KR20080073335A

KR20080073335A - 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제

Info

Publication number: KR20080073335A
Application number: KR1020087014401A
Authority: KR
Inventors: 도모야 아쿠타가와; 마사히코 나라사키
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2005-11-14
Filing date: 2006-11-14
Publication date: 2008-08-08
Also published as: CA2629487A1; AR057581A1; JP4934144B2; CN101309672B; EP1957051B1; US20100009004A1; EP1951203A1; JP2009515871A; US20090117182A1; KR101298379B1; TW200738282A; EP1951203A4; PE20070698A1; JP2011225624A; TWI478732B; AU2006312566B2; EP1957051A1; ES2702757T3; US10300021B2; CA2629487C

Abstract

본 발명은 보통의 장치로 형성될 수 있고, 구강내에서 양호한 느낌으로 빠르게 붕해되면서 실질적인 문제를 일으키지 않는 경도를 가지는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제를 제공한다.

본 발명은 붕해제로 코팅된 과립을 압축 성형하여 제조되는 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제이고, 여기서 과립은 그 내부에도 붕해제를 함유하고, 암브록솔 하이드로클로라이드 이외의 약물을 그 내부 및/또는 외부에 함유한다.

Description

구강내에서 빠르게 붕해되는 정제{INTRAORALLY RAPIDLY DISINTEGRATING TABLET}

본 발명은, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은, 실질적인 문제를 일으키지 않는 경도를 가지고, 구강에서 느낌이 양호하면서 빠르게 붕해되며, 보통의 장치를 사용하여 형성할 수 있는 정제에 관한 것이다.

구강내 빠른 붕해 정제는 구강에서 빠르게 붕해되므로, 약물 복용 용이성을 개선시키고, 환자의 수용력을 증가시키기 위한 투약 형태로 주목을 받고 있다. 구강내에서 빠르게 붕해되는 다양한 유형의 정제가 발명되었다. 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제에는, 구강에서의 빠른 용해를 고려하여, 종종 당 알코올 예컨대 만니톨을 부형제로서 함유한다. 그러나, 당 알코올이 정제 형성시 정제화에서 문제 (예컨대 들러붙음) 를 야기하는 주요 원인이므로, 압축 성형성을 악화시키고 따라서 종종 실질적인 문제를 일으키지 않는 경도를 보장하기 어려워진다. 따라서, 적절한 양의 물이 제조시 함유되는 정제화 기술이 기재되었다 (예를 들어, 일본 특허 출원 공개 번호 H5-271054). 이러한 기술은 일반적으로, 특별한 장치를 필요로 하고, 또한 정제화는 낮은 수준의 압축으로 수행되어, 제한된 경도가 생성된다. 또한 평균 입자 크기가 30 ㎛ 이하인 미세한 당 알코올을 사용하여 건조 조건하에서 정제화를 수행하여 정제를 형성하는 기술이 사용된다 (미국 특허 출원 공보 번호 2003/0215500 참고). 이러한 기술은 또한 주요 성분으로 당 알코올을 사용한다. 따라서, 상기 기재한 정제화시 문제를 예방하기 위해, 정제화시 윤활제의 양 증가 및 압력의 제한이 반드시 요구된다. 그 결과, 구강내에서 빠르게 붕해되는 특성 및 경도가 제한되었다. 또한 결합제 예컨대 셀룰로오스가 첨가되는 기술이 제안되었지만 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0049315 참고), 결합제를 첨가하면 구강내에서 정제가 붕해될 때 입안에서의 느낌을 열등하게 하는 등의 문제를 나타낸다. 또한, 붕해제로 코팅된 당 알코올 함유 과립을 정제화하여 정제로 형성하는 기술 (국제 공보 번호 WO 2004/064810 참고) 이 제안되었지만, 이러한 기술은 경구내 붕해 시간을 증가시키는 문제를 가진다. 또한 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0112096 에는 과립 안과 밖에 붕해제를 함유하는 과립을 함유하는 정제가 기재된다. 과립은 붕해제로 코팅되지 않지만, 붕해제의 분포가 본 발명의 정제와 상이하므로, 분 발명의 장점을 발휘하지 못한다.

본 발명의 목적은 실질적인 문제를 일으키지 않는 경도를 가지고, 구강에서 느낌이 양호하면서 빠르게 붕해되고, 보통의 장치를 사용하여 형성될 수 있는 구강에서 빠르게 붕해되는 정제를 제공하기 위함이다.

본 발명자들은, 만약 정제가 과립의 내부에 붕해제를 함유하고, 붕해제로 코팅된 과립을 포함한다면, 실질적인 문제가 없는 경도를 가지고 구강내에서 양호한 느낌으로 붕해되는 정제를 형성하는데 보통의 장치를 사용할 수 있음을 발견하였다.

환언하면, 본 발명은 붕해제로 코팅된 과립을 압축 형성하여 제조된 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제이고, 여기서 과립은 그 내부에도 붕해제를 함유하고, 그 내부 및/또는 외부에 약물을 함유한다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 붕해제를 함유하는 분말에서 제조된 과립을 압축 성형한 후, 붕해제로 코팅하여 제조된 경구내 빠른 붕해 정제로 표현할 수 있고, 여기서 약물은 과립 제조 및/또는 압축 성형시 첨가된다.

본 발명은 또한 정제 형성에 사용되는 과립이며, 여기서 과립은 그 내부에 붕해제를 함유하고, 추가로 약물을 함유할 수 있고, 붕해제로 코팅될 수 있다.

본 발명에 따른 정제는 보통의 장체를 사용하여 형성될 수 있고, 실질적인 문제를 일으키지 않는 경도를 가지고, 구강내에서 양호한 느낌으로 빠르게 붕해된다.

