JPWO2013125350A1

JPWO2013125350A1 - 口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠

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Publication number: JPWO2013125350A1
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Inventors: 研二古川; 利枝白土
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Abstract

糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物に、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して造粒することにより得られる口腔内崩壊錠用直打賦形剤である。

Description

本発明は、口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠に関する。

昨今、嚥下能力が低下した患者又は水分摂取制限を要する患者だけでなく、一般の患者に対しても、口腔内で崩壊して嚥下し易くした口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）の使用が年々増加し、製剤としての有用性が明らかとなりつつある。

前記口腔内崩壊錠の製造方法として、湿製錠や打錠後に加湿乾燥を行うなど様々な方法が提案されている。しかしながら、前記湿製錠は、硬度が低いために、ＰＴＰ包装（錠剤やカプセルなどを押し出すタイプの包装）で提供できないという問題、一包化ができないという問題、特殊な製造装置が必要となり製造が煩雑になるという問題がある。

また、前記口腔内崩壊錠用賦形剤を造粒する際の結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる方法が知られているが、得られる錠剤の口腔内崩壊性が遅くなるという問題がある。そこで、前記口腔内崩壊錠として望ましい口腔内崩壊性を得るために、前記結合液として崩壊剤水分散液を用いて口腔内崩壊錠用賦形剤を造粒する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法で得られたＯＤ錠は、吸湿性が高く、錠剤硬度が低下し、錠剤の外観が変化するという問題がある。

したがって、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、錠剤保存性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる口腔内崩壊錠を提供できる技術が強く求められているのが現状である。

特開２０１０−１８９３８４号公報

本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、口腔内崩壊性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる口腔内崩壊錠を製造するための口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物に、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して造粒することにより得られる「口腔内崩壊錠用直打賦形剤」と「薬剤成分」とを混合して打錠するだけで、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、口腔内崩壊性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる口腔内崩壊錠を提供できることを見出した。

本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物に、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して造粒することにより得られることを特徴とする口腔内崩壊錠用直打賦形剤である。
＜２＞糖が、乳糖であり、糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、及びラクチトールの少なくともいずれかである前記＜１＞に記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤である。
＜３＞崩壊剤が、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤である。
＜４＞崩壊剤の体積平均粒子径が、５０μｍ以下である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤である。
＜５＞糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物を流動させながら、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して造粒することを特徴とする口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法である。
＜６＞混合物に対し、結合液を固形分として３０質量％〜２００質量％噴霧して造粒する前記＜５＞に記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法である。
＜７＞前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤と、薬剤成分とを打錠して得られることを特徴とする口腔内崩壊錠である。

本発明によると、前記従来における諸問題を解決することができ、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、口腔内崩壊性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる口腔内崩壊錠を製造するための口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠を提供することができる。

図１Ａは、試験例１の錠剤成形性の結果を示すグラフである。図１Ｂは、試験例１の硬度安定性の結果を示すグラフである。図２Ａは、試験例２の硬度安定性の結果を示すグラフである。図２Ｂは、試験例２の硬度安定性の結果を示すグラフである。図２Ｃは、試験例２の硬度安定性の結果を示すグラフである。図３Ａは、試験例３の粉体物性の結果を示す写真である。図３Ｂは、試験例３の粉体物性の結果を示す写真である。図３Ｃは、試験例３の錠剤成形性の結果を示すグラフである。図３Ｄは、試験例３の錠剤成形性の結果を示すグラフである。図３Ｅは、試験例３の硬度安定性の結果を示すグラフである。図３Ｆは、試験例３の硬度安定性の結果を示すグラフである。図４Ａは、試験例４の錠剤成形性の結果を示すグラフである。図４Ｂは、試験例４の摩損性の結果を示すグラフである。図４Ｃは、試験例４の口腔内崩壊性の結果を示すグラフである。図４Ｄは、試験例４の硬度安定性の結果を示すグラフである。図４Ｅは、試験例４の口腔内崩壊時間安定性の結果を示すグラフである。

（口腔内崩壊錠用直打賦形剤及びその製造方法）
本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、糖類、崩壊剤、更に必要に応じてその他の添加剤を含む造粒物である。前記造粒物は、少なくとも前記糖類及び前記崩壊剤を含有する混合物に結合液を噴霧しながら造粒して得られる。
本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法は、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物を流動させながら、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して製造する方法である。

