6之平均值。實施例之3種活性製劑，使用來自3個成年男性N＝3之平均值。
d)「日本藥典之崩解試驗」係根據「日本藥典之崩解試驗方法」使用MiliQ水作為試驗液體進行。
e)「滲透時間」係將1毫升以藍色1號著色之MiliQ水滴於培養皿上並於水上放置錠劑後，測量水滲透至整體錠劑內所需之時間。
[實施例1]
D－甘露糖醇、264.4克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.，商標：Mannit P(平均粒度：約50微米)，以下實施例同)、14.2克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及20.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP，商標；Polyplasdone XL－10(根據廠商資料之平均粒度：30微米)，以下實施例同，除非另有陳述)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有11.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入48.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.2克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮之純水的粉末。所得之177.0克塗覆有崩解劑之顆粒中，添加20.0克之費布索特(Febuxostat)(Teijin Pharma Limited)及3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例2]
D－甘露糖醇、264.4克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、14.2克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及20.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有11.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入48.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.2克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮之純水的粉末。所得之177.0克塗覆有崩解劑之顆粒中，添加20.0克之抗壞血酸(Takeda Pharmaceutical Company Limited)及3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[參考例1]
D－甘露糖醇、264.4克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、14.2克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及20.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有11.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入48.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.2克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮之純水的粉末。所得之177.0克塗覆有崩解劑之顆粒中，添加20.0克之鹽酸胺溴索(ambroxol hydrochloride)(Nippon Bulk Yakuhin Co.,Ltd.)及3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
實施例1至2及參考例3之錠劑的評估結果係列示於表1中。
<表1之概念>
結果顯示本發明錠劑滿足硬度、壓縮模塑性(易碎性)及崩解性質之所有評估項目。另外，顯示不論藥物類型為何，皆可達到所有此等效果。
[實施例3]
赤蘚醇、296.0克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd,100M級(平均粒度：約15微米)，以下對照例1及2相同)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入21.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。在所得197.1克之塗覆有崩解劑的顆粒中，添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。
[對照例1]
赤蘚醇、325.2克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd)及12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入22.0克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。此對照例係用以確認崩解劑存在於顆粒內部對於模塑性及快速崩解性質之影響，因此製得顆粒中不含崩解劑之錠劑。
[對照例2]
赤蘚醇、310.8克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及14.6克之羥丙基纖維素(Nippon Soda Co.,Ltd.,HPC－L)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入21.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。此對照例係藉由進一步添加黏合劑而進行，因為該顆粒由於顆粒黏合力不足而無法模塑，結果對照例1無法實現快速崩解性質。實施例3、對照例1及對照例2之錠劑的評估結果係列示於表2。
<表2之概念>
根據該等結果，對照例1之錠劑具有僅達0.6公斤力之硬度，即使施加約為實施例3錠劑之2倍的之製錠壓力亦然，且極易碎，而無使用易碎性測試機測量易碎性。對照例1之錠劑因而不適於實際使用。此項結果顯示崩解劑存在於顆粒內部中係實施例3錠劑模塑性所必需。
在對照例2中，錠劑係在黏合劑添加於對照例1調配物之情況下形成。對照例2之錠劑，雖然含有黏合劑，但較實施例3易碎，仍具有不足之壓縮模塑性，且崩解時間約實施例3之2倍。結果顯示崩解劑存在於顆粒內部中改善崩解性質及壓縮模塑性。
然而，尚未明瞭壓縮模塑性因為崩解劑同時存在於顆粒內部及於塗層中而改善之機制。
[實施例4]
D－甘露糖醇、318.0克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及9.2克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含5.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入14.6克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含0.6克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例5]
