CN103637996A - 口腔内快速崩解的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口腔内快速崩解的片剂。本发明提供一种口腔内快速崩解的片剂，其可使用一般装置形成，具有无实际应用问题的硬度且在口腔内快速崩解并具有良好的口感。本发明为一种口腔内快速崩解的片剂，其是通过将涂覆了崩解剂的颗粒压缩模塑而制得，其中该颗粒含有还位于其内部的崩解剂及位于其内部和/或外部的除盐酸安溴索以外的药物。

Description

口腔内快速崩解的片剂
本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2006/323061、申请日为2006年11月14日、发明名称为“口腔内快速崩解的片剂”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200680042409.3。
技术领域
本发明涉及一种口腔内快速崩解的片剂。更具体地说，本发明涉及一种口腔内快速崩解的片剂，其可使用一般装置形成，具有无实际应用问题的硬度且在口腔内快速崩解并具有良好口感。
现有技术
口腔内快速崩解的片剂在口腔内快速崩解，引发作为改善服药简易性且增加患者依从性的剂型的关注。已发明出各种类型的口腔内快速崩解的片剂。在考虑在口腔中快速溶解的情况下，口腔内快速崩解的片剂经常会含有糖醇如甘露糖醇作为赋形剂。然而，糖醇在片剂形成期间在制片时是产生问题（诸如粘连）的主因并因此造成压缩模塑性变差，因此，有时候难以确保不会有实际应用问题的硬度。因此，已公开在制造期间含有适量的水的制片技术（参见，例如日本专利申请公告，H5－271054）。然而，此种技术通常需要特别的装置，且制片是在低压缩水平下进行，导致有限的硬度。此外，已公开一种技术，其中使用平均粒度为30微米或更小的细糖醇进行制片，以在干燥条件下形成片剂（参见美国专利申请公告2003／0215500）。此种技术还使用糖醇作为主成份。因此，为了防止前述制片的问题，必然需要增加润滑剂用量及限制制片时的压力。结果，口腔内快速崩解性质及硬度受到限制。此外，虽已提出添加诸如纤维素的粘合剂的技术（参见，例如美国专利申请公告2003／0049315），但是粘合剂的添加具有破坏片剂在口腔中崩解期间的口感的问题。而且，虽已提出将涂覆有崩解剂的含糖醇颗粒制片以形成片剂的技术（参见国际公告WO2004／064810），但此种技术具有口腔内崩解时间长的问题。另外，美国专利申请公告2005／0112196公开一种片剂，其包含在其内部及外部皆含有崩解剂的颗粒。然而，因为颗粒未涂覆有崩解剂，故崩解剂的分布不同于本发明的片剂，并且未运用到本发明的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种口腔内快速崩解的片剂，其可使用一般装置形成，具有无实际应用问题的硬度且在口腔内快速崩解并具有良好的口感。
本发明人发现若片剂由在其内部包含崩解剂且涂覆有崩解剂的颗粒所构成，则可使用一般装置来形成片剂，所述片剂具有无实际应用问题的硬度且在口腔内快速崩解并具有良好的口感。
换言之，本发明为一种口腔内快速崩解的片剂，其是通过涂覆崩解剂的颗粒压缩模塑而制得，其中该颗粒包含还位于其内部的崩解剂以及位于其内部和／或外部的药物。
本发明还可表示为一种由颗粒的压缩模塑而制得的含服快速崩解片剂，该颗粒是由至少包含崩解剂的粉末制备且随之涂覆有崩解剂，其中药物是在颗粒制备期间和／或压缩模塑期间添加
本发明还为一种用于形成片剂的颗粒，其中该颗粒包含位于其内部的崩解剂，可另外包含药物，且涂覆有崩解剂。
本发明片剂可使用一般装置形成，具有无实际应用问题的硬度且在口腔内快速崩解并具有良好的口感。
具体实施方式
用于本发明片剂中的药物不特别限制，只要其不具有在由一般制造方法制造本发明片剂时导致特别问题的性质，但不包括安溴索或其医药上可接受的盐。药物的实例可包括一或两或更多种选自以下的活性成份：中枢神经系统药物、未梢神经系统药物、心血管药物、消化器官药物、激素制剂、泌尿生殖器官药物、血液及体液药物、代谢药物、抗痛风制剂(antigout preparations)、抗肿瘤药物、抗过敏药物、支气管扩张剂、抗生素、抗微生物药物、抗病毒药物、创伤护理药物、抗惊厥药、抗胆碱能药物、抗组胺药物、消炎药物、抗胆固醇药物、抗脂质剂、减食欲药、兴奋剂、凝血剂、抗酸药、化疗药物、营养补充剂、诊断剂、麻醉剂及抗眠药物、止痛剂、咳嗽抑制剂、祛痰药等等。
更特定的实例可包括一或两或更多种选自以下的活性成份：例如抗坏血酸、对乙酰氨基酚（acetaminophen）、乙柳酰胺（ethenzamide）、阿仑膦酸盐（alendronate）、非布索坦（febuxostat）、盐酸克仑特罗（clenbuterol hydrochloride）、乙基虎珀酸（ethyl icosapentate）、他卡西醇（tacalcitol）、匹可硫酸盐（picosulfate）、阿法骨化醇（alfacalcidol）、国际公告WO99／26918中所述的化合物、国际公告WO01／53291中所述的化合物及国际公告WO99／25686中所述的化合物及其盐及这些化合物的水合物及其盐。
根据本发明的片剂，该药物至少包含于构成该片剂的颗粒的内部或涂覆有崩解剂的颗粒的外部中。然而，优选地，该药物仅包含于该颗粒的外部，以确保快速崩解。
用于本发明的片剂中的药物可视其性质涂覆以膜涂剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂或诸如此类，且可添加增塑剂。
用于本发明的片剂中的崩解剂不特别限制，只要其用于医药制剂的崩解剂。实例可包括交联聚乙烯吡咯烷酮（crospovidone）、结晶纤维素、具有低取代度的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉、部分预胶凝化淀粉及羟丙基淀粉。可使用这些中的一或两或更多种。交联聚乙烯吡咯烷酮是特别优选的。根据本发明，涂覆颗粒所用的崩解剂的种类可以与颗粒内部所用的崩解剂相同或不同。
崩解剂必须同时存在于构成本发明片剂的颗粒内部及颗粒上的涂层中。当崩解剂仅存在于颗粒内部或颗粒上的涂层中时，无法达到足够的口腔内快速崩解性质。口腔内快速崩解性质是指在口腔中在1分钟至30秒内崩解的性质。然而，适于某一目的的口腔内快速崩解性质是足够的并且不必固守于该绝对值。