前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、前記糖類及び前記崩壊剤を混合して得られた混合物の表面が前記結合液によりコーティングされているため、前記糖類と前記崩壊剤との結合力が上昇するだけでなく、前記崩壊剤の吸湿性が低下する。それにより、本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、長期間高湿度下に保存したとしても、硬度が低下せず、硬度安定性に優れる。また、吸湿による崩壊剤の膨張が抑えられることから、錠剤表面の変化が少ない。

＜混合物＞
前記混合物は、前記糖類と、前記崩壊剤とを含み、更に必要に応じてその他の添加剤を含む。

＜＜糖類＞＞
前記混合物における糖類としては、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかの粉末であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、蔗糖、乳糖、果糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、スクロース、グリセリン等の粉末などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、乳糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールの粉末が好ましく、マンニトールの粉末が特に好ましい。

前記混合物における糖類の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤における糖類の含有量は、７０質量％〜９９質量％となるようにすることが好ましい。

前記糖類としては、特に制限はなく、市販品を使用してよい。前記市販品としては、乳糖（ＤＦＥ社製、商品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ」）、マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名「Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ５０Ｃ」；三菱商事フードテック株式会社製、商品名「マンニット」）、エリスリトール（三菱化学フーズ株式会社製、商品名「エリスリトール」）、キシリトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「キシリット」）、ソルビトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「ソルビット」）、マルチトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「アマルティ」、「レシス」）、ラクチトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「ミルヘン」）などが挙げられる。

＜＜崩壊剤＞＞
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースＮａ、カルボキシメチルセルロースＣａ等）等のセルロース誘導体、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、コーンスターチ等のデンプンなどが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で好ましく、クロスポビドンと、コーンスターチとの併用が、吸湿時の錠剤の硬度低下をより防ぐことができる点で、好ましい。

前記崩壊剤の体積平均粒子径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、１００μｍ以下が好ましく、５０μｍ以下がより好ましく、２０μｍ以上５０μｍ以下が特に好ましい。

前記混合物における崩壊剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤における崩壊剤の含有量は、１質量％〜３０質量％となるようにすることが好ましい。

前記崩壊剤としては、特に制限はなく、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品として、クロスポビドン［（ＩＳＰ社製、商品名「ポリプラスドンＸＬ」、「ポリプラスドンＸＬ−１０」）、（ＢＡＳＦ社製、商品名「コリドンＣＬ」、「コリドンＣＬ−Ｆ」、「コリドンＣＬ−ＳＦ」）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社製、商品名「Ｌ−ＨＰＣ」）、コーンスターチ（日本食品化工株式会社製、商品名「コーンスターチＷ」）などが挙げられる。

＜＜その他の添加剤＞＞
前記混合物におけるその他の添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動化剤、甘味剤、滑沢剤、吸湿剤、除湿剤、コーティング剤、色素、矯味矯臭剤、溶解補助剤などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記混合物におけるその他の添加剤は、後述する結合液に溶解乃至懸濁させて使用してもよい。
前記その他の添加剤の前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜結合液＞
前記結合液は、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含み、更に必要に応じてその他の添加剤を含む。
前記結合液は、崩壊剤を含まないことが好ましい。
前記結合液としては、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する溶液であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、蔗糖、乳糖、果糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルト、ラクチトール、スクロース、グリセリン等の溶液などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、乳糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールの溶液が好ましく、マンニトールの溶液がより好ましい。

前記結合液の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記糖及び糖アルコールの少なくともいずれかの粉末を溶媒に溶解させることにより調製する方法などが挙げられる。前記溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記糖及び糖アルコールの少なくともいずれかの溶解性が良好となる点で、水が好ましい。

前記結合液における前記糖及び糖アルコールの少なくともいずれかの濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、マンニトールの場合は４０質量％〜６０質量％が好ましい。

前記結合液の前記混合物（少なくとも前記糖類及び前記崩壊剤を含有する混合物）に対する噴霧固形分量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、３０質量％〜２００質量％が好ましい。