본 발명을 수행하는 최적의 방식

보통의 제조 방법으로 본 발명의 정제를 제조할 때 특별한 문제를 야기하는 특성을 가지지 않는 한 본 발명의 정제에 사용되는 약물은 특히 제한되지 않지만, 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제외된다. 약물의 예에는 중추신경계 약물, 말초 신경계 약물, 심혈관계 약물, 소화기관 약물, 호르몬제, 비뇨기관 약물, 혈액 및 체액 약물, 대사 약물, 항통풍제, 항신생물제, 항알레르기 약물, 기관지확장제, 항생제, 항균제, 항바이러스 약물, 상처 치료 약물, 항경련제, 항콜린작용 약물, 항히스타민 약물, 항염증성 약물, 항콜레스테롤 약물, 항지질제, 식욕감퇴제, 자극제, 응고제, 제산제, 화학약학적 약물, 영양 보조제, 진단제, 마약류 및 각성 약물, 진통제, 기침 억제제, 거담제 등에서 선택되는 1 또는 2 가지 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.

더 구체적인 예에는 예를 들어, 아스코르브산, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 알렌드로네이트, 페북소스타트, 클렌부테롤 하이드로클로라이드, 에틸 이코사펜테이트, 타칼시톨, 피코설페이트, 알파칼시돌, 국제 공보 번호 WO99/26918 에 기재되는 화합물, 국제 공보 번호 WO 01/53291 에 기재되는 화합물, 및 국제 공보 번호 WO 99/25686 에 기재되는 화합물 및 이의 염, 및 이러한 화합물의 수화물 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 가지 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 정제에 따르면, 약물은 적어도 정제를 이루는 과립의 내부 또는 붕해제로 코팅된 과립의 외부에 함유된다. 그러나 바람직하게는, 약물이 빠른 붕해를 보장하기 위해 과립의 외부에만 함유된다.

본 발명의 정제에 사용되는 약물은 그 특성에 따라 필름-코팅 제제, 부형제, 결합제, 윤활제 등으로 코팅될 수 있고, 가소제도 첨가될 수 있다.

본 발명의 정제에 사용될 수 있는 붕해제는 약학적 제제에 사용될 수 있는 붕해제인 한 특별히 제한되지 않는다. 이의 예에는 크로스포비돈, 결정질 셀룰로오스, 낮은 정도로 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 카멜로오스 칼슘, 카르복시전분 소듐, 카르복시메틸 전분 소듐, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 부분 전호화 전분, 및 하이드록시프로필 전분을 포함할 수 있다. 이중 1 또는 2 가지 이상이 사용될 수 있다. 크로스포비돈이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 과립 코팅에 사용되는 붕해제의 종류는 과립의 내부에 사용되는 것과 동일 또는 상이할 수 있다.

붕해제는 본 발명의 정제를 이루는 과립의 내부 및 과립의 코팅 둘 다에 존재해야만 한다. 붕해제가 과립의 내부 또는 과립의 코팅 중 한곳에만 존재하면, 빠르게 붕해되는 특성이 충분하게 달성되지 않는다. 구강내에서 빠르게 붕해되는 특성은 구강내에서 1 분 내지 30 초 이내에 붕해되는 특성을 지칭한다. 그러나, 목적상 구강내에서 빠르게 붕해되는 적절한 특성은 충분하면 되고, 절대적인 수치에 접근할 필요는 없다.

붕해제로 코팅하는 것은 또한 압축 성형성의 개선에 기여한다. 즉, 과립의 내부 및 과립의 코팅에 붕해제가 모두 존재하는 것이 양호한 압축 성형성을 위해 요구된다.

붕해제가 과립의 "내부" 에 존재하는 경우, 붕해제가 과립의 표면에 가까이 존재할 가능성도 있다. 빠른 붕해 특성을 보장하는 관점에서, 과립의 내부에 존재하는 붕해제가 과립의 기타 성분과 함께 과립 내부로 고르게 분산되는 것이 바람직하다. 또한, 과립의 코팅 및 과립의 내부에 존재하는 것에 부가적으로 과립의 외부에 붕해제를 첨가할 수 있다.

본 발명에 사용되는 붕해제가 상기한 바와 같이 과립의 코팅 또는 내부에 존재하면 충분하고, 붕해제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 그러나 과립의 코팅 및 내부에 있는 붕해제의 양이 너무 많으면, 구강내 느낌, 감촉, 붕해 특성 및 압축 성형성이 악화되고, 그 양이 너무 적으면, 붕해 특성 및/또는 압축 성형성이 악화된다.

붕해제의 바람직한 함량은 약물의 종류, 사용되는 붕해제의 종류, 첨가제의 종류에 영향을 받고, 만약 정제가 아래 기재되는 부형제 또는 결합제와 같은 첨가제를 함유하면, 그 입자 크기, 제조 장비의 재료 등에 영향을 받으나, 일반적으로 과립의 내부에 존재하는 붕해제의 비율은 전체 정제의 4 ~ 20 중량%이고, 과립의 코팅에 함유되는 붕해제의 비율은 전체 정제의 4 ~ 20 중량%이다.

그 양이 상기 범위를 넘어가면, 붕해 특성의 관점에서 정제 또는 과립의 표면이 붕해제로 완전히 코팅되어, 물-전도(conducting) 기작이 불충분해져 붕해 특성을 악화시킨다. 하기 부형제가 함께 사용되면, 상한은 과립의 내부에 함유되는 부형제의 유형 및 입자 크기에 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 과립 내부의 부형제가 약 20 ㎛ 의 평균 입자 크기를 가지는 에리트리톨인 경우, 과립의 내부 및 과립의 코팅내 붕해제 비율이 총 중량의 30 중량% 를 초과하면 붕해 특성이 종종 불량해질 수 있다. 동일한 에리트리톨이 사용되더라도, 평균 입자 크기가 약 30 ~ 35 ㎛ 인 경우엔, 과립의 내부 및 과립의 코팅내 붕해제 비율이 총 중량의 20 중량% 를 초과하면 붕해 특성이 종종 불량해질 수 있다. 부형제가 만니톨이고, 그 평균 입자 크기가 약 50 ㎛ 인 경우, 과립의 내부 및 과립의 코팅내 부형제의 비율이 총 중량의 30 중량% 을 초과하면 붕해 특성이 종종 불량해질 수 있다.