含崩解剂的涂层还有助于改善压缩模塑性。即，崩解剂同时存在于颗粒内部及颗粒上的涂层中是良好压缩模塑性所需的。
当崩解剂存在于颗粒内部时，不排除崩解剂还存在于接近颗粒表面的部分的可能性。就确保快速崩解性质的观点而言，优选地，存在于颗粒内部的崩解剂与颗粒的其它组份一起均匀分散在颗粒中。而且，除颗粒内部及颗粒上的涂层之外，崩解剂可添加在颗粒的外部中。
用于本发明的崩解剂如前所述存在于颗粒的内部或其上的涂层中即可，且崩解剂的量不特别限制。然而，当位于颗粒内部及其上涂层中的崩解剂的量过高时，口感、质地、崩解性及压缩模塑性降低，当该量过低时，崩解性质和／或压缩模塑性降低。
崩解剂的优选含量受到以下因素影响：药物种类、所使用的崩解剂种类、添加剂种类（若片剂含有添加剂诸如以下所述的赋形剂或粘合剂）、其粒度、制造装置的材料及诸如此类，但通常颗粒内部所含的崩解剂比例为整个片剂的4-20wt%，而颗粒上的涂层中所含的崩解剂比例为整个片剂的4-20wt%。
当该量超过该范围时，就崩解性质的观点而言，考虑以下是可能的：片剂或颗粒的表面完全涂覆有崩解剂，从而水传导机制变得不足从而劣化崩解性质。然而，当同时使用以下所述的赋形剂时，该上限可能受到颗粒内部所含的赋形剂的类型及粒度的影响。例如当颗粒内部的赋形剂为平均粒度约为20微米的赤藓醇时，当颗粒上的涂层中及颗粒内部中的崩解剂比例超过总重的30wt%时，崩解性质有时可能变差。即使是使用相同的赤藓醇，当其平均粒度为约30-约35微米时，当颗粒上的涂层中及颗粒内部中的崩解剂比例超过总重的20wt%，则崩解性质有时可能变差。当赋形剂为甘露糖醇且其平均粒度为约50微米时，当颗粒上的涂层中及颗粒内部中的崩解剂比例超过总重的30wt%，则崩解性质有时可能变差。
在考虑质地的情况下，当同时使用以下所述的赋形剂时，更优选的值视颗粒内部所含的赋形剂的类型而定。当使用赤藓醇作为赋形剂时，更优选的是在颗粒内部中相对于整个片剂的存在量为4-8wt%，且在涂层中相对于整个片剂为4-8wt%。然而，当使用甘露糖醇作为赋形剂时，崩解剂含量的优选范围是如同前文所述的，即使在考虑质地的情况下。
用于本发明的崩解剂的典型平均粒度为约10至约100微米。通常，较大粒子是有利的，就崩解性质及渗透速度而言。另一方面，具有较多结合部分的较小粒子是有利的，就压缩模塑性而言。较小粒度还就质地而言是优选的。
优选地，本发明的颗粒在其内部包括孔隙，只要其不损害实际硬度。在颗粒内部中保留的这种孔隙改善了压缩模塑性和／或快速崩解性质。
为了在颗粒中保留这种孔隙，片剂可例如通过制备含有用水和／或乙醇润胀的崩解剂的颗粒且随之以崩解剂涂覆该颗粒，之后干燥并压缩模塑而制得。当不添加粘合剂时，若采用大负载量的干燥方法，诸如流化床干燥法，则颗粒的结构在压缩模塑前可能被破坏，因而可能丧失片剂的所期望的功能。
用于本发明的片剂中的医药上可接受的添加剂的实例可包括赋形剂、润滑剂、pH调节剂、掩味剂、甜味剂、酸化剂、冷冻剂、发泡剂、防腐剂、流化剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂及药物促溶解剂。本领域技术人员可立即列出这些添加剂的特定实例。
这些添加剂可适当地配制在颗粒内部中、在涂覆有崩解剂的颗粒的外部中、在崩解剂涂层中及在所有这些中，只要其不损害本发明的优点。然而，优选地，不含粘合剂从而不致降低良好的口感并且改善崩解性质。
可无限制地使用医药制剂所使用的任何赋形剂，但用于本发明的片剂中的赋形剂的实例可包括糖类，诸如赤藓醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇（paratinit）、帕拉金糖（paratinose）、麦芽糖醇、麦芽糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、寡聚糖（olygosaccharide）、果糖及麦芽糖及诸如此类。可使用一或两或更多种的这些赋形剂。尤其优选地，使用一或多种选自赤藓醇及甘露糖醇的。
用于本发明的赋形剂包含在构成片剂的颗粒内部和／或在崩解剂涂层中和／或在涂覆有崩解剂的颗粒的外部中。虽然需视药物类型来添加赋形剂以确保压缩模塑性，然而是否需要添加这种赋形剂可由本领域技术人员通过初步检查而容易地确定。
赋形剂粒度的优选范围可由本领域技术人员通过检查如所需的条件而容易地发现。崩解剂的典型粒度为约20-约40微米。通常，较小粒度有利于崩解性质及质地，但赋形剂的粒度几乎不影响压缩模塑性。
任何用于医药制剂的润滑剂都可使用而无限制。用于本发明片剂的润滑剂的实例可包括轻质无水硅酸(light anhyrous silicic acid)、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸铝、单硬脂酸铝、蔗糖脂肪酸醣、聚乙二醇、硬脂基反丁烯二酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂醇、滑石、二氧化钛、含水二氧化硅、硅酸镁、合成硅酸铝、磷酸氢钙、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡和月桂基硫酸钠。可使用一或两或更多种的这些润滑剂。其中，优选地，使用一或多种选自轻质无水硅酸及硬脂酸镁的。尤其，颗粒内部所含的硅酸酐与颗粒的外部所含的硬脂酸镁的组合是优选的。
本发明片剂的形状不特别限制，只要其可毫无困难地使用一般制造装置或经一定改装的制造装置制造。作为典型实例可提及的是盘形，这是片剂的一般概念。整体尺寸不特别限制。例如较短直径（盘状片剂的直径）的适当范围为6-20毫米，优选地，8-12毫米。厚度不特别限制，但是适当地为1-10毫米，优选为2-8毫米。
本发明片剂可以毫无困难地使用一般制造装置或经一定改装的制造装置制造。例如通过用崩解剂涂覆含有崩解剂及必要的一或多种医药上可接受的添加剂的颗粒且通过将如此涂覆的颗粒连同一或多种医药上可接受的添加剂一起压缩模塑而制得片剂。
为了将一或多种医药上可接受的添加剂掺入颗粒内部中，该颗粒可在混合崩解剂之后在制备含所需的添加剂的颗粒之前制备。为了将一或多种医药上可接受的添加剂掺入涂覆有崩解剂的颗粒的外部，涂覆有崩解剂的颗粒可在与所需的添加剂混合之后进行压缩模塑而形成片剂。
