TR2022008650A2 - Romatoi̇d artri̇t ve osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n nonsteroi̇dal anti̇enflamatuvar i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, Romatoid artrit, Osteoartrit ve Antipiretik ve hafiften orta şiddete kadar olan ağrılara karşı analjezik olarak hastalıkların semptomatik veya terapötik tedavisinde kullanılmak üzere Nonsteroidal Antienflamatuvar içeren farmasötik bileşimler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ROMATOID ARTRIT VE OSTEOARTRIT TEDAVISI IÇIN NONSTEROIDAL ANTIENFLAMATUVAR IÇEREN FARMASÖTIK BILESIMLER Teknik Alan: Mevcut bulus, Romatoid aitrit, Osteoartrit ve Antipiretik ve hafiften orta siddete kadar olan agrilara karsi analj ezik olarak hastaliklarin semptomatik veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere Nonsteroidal AntienIlamatuvar içeren farmasötik bilesim ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu: Ibuprofen non-steroidal anti-inIlamatuar (NSAID) grubu ilaçlarindan analjezik, antienlaIlamatuvar ve antipiretik bir terapötik ajandir. Romatoid aitrit, osteoaitrit gibi hastaliklarin tedavisinde, grip semptomlarini azaltmak için ates düsürücü, agri kesici olarak kullanilir ve ayrica iltihabin tedavisinde kullanilir. 1950,li yillarda kesfedilen ibuprofen, agri kesici özelliginin yani sira ates düsürücü ve yüksek dozlarda yangi giderici (antienIlamatuvar) özelliklere sahiptir. Vücudumuzda hasar ve yaralanma gibi durumlarda salgilanan moleküller olan prostaglandinler agri, ödem, ates ve yangiya neden olurlar. Ibuprofen prostaglandinlerin üretimini engelleyerek vücutta agri, yangi ve atesin olusmasini engeller. Dünya Saglik Örgütü,nün temel ilaç listesinde olan Ibuprofen bazi ürünlerde tek etken ya da farkli etken maddelerle kombine halde kullanilmaktadir. Kapsül, tablet, jel, surup gibi farkli formlarda pek çok ürün mevcuttur. Kimyasal adi (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil) propionik asittir. Kimyasal yapisi Formül Pde asagida belirtilmistir. Ilk olarak US3385 887 numarali patent basvurusunda açiklanmistir. Formül 1 Teknigin bilinen durumunda, Ibuprofen uzatilmis salim formülasyon ile ilgili ise asagidaki patentler mevcuttur. Uzatilmis salim, tablet ya da kapsüllerin yavasça çözülmesi ve içerdikleri etken maddeyi belli bir zamanda salivermeleridir. Uzatilmis salimli tablet/kapsüllerin avantaji hizli salimlilara göre doz sikliginin daha düsük olmasi ve kanda ilaç düzeyinin daha sabit kalabilmesidir. Kontrollü salim yapan sistemlerde, sürekli ilaç saliverilmesi saglanarak etki süresi uzatildigi için; bunlara, sustained release-SR, extended release-XR, etkinin baslamasi geciktirildigi için retard gibi isimler de verilebilmektedir. Uzatilmis salim sistemleri, ilacin organizmada daha uzun süre kalabilmesi, artmis hasta uyuncunun saglanmasi ve yan etkilerin azaltilmasi gibi gerekliliklerle hazirlanmaktadir. Burada hedef, arzu edilen süre içerisinde ilaci terapötik pencere araliginda tutmaktir. Bu sistemlerin hazirlanma yöntemlerinden biri olan matriks kontrollü sistemler, etken maddenin salim hizini kontrol eden polimer/ler içinde homojen olarak dagitilmasiyla olusmaktadir. Hidrofilik matriks sistemlerdeki ilacin salimi, jel formunun sismesi, ilaç moleküllerinin dilüzyonu ve matriksin yüzey erozyonu ile olmaktadir. Bu sistemler hazirlanirken, sentetik veya yari sentetik polimerler kullanilmaktadir. Dogal polimerlerden olan ksantan zamki da son yillarda bu sistemlerde tek basina