감촉을 고려하여 더 바람직한 수치는, 하기한 부형제가 함께 사용되는 경우 과립의 내부에 함유되는 부형제의 유형에 의존한다. 에리트리톨이 부형제로 사용되는 경우, 특히 바람직하게 전체 정제에 대하여 과립의 내부에 4 ~ 8 중량% 이 존재하고, 전체 정제에 대하여 코팅에 4 ~ 8 중량% 이 존재한다. 만니톨이 부형제로 사용되는 경우, 바람직한 붕해제의 함량 범위는 감촉을 고려하더라도 상기한 것과 동일하다.

본 발명에 사용되는 붕해제의 통상적인 평균 입자 크기는 약 10 ~ 약 100 ㎛ 이다. 일반적으로, 입자가 클수록 붕해 특성 및 침투 속도에서 유리하고, 반면, 더 많은 결합 사이트를 가지는 더 작은 입자가 압축 성형성에서 유리하다. 입자 크기가 작은 것이 감촉의 관점에서도 바람직하다.

바람직하게, 본 발명의 과립은 그 내부에 실질적인 경도를 해치지 않는 정도의 공백(void)을 가진다. 과립 내부에 이러한 공백이 보유되면 압축 성형성 및/또는 빠른 붕해 특성이 개선된다.

이러한 과립 내 공백을 보유하기 위해, 정제는, 예를 들어 물 및/또는 에탄올로 팽윤시킨 붕해제를 함유하는 과립을 제조한 후, 붕해제로 과립을 코팅하고, 건조 및 압축 성형을 하여 제조할 수 있다. 결합제가 첨가되지 않을 때, 압축 성형 전 과립의 구조가 파괴되어서, 만약 유동층 건조와 같은 큰 하중의 건조 방법이 채택되면, 요구되는 정제의 기능이 손실될 수 있다. 이러한 경우 하중이 작은 통풍 건조를 채택한다.

본 발명의 정제에 사용되는 약학적으로 허용되는 첨가제의 예에는 부형제, 윤활제, pH 조절제, 맛-차폐제, 감미제, 산성화제, 냉각제, 포말 제제, 방부제, 유동화제, 항산화제, 색소, 안정화제, 계면활성제, 완충제, 향료, 결합제 및 약물 가용화제가 포함될 수 있다. 당업자는 즉시 용이하게 첨가제의 구체적인 예를 나열할 수 있다.

이러한 첨가제는 과립의 내부 및 붕해제로 코팅된 과립의 외부, 붕해제의 코팅 내부 및 이 모두에서, 본 발명의 장점을 해치지 않는 한 적절하게 제형화될 수 있다. 그러나, 구강내에서 양호한 느낌을 해치지 않고, 붕해 특성을 개선시키기 위해 결합제를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

약학적 제조에 사용되는 임의의 부형제는 제한없이 사용될 수 있지만, 본 발명의 정제에 사용되는 부형제의 예에는 당 예컨대 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 락티톨, 파라티니트, 파라티노오스, 말티톨, 말토오스, 트레할로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 올리고당, 프럭토오스 및 말토오스 등이 포함될 수 있다. 이 중 1 또는 2 가지 이상의 부형제가 사용될 수 있다. 특히 에리트리톨 및 만니톨에서 선택되는 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 부형제는 정제를 이루는 과립의 내부 및/또는 붕해제의 코팅내 및/또는 붕해제로 코팅된 과립의 외부에 함유된다. 약물의 유형에 따라 압축 성형성을 보장하기 위해 부형제가 요구되지만, 이러한 부형제 필요 여부는 당업자에 의한 통상적 예비 검사에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

부형제 입자 크기의 바람직한 범위는 당업자가 요구되는 조건을 조사하여 용이하게 알 수 있다. 붕해제의 통상적 입자 크기는 약 20 내지 약 40 ㎛ 이다. 일반적으로, 입자 크기가 작으면 붕해 특성 및 감촉의 관점에서 유리하나, 부형제의 입자 크기는 압축 성형성에 거의 영향을 주지 않는다.

약학적 제제에 사용되는 어떠한 윤활제도 제한 없이 사용될 수 있다. 본 발명의 정제에 사용되는 윤활제의 예에는 경질 무수 규산, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 알루미늄 모노스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아릴 알코올, 탈크, 산화 티타늄, 수화 이산화 규소, 마그네슘 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 칼슘 수소 포스페이트, 경화 캐스터 오일, 경화 채종유, 카르나우바 왁스, 밀납, 미세결정질 왁스 및 소듐 라우릴 설페이트가 포함된다. 이의 1 또는 2 가지 이상이 윤활제로 사용될 수 있다. 이 중, 경질 무수 규산 및 마그네슘 스테아레이트에서 선택되는 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 과립의 내부에 무수 실리카가 함유되고 과립의 외부에 마그네슘 스테아레이트가 함유되는 조합이 바람직하다.