D－甘露糖醇、303.4克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入14.6克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKSCO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例6]
D－甘露糖醇、296.1克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入21.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKSCO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例7]
D－甘露糖醇、288.8克(Towa Chemical InduStry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入29.2克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉未。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例8]
D－甘露糖醇、281.5克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入36.5克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得之197.3克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例9]
D－甘露糖醇、237.5克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入80.4克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[實施例10]
D－甘露糖醇、318.0克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及9.1克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含5.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入14.6克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含0.6克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水之粉未。塗覆有崩解劑之顆粒於流體化床造粒乾燥機中乾燥。於所得之196.9克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[對照例3]
D－甘露糖醇、318.0克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有11.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。該顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得之196.8克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[對照例4]
D－甘露糖醇、318.0克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)及12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入29.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有純水之粉未。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
[對照例5]
D－甘露糖醇、331.3克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、13.2克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及9.5克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含5.7克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。該顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得之189.0克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加8.0克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)，之後為初次混合。隨後添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)，之後二次混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。
實施例4至10及對照例3至5之錠劑的評估結果係列示於表3。
<表3之概念>
實施例4至9中，使用甘露糖醇作為顆粒內部中之賦形劑，改變顆粒內部中及塗層中的崩解劑(重量%)比例。所有此等錠劑顯然皆滿足硬度、壓縮模塑性(易碎性)及崩解性質之所有評估項目。結果顯示同時存在於顆粒內部中及於塗層中之崩解劑的比例可至少為4至20重量%時，可滿足該等評估項目，且當塗層中崩解劑含量高於20重量%(實施例9)時，質地及崩解性質稍為降低。
此外，當使用流體化床乾燥作為乾燥方法以取代換氣乾燥時，亦達成本發明優點，但需要稍高之製錠壓力(實施例10)。是故，換氣乾燥顯然較流體化床乾燥理想。認為理由如下：流體化床乾燥造成該顆粒構成之某些變化，其中一種變化是顆粒中之數目及尺寸較換氣乾燥縮減，導致壓縮模塑性降低。
對照例3之錠劑未塗覆崩解劑。該錠劑之崩解性質及壓縮模塑性皆較本發明錠劑為差，而製錠壓力超過實際極限。
對照例4之錠劑的顆粒內部不含崩解劑。該錠劑之崩解性質及壓縮模塑性亦遠較本發明錠劑為差，而製錠壓力超過實際極限。
對照例5之錠劑在顆粒內部中且在該顆粒之外部亦含崩解劑，但未塗覆有崩解劑。該錠劑需要較本發明錠劑高之製錠壓力，且壓縮模塑性較差。已確定除了顆粒內部之外僅亦在顆粒之外部含崩解劑並不夠，亦需要含崩解劑之塗層。
是故，顯示崩解劑存在於顆粒內部及顆粒上之塗層中係良好壓縮模塑性、崩解性質及足夠硬度所需。即使錠劑具有相同總含量之崩解劑(表3中實施例4及對照例3至5)，仍僅有本發明錠劑(表3中實施例4)具有良好壓縮模塑性、崩解性質及足夠硬度。此等結果顯示本發明具有可使用較少量之崩解劑達到快速崩解錠劑所需之性質的優點。
[實施例11]