veya kombine hâlde oldukça fazla kullanilmaktadir. Ksantan zamki, Xsanthomonas campestri's mikroorganizmasindan saf kültür fermentasyonu ile üretilen, yüksek molekül agirlikli dogal bir heteropolisakkarit olup, biyo parçalanabilir ve biyo uyumludur. Bunun yani sira hem yas granülasyon hem de direkt basimda kullanilabilmesinden dolayi ticari olarak da çok fazla tercih edilmektedir. Ayrica kolondaki mikroorganizmalarla parçalanabilmesinden dolayi o bölgeye ilaci hedeIlendirmede de basariya ulasmayi kolaylastirmaktadir. Bu bulusta, uzatilmis salim sistemlerinde kullanilmak üzere, ksantan zamkinin fiziksel özellikleri, kimyasal yapisi, kullanim alanlari, uzatilmis salim olusturma mekanizmasi ile bunu etkileyen faktörler ve salim kinetigi ele alinarak uzatilmis salimli tablet formülasyonlarinda kullanimi ve ilgili patent dokümanlari incelenmis ve bu basvuruyla açiklanan Ibuprofenin uzatilmis salimina yönelik çözümün teknigin bilinen durumunda mevcut olmadigi anlasilmistir. Uzatilmis Salim Sistemleri Oral yoldan alinan degistirilmis salim sistemleri teknolojileri 60 yildan uzun zamandir ilaç gelistirmede uygulanmaktadir ve günümüzde oldukça yaygindir. Uzatilmis salim ilaç hazirlama nedenleri; o Ilacin kan seviyesinin, tedavi edici orandayken sürekliliginin korunmasi, o Salimi belirli hücre tipi veya dokuya hedeIleyerek, zararli etkilerin azaltilabilmesi, o Gerek duyulan ilaç miktarinin azaltilabilmesi yani düsük dozda ilaç verebilme esnekligi, o Önerilen ilaç rejiminde hastanin uyuncunu artiracak sekilde dozaj miktarinin azaltilabilmesi, 0 Kisa yarilanma ömrüne sahip ilaçlar (protein, peptit tipi) için formülasyon yönetiminin kolaylasmasi. 0 Bütün sistemlerin amaci, ilacin terapötik etkinligini artirmaktir. Artan terapötik aktivite ve azalan yan etkiler, tedavi sirasinda uygulanan ilaç sayisinin azalmasi gibi bazi özel durumlari da elimine eder. Uzatilmis salim yapan dozaj sekillerinin avantajlari 0 Kan seviyesinde süreklilik o Azaltilmis yan etkiler 0 Artirilmis hasta uyuncu 0 Düsük doz ilaçta artan etkinlik Uzatilmis Salim Sistemlerinde Kullanilan Polimerler Ilaç tasiyici sistemlerde kullanilan polimerleri dogal ve sentetik polimerler olarak siniIlandirabiliriz. Dogal polimerlere örnek olarak polisakkaritler, agaroz, aljinat, hyaluronik asit, dekstran, kitin, kitosan, kollajen, albümin, jelatin, sentetik polimerlere ise poliesterler, polianhidritler, poliamidler, fosfor bazli polimerler, silikonlar, akrilik polimerler ve selüloz türevleri örnek olarak verilebilir. Uzatilmis salimli tabletler, gastrointestinal sistemin farkli pH,lari ile karsilasacagindan ICH kilavuzlarinin ön gördügü 3 farkli pH degerinde (1,2, 4,5 ve 6,8) in vitro çözünme hizi çalismalari gerekmektedir. Bulusun Açiklamasi: Yapilan çalismalarda uzatilmis salim yapan Ibuprofen tablet formülasyonunda, salimi kontrol etmek için optimum formulasyonda polimer olarak ksantan zamkinin sodyum aljinat, karagenan veya kitosandan daha basarili oldugu görülüp, konsantrasyon araliginin ve elek boyutunun da çok dikkatli seçilmesi gerektigini çünkü salimi etkileyen parametrelerden biri oldugu tespit edilmistir. Hidrofilik matriks, bir hidrofilik polimerin de içinde bulundugu (selüloz türevleri, sodyum alj inat, ksantan zamki, polietilen oksit veya karbopol) su ile temasi halinde sisen, bir veya daha fazla yardimci madde ile beraber ilaç molekülünün bir iskelet yapisi içindeki homojen dagilimidir. Formülasyon çalismalarinda toz teknolojisinin