본 발명의 정제의 모양은 보통의 제조 장치를 사용하여 또는 일부 변형된 제조 장치를 사용하여 어려움 없이 제조될 수 있는한 제한되지 않는다. 정제에 일반적인 형식인 디스크 모양을 통상적 예로써 언급할 수 있다. 전체 크기는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어 짧은 직경 (디스크 정제의 직경에 있어서) 은 적절하게 6 ~ 20 mm, 바람직하게 8 ~ 12 mm 범위이다. 두께도 특히 제한되지 않으나, 적절하게 1 ~ 10 mm, 바람직하게 2 ~ 8 mm 이다.

본 발명의 정제는 보통의 제조 장치 또는 일부 변형된 제조 장치를 사용하여 어려움 없이 제조될 수 있다. 예를 들어 정제는 붕해제와 필수적으로 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립을 붕해제로 코팅하고, 상기 코팅된 과립을 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 압축 성형하여 제조된다.

과립의 내부에 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 도입하기 위하여, 과립의 제조 전에 요구되는 첨가제(들)과 붕해제를 혼합한 후 과립을 제조할 수 있다. 붕해제로 코팅된 과립의 외부에 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 도입하기 위해, 붕해제로 코팅된 과립을 요구되는 첨가제와 혼합한 후, 압축 성형하여 정제를 형성할 수 있다.

본 발명은 또한 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제를 성형하기 위해 사용되는 과립에 대한 것이며, 여기서 과립은 그 내부에 붕해제를 함유하고, 그 내부에 약물을 함유하고, 붕해제로 코팅될 수 있다. 과립은 그 내부에 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 특정 예 및 바람직한 예는 상기 예시한 바와 같고, 에리트리톨 및 만니톨이 특히 바람직하다.

또한 과립은 그 내부에 바람직하게 공백을 함유하고, 바람직하게 결합제를 함유하지 않는다.

크로스포비돈이 과립의 내부 및 코팅에 함유되는 붕해제로 바람직하다.

본 발명은 실시예를 참조하여 예시될 것이나, 본 발명이 이러한 실시예에 제 한되지는 않는다.

[평가 방법]

아래 평가 방법은 하기 실시예 및 비교예에 적용된다.

a) "경도" 는 Toyama Sangyo Co., Ltd 의 정제 경도 테스터 TH-203MP 를 사용하여 측정하였다.

b) "부서짐성" 은 Kayagaki Irika Kogyo 의 부서짐성 테스터를 사용하여 측정하였다. 구체적으로 55 개의 정제를 테스터에 충전하고, 100 시간 동안 회전시켰다. 부서짐성은 (초기 중량 - 시험 후 중량) / 초기 중량에 의해 % 로 표현된다.

c) "관능 평가" 는 저작 없이 구강내에서 정제가 붕해되는데 필요한 시간을 측정하여 수행한다. 실시예/비교예에서 플라시보 제제에 있어서, 성인 남성 1명의 N = 6 중 중간값을 사용하였다. 실시예의 3 개의 활성제에 있어서는, 성인 남성 3 명의 N = 3 중 중간값을 사용하였다.

d) "일본 약전의 붕해 시험" 은 "일본 약전의 붕해 시험 방법" 에 따라 수행하였다. MiliQ 물을 시험 액체로 사용하였다.

e) "침투 시간" 청색 번호 1 로 물들인 1 mL 의 MiliQ 물을 페트리 디쉬에 적가하고 정제를 그 위에 놓은 후 전체 정제에 물이 침투되는데 필요한 시간을 측정하였다.

[실시예 1]

D-만니톨, 264.4 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd., 상표명: Mannit P (평균 입자 크기: 약 50 ㎛), 하기 실시예에서도 동일함), 14.2 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 20.3 g 의 크로스포비돈 (ISP, 상표명; Polyplasdone XL-10 (생산자의 정보에 따른 평균 입자 크기: 30 ㎛), 달리 지시하지 않는 한 하기 실시예에서도 동일함) 를 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 11.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 48.8 g 의 크로스포비돈으로 충전하고, 1.2 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 177.0 g 의 과립에, 20.0 g 의 페북소스타트 (Teijin Pharma Limited) 및 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 2]

D-만니톨, 264.4 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 14.2 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 20.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 11.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 48.8 g 의 크로스포비돈으로 충전하고, 1.2 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 177.0 g 의 과립에, 20.0 g 의 아스코르브산 (Takeda Pharmaceutical Company Limited) 및 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[참조예 1]

D-만니톨, 264.4 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 14.2 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 20.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 11.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 48.8 g 의 크로스포비돈으로 충전하고, 1.2 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅한 177.0 g 의 과립에 20.0 g 의 암브록솔 하이드로클로라이드 (Nippon Bulk Yakuhin Co., Ltd.) 및 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

실시예 1 ~ 2 및 참조예 3 의 정제의 평가 결과는 표 1 에 나타내었다.

결과는 경도, 압축 성형성 (부서짐성) 및 붕해 특성에 대한 모든 평가 항목을 본 발명을 정제가 만족시킴을 보여준다. 또한 이러한 모든 효과는 약물의 유형에 상관없이 달성될 수 있음을 보여준다.

[실시예 3]

에리트리톨, 296.0 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd, Grade 100M (평균 입자 크기: 약 15 ㎛), 하기 비교예 1 및 2 에서도 동일함), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 21.9 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.1 g 의 과립에 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다: 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함.

[비교예 1]

에리트리톨, 325.2 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd) 및 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 22.0 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함. 이 비교예는 과립의 내부에 붕해제가 존재할 경우 성형성 및 빠른 붕해 특성에 미치는 영향을 확인하기 위해 수행되었고, 따라서 붕해제를 과립내에 함유하지 않는 정제를 제조하였다.