前記結合液としては、特に制限はなく、市販品を使用してよい。前記市販品としては、乳糖（ＤＦＥ社製、商品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ」）、マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製、商品名「Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ５０Ｃ」；三菱商事フードテック株式会社製、商品名「マンニット」）、エリスリトール（三菱化学フーズ株式会社製、商品名「エリスリトール」）、キシリトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「キシリット」）、ソルビトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「ソルビット」）、マルチトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「アマルティ」、「レシス」）、ラクチトール（三菱商事フードテック株式会社製、商品名「ミルヘン」）などが挙げられ、これらの市販品（粉末）を、親水性溶媒等を用いて溶解液とすることにより調製したものを使用することができる。

前記糖類と前記結合液との組合せとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、糖アルコールどうしが同種であることが好ましく、前記糖類としてマンニトール粉末と、前記結合液として、マンニトール溶液との組合せがより好ましい。

＜口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の粉体物性＞
前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の累積分布図における粒径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、Ｄ_１０値としては、３０μｍ〜９０μｍが好ましく、Ｄ_５０値としては、７０μｍ〜１５０μｍが好ましく、Ｄ_９０値としては、１６０μｍ〜２５０μｍが好ましい。なお、前記Ｄ_５０値は、前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の体積平均粒子径に相当する。
前記粒径は、例えば、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラックＨＲＡ（日機装株式会社製）により測定することができる。

前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の篩目７５μｍの通過率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、５％〜５０％が好ましい。

前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の嵩密度（ルーズ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、０．４ｇ／ｍＬ〜０．６ｇ／ｍＬが好ましい。
前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の嵩密度（タップ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、０．５ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬが好ましい。
前記嵩密度（ルーズ）、及び嵩密度（タップ）は、例えば、Ａ．Ｂ．Ｄ粉体特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）により測定することができる。

前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤（造粒物）の安息角としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、硬度安定性及び口腔内崩壊性に優れる口腔内崩壊錠を製造できる点で、３０°〜４０°が好ましい。
前記安息角は、例えば、特開平６−２０５９５９号公報に記載されている野上・杉原法により測定することができる。

＜口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法＞
前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法としては、前記糖類及び前記崩壊剤に前記結合液を含む液を噴霧しながら流動層造粒して得られる方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−流動層造粒−
前記流動層造粒は、前記結合液を噴霧することにより前記糖類及び前記崩壊剤の粒子間に液体架橋の凝集を起こさせて造粒する方法であり、流動層造粒装置により実施することができる。

前記流動層造粒装置は、流動化（浮遊流動）された粉粒体（前記糖類と前記崩壊剤とを含有する混合物）に前記結合液をスプレーし、前記粉粒体を前記結合液によりコーティングして造粒する装置である。

前記流動層造粒装置の市販装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フローコーター、スパイラフロー、グラニュレックス（いずれも、フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。

＜口腔内崩壊錠用直打賦形剤の効果＞
本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、薬剤成分と混合して打錠するだけで、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、口腔内崩壊性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる口腔内崩壊錠を提供することができる。また、本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤を用いることにより、口腔内崩壊錠における薬剤成分の配合量を簡便に調節することができるため、従来と比して口腔内崩壊錠の製剤設計が容易となる。

（口腔内崩壊錠）
本発明の口腔内崩壊錠は、上述の口腔内崩壊錠用直打賦形剤、及び薬剤成分を含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。

＜口腔内崩壊錠用直打賦形剤＞
前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、上述の口腔内崩壊錠用直打賦形剤を用いる。
前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤の前記口腔内崩壊錠における含有量としては、２０質量％〜９９．９質量％が好ましい。