本发明还是一种用于模塑这种口腔内快速崩解的片剂的颗粒，其中该颗粒在其内部含有崩解剂且可在其内部含有药物并且涂覆有崩解剂。该颗粒在其内部可含有一或多种医药上可接受的添加剂。这些添加剂的特定实例及优选实例可如前文例示，而赤藓醇及甘露糖醇是特别优选的。
此外，该颗粒优选地在其内部含有孔隙，并且优选地不含粘合剂。
交联聚乙烯吡咯烷酮优选地作为颗粒内部及涂层中所含的崩解剂。
实施例
将参考实施例来举例说明本发明，但本发明不受限于这些实施例。
评估方法
以下实施例及对比例中采用下列评估方法。
a）“硬度”是使用Toyama Sangyo Co.,Ltd的片剂硬度测试机TH－203MP测量的。
b）“易碎性”是使用Kayagaki Irika Kogyo的易碎性测试机测量的。具体来说，将55个片剂置入该测试机并旋转100次。该易碎性是根据（原始重量－测试后的重量）／原始重量以%表示的。
c）“感觉评估”是通过测量片剂在口腔中在不咀嚼情况下崩解所需时间而进行的。对于实施例／对比例中的安慰剂制剂，使用来自于一个成年男性(male)的N＝6的平均值。对于实施例中的3种活性制剂来说，使用来自3个成年男性的N＝3的平均值。
d）“日本药典的崩解试验”是根据“日本药典的崩解试验方法”进行的，使用MiliQ水作为试验液体。
e）“渗透时间”是将1毫升以蓝色1号（Bule No.1）着色的MiliQ水滴于培养皿上并在其上放置片剂后，测量水渗透入整个片剂所需的时间。
实施例1
D-甘露糖醇、264.4克（Towa Chemical Industry Co,Ltd,商品名：Mannit P（平均粒度：约50微米），以下实施例同）、14.2克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及20.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP,商品名：Polyplasdone XL－10（根据厂商资料，平均粒度：30微米），以下实施例同，除非另有陈述）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有11.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入48.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.2克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。向如此所得的177.0克涂覆有崩解剂的颗粒中，添加20.0克的非布索坦（Teijin PharmaLimited）及3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例2
D-甘露糖醇、264.4克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、14.2克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及20.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有11.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入48.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.2克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。向如此获得的177.0克涂覆有崩解剂的颗粒中，添加20.0克的抗坏血酸（Takeda Pharmaceutical CompanyLimited）及3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
参考例1
D-甘露糖醇、264.4克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、14.2克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及20.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有11.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入48.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.2克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。向如此获得的177.0克涂覆有崩解剂的颗粒中，添加20.0克的盐酸安溴索（Nippon Bulk Yakuhin Co.,Ltd.）及3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例1-2及参考例1的片剂的评估结果列于表1中。
表1
Figure BDA0000436074990000091
结果显示本发明片剂满足硬度、压缩模塑性（易碎性）及崩解性质的所有评估项目。另外，显示了不论药物类型如何，均可达到所有这些效果。
实施例3
赤藓醇、296.0克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd,100M级（平均粒度：约15微米），以下对比例1和2相同）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入21.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.1克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATAIRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Φ10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。