[비교예 2]

에리트리톨, 310.8 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 14.6 g 의 하이드록시프로필 셀룰로오스 (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L) 를 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 21.9 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기(HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함. 이 비교예는, 불충분한 과립 결합 분말 때문에 과립이 성형되지 않아서 추가적으로 결합제를 첨가하여 수행하였고, 그 결과 비교예 1 에서 빠른 붕해 특성을 확인할 수 없었다. 실시예 3, 비교예 1 및 비교예 2 의 정제의 평가 결과는 표 2 에 나타내었다.

결과에 따르면, 실시예 3 의 정제에 가한 것에 약 2 배에 해당하는 정제화 압력을 적용하였도, 비교예 1 의 정제는 0.6 kgf 이하의 경도만을 가져서 너무 부서지기쉬워 부서짐성 테스터로 부서짐성을 측정할 수 없었다. 비교예 1 의 전제는 따라서 현실적인 용도로 부적합하다. 이러한 결과는 과립의 내부에 붕해제가 존재하는 것이 실시예 3 의 정제의 성형성에 필수적임을 보여준다.

비교예 2 에서, 정제는 비교예 1 제형에 결합제를 첨가하여 형성하였다. 비교예 2 의 정제는 결합제를 함유하고 있지만, 실시예 3 의 정제보다 더 부서지기 쉬웠고, 압축 성형성이 여전히 불충분했고, 실시예 3 의 붕해 시간의 약 2 배가 걸렸다. 이 결과는 과립의 내부에 붕해제가 존재하는 것이 붕해 특성 및 압축 성형성을 개선 시킨다는 것을 보여준다.

그러나, 붕해제가 과립의 내부 및 코팅에 존재함으로써 압축 성형성이 개선되는 기작은 밝혀지지 않았다.

[실시예 4]

D-만니톨, 318.0 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 9.2 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 5.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 14.6 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 0.6 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 5]

D-만니톨, 303.4 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 14.6 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 6]

D-만니톨, 296.1 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 21.9 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 7]

D-만니톨, 288.8 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 29.2 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 8]

D-만니톨, 281.5 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 36.5 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.3 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 9]

D-만니톨, 237.5 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 80.4 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 10]

D-만니톨, 318.0 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 9.1 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 5.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 14.6 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 0.6 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 유동층 과립화 건조기에서 건조시켰다. 이렇게 수득한 붕해제로 코팅된 196.9 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[비교예 3]

D-만니톨, 318.0 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 11.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 196.8 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[비교예 4]

D-만니톨, 318.0 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.) 및 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 29.3 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

[비교예 5]

D-만니톨, 331.3 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 13.2 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 9.5 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 5.7 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 189.0 g 의 과립에, 8.0 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 첨가하고 1 차 혼합하였다. 그 후, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하고, 2 차 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U) 로 압축 성형하였다. 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함.

실시예 4 ~ 10 및 비교예 3 ~ 5 의 정제의 평가 결과는 표 3 에 나타내었다.

실시예 4 ~ 9 에서, 과립의 내부에 만니톨을 부형제로 사용하였고, 과립의 내부 및 코팅내의 붕해제의 비율 (중량%) 을 달리하였다. 이러한 정제는 경도, 압축 성형성 (부서짐성) 및 붕해 특성에 대한 모든 평가 항목을 만족시키는 것으로 나타났다. 그 결과는 과립의 내부 및 코팅내 둘 다에서 붕해제의 비율이 적어도 4 ~ 20 중량% 이면 평가 항목이 만족되었고, 코팅내 붕해제의 함량이 20 중량% 초과 (실시예 9) 이면 감촉 및 붕해 특성이 다소 감소된다는 것을 보여준다.

또한, 건조 방법으로서 통풍 건조 대신에 유동층 건조가 사용되어도 본 발명의 장점을 달성할 수 있지만, 다소 높은 정제화 압력이 필요하였다 (실시예 10). 따라서, 통풍 건조가 유동층 건조보다 더 바람직한 것으로 나타났다. 그 이유는 다음과 같이 고려된다: 유동층 건조는 과립 구조내에 일부 변화를 야기하고, 그 중 하나의 변화는 통풍 건조와 비교하여 과립내 공백의 개수 및 크기가 감소되어 압축 성형성을 악화시킨다.

비교예 3 의 정제는 붕해제로 코팅되지 않았다. 그 정제는 본 발명의 정제보다 붕해 특성 및 압축 성형성에서 열등하고, 정제화 압력이 현실적 한계를 초과한다.

비교예 4 의 정제는 과립의 내부에 붕해제를 함유하지 않았다. 이 정제 또한 본 발명의 정제보다 붕해 특성 및 압축 성형성에서 훨씬 열등하고, 정제화 압력이 현실적 한계를 초과한다.

비교예 5 의 정제는 과립의 내부 및 또한 과립의 외부에 붕해제를 함유하지만, 붕해제로 코팅되지는 않았다. 이 정제는 본 발명의 정제보다 더 높은 정제화 압력을 필요로하고, 압축 성형성이 열등하였다. 과립의 외부 및 과립의 내부에 붕해제가 함유되는 것으로는 불충분하고, 부가적으로 코팅에도 요구된다는 것을 확인하였다.

따라서, 양호한 압축 성형성, 붕해 특성 및 충분한 경도를 위하여 과립의 내부 및 과립의 코팅에 붕해제가 존재하는 것이 필요하다는 것을 보여준다. 정제가 동일한 총 함량의 붕해제를 가져도 (표 3 의 실시예 4, 비교예 3 ~ 5), 본 발명의 정제 (표 3 의 실시예 4) 만이 양호한 압축 성형성, 붕해 특성 및 충분한 경도를 지녔다. 이러한 결과는, 더 소량의 붕해제를 사용하여도 빠르게 붕해되는 정제를 위하여 요구되는 특성을 달성할 수 있는 장점을 가진다는 것을 나타낸다.