＜薬剤成分＞
前記薬剤成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高血圧薬、狭心薬、気管支拡張薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、抗パーキンソン薬、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、強心薬、解熱鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、制酸薬、生薬、降圧薬、抗生物質、抗菌剤、不整脈用薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用薬、利胆薬、ホルモン薬、痛風治療薬、抗リウマチ薬、化学療法薬、糖尿病用薬、鎮吐薬、抗てんかん薬、交感神経興奮薬、骨粗鬆症用薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、泌尿器科用薬、胃腸薬、脳代謝改善薬、脳循環改善薬、呼吸促進薬、血管収縮薬、鎮暈薬、去痰薬、中枢神経作用用薬、潰瘍治療薬、胃粘膜修復薬、鎮痛鎮痙薬等に使用される薬剤成分などが挙げられ、具体的には、テモカプリル塩酸塩、カベルゴリン、ベシル酸アムロジピン、オメプラゾール、ランソプラゾール、ファモチジン、ラフチジン、エカベトナトリウム、クエン酸モサプリド、レバミピド、ボグリボース、リスペリドン、イミダプリル塩酸塩、メロキシカム、ミルナシプラン塩酸塩、レボフロキサシン、クラリスロマイシン、サルポグレラート塩酸塩、トスフロキサシントシル酸塩、タムスロシン塩酸塩、ミゾリビン、タクロリムス水和物、フルボキサミンマレイン酸塩、グリメピリド、ラモセトロン塩酸塩、ニコランジル、ドネペジル塩酸塩、酒石酸ゾルピデム、ピオグリタゾン塩酸塩、アレンドロン酸ナトリウム水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物、アトルバスタチンカルシウム水和物、フルバスタチンナトリウム、ロラタジン、ロサルタンカリウム、パロキセチン塩酸塩水和物、ラベプラゾールナトリウム、リバビリン、コハク酸スマトリプタン、ペロスピロン塩酸塩水和物、フマル酸クエチアピン、オロパタジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、セフジトレンピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル、バルサルタン、ビカルタミド、アカルボースなどが挙げられる。

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、前記口腔内崩壊錠に用いられる成分であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、滑沢剤、流動化剤、甘味剤などが好適に挙げられ、この他にも、吸湿、除湿剤、コーティング剤、色素、矯味矯臭剤、溶解補助剤などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などが挙げられる。

前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、親水性シリカ、疎水性シリカ、ケイ酸カルシウム、アルキルホスフェイト（ＰＡＰ）、水溶性高分子化合物、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化マグネシウムなどが挙げられる。

前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスパルテーム、グルコース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、マルトース、ラクトース、イソマルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、パラチノースなどが挙げられる。

＜口腔内崩壊錠の製造方法＞
前記口腔内崩壊錠の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記口腔内崩壊錠用直打賦形剤と前記薬剤成分とを混合した後、打錠して錠剤化することにより製造する方法などが挙げられる。この際、使用する混合機や打錠機などは一般的に用いられるものを使用することができる。

＜口腔内崩壊錠の使用形態＞
前記口腔内崩壊錠の使用形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水なしで経口投与する方法、水と共に経口投与する方法などが挙げられる。

＜口腔内崩壊錠の効果＞
本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、口腔内崩壊性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる。また、本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤を用いることにより、口腔内崩壊錠における薬剤成分及び崩壊剤の配合量を簡便に調節することができるため、従来と比して口腔内崩壊錠の製剤設計が容易となる。

以下に本発明の実施例等を説明するが、本発明は、これらの実施例等に何ら限定されるものではない。

（試験例１：造粒方法の違いによる比較試験）
試験例１では、口腔内崩壊錠用直打賦形剤を製造するに際して、造粒方法の違い（崩壊剤を投入するタイミングの違い）により、得られた口腔内崩壊錠用直打賦形剤の物性、並びに該口腔内崩壊錠用直打賦形剤を用いて製造した口腔内崩壊プラセボ錠の硬度安定性及び口腔内崩壊性がどのように影響するのかについて、その違いを評価した。

−口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造−
口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、糖類及び崩壊剤をフローコーター（ＦＬＯ−５、フロイント産業株式会社製）内にて結合液を噴霧しながら流動層造粒することにより製造した。用いた材料を表（１−１）に示し、用いた材料の組成を表（１−２）に示し、得られた直打賦形剤の粉体物性を表（１−３）及び図１Ａに示した。

−比較口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造−
比較口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、糖類を造粒装置（フローコーター（ＦＬＯ−５、フロイント産業株式会社製））内に添加して結合液を４ｋｇ噴霧した後に、崩壊剤、更に必要に応じて流動化剤を造粒装置に添加して、残りの結合液を噴霧して流動層造粒することにより製造（後添加）した。用いた材料を表（１−１）に示し、組成を表（１−２）に示し、得られた直打賦形剤の粉体物性を表（１−３）に示した。