çok önemli bir yeri bulunmaktadir. Toz teknolojisi, tozlarin temel akis prensipleri, karistirma, tablet basimi ve kapsül doldurma islemlerini tanimlamaktadir. Tozlarin akis özelligi, partiküllerin boyutlari, sekilleri ve yüzey morfolojisi önformülasyon asamasinda çok önemli olup, formülasyonun içerik tekdüzeligini (content uniformity), homojenitesini ve çözünme hizini etkileyebilir. Bu özellikler islem gelistirme sirasinda degisim gösterebilirler. Üretimde seriden seriye farkliliklari kaldirmak için bu özelliklerin belirlenmesi ve kontrol altina alinmasi gerekmektedir. Paitikül büyüklügü ve dagilimi formülasyon karakteristigini, bitmis ürün spesifikasyonunu ve ürünün biyoyararlanimini etkileyebilir. Paitikül büyüklügü ve dagilimi özellikle tablet ve kapsül teknolojisinde çok önemlidir. Emilimi çözünme hizi ile sinirli etken maddelerin partikül büyüklügü emilime etki eder. Tozlarin partikül büyüklügü degisince spesifik yüzey alanlari da degisir. Bunun sonucunda ilacin vücut sivilarinda çözünme hizi degisir. Yapilan çalismalar sonucunda sürpriz bir sekilde, farkli partikül boyutlarinda iki tip ksantam zamki kullanimina ait farmasötik bulusta numunelerin tekrarlanabilirligi, tek düzeligi, basilabilirlik özellikleri, uygun salim profili ve yüksek stabiliteye sahip olduklari gözlenmistir. Böylece, bulusun farmasötik formülasyonunu olusturmada farkli partikül boyutlarinda ksantam zamki kullanildiginda tabletlerin basilabilirliginin arttigini ve uygun salim mekanizmasi ile hedeflenen çözünme profiline ulasilmis ve sürpriz bir sekilde yüksek stabiliteye sahip oldugu bulunmustur. Bulus farmasötik bilesimi oral yoldan uygulanmak üzere formüle edilmistir. Bulusun farmasötik bilesimi tablet, minitablet, kaplet, pellet, kapsül, kuru toz, süspansiyon, efervesan toz, efervesan granül, efervesan tablet, agizda dagilabilen tablet veya film formu gibi oral bir dozaj sekli halinde formüle edilebilir. Mevcut bulusta bahsedilen farmasötik bilesim tercihen tablet formundadir. Bulusta kullanilan oral farmasötik tablet, etken madde yaninda baglayici, salim modifiye edici ajan, dagitici, kayganlastirici, kaplama ajaninin dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar. Bulusta kullanilan etken maddeler; Ibuprofendir. Bulusta "baglayici" terimi, toz halindeki malzemelere yapiskan özellikler kazandirmak hem tabletin dagilimini ayarlayip hem de tablet baskisini vermek amaciyla kullanilan maddelerdir. Baglayicilar; selüloz türevleri, karbonhidrat türevleri, seker alkolleri, nisastalar, misir nisastasi 1500, povidon, mikrokristalin selüloz, mikrokristalin dekstroz, kalsiyum karboksimetil selüloz, amiloz, poliVinilpirolidon (povidon), poliVinilalkol, zamk, aljinatlar ve/Veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bulusta tercihen baglayici olarak Povidon K30 kullanilmaktadir. Bulusta "salim modifiye edici ajan" etken madenin salimini kontrol eden ajan veya ajan karisimlarini belirtmektedir. Polietilen, Poliamit, poli(Vinil asetat), etilselüloz, Hidroksipropil metilselüloz, Hidroksipropil metilselülozun farkli Viskozite tipleri, Hidroksipropil metilselüloz 4000SR, Polisiloksan, akrilat ve metakrilat polimeri ve kopolimerleri, etilen-Vinil asetat kopolimeri, poli(Vinil klorür) ve/Veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bu bulusta tercih edilen salim modifiye edici ajan farkli partikül boyutlarinda Ksantan Zamklardir. Bulusta "kayganlastirici" sürtünmeyi azaltan veya engelleyen ajan veya ajan