[실시예 11]

에리트리톨, 318.0 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd, Grade 50M (평균 입자 크기: 약 35 ㎛), 하기 실시예 12 ~ 15 에서도 동일함), 12.7 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 9.1 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 5.0 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 14.6 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 0.6 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 196.9 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함. 정제를 밀폐된 용기에 넣어 실온에서 3 일 동안 저장하여 경도 및 부서짐성을 안정화시킨 후 평가를 수행하였다.

[실시예 12]

에리트리톨, 303.4 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd.), 12.9 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 13.7 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 7.4 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 21.9 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 0.8 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.2 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함. 정제를 밀폐된 용기에 넣어 실온에서 3 일 동안 저장하여 경도 및 부서짐성을 안정화시킨 후 평가를 수행하였다.

[실시예 13]

에리트리톨, 288.7 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 29.1 g 의 크로스포비돈 및 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.1 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함. 정제를 밀폐된 용기에 넣어 실온에서 3 일 동안 저장하여 경도 및 부서짐성을 안정화시킨 후 평가를 수행하였다.

[실시예 14]

에리트리톨, 274.1 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 43.8 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.1 g 의 과립에, 2.9 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함. 정제를 밀폐된 용기에 넣어 실온에서 3 일 동안 저장하여 경도 및 부서짐성을 안정화시킨 후 평가를 수행하였다.

[실시예 15]

에리트리톨, 237.5 g (NIKKEN Fine Chemicals Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 69.6 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 29.3 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.2 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 120 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ8 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 5 kgf 의 경도를 수득함. 정제를 밀폐된 용기에 넣어 실온에서 3 일 동안 저장하여 경도 및 부서짐성을 안정화시킨 후 평가를 수행하였다.

실시예 11 ~ 15 의 정제의 평가 결과를 표 4 에 나타내었다.

실시예 11 ~ 15 에서, 과립의 내부에 에리트리톨을 부형제로 사용하였고, 과립의 내부 및 코팅내의 붕해제의 비율 (중량%) 을 달리하였다. 이러한 정제의 경도, 압축 성형성 (부서짐성) 및 붕해 특성에 있어서 모두 허용되는 범위에 있었다. 그러나 표 3 의 결과와 비교하여 범위는 만니톨에서 수득된 것보다 더 좁은 경향이 있다. 환언하면, 에리트리톨이 사용되면, 과립의 내부 및 코팅내 모두에서 붕해제의 비율이 적어도 4 ~ 8 중량% 이면 평가 항목들이 만족된다. 그러나, 과립의 내부에서 붕해제의 함량이 8 중량% 이상이면, 감촉 및 붕해 특성이 다소 악화되고 (실시예 13 ~ 14), 함량이 20 중량% 을 초과하면 특히 붕해 특성이 감소된다 (실시예 15).

모든 정제에 있어서, 경도는 제조 3 일 후 증가된다. 적어도 에리트리톨을 사용하는 경우에는, 제조 후 일정한 시간 후 어떠한 기작에 의해 경도가 증가하는 것을 확인하였다.

[실시예 16]

아스코르브산, 36.6 g (Takeda Pharmaceutical Company Limited, 80 메쉬), 201.0 g 의 D-만니톨 (Towa Chemical Industry Co., Ltd., Mannit P), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation, Adsolider 101) 및 54.8 g 의 크로스포비돈 (ISP, Polyplasdon XL-10) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈 (XL-10) 을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 43.9 g 의 크로스포비돈 (XL-10) 으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈 (XL-10) 을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 17]

아스코르브산, 36.5 g (Takeda Pharmaceutical Company Limited, 80 메쉬), 201.0 g 의 D-만니톨 (Towa Chemical Industry Co., Ltd., Mannit P), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation, Adsolider 101) 및 54.8 g 의 크로스포비돈 (ISP, Polyplasdon INF-10 (생산자의 정보에 따른 평균 입자 크기: 11 ㎛) 를 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈 (INF-10) 을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 43.9 g 의 크로스포비돈 (INF-10) 으로 충전하였고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈 (INF-10) 을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 18]

아스코르브산, 36.6 g (Takeda Pharmaceutical Company Limited, 80 메쉬), 201.0 g 의 D-만니톨 (Towa Chemical Industry Co., Ltd., Mannit P), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation, Adsolider 101) 및 54.8 g 의 크로스포비돈 (ISP, Polyplasdon INF-10) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈 (INF-10)을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 43.9 g 의 크로스포비돈 (XL-10) 으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈 (INF-10) 을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함.

[실시예 19]

아스코르브산, 36.5 g (Takeda Pharmaceutical Company Limited, 80 메쉬), 201.1 g 의 D-만니톨 (Towa Chemical Industry Co., Ltd., Mannit P), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation, Adsolider 101) 및 54.8 g 의 크로스포비돈 (ISP, Polyplasdon INF-10) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈 (INF-10)을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 43.9 g 의 크로스포비돈 (XL, 생산자의 정보에 따른 평균 입자 크기: 100 ㎛) 으로 충전하였고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈 (INF-10) 을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다. 이렇게 수득된 붕해제로 코팅된 197.0 g 의 과립에, 3.0 g 의 칼슘 스테아레이트 (NOF CORPORATION) 를 첨가하여 혼합하였다. 그 후 혼합물을 로타리 정제화기로 압축 성형하였다 (HATA IRON WORKS CO., LTD., HT-AP6SS-U). 성형 조건은 다음과 같았다; 정제 중량은 200 mg 이고, 정제화는 클리비지 라인 및 라운드 에지를 가지는 Φ10 mm 플랫 펀치를 사용하여 수행하여 약 3 kgf 의 경도를 수득함.

실시예 16 ~ 19 의 정제의 평가 결과를 표 5 에 나타내었다. 표 5 에서 붕해제의 항목에서 괄호 안의 숫자 (%) 는 생산자가 공급한 정보에 따른 평균 입자 크기이다.