赤蘚醇、318.0克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd,50M級(平均粒度：約35微米)，以下實施例12至15相同)、12.7克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及9.1克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含5.0克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入14.6克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含0.6克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水之粉未。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得之196.9克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。錠劑在室溫下儲存於緊密容器經3日以使硬度及易碎性穩定後進行評估。
[實施例12]
赤蘚醇、303.4克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.)、12.9克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及13.7克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含7.4克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入21.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含0.8克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得之197.2克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。錠劑在室溫下儲存於緊密容器經3日以使硬度及易碎性穩定後進行評估。
[實施例13]
赤蘚醇、288.7克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入29.1克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。在所得197.1克之塗覆有崩解劑的顆粒中，添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKSCO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。錠劑在室溫下儲存於緊密容器經3日以使硬度及易碎性穩定後進行評估。
[實施例14]
赤蘚醇、274.1克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入43.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。在所得197.1克之塗覆有崩解劑的顆粒中，添加2.9克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。錠劑在室溫下儲存於緊密容器經3日以使硬度及易碎性穩定後進行評估。
[實施例15]
赤蘚醇、237.5克(NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及69.6克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入29.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得之197.2克之塗覆有崩解劑之顆粒中，添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為120毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之8毫米平坦衝頭進行，得到約5公斤力之硬度。錠劑在室溫下儲存於緊密容器經3日以使硬度及易碎性穩定後進行評估。
實施例11至15之錠劑的評估結果係列示於表4。
<表4之概念>
實施例11至15中，使用赤蘚醇作為該顆粒內部之賦形劑且改變顆粒內部及於塗層中之崩解劑(重量%)比例。所有此等錠劑之硬度、壓縮模塑性(易碎性)及崩解性質皆在可容許範圍內。然而，與表3之結果比較，範圍趨向較使用甘露糖醇者狹窄。換言之，使用赤蘚醇時，若同時存在於顆粒內部中及於塗層中之崩解劑的比例可至少為4至8重量%，則可滿足評估項目。然而，顆粒內部中崩解劑含量係為8重量%或更高時，稍微降低質地及崩解性質(實施例13－14)，當含量超過20重量%，特別降低崩解性質(實施例15)。
就所有錠劑而言，在製造後3日之硬度皆增加。顯示硬度在製造後因為某些機制而增加，至少在使用赤蘚醇時如此。
[實施例16]
抗壞血酸、36.6克(Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目)、201.0克之D－甘露糖醇(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation,Adsolider 101)及54.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,Polyplasdon XL－10)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL－10)的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入43.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL－10)及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL－10)的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。
[實施例17]
抗壞血酸、36.5克(Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目)、201.0克之D－甘露糖醇(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation,Adsolider 101)及54.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,Polyplasdon INF－10(根據廠商資料之平均粒度：11 μm))進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入43.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。
[實施例18]