karisimlarini belirtmektedir. Bahsedilen kayganlastiricilar; magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, magnezyum oksit, stearik asit, sodyumstearillaurat, sodyumstearilfumarat, glikoller ve yaglar, hidrojenize bitkisel yag, gliserol dibehenat (Compritol , misir nisastasi, koloidal silikon dioksit, talk ve/Veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bu bulusta tercih edilen kaydirici madde Stearik Asittir. Bulusta "glidant" terimi, üretim prosesi sirasinda tozlarin akisini kolaylastirmak için kullanilan ajan veya ajanlarin karisimlari anlaminda kullanilmaktadir. Glidantlar; silika, kolloidal anhidrus silika, talk, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, selüloz türevleri, nisasta, Aerosil 200, silikondioksit-aerosil ve bunlarin karisimlaridir fakat bunlarla sinirli degildir. Bulusta glidant olarak tercihen Aerosil 200 (kolloidal silikondioksit) kullanilmaktadir. Bulusta "dolgu maddesi" terimi; tablet ya da kapsüllerin üretimi için pratik, hasta kullanimina uygun büyüklükte olmasi için kullanilan madde veya madde karisimlarini ifade etmektedir. Bulusta dolgu maddesi olarak seker, sukroz, sorbitol, ksilitol, dekstroz, laktoz, fruktoz, mannitol, potasyum sekeri, aspartam, sakarin, sodyum sakarin ve bunlarin karisimi da kullanilabilir. Bulusta tercihen dolgu maddesi Avicel PH 102 kullanilmaktadir. Bulusta granülasyon çözücüsü olarak; Izopropil Alkol kullanilmaktadir. Bulus konusu formülasyonun üretimi için teknigin bilinen durumunda yer alan kuru karistirma, kuru granülasyon ve/veya yas granülasyon kullanilabilir. Tercih edilen üretim yöntemi yas granülasyondur. Tablet hazirlamada en yaygin sekilde kullanilan ve en genel yöntem yas granülasyon yöntemidir. Bu yöntemin sik kullanilmasinin nedeni granülasyonun tabletlerin iyi sekilde sikistirilmasi için gerekli tüm fiziksel gereksinimleri karsilama olasiliginin yüksek olmasidir. geçirilmesi, kurutma, kuru elekten geçirme, kayganlastirma (lubrikasyon) ve sikistirmadir. Süreçte kullanilan ekipman ürün partisinin (ürün serisinin) miktarina veya büyüklügüne baglidir. Aktif içerik, diluent (seyreltici), ayristirici/dagitici (disentegrant), baglayici/baglayici çözeltisi (binder) ve/veya diger yardimci madde/ler iyice karistirilir veya harmanlanir. Küçük ürün paitilerinde tablet içerikleri paslanmaz çelik kaplarda veya havanlarda karistirilirlar. Topaklari uzaklastirmak veya toz hale getirmek için toz karisim uygun incelikteki bir elekten geçirilebilir. Bu elekten geçirme islemi ilave bir karistirma islemi saglar. kagit tabakalari üzerine yerlestirilirler ve hava akiminin dolastigi ve termostatik isi kontrollü kurutma kabinleri içerisinde konulurlar. Akiskan yatakli kurutucularla tablet granülasyonun kurutulmasinda materyal süspansiyon haline getirilir ve granülasyonun hareketli kalmasi saglanirken ilik havayla ajite edilir. Bir dizi tablet granülasyonunda islak yatakli kurutucu ile tabla kurutucuyu karsilastiran kurutma testleri akiskan yatakli kurutucunun geleneksel yöntem olan tabla üzerinde kurutma isleminden 15 kat daha hizli oldugunu göstermistir. Akiskan yatakli yöntemin en önemli avantajlari arasinda sunlar sayilabilir: kurutma süresindeki kisalma, daha iyi kurutma sicakligi kontrolü, daha düsük isleme maliyetleri ve kayganlastiricilar ile diger materyalleri dogrudan islatilmis yatakta karistirma firsati sunmasi. Granüllerin kurutulmasinda, granülasyondaki rezidüel nem miktarinin korunmasi, istenilen bir