对比例1
赤藓醇、325.2克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd）及12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）进料至流化床造粒干燥机（PowrexCorp,LAB-1）中。纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入22.0克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Φ10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。进行该对比例以证实崩解剂存在于颗粒内部对于模塑性及快速崩解性质的影响，因此制得颗粒中不含崩解剂的片剂。
对比例2
赤藓醇、310.8克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及14.6克的羟丙基纤维素（Nippon SodaCo.,Ltd.,HPC-L）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入21.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有纯水的粉未。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。通过进一步添加粘合剂而进行该对比例，因为该颗粒由于颗粒粘合力不足而无法模塑，结果在对比例1中无法证实快速崩解性质。实施例3、对比例1及对比例2的片剂的评估结果列于表2中。
表2
Figure BDA0000436074990000111
根据结果，即使当施加约为实施例3片剂的2倍的制片压力时，对比例1的片剂具有仅仅最多0.6公斤力的硬度，并且是易碎的，使得不能使用易碎性测试机测量易碎性。对比例1的片剂因而不适于实际使用。这种结果显示了崩解剂在颗粒内部的存在是实施例3的片剂的模塑性所必需的。
在对比例2中，片剂是在粘合剂添加到对比例1的制剂的情况下形成的。对比例2的片剂，虽然含有粘合剂，但较实施例3来说是易碎的，仍具有不足的压缩模塑性，且崩解时间是实施例3的约2倍。结果显示崩解剂在颗粒内部的存在改善了崩解性质及压缩模塑性。
然而，尚未明了压缩模塑性由于崩解剂同时存在于颗粒内部和涂层中而得到改善的机理。
实施例4
D-甘露糖醇、318.0克（Towa Chemical Industry CO.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及9.2克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含5.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入14.6克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.6克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例5
D-甘露糖醇、303.4克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入14.6克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例6
D-甘露糖醇、296.1克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入21.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例7
D-甘露糖醇、288.8克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入29.2克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例8
D-甘露糖醇、281.5克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入36.5克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.3克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例9
D-甘露糖醇、237.5克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入80.4克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下。片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例10
D-甘露糖醇、318.0克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及9.1克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含5.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入14.6克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.6克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在流化床造粒干燥机中干燥。向如此获得的196.9克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
对比例3
D-甘露糖醇、318.0克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有11.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。该颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的196.8克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