抗壞血酸、36.6克(Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目)、201.0克之D－甘露糖醇(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation,Adsolider 101)及54.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,Polyplasdon INF－10)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入43.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL－10)及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。
[實施例19]
抗壞血酸、36.5克(Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目)、201.1克之D－甘露糖醇(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation,Adsolider 101)及54.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP,Polyplasdon INF－10)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入43.9克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(XL，根據廠商資料之平均粒度：100 μm)及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮(INF－10)的純水之粉末。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。於所得197.0克之塗覆有崩解劑的顆粒中添加3.0克之硬脂酸鈣(NOF CORPORATION)並混合。混合物隨後使用旋轉製錠機(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT－AP6SS－U)進行壓縮模塑。模塑條件如下：錠劑重量係為200毫克且製錠係使用具有分裂線及圓滑邊緣之10毫米平坦衝頭進行，以得到約3公斤力之硬度。
實施例16至19之錠劑的評估結果係列示於表5。表5崩解劑項目中括弧中的數字(%)係為根據廠商提供之資料的平均粒度。
<表5之概念> 實施例16至19中，崩解劑於顆粒內部及於塗層中之比例(重量%)係保持定值且改變所使用之崩解劑的平均粒度。同時於顆粒內部及於塗層中使用平均粒度為11微米之崩解劑(實施例17)時，崩解時間及滲透時間稍較平均粒度為31微米之崩解劑(實施例16)所得者延遲。當顆粒內部之平均粒度為11微米且塗層中為31微米(實施例18)時，所模塑性、崩解時間，及滲透時間皆優於同時於顆粒內部及於塗層中使用平均粒度為11微米之崩解劑(實施例17)所得者。顯示當顆粒內部之平均粒度為11微米且塗層中為100微米(實施例19)時，崩解時間及滲透時間兩者皆較該塗覆有平均粒度31微米之顆粒的錠劑(實施例18)短。前述結果顯示以下事實：就崩解性質及滲透時間而言，較佳係使用較大粒度之崩解劑，然而模塑性而言，較佳係使用較小粒度之崩解劑。然而，過細粒子之交聯聚乙烯吡咯烷酮在顆粒表面上則導致黏連(碾杵光澤喪失)。 [實施例20]使用X－射線光電子能譜儀(XPS,ESCA)之顆粒表面分析
在所製備顆粒及塗覆有崩解劑之顆粒的表面上之氮量係使用ESCA測量，以確定由前述崩解劑塗覆操作提供交聯聚乙烯吡咯烷酮塗層。此測量係委託Nitto分析Techno Center進行。
ESCA係為一種代表性表面分析設備且用以分析距離固體表面數奈米深度之區域中的元素及化學鍵結狀態。當特定能量之軟X－射線於高度真空下照射於固體試樣表面上時，試樣因為光電子效應而發射出光電子。該光電子被引導至分析器，於此處根據電子之動能分離該光電子並偵測成為能譜。僅有自試樣表面逃逸而不具有非彈性散射之位於數奈米深度區域中之光電子被偵測成為波峰並用於分析。自所照射之軟X－射線的能量扣除光電子之動能所計算之差值，作為束縛能。因為不同原子之核心電子具有特性束縛能，故可由所偵界電子之束縛能決定元素之種類且自信號強度決定元素之比例。此情況下，測量係針對專屬於交聯聚乙烯吡咯烷酮之氮原子等來進行。
試樣1之製備：D－甘露糖醇、274.1克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Industrial Co.,Ltd.)及18.3克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。含有9.9克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的純水噴灑於該混合物以製得顆粒。於該顆粒送入43.8克之交聯聚乙烯吡咯烷酮及塗覆有含1.1克之潤脹交聯聚乙烯吡咯烷酮的水之粉未。塗覆有崩解劑之顆粒於乾燥器中進行換氣乾燥。
試樣2之製備：D－甘露糖醇、274.1克(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)、12.8克之輕無水矽酸(Freund Corporation)及73.1克之交聯聚乙烯吡咯烷酮(ISP)進料至流體化床造粒乾燥機(Powrex Corp.,LAB－1)中。純水噴灑於該混合物以製得顆粒。該顆粒係於流體化床造粒乾燥機中乾燥。
試樣2係為所製備顆粒之一階段且試樣1塗覆有交聯聚乙烯吡咯烷酮之顆粒。界量係各於任意5個試樣上進行，且「n」係為試樣數量。測量條件如下：ESCA；Quantum 2000(ULVAC－PHI Inc.)X－射線配置；於100微米φ點分析[25W(15kV)]X－射線來源；單色AlKα 光電子噴射角度；45°中和條件；結合使用中和槍及離子槍(中和模式)測量結果係列示於表6。
“－”係為檢測極限或更低(N，Si<0.2%).
<表6之概念>
根據該等結果，於試樣1及2兩者中測得四種元素C、N、O及Si。N及Si之偵測個別顯示存在交聯聚乙烯吡咯烷酮及矽酸組份。試樣2中之氮元素比例在所有試樣中皆低於0.5%，而試樣1中氮之元素比例係為0.7%至2.9%。是故，試樣1表面上之氮量較高，確定該表面確實藉由該交聯聚乙烯吡咯烷酮塗覆操作塗覆有交聯聚乙烯吡咯烷酮。
[實施例21]使用飛行時間二次離子質譜儀(TOF－SIMS)之表面分析
此項類似於實施例20之研究係以飛行時間二次離子質譜儀(TOF－SIMS)進行。換言之，確定由前述崩解劑塗覆操作提供交聯聚乙烯吡咯烷酮塗層。此測量係委託Nitto分析Techno Center進行。
TOF－SIMS係為決定存在於固體試樣最外層表面上之組份(原子，分子)的種類之裝置。其可偵測數量級為ppm的極少量組份，且可應用於有機物及無機物。當高速離子束(一次離子)於高度真空中濺射於固體試樣表面時，表面上之組份因為濺射現象而噴出。在濺射時生成之帶正電或帶負電離子(二次離子)藉由電場於單向飛行且在固定距離外偵測。在濺射時視試樣表面之組成而產生具有不同質量之二次離子。較輕之離子飛行得較快，而較重的離子飛行得較慢。當測量二次離子自產生至偵測之飛行時間時，可計算出該二次離子之質量。在TOF－SIMS中，所照射之一次離子的量相當少。因此，有機化合物係在保持其化學結構之情況下被離子化，而可由其質譜說明出有機化合物之結構。因為僅有固體試樣最外層表面上產生之二次離子可發射至真空中，故可得到有關最外層表面(深度約數埃)之資料。另外，一次離子束之掃描容許測量試樣表面之離子影像(測繪)。
試樣1及2保持於膠帶上，固定於用以進行TOF－SIMS測量之支架並測量。測量條件如下：TOF－SIMS；TRIFT2(ULVAC－PHI Inc.)一次離子；69 Ga＋ (加速電壓15kV)