özelliktir. Rezidüel nem, partiküller üzerindeki statik elektrik yüklerinin azaltilmasina da katkida bulunur. Herhangi bir kurutma isleminin seçilmesinde homojen nem içeriginin saglanmasi için çaba gösterilir. Tablet içerikleri neme hassas olduklarinda veya kurutma esnasinda maruz kalinan yüksek sicakliklara tahammül edemediklerinde ve tablet içerikleri yeterli kalitimsal baglanma veya kohezyon özelliklerine sahip olduklarinda granülleri olusturmak için sert dövme islemi kullanilabilir. Bu yöntem kuru granülasyon, ön sikistirma veya çift sikistirma yöntemi olarak adlandirilmaktadir. Birçok islem basamagini ortadan kaldirmaktadir, ancak yine de agirlik ölçümü, karistirma, sert dövme, kuru elekten geçirme, kayganlastirma ve sikistirmayi içermektedir. Aktif içerik, seyreltici (gerekiyorsa) ve kayganlastiricinin bir bölümü harmanlanir. Aktif madde veya seyrelticiden biri kohezyon özelliklerine sahip olmalidir. Toz haline getirilmis materyal içerisinde önemli miktarda hava barindirir; basinç altinda bu hava toz materyalden uzaklastirilir ve oldukça yogun bir yapi meydana getirilir. Havanin uzaklasmasi için taninan süre uzatildikça daha iyi tablet veya topak elde edilir. Mevcut bulusta 800 mg Ibuprofen, ve farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir yardimci madde kullanilmistir. Mevcut bulusta salim ajani olarak kullanilan Ksantan Zamki farkli partikül boyutlarinda Farmasötik bilesim agirlikça (agirlik/agirlik) %5-85 ibuprofen, %0-40 salim modifiye edici Agirlikça (agirlik/agirlik) %5-85 ibuprofen içeren oral yolla kullanilmaya yönelik farmasötik bilesim asagidakileri içermesi ile karakterizedir; - %0-40 a/a oraninda Ksantam Zamki, - %0-20 a/a oraninda Povidon K30, - %0-10 a/a oraninda Avicel PH 102, - %0-10 a/a oraninda Stearik Asit, - %0-5 a/a oraninda Aerosil 200, Bulusun Detayli Açiklamasi Bulus ile Romatoid artrit, Osteoartrit ve Antipiretik ve hafiften orta siddete kadar olan agrilara karsi analj ezik olarak hastaliklarin tedavisinde etkili bir ürün gelistirilmesi amaçlanmistir. Mevcut bulus, ibuprofen ve yardimci madde içeren oral farmasotik tablet formülasyonlari kullanarak yas granülasyon yöntemi ile tablet hazirlanmasini saglamaktadir. Uzatilmis salimli Ibuprofen tabletleri, ilaci günde tek doz kullanabilmek, doz ayarlamayi kolaylastirabilmek, doz artislarini basitlestirebilmek, hasta uyumunu aitirabilmek, yan etkileri azaltmak ve uzun dönemli sonuçlari optimize etmek amaciyla gelistirilmistir. Bu çalismada Ibuprofenin uzatilmis salimli formülasyonlari, farkli polimer tipi, farkli polimer konsantrasyonu, farkli elek boyutu parametreleri ele alinarak üretilmis referans ürüne en uygun formülasyon tasarlanmis ve buna bagli olarak da patent taramasi yapilarak patent kapsaminda yer almayan polimerlerin kullanildigi görülmüstür. Tablet formülasyonlarindaki yardimci maddelerin miktarlari uzatilmis salimli formülasyonlar için tavsiye edilen oranlar dikkate alinarak belirlenmistir. Ksantan zamki, jel yapici ajan, stabilizör ajan, süspansiyon ajani, uzatilmis salim ajani ve viskozite artirici ajan olarak kullanilmaktadir. Mevcut bulus Ibuprofen ve farmasötik olarak kabul edilebilir iki farkli partikül boyutunda Ksantan Zamki içeren farmasötik bilesimin uzatilmis salim formülasyonu ile ilgilidir. Formülasyon gelistirme asamasinda tek tip Ksantan Zamki yüksek oranda kullanildiginda (Örnek-l) uygun salim mekanizmasi yakalanamamis olup hedeIlenen çözünme profiline ulasilamamistir. Bu durum etken maddenin tablet disina salinamayip uygun farmasötik esdegerliligin yakalanamamasina yol açmistir. Asagida Ömek-Pin referansa karsi karsilastirmali çözünme hizi profili paylasilmistir. 