실시예 16 ~ 19 에서, 과립의 내부 및 코팅내 붕해제의 비율 (중량%) 을 일정하게 유지하고 사용된 붕해제의 평균 입자 크기를 달리하였다. 11 ㎛ 의 평균 입자 크기를 가지는 붕해제를 과립의 내부 및 코팅에 모두 사용하였을 때 (실시예 17), 31 ㎛ 의 평균 입자 크기를 가지는 붕해제 (실시예 16) 에서 수득되는 것과 비교하여 붕해 시간 및 침투 시간이 다소 지연되었다. 과립의 내부의 붕해제 평균 입자 크기가 11 ㎛ 이고, 코팅내에는 31 ㎛ 일 때 (실시예 18), 성형성, 붕해 시간, 및 침투 시간 모두가, 과립의 내부 및 코팅내 모두에 11 ㎛ 의 평균 입자 크기를 가지는 붕해제를 사용 (실시예 17) 하여 수득되는 것보다 우수하였다. 과립의 내부에 평균 입자 크기가 11 ㎛ 이고, 코팅내에는 100 ㎛ 일 때(실시예 19), 붕해 시간 및 침투 시간 모두가, 평균 입자 크기가 31 ㎛ 인 과립으로 코팅된 정제의 경우 (실시예 18) 보다 모두 짧았다. 상기 결과는 다음을 나타낸다: 붕해 특성 및 침투 시간의 관점에서는 더 큰 입자 크기를 가지는 붕해제를 사용하는 것이 유리하고, 성형성의 관점에서는 더 작은 입자 크기를 가지는 붕해제가 유리하다. 그러나 과립의 표면에 크로스포비돈의 과도하게 미세한 입자가 있으면 들러붙음을 야기한다(유봉(pestle)의 광택 손실).

[실시예 20]

X-선 광전자 분광계 (XPS, ESCA) 를 이용한 과립 표면 분석

제조한 과립 표면 상의 질소 양 및 붕해제로 코팅된 과립의 표면 상의 질소 양을 ESCA 로 측정하여, 상기한 붕해제 코팅 조작을 통해 크로스포비돈 코팅이 제공되었는지 확인하였다. 이 측정은 Nitto Analytical Techno Center 에 위임하여 수행하였다.

ESCA 는 하나의 대표적인 표면 분석 장치이고, 고체 표면의 수 nm 깊이 영역에서의 원소 및 화학적 결합 상태를 분석하는데 사용된다.

특정 에너지의 소프트 X-선을 고진공하에서 고체 샘플의 표면에 조사(irradiate)하면, 광전자가 광전자 효과에 의해 샘플로부터 방출된다. 광전자는 분석기에 도입되고, 여기서 광전자는 전자의 운동 에너지에 따라 분리되고, 스펙트럼으로 검출된다. 샘플 표면의 수 nm 깊이의 영역에서 빠져나오는, 비탄성 산란이 없는 광전자만이 피크로 검출되고, 분석에 사용된다. 결합 에너지는 조사(irradiate)된 소프트 X-선의 에너지에서 광전자의 운동 에너지를 뺀 차이로 수득된다. 다양한 원자의 코어 전자가 고유의 결합 에너지를 가지므로, 검출된 전자의 결합 에너지로부터 원소의 종류를 결정할 수 있고, 신호 강도에서 원소의 비율을 결정할 수 있다. 이 경우, 측정은 크로스포비돈에 특이적인 질소 원자 등에 대하여 수행하였다.

샘플 1 의 제조:

D-만니톨, 274.1 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Industrial Co., Ltd.) 및 18.3 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 9.9 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 43.8 g 의 크로스포비돈으로 충전하고 1.1 g 의 팽윤 크로스포비돈을 함유하는 정제수로 분말-코팅하였다. 붕해제로 코팅된 과립을 건조기 내에서 통풍 건조시켰다.

샘플 2 의 제조:

D-만니톨, 274.1 g (Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 12.8 g 의 경질 무수 규산 (Freund Corporation) 및 73.1 g 의 크로스포비돈 (ISP) 을 유동층 과립화 건조기 (Powrex Corp., LAB-1) 에 공급하였다. 정제수를 혼합물에 분사하여 과립을 수득하였다. 과립을 유동층 과립화 건조기내에서 건조시켰다.

샘플 2 는 제조된 과립의 단계이고, 샘플 1 은 크로스포비돈으로 코팅된 과립이다. 무작위 샘플 5 개에 측정을 각각 수행하였고, "n" 은 샘플 번호이다. 측정 조건은 다음과 같았다:

ESCA; Quantum 2000 (ULVAC-PHI Inc.)

X-선 세팅; 포인트 분석 100 ㎛ φ[25W (15kV)]

X-선 원; 단색화 AlK_α

광전자 방출 각; 45 °

중성화 조건; 중성화 건 및 이온 건의 병용 (중성화 모드)

측정 결과를 표 6 에 나타내었다.

결과에 따르면, 네 가지 원소 C, N, O 및 Si 는 샘플 1 및 2 모두에서 검출되었다. N 및 Si 가 검출되었다는 것은 크로스포비돈 및 규산 성분이 각각 존재함을 의미한다. 샘플 2 중 질소의 원소 비율은 모든 샘플에서 0.5 % 미만인 반면, 샘플 1 중 질소의 원소 비율은 0.7 % ~ 2.9 % 범위었다. 따라서, 표면 상 질소의 양은 샘플 1 에서 더 많았고, 크로스포비돈 코팅 조작에 의해 크로스포비돈이 실제로 코팅되었음을 확인시켜준다.