結果，得到正及負二次離子質譜及試樣1及2表面之正及負離子化影像。偵測來自所有試樣之交聯聚乙烯吡咯烷酮、矽酸組份及甘露糖醇。之交聯聚乙烯吡咯烷酮離子特徵係為C6 H10 NO＋ 、CN－ 、CNO－ 等。試樣1表面上之交聯聚乙烯吡咯烷酮量較試樣2大，顯示前述塗覆操作確實提供交聯聚乙烯吡咯烷酮塗層。另外，因為交聯聚乙烯吡咯烷酮係分散於顆粒之整體表面，故確定交聯聚乙烯吡咯烷酮塗層均勻。
[工業應用性]
本發明係用於製造藥劑。

Claims (32)

  1. 一種口腔內快速崩解之錠劑，其係藉由將塗覆了崩解劑之顆粒壓縮模塑而製得，其中該顆粒係包含亦位於其內部之崩解劑及位於其內部及/或外部之藥物，該藥物為胺溴索(ambroxol)以外者，該塗層不含黏合劑，存在於該顆粒內部之崩解劑比例相對於整體錠劑係為20重量%或以下，存在於該顆粒塗層中之崩解劑比例相對於整體錠劑係為20重量%或以下，且該崩解劑係為交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。
  2. 如申請專利範圍第1項之口腔內快速崩解之錠劑，其中該顆粒之塗層是由該崩解劑所組成。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其中該顆粒內部包含一或多種醫藥上可接受之添加劑。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其係藉由壓縮模塑該顆粒連同一或多種醫藥上可接受之添加劑而製得。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其中該顆粒內部包含孔隙。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其中該錠劑不包含黏合劑。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其包含僅位於該顆粒外部之藥物。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之 錠劑，其中存在於該顆粒內部之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至20重量%且存在於該顆粒塗層中之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至20重量%。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其包含至少位於該顆粒內部之赤蘚醇。
  10. 如申請專利範圍第9項之口腔內快速崩解之錠劑，其中存在於該顆粒內部之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至8重量%且存在於該顆粒塗層中之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至8重量%。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其包含至少位於該顆粒內部之甘露糖醇。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之口腔內快速崩解之錠劑，其包含輕無水矽酸及/或硬脂酸鹽以作為潤滑劑。
  13. 一種用於製造口腔內快速崩解之錠劑的方法，包含：由含有至少崩解劑之粉末製備顆粒，以崩解劑塗覆該顆粒，及將該顆粒壓縮模塑成錠劑，其中該塗層不含黏合劑，而胺溴索(ambroxol)以外之藥物係於顆粒製備期間及/或壓縮模塑期間添加，存在於該顆粒內部之崩解劑比例相對於整體錠劑係為20重量%或以下，存在於該顆粒塗層中之崩解劑比例相對於整體錠劑係為20重量%或以下，且該崩解劑係為交聯聚乙烯吡咯烷酮 (crospovidone)。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該塗層是由該崩解劑所組成。
  15. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該顆粒係自除該崩解劑之外亦包含一或多種醫藥上可接受之添加劑的混合物製備。
  16. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該顆粒之壓縮模塑係連同一或多種醫藥上可接受之添加劑一起進行。
  17. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該顆粒之製備係包含在製備之前先以水及/或乙醇潤脹所使用之崩解劑的步驟及在塗覆該崩解劑後換氣乾燥該顆粒之步驟。
  18. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該錠劑不包含黏合劑。
  19. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該錠劑包含僅位於該顆粒外部之藥物。
  20. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中存在於該顆粒內部之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至20重量%且存在於該顆粒塗層中之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至20重量%。
  21. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該錠劑包含至少位於該顆粒內部之赤蘚醇。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中存在於該 顆粒內部之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至8重量%且存在於該顆粒塗層中之崩解劑比例相對於整體錠劑係為4至8重量%。
  23. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該錠劑包含至少位於該顆粒內部之甘露糖醇。
  24. 如申請專利範圍第13或14項之方法，其中該錠劑包含輕無水矽酸及/或硬脂酸鹽以作為潤滑劑。
  25. 一種用於錠劑模塑之顆粒，其包含位於其內部之崩解劑，且塗覆有崩解劑，而該塗層不含黏合劑，其中該崩解劑係為交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。
  26. 如申請專利範圍第25項之顆粒，其進一步包含位於其內部及/或外部之胺溴索(ambroxol)以外的藥物。
  27. 如申請專利範圍第25或26項之顆粒，其中該顆粒之塗層是由該崩解劑所組成。
  28. 如申請專利範圍第25或26項之顆粒，其內部包含一或多種醫藥上可接受之添加劑。
  29. 如申請專利範圍第25或.26項之顆粒，其內部包含赤蘚醇。
  30. 如申請專利範圍第25或26項之顆粒，其內部包含甘露糖醇。
  31. 如申請專利範圍第25或26項之顆粒，其內部包含孔隙。
  32. 如申請專利範圍第25或26項之顆粒，其中該顆粒不包含黏合劑。
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