110 pH 7.2 Fosfat Tampon+ %40 Etanol Karsilastirmali Çözünme Profili -i- Referans Bu çalismada Ibuprofen formülasyonunda farkli partikül boyutlarinda uzatilmis salim ajani kullanarak çözünme hizi sorunu çözülmüstür. Mevcut bulusta salim ajani olarak kullanilan Ksantan Zamki iki farkli partikül boyutunda ve dogru konsantrasyonda kullanilarak uygun bir salim mekanizmasi ile hedeflenen çözünme hizina ulasildigi görülmüstür (Örnek-2). Asagida Ömek-2,nin referansa karsi karsilastirmali çözünme hizi profili paylasilmistir. 110 pH 7.2 Fosfat Tampon + %+40 Etanol Karsilastirmali Çözünme Profili ' 40 -o- Test-2 Çözünme, % -i- Referans 0 1 I I 1 0 2 4 6 8 10 12 Zaman, saat Asagidaki tablolarda elde edilen ürünlerin referans ürüne karsi hizlandirilmis ve uzun dönem kosulu stabilite sonuçlari kiyaslanabilir olarak tespit edilmis ve paylasilmistir. Referans Urün Kapli Tablet ANALIZLER SPESIFIKASYONLAR Baslangiç 1. Ay 3. Ay 6. Ay Baslangiç 1. Ay 3. Ay 6. Ay Beyaz, oblong, film kapli Görünüs tablet Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Agirlik (mg) 1140,3 mg) Miktar Tayini Çözünme Hizi Ilgili Bilesikler Impürite N Maks. %0,15 T.E T.E T.E T.E T.E T.E T.E T.E En Büyük Bilinmeyen T.E: Tespit edilemedi RL: Raporlama Limiti Hizlandirilmis Stabilite Sonuçlari Referans Urün Kapli Tablet ANALIZLER SPESIFIKASYONLAR Baslangiç 1. Ay 3. Ay 6. Ay Baslangiç 1. Ay 3. Ay 6. Ay Beyaz, oblong, film kapli Görünüs tablet Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Uygun Ortalama 1086,00mg ± %5,0 Miktar Tayini Çözünme Hizi Ilgili Bilesikler Impürite N Maks. %0,15 T.E T.E T.E T.E T.E T.E T.E T.E En Büyük Bilinmeyen Mevcut bulusta partikül boyutu düsük olan Ksantan Zamki partikül boyutu d(0.9) degeri 130- T.E: Tespit edilemedi RL: Raporlama Limiti 230 um araligindadir. Mevcut bulusta partikül boyutu yüksek olan Ksantan Zamki partikül boyutu d(0.9) degeri 1300- 1500 um araligindadir. Mevcut bulusta salim ajani olarak kullanilan Ksantan Zamki iki farkli partikül boyutunda kullanilarak dogru salinim mekanizmasi ile referans ürün ile benzer çözünme hizi profili elde edilmistir. Mevcut bulusta Formülasyon denemeleri sonucu; düsük partikül boyutuna sahip Ksantan Zamki miktarinin, yüksek partikül boyutuna sahip Ksantan Zamki,nin miktarina oraninin 0,4- 0,8 (a/a) arasinda olmasi ile uygun salim profilleri elde edilmistir. Mevcut bulusta Salim ajani Ksantan Zamki,nin farkli partikül boyuta sahip tiplerinin belirli oranlarda karisimlari kullanilarak uygun salim profilleri elde edilmistir. Mevcut bulusta; Ibuprofen, iki farkli partikül boyutundaki Ksantan Zamki ve glidant kuru karistirilir ve toz karisima hazirlanan baglayici çözeltisi verilerek yas granülasyon tamamlanir. ÖRNEK :i IÇERIK % (w/w) Fonksiyon Povidon K30 0-20 Baglayici Izopropil Alkol - Çözücü Aerosil 200 0,1-10 Glidant Kolloidal silikondioksid 0,1-5 Glidant Stearik Asit 0-10 Kaydirici Madde ÇEKIRDEK TABLET Aquarius Prime BAP 218010 _ White 0-10 Kaplama AJ ani SaIlastirilmis Su* - Çözücü FILM TABLET AGIRLIGI 100,0 IÇERIK % (w/w) Fonksiyon Ksantan Zamki (düsük psd) 0-20 Salim Aj ani Ksantan Zamki (yüksek psd) 0-40 Salim Aj ani Povidon K30 0-20 Baglayici Izopropil Alkol - Çözücü Kolloidal silikondioksid 0,05-3 Glidant Kolloidal silikondioksid 0-5 Glidant Stearik Asit 0-10 