[실시예 21]

비행 시간형 2차 이온 질량 분광계 (TOF-SIMS) 를 이용한 표면 분석

실시예 20 에서와 유사한 조사를 비행 시간형 2차 이온 질량 분광계 (TOF-SIMS) 를 이용하여 수행하였다. 환언하면, 상기한 붕해제 코팅 조작을 통해 크로스포비돈 코팅이 제공되었음을 확인하였다. 이러한 측정은 Nitto Analytical Techno Center 에 의뢰하여 수행하였다.

TOF-SIMS 은 고체 샘플의 최외곽 표면에 존재하는 성분 (원자, 분자) 의 종류를 측정하는 장치이다. 이는 ppm 정도의 매우 미량으로 존재하는 성분을 검출할 수 있고, 유기 및 무기물에 적용가능하다. 고속 이온빔 (1차 이온) 을 고체 샘플의 표면에 고진공하에서 스퍼터링하면, 표면 상의 성분이 스퍼터링 현상에 의해 방출된다. 스퍼터링에 의해 발생된 양전하 또는 음전하 이온 (2차 이온) 은 전기장에 의해 한 방향으로 날아가게 되고, 일정한 거리에서 검출된다. 스퍼터링하면 샘플 표면의 조성에 따라 다양한 질량을 가지는 2차 이온이 만들어진다. 가벼운 이온은 빠르게 날아가고 무거운 이온은 느리게 날아간다. 2차 이온의 생산에서 검출까지의 비행 시간을 측정하면, 2차 이온의 질량을 계산할 수 있다. TOF-SIMS 에서, 조사(irradiate)되는 1차 이온의 양은 매우 적다. 유기 화합물은 따라서 그 화학적 구조를 유지하면서 이온화되고, 유기 화합물의 구조는 그 질량 스펙트럼에 의해 밝혀진다. 고체 샘플의 최외곽에서 생성되는 2차 이온만이 진공으로 방출되기 때문에, 최외곽 표면 (대략 수 옹스트롱의 깊이) 에 대한 정보를 수득할 수 있다. 또한 1차 이온 빔의 스캐닝은 샘플 표면의 이온 이미지 (매핑) 의 측정을 가능하게 한다.

샘플 1 및 2 를 접착 테이프에 붙이고, TOF-SIMS 측정용 홀더에 고정시키고 측정하였다. 측정 조건은 다음과 같았다:

TOF-SIMS; TRIFT2 (ULVAC-PHI Inc.)

1차 이온; ⁶⁹Ga⁺ (가속 전압 15kV)

그 결과, 샘플 1 및 2 의 표면의 양성 및 음성 2차 이온 질량 스펙트럼 및 양성 및 음성 이온 이미지를 수득하였다. 크로스포비돈, 규산 성분 및 만니톨이 모든 샘플에서 검출되었다. 크로스포비돈의 이온 특징은 C₆H₁₀NO⁺, CN^-, CNO^-등이다. 샘플 2 와 비교하여 샘플 1 의 표면에서 더 많은 양의 크로스포비돈이 있었으며, 이는 상기한 코팅 조작에 의해 실제로 크로스포비돈이 코팅되었음을 의미한다. 또한 과립의 표면 전체에 크로스포비돈이 분산되어 있으므로, 크로스포비돈 코팅이 균질함을 확인하였다.

본 발명은 약학적 제제의 제조에 사용된다.

Claims

붕해제로 코팅된 과립을 압축 성형하여 제조되는 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제로서, 여기서 과립은 그 내부에도 붕해제를 함유하고, 그 내부 및/또는 외부에 암브록솔 이외의 약물을 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항에 있어서, 과립이 그 내부에 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 과립을 압축 성형하여 제조되는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 그 내부에 공백(void)을 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
적어도 붕해제를 함유하는 분말로부터 제조되는 과립을 압축 성형한 후, 붕해제로 코팅하여 제조되는 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제로서, 여기서 암브록솔 하이드로클로라이드 이외의 약물이 과립의 제조 도중 및/또는 압축 성형 도중에 첨가되는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 5 항에 있어서, 과립이 붕해제 이외에 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 혼합물로부터 제조되는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 과립을 압축 성형하여 제조되는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립의 제조가, 사용된 붕해제를 물 및/또는 에탄올로 과립의 제조 전에 팽윤시키는 단계 및 붕해제로 코팅 후 과립을 통풍 건조시키는 단계를 포함하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 함유하지 않는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립의 외부에만 약물을 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립의 내부에 존재하는 붕해제의 비율이 전체 정제에 대하여 4 ~ 20 중량% 이고, 과립의 코팅에 존재하는 붕해제의 비율이 전체 정제에 대하여 4 ~ 20 중량% 인, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 과립의 내부에 에리트리톨을 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 12 항에 있어서, 과립의 내부에 존재하는 붕해제의 비율이 전체 정제에 대하여 4 ~ 8 중량% 이고, 과립의 코팅에 존재하는 붕해제의 비율이 전체 정제에 대하여 4 ~ 8 중량% 인, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 과립의 내부에 만니톨을 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈인, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제(들)로서 경질 무수 규산 및/또는 스테아레이트 염을 함유하는, 구강내에서 빠르게 붕해되는 정제.
정제 성형을 위한 과립으로서, 그 내부에 붕해제를 함유하고, 임의적으로 암브록솔 하이드로클로라이드 이외의 약물을 추가로 함유하고, 붕해제로 코팅된 것인 과립.
제 17 항에 있어서, 그 내부에 한 가지 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 과립.
제 17 항에 있어서, 그 내부에 에리트리톨을 함유하는 과립.
제 17 항에 있어서, 그 내부에 만니톨을 함유하는 과립.
제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 내부에 공백을 함유하는 과립.
제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 함유하지 않는 과립.
제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈인 과립.