−口腔内崩壊プラセボ錠の製造−
口腔内崩壊錠は、表（１−４）に記載の直打賦形剤及び滑沢剤を表（１−４）に記載の条件で混合して、得られた混合物（５００ｇ）を表（１−４）に記載の条件で打錠することにより製造した。

−比較口腔内崩壊プラセボ錠の製造−
比較口腔内崩壊錠は、表（１−４）に記載の直打賦形剤及び滑沢剤を表（１−４）に記載の条件で混合して、得られた混合物（５００ｇ）を表（１−４）に記載の条件で打錠することにより製造した。

（試験例１の評価）
−錠剤成形性−
錠剤成形性の評価は、得られた「口腔内崩壊プラセボ錠」及び「比較口腔内崩壊プラセボ錠」について、硬度を測定することにより行った。測定機にはシュロイニゲル錠剤硬度計８Ｍ（フロイント産業株式会社製）を用いた。結果を図１Ａに示した。

−硬度安定性−
硬度安定性の評価は、各プラセボ錠（硬度５０Ｎ前後のものを使用）を２５℃、８０％ＲＨの環境（恒湿塩：ＫＢｒ）で開放状態にて１週間保管し、硬度（ｎ＝３）の変化を確認することにより行った。結果を図１Ｂに示した。

−結果−
図１Ａ及び図１Ｂにより、［口腔内崩壊（ＯＤ）プラセボ錠１］は、成形性が高く、高湿度下においても硬度が低下しにくいことがわかった。一方、［比較口腔内崩壊（ＯＤ）プラセボ錠１］及び［比較口腔内崩壊（ＯＤ）プラセボ錠２］は、高湿度下における硬度低下が大きいことがわかった。よって、硬度安定性及び口腔内崩壊性を良好に保つためには、前記糖類及び前記崩壊剤を混合して得られた混合物に対し、前記結合液を固形分として２０質量％以上噴霧する必要があることがわかった。

（試験例２：単純混合品との比較試験）
試験例２では、本願発明の「口腔内崩壊錠用直打賦形剤」を用いて製造した「口腔内崩壊錠」、及び「比較口腔内崩壊錠用直打賦形剤」を用いて製造した「比較口腔内崩壊錠」の硬度安定性及び薬物含量均一性の違いを評価した。

−口腔内崩壊錠の製造−
口腔内崩壊錠は、表（２−１）に記載の材料を表（２−２）に記載の条件で混合して打錠することにより製造した。なお、表（２−１）中のＯＤ錠用直打賦形剤は、試験例１で製造したもの、即ち、「糖類（糖アルコール（Ｄ−マンニトール））」及び「崩壊剤（クロスポビトン）」を造粒装置内にて結合液を噴霧しながら流動層造粒することにより製造したものを使用した。

−比較口腔内崩壊錠の製造−
比較口腔内崩壊錠は、表（２−１）に記載の材料を表（２−２）に記載の条件で混合して打錠することにより製造した。なお、表（２−１）中の比較ＯＤ錠用直打賦形剤は、「糖類（糖アルコール（Ｄ−マンニトール））」と「崩壊剤（クロスポビトン）」とを９：１で混合（手混合、３分間）することにより得た。

（試験例２の評価）
−硬度安定性−
硬度安定性の評価は、得られた「口腔内崩壊（ＯＤ）錠」及び「比較口腔内崩壊（ＯＤ）錠」を２５℃の開放状態にて、湿度の異なる環境下（５５％ＲＨ（恒湿塩：Ｍｇ（ＮＯ_３）_２）、７０％ＲＨ（恒湿塩：ＫＩ）、８０％ＲＨ（恒湿塩：ＫＢｒ））にて７日間保管し、硬度（ｎ＝３）の変化を確認することにより行った。結果を図２Ａ〜図２Ｃに示した。

−薬物含量均一性−
口腔内崩壊錠の薬物含量均一性の評価は、得られた「口腔内崩壊錠」及び「比較口腔内崩壊錠」を第１５改正日局方に基づき、判定値（ｎ＝１０）を算出することにより行った。結果を表（２−３）に示した。