Kaydirici Madde ÇEKIRDEK TABLET Aquarius Prime BAP 218010 _ White 0-10 Kaplama AJ ani SaIlastirilmis Su* - Çözücü FILM TABLET AGIRLIGI 100,0 Psd: partikül boyut dagilimi Uzatilmis salim saglayan oral farmasötik bilesim olup, Ibuprofen ve kontrollü salim ajani olarak farkli partikül boyutlarina sahip iki tip ksantan zamki içermektedir. Uzatilmis salim saglayan romatoid artrit ve osteoartrit tedavisi için nonsteroidal antienIlamatuvar içeren farmasötik bilesim olup, Ibuprofen ve kontrollü salim ajani olarak farkli partikül boyutlarina sahip iki tip ksantan zamki içermektedir. Uzatilmis salim saglayan ibuprofen içeren oral farmasötik bilesim olup, kontrollü salim ajani olarak farkli partikül boyutlarina sahip iki tip ksantan zamki içermektedir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutu d (0.9) degeri 130-230 um araligindadir. Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutu d (0.9) degeri 1300-1500 um araligindadir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutu d (0.9) degeri 160-200 um araligindadir. Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutu d (0.9) degeri 1350-1450 um araligindadir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutu d (0.9) degeri tercihen 180 um "dir. Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutu d (0.9) degeri tercihen 1400 um,dir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarinin, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarina orani 0,4-0,8 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarinin, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarina orani 0,5-0,7 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarinin, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarina orani tercihen 0,6,dir (a/ a). Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari %3-20 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari %8- 1 5 (a/ a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari tercihen %11,5 ,dir (a/ a). Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari %3-40 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari %13-30 (a/ a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari %18-25 (a/ a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktari tercihen %21,5 ,dir (a/ a). Farmasötik bilesim olup, bahsedilen farmasötik bilesim yas granülasyon yöntemi ile üretilmis farmasötik bilesimdir. Farmasötik bilesim olup, bahsedilen farmasötik bilesim kuru granülasyon yöntemi ile üretilmis farmasötik bilesimdir. Farmasötik bilesim olup, bahsedilen farmasötik bilesim yas ve kuru granülasyon yöntemleri kombine, birlikte kullanilarak üretilmis farmasötik bilesimdir. Farmasötik bilesim olup, salim ajaninin yaninda farmasötik açidan kabul edilebilir en aZ bir tane yardimci madde baglayici, en aZ bir dolgu maddesi, en aZ bir kayganlastirici, en aZ bir glidant, en aZ bir çözücü ve en aZ bir film kaplama maddesine sahiptir. Farmasötik bilesim olup, bahsedilen baglayici Povidon K30,dir. Farmasötik bilesim olup, baglayici Povidon K30aun bilesimdeki miktari %0-20 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, baglayici Povidon K30aun bilesimdeki miktari %5-15 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, baglayici Povidon K30aun bilesimdeki miktari tercihen %10,dur (a/ a). Farmasötik bilesim olup, dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Farmasötik bilesim olup, dolgu maddesi mikrokristalin selüloz,un bilesimdeki miktari %0-l,5 (a/ a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, dolgu maddesi mikrokristalin selüloz,un bilesimdeki miktari %0,5- 1,0 (a/ a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, dolgu maddesi mikrokristalin selülozaun bilesimdeki miktari tercihen Farmasötik bilesim olup, kayganlastirici Stearik Asittir. Farmasötik bilesim olup, kayganlastirici Stearik Asit,in bilesimdeki miktari %0-10 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, kayganlastirici Stearik Asit,in bilesimdeki miktari %3-7 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, kayganlastirici Stearik Asitain bilesimdeki miktari tercihen %5,dir Farmasötik bilesim olup, glidant Kolloidal silikondioksiddir. Farmasötik bilesim olup, glidant Kolloidal silikondioksidain bilesimdeki miktari %0-5 (a/a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, glidant Kolloidal silikondioksid,in bilesimdeki miktari %1 ,5-3,5 (a/ a) arasindadir. Farmasötik bilesim olup, glidant Kolloidal silikondioksidîn bilesimdeki miktari tercihen Farmasötik bilesim olup, çözücü Izopropil Alkoldür. TR

Claims (1)

1.STEMLER Uzatilmis salim saglayan oral farmasötik bilesim olup, özelligi; Ibuprofen ve kontrollü salim ajani olarak farkli partikül boyutlarina sahip iki tip ksantan zamki içermesidir. Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin partikül boyutunun d (0.9) degeri 130-230 um araliginda olmasidir. Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; yüksek partikül boyutuna sahip ksantan Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarinin, yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamki miktarina oraninin Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; düsük partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktarinin %3-20 (a/a) arasinda olmasidir. Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; yüksek partikül boyutuna sahip ksantan zamkin farmasötik bilesimdeki miktarinin %3-40 (a/a) arasinda olmasidir. Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; bahsedilen farmasötik bilesimin yas granülasyon yöntemi ile üretilmis farmasötik bilesim olmasidir. Istem 1,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; salim ajaninin yaninda farmasötik açidan kabul edilebilir en az bir tane yardimci maddenin baglayici, en az bir dolgu maddesi, en az bir kayganlastirici, en az bir glidant, en az bir çözücü, en az bir film kaplama maddesine sahip olmasidir. Istem 8,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; baglayicinin Povidon K30 olmasidir. Istem 9,a göre farmasötik bilesim olup, özelligi; baglayici Povidon K30aun bilesimdeki miktarinin %0-20 (a/a) arasinda olmasidir. Istem 8,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz olmasidir. Istem ne göre farmasötik bilesim olup, özelligi; dolgu maddesi mikrokristalin selüloz,un bilesimdeki miktarinin %0-1,5 (a/a) arasinda olmasidir. Istem 8,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; kayganlastiricinin Stearik Asit olmasidir. Istem 13,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; kayganlastirici Stearik Asit,in bilesimdeki miktarinin %0-10 (a/ a) arasinda olmasidir. Istem 8,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; glidantin Kolloidal silikondioksid olmasidir. Istem 15 ,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; glidant Kolloidal silikondioksid,in bilesimdeki miktarinin %0-5 (a/a) arasinda olmasidir. Istem 8,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi; çözücünün Izopropil Alkol olmasidir. TR