对比例4
D-甘露糖醇、318.0克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）及12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入29.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
对比例5
D-甘露糖醇、331.3克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、13.2克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及9.5克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含5.7克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。该颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的189.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加8.0克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP），之后为初次混合。随后添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION），之后再次混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。
实施例4至10及对比例3至5的片剂的评估结果列于表3。
表3
Figure BDA0000436074990000161
实施例4至9中，使用甘露糖醇作为颗粒内部中的赋形剂，改变颗粒内部中及涂层中的崩解剂（wt%）的比例。所有这些片剂显示出满足硬度、压缩模塑性（易碎性）及崩解性质的所有评估项目。结果显示当在颗粒内部中及在涂层中的崩解剂的比例可至少为4-20wt%时满足了评估项目，且当涂层中崩解剂含量高于20wt%（实施例9）时，质地及崩解性质稍为降低。
此外，当使用流化床干燥作为干燥方法以取代通风干燥时，也实现了本发明的优点，但需要稍高的制片压力（实施例10）。因此，显示出通风干燥较流化床干燥理想。认为理由如下：流化床干燥造成颗粒结构的某些变化，变化之一是颗粒中空隙的数目及尺寸较通风干燥的情况有所减小，导致压缩模塑性降低。
对比例3的片剂没有涂覆崩解剂。该片剂的崩解性质及压缩模塑性逊色于本发明片剂，而制片压力超过实际极限。
对比例4的片剂的颗粒内部不含崩解剂。该片剂的崩解性质及压缩模塑性也远逊于本发明片剂，而制片压力超过实际极限。
对比例5的片剂在颗粒内部以及在颗粒外部中含有崩解剂，但未涂覆有崩解剂。该片剂需要较高的制片压力，相比于本发明片剂而言，且压缩模塑性差。已证实除了在颗粒内部以外，仅仅还在颗粒外部中含崩解剂是不够的，还需要含崩解剂的涂层。
因此，显示出崩解剂在颗粒内部及颗粒上的涂层中的存在是良好压缩模塑性、崩解性质及足够硬度所需的。即使片剂具有相同总含量的崩解剂（表3中实施例4和对比例3至5），而仅有本发明的片剂（表3中实施例4）具有良好压缩模塑性、崩解性质及足够硬度。这些结果显示本发明具有可使用较少量的崩解剂达到快速崩解片剂所需的性质的优点。
实施例11
赤藓醇、318.0克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.50M级（平均粒度：约35微米），以下实施例12至15相同）、12.7克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及9.1克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含5.0克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入14.6克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.6克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的196.9克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加2.9克的硬脂酸钙（NOFCORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRONWORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。片剂在室温下储存于严密密封的容器3天以稳定硬度及易碎性后进行评估。
实施例12
赤藓醇、303.4克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.）、12.9克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及13.7克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含7.4克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入21.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含0.8克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.2克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。片剂在室温下储存于严密密封的容器3天以稳定硬度及易碎性后进行评估。
实施例13