−結果−
図２Ａ〜図２Ｃにより、［口腔内崩壊（ＯＤ）錠１］が最も硬度安定性に優れることがわかった。また、表（２−３）より、［口腔内崩壊（ＯＤ）錠１］が最も薬物含量均一性に優れることがわかった。［口腔内崩壊（ＯＤ）錠１］において使用する［口腔内崩壊（ＯＤ）錠用直打賦形剤１］は、糖類及び崩壊剤を混合して得られた混合物の表面が、結合液によりコーティングされているため、糖類と崩壊剤との結合力が上昇するだけでなく、崩壊剤の吸湿性が低下することがわかった。それにより、本発明の［口腔内崩壊（ＯＤ）錠１］は、長期間高湿度下に保存したとしても、硬度が低下せず、硬度安定性に優れることがわかった。

（試験例３：崩壊剤水分散液との比較試験）
試験例３では、本願発明の「口腔内崩壊錠用直打賦形剤」を用いて製造した「口腔内崩壊錠」、及び特開２０１０−１８９３８４号公報において開示の「比較口腔内崩壊錠用直打賦形剤」を参考に、崩壊剤水分散液を用いて製造した「比較口腔内崩壊錠」の硬度安定性の違いを評価した。

−口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造−
口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、糖類及び崩壊剤を造粒装置内にて結合液を噴霧しながら流動層造粒することにより製造した。用いた材料を表（３−１）に示し、製造条件を表（３−２）に示し、得られた直打賦形剤の粉体物性を表（３−３）及び図３Ａ〜図３Ｂに示した。

−比較口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造−
比較口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、糖類を、造粒装置内にて崩壊剤を含む水分散液を結合液として噴霧しながら流動層造粒することにより製造した。用いた材料を表（３−１）に示し、処方を表（３−２）に示し、得られた直打賦形剤の粉体物性を表（３−３）及び図３Ａ〜図３Ｂに示した。

−口腔内崩壊プラセボ錠の製造−
口腔内崩壊錠は、表（３−４）に記載の直打賦形剤及び滑沢剤を表（３−４）に記載の条件で混合して、得られた混合物（５００ｇ）を表（３−４）に記載の条件で打錠することにより製造した。

−比較口腔内崩壊プラセボ錠の製造−
比較口腔内崩壊錠は、表（３−４）に記載の直打賦形剤及び滑沢剤を表（３−４）に記載の条件で混合して、得られた混合物（５００ｇ）を表（３−４）に記載の条件で打錠することにより製造した。

（試験例３の評価）
−錠剤成形性−
錠剤成形性の評価は、得られた「口腔内崩壊（ＯＤ）プラセボ錠」及び「比較口腔内崩壊（ＯＤ）プラセボ錠」について、硬度を測定することにより行った。測定機にはシュロイニゲル錠剤硬度計８Ｍ（フロイント産業株式会社製）を用いた。結果を表（３−５）、（３−６）、及び図３Ｃ〜図３Ｄに示した。

−硬度安定性−
硬度安定性の評価は、得られた「口腔内崩壊プラセボ錠」及び「比較口腔内崩壊プラセボ錠」の硬度５０Ｎ〜６０Ｎのものを使用し、該プラセボ錠を２５℃の開放状態にて、湿度の異なる環境下（５５％ＲＨ（恒湿塩：Ｍｇ（ＮＯ_３）_２）、７５％ＲＨ（恒湿塩：ＮａＣｌ）にて７日間保管し、硬度の変化を確認することにより行った。結果を図３Ｅ〜図３Ｆに示した。

−結果−
表（３−５）、（３−６）、及び図３Ｃ〜図３Ｄより、結合液として、糖アルコール（マンニトール）を用いたプラセボ錠は、成形性に優れることがわかった。これは、図３Ａ〜図３Ｂからもわかるように、結合液として糖アルコール（マンニトール）を用いたプラセボ錠は、他の結合液を用いたプラセボ錠と比較して、糖類及び崩壊剤の表面が糖アルコール（マンニトール）によりコーティングされることにより、糖類と崩壊剤の結合力が上昇したため、成形性に優れる結果となったことが示唆された。
また、図３Ｅ〜図３Ｆより、結合液として糖アルコール（マンニトール）を用いたプラセボ錠は、高湿度環境下においても、一定の硬度を安定的に有することがわかった。また、他の結合液を用いたプラセボ錠と比較して、錠剤表面の凹凸が見られず、吸湿による錠剤表面の変化が低いこともわかった。これらの結果から、結合液として糖アルコール（マンニトール）を用いたプラセボ錠は、硬度安定性に優れることがわかった。更に、図３Ｆより、崩壊剤として、クロスポビドンと、コーンスターチとを併用したＯＤプラセボ錠４では、クロスポビドンのみを用いたＯＤプラセボ錠３よりも吸湿時の硬度低下をより防ぐことができることがわかった。

（試験例４：崩壊剤の粒径による優位性試験）
試験例４では、本願発明の「口腔内崩壊錠用直打賦形剤」のうち、崩壊剤の粒径の違いによる錠剤安定性及び硬度安定性の優位性を評価した。

−口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造−
口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、糖類及び崩壊剤を造粒装置内にて結合液を噴霧しながら流動層造粒することにより製造した。用いた材料を表（４−１）に示し、組成を表（４−２）に示し、得られた直打賦形剤の粉体物性の結果を表（４−３）に示した。

−口腔内崩壊錠の製造−
口腔内崩壊錠は、表（４−４）に記載の材料を表（４−５）に記載の条件で混合して打錠することにより製造した。

（試験例４の評価）
−錠剤成形性−
錠剤成形性の評価は、表（４−５）に記載する製造条件にて得られた錠剤の硬度（ｎ＝２０）を測定することにより行った。測定機にはシュロイニゲル錠剤硬度計８Ｍ（フロイント産業株式会社製）を用いた。結果を図４Ａに示した。

−摩損性−
摩損性の評価は、表（４−５）に記載する製造条件にて得られた錠剤の摩損度を測定することにより行った。結果を図４Ｂに示した。
前記摩損度は、錠剤摩損度試験機（萱垣医理科工業株式会社）により測定した。

−口腔内崩壊性−
口腔内崩壊性の評価は、表（４−５）に記載する製造条件にて得られた錠剤の口腔内崩壊時間（ｎ＝１）を測定することにより行った。結果を図４Ｃに示した。

−硬度安定性及び口腔内崩壊時間安定性−
硬度安定性及び口腔内崩壊時間安定性の評価は、各口腔内崩壊錠（硬度５０Ｎ前後のものを使用）を、２５℃で５５％ＲＨの環境（恒湿塩：Ｍｇ（ＮＯ_３）_２）、２５℃で７５％ＲＨの環境（恒湿塩：ＮａＣｌ）で開放状態にて１週間保管し、硬度（ｎ＝５）及び口腔内崩壊時間の変化（ｎ＝５）を確認することにより行った。結果を図４Ｄ〜図４Ｅに示した。

−結果−
図４Ａ〜図４Ｅより、崩壊剤（クロスポビドン）として、５０μｍ以下の体積平均粒子径を有する崩壊剤、より好ましくは２５μｍ〜３５μｍの範囲に体積平均粒子径を有する崩壊剤を用いることにより、口腔内崩壊性、及び硬度安定性に優れることがわかった。

本発明の口腔内崩壊錠用直打賦形剤は、薬剤成分と混合して打錠するだけで、錠剤として必要とされる、錠剤成形性、口腔内崩壊性、摩損性、薬物含量均一性等の性能を維持しつつ、長期間保存しても硬度及び口腔内崩壊の安定性に優れる口腔内崩壊錠を提供することができるため、口腔内崩壊錠の製造に好適に利用することができる。

Claims

糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物に、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して造粒することにより得られることを特徴とする口腔内崩壊錠用直打賦形剤。
糖が、乳糖であり、
糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、及びラクチトールの少なくともいずれかである請求項１に記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤。
崩壊剤が、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの少なくともいずれかである請求項１から２のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤。
崩壊剤の体積平均粒子径が、５０μｍ以下である請求項１から３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤。
糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する糖類と、崩壊剤とを含有する混合物を流動させながら、糖及び糖アルコールの少なくともいずれかを含有する結合液を噴霧して造粒することを特徴とする口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法。
混合物に対し、結合液を固形分として３０質量％〜２００質量％噴霧して造粒する請求項５に記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤の製造方法。
請求項１から４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用直打賦形剤と、薬剤成分とを打錠して得られることを特徴とする口腔内崩壊錠。