赤藓醇、288.7克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入29.1克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.1克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。片剂在室温下储存于严密密封的容器3天以稳定硬度及易碎性后进行评估。
实施例14
赤藓醇、274.1克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入43.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉未。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.1克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加2.9克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。片剂在室温下储存于严密密封的容器3天以稳定硬度及易碎性后进行评估。
实施例15
赤藓醇、237.5克（NIKKEN Fine Chemicals Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及69.6克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入29.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.2克的涂覆有崩解剂的颗粒中，添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为120毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Ф8毫米平坦冲头进行，得到约5公斤力的硬度。片剂在室温下储存于严密密封的容器3天以稳定硬度及易碎性后进行评估。
实施例11至15的片剂的评估结果列于表4。
表4
Figure BDA0000436074990000201
在实施例11-15中，使用赤藓醇作为颗粒内部的赋形剂且改变颗粒内部及涂层中的崩解剂（wt%）比例。所有这些片剂的硬度、压缩模塑性（易碎性）及崩解性质在可容许范围内。然而，与表3的结果比较，范围趋向于较使用甘露糖醇获得的范围窄。换言之，当使用赤藓醇时，若在颗粒内部及在涂层中的崩解剂的比例可至少为4-8wt%，则满足了评估项目。然而，颗粒内部中崩解剂含量为8wt%或更高时，稍微降低了质地及崩解性质（实施例13-14），当含量超过20wt%，特别降低崩解性质（实施例15）。
就所有片剂而言，在制造后3天，硬度增加。显示出硬度在制造后因某些机制而增加，至少在使用赤藓醇时如此。
实施例16
抗坏血酸、36.6克（Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目）、201.0克的D-甘露糖醇（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,MannitP）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation,Adsolider 101）及54.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP,PolyPlasdon XL-10）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（XL-10）的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入43.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮（XL-10）及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（XL-10）的纯水的粉未。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Φ10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。
实施例17
抗坏血酸、36.5克（Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目）、201.0克的D-甘露糖醇（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation,Adsolider 101）及54.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP，PolyPlasdon INF-10（根据厂商资料的平均粒度：11微米））进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入43.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）的纯水的粉未。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOFCORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRONWORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Φ10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。
实施例18
抗坏血酸、36.6克（Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目）、201.0克的D-甘露糖醇（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation，Adsolider 101）及54.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP，PolyPlasdon INF-10）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入43.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮（XL-10）及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Φ10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。
实施例19
抗坏血酸、36.5克（Takeda Pharmaceutical Company Limited,80目）、201.1克的D-甘露糖醇（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.,Mannit P）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation，Adsolider 101）及54.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP，PolyPlasdon INF-10）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入43.9克的交联聚乙烯吡咯烷酮（XL，根据厂商资料的平均粒度：100微米）及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮（INF-10）的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。向如此获得的197.0克的涂覆有崩解剂的颗粒中添加3.0克的硬脂酸钙（NOF CORPORATION）并混合。混合物随后使用旋转制片机(HATA IRON WORKS CO.,LTD.,HT-AP6SS-U)进行压缩模塑。模塑条件如下：片剂重量为200毫克且制片是使用具有分裂线及圆滑边缘的Φ10毫米平坦冲头进行，以得到约3公斤力的硬度。
实施例16至19的片剂的评估结果列于表5。表5崩解剂项目中括号中的数字（%）为根据厂商提供的资料的平均粒度。
表5
Figure BDA0000436074990000231
在实施例16-19中，崩解剂在颗粒内部及涂层中的比例（wt%）保持定值且改变所使用的崩解剂的平均粒度。当在颗粒内部及涂层中使用平均粒度为11微米的崩解剂（实施例17）时，崩解时间及渗透时间相比于平均粒度为31微米的崩解剂（实施例16）所得的那些略微延迟。当颗粒内部的平均粒度为11微米且涂层中为31微米（实施例18）时，模塑性、崩解时间及渗透时间全部优于在颗粒内部及涂层中具有平均粒度为11微米的崩解剂（实施例17）所得的那些。显示出当颗粒内部的平均粒度为11微米且涂层中为100微米（实施例19）时，崩解时间及渗透时间都短于涂覆有平均粒度31微米的颗粒的片剂（实施例18）。前述结果显示以下事实：就崩解性质及渗透时间而言，有利地使用较大粒度的崩解剂，而就模塑性而言，有利地，使用较小粒度的崩解剂。然而，过细粒子的交联聚乙烯吡咯烷酮在颗粒表面上则导致粘连（杵棒失去光泽）。
实施例20
使用X-射线光电子能谱仪（XPS,ESCA）的颗粒表面分析
在所制备颗粒及涂覆有崩解剂的颗粒的表面上的氮量是使用ESCA测量的，以证实由前述崩解剂涂覆操作提供的具有交联聚乙烯吡咯烷酮的涂层。此测量是委托Nitto Analytical Techno Center进行的。
ESCA是一种代表性的表面分析设备且用以分析距离固体表面数纳米深度处的区域中的元素及化学键的状态。当特定能量的软X-射线在高度真空下照射于固体样品表面上时，因为光电子效应而从样品中发射出光电子。该光电子被引导至分析器，在此根据电子的动能分离该光电子并探测为能谱。仅仅从样品表面逃逸而不具有非弹性散射的位于数纳米深度处的区域中的光电子被探测为波峰并用于分析。从所照射的软X-射线的能量中减去光电子的动能而计算出的差值作为束缚能。因为不同原子的核心电子具有固有的束缚能，故可由所探测的电子的束缚能确定元素的种类且从信号强度来确定元素的比例。在此情况下，测量是针对专属于交联聚乙烯吡咯烷酮的氮原子等来进行的。
样品1的制备：
D-甘露糖醇、274.1克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Industrial Co.,Ltd.）及18.3克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。含有9.9克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。向该颗粒送入43.8克的交联聚乙烯吡咯烷酮及涂覆有含1.1克的润胀交联聚乙烯吡咯烷酮的纯水的粉末。涂覆有崩解剂的颗粒在干燥器中进行通风干燥。
样品2的制备：
D-甘露糖醇、274.1克（Towa Chemical Industry Co.,Ltd.）、12.8克的轻质无水硅酸（Freund Corporation）及73.l克的交联聚乙烯吡咯烷酮（ISP）进料至流化床造粒干燥机（Powrex Corp.,LAB-1）中。纯水喷洒于该混合物以制得颗粒。该颗粒是在流化床造粒干燥机中干燥。
样品2处于所制备的颗粒的某一阶段处而样品1是涂覆有交联聚乙烯吡咯烷酮的颗粒。对任意5个样品的每一个进行测量，且"n"为样品数量。测量条件如下：
ESCA；Quantum 2000（ULVAC-PHI Inc.）。
X-射线配置：在100微米处的点分析[25W(15kV)]
X-射线来源：单色AIKα。
光电子喷射角度；45°。
中和条件：结合使用中和枪及离子枪（中和模式）。
测量结果列于表6。
表6
分析样品 C N O Si
样品1 n1 31.7 0.7 55.0 12.6
样品1 n2 39.4 2.9 46.6 11.1
样品1 n3 33.5 0.7 54.1 11.7
样品1 n4 37.1 2.3 49.1 11.5
样品1 n5 40.4 2.7 46.7 10.2
样品2 n1 35 0.4 54.2 10.4
样品2 n2 48.9 - 49.8 1.3
样品2 n3 51.4 - 48.6 -
样品2 n4 46.8 - 49.9 3.3
样品2 n5 42.7 0.3 51.3 5.7
“-’为检测极限或更低（N,Si＜0.2%）。
根据结果，在样品1和2中测得四种元素C、N、O及Si。N及Si的探测分别显示出存在交联聚乙烯吡咯烷酮及硅酸组份。样品2中的氮元素比例在所有样品中皆低于0.5%，而样品1中氮的元素比例为0.7%-2.9%。因此，样品1表面上的氮量较高，证实该表面确实由交联聚乙烯吡咯烷酮涂覆操作涂覆有交联聚乙烯吡咯烷酮。
实施例21
使用飞行时间(time-of-flight)二次离子质谱仪（TOF-SIMS）的表面分析。
类似于实施例20的研究是采用飞行时间二次离子质谱仪（TOF-SIMS）进行的。换言之，证实了由前述崩解剂涂覆操作提供的具有交联聚乙烯吡咯烷酮的涂层。此测量是委托Nitto Analytical TechnoCenter进行的。
TOF-SIMS是确定在固体样品最外层表面上存在何种组份（原子，分子）的装置。其可探测以数量级为ppm存在的极少量组份，且可应用于有机物及无机物。当高速离子束（一次离子）在高度真空中溅射到固体样品表面时，表面上的组份因为溅射现象而喷出。电场使得在溅射时生成的带正电或带负电的离子（二次离子）在一个方向上飞行且其在某一距离外被探测。在溅射时视样品表面的组成而产生具有不同质量的二次离子。较轻的离子飞行得较快，而较重的离子飞行得较慢。当测量二次离子自产生至探测的飞行时间时，可计算出二次离子的质量。在TOF-SIMS中，所照射的一次离子的量相当少。因此，有机化合物在保持其化学结构的情况下被离子化，而可由其质谱说明有机化合物的结构。因为仅在固体样品最外层表面上产生的二次离子可被发射至真空中，故可得到有关最外层表面（深度约数埃）的信息。另外，一次离子束的扫描容许测量样品表面的离子图像（测绘）。
样品1和2保持在胶带上，固定于用以进行TOF-SIMS测量的支架并测量。测量条件如下。
TOF-SIMS;TRIFT2(ULVAC-PHI Inc.）。
一次离子;69Ga+（加速电压15kV）。
结果，得到正负二次离子质谱及样品1和2表面的正负离子图像。探测来自所有样品的交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸组份及甘露糖醇。交联聚乙烯吡咯烷酮的离子特征为C6H10NO+、CN-、CNO-等。样品1表面上的交联聚乙烯吡咯烷酮的量大于样品2，显示前述涂覆操作确实提供了交联聚乙烯吡咯烷酮的涂层。另外，因为交联聚乙烯吡咯烷酮分散在整个颗粒表面，故证实了具有交联聚乙烯吡咯烷酮的涂层是均匀的。
工业应用性
本发明用于制造药剂。

Claims (21)

1.一种口腔内快速崩解的片剂，其通过将仅涂覆了崩解剂的颗粒压缩模塑而制得，其中该颗粒包含还位于其内部的崩解剂及位于其内部和／或外部的除盐酸安溴索以外的药物，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
2.权利要求1的口腔内快速崩解的片剂，其中该颗粒在其内部包括一或多种医药上可接受的添加剂。
3.权利要求1或2的口腔内快速崩解的片剂，其通过压缩模塑该颗粒连同一或多种医药上可接受的添加剂而制得。
4.权利要求1-3中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其中该颗粒在其内部包括孔隙。
5.一种口腔内快速崩解的片剂，其通过颗粒的压缩模塑而制得，该颗粒是由至少包含崩解剂的粉末制备且随后仅涂覆崩解剂，其中除盐酸安溴索以外的药物是在颗粒制备期间和／或压缩模塑期间添加，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求5的口腔内快速崩解的片剂，其中该颗粒是由除崩解剂之外还包含一或多种医药上可接受的添加剂的混合物制备。
7.权利要求5或6的口腔内快速崩解的片剂，其通过压缩模塑该颗粒连同一或多种医药上可接受的添加剂而制得。
8.权利要求5-7中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其中该颗粒的制备包括在制备之前先用水和／或乙醇润胀所使用的崩解剂的步骤及在涂覆崩解剂后通风干燥该颗粒的步骤。
9.权利要求1-8中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其不含粘合剂。
10.权利要求1-9中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其包含仅位于该颗粒外部的药物。
11.权利要求1-10中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其中存在于该颗粒内部的崩解剂比例相对于整个片剂为4-20wt%且存在于该颗粒涂层中的崩解剂比例相对于整个片剂为4-20wt%。
12.权利要求1-11中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其中颗粒内部至少包含赤藓醇。
13.权利要求12的口腔内快速崩解的片剂，其中存在于该颗粒内部的崩解剂比例相对于整个片剂为4-8wt%且存在于该颗粒涂层中的崩解剂比例相对于整个片剂为4-8wt%。
14.权利要求1-11中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其中颗粒内部至少包含甘露糖醇。
15.权利要求1-14中任一项的口腔内快速崩解的片剂，其包含轻质无水硅酸和／或硬脂酸盐以作为润滑剂。
16. 一种用于片剂模塑的颗粒，其包含位于其内部的崩解剂和除盐酸安溴索以外的药物且涂覆有崩解剂，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
17.权利要求16的颗粒，其内部包含一或多种医药上可接受的添加剂。
18.权利要求16的颗粒，其内部包含赤藓醇。
19.权利要求16的颗粒，其内部包含甘露糖醇。
20.权利要求16-19中任一项的颗粒，其内部包含孔隙。
21.权利要求16-19中任一项的颗粒，其不包含粘合剂。
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