JPH01203335A - 非ステロイド性抗炎症薬含有固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は酸性非ステロイド性抗炎症薬（以下、「酸性Ｎ
５ＡＩＤＪと略記）の経口投与用固形製剤に関する。

〔従来の技術〕

一般に、酸性Ｎ５ＡＩＤは抗炎症、鎮痛および解熱作用
等の薬理効果を有するがそのうち鎮痛および解熱作用に
対しては速効性が要求されるため経口投与製剤座に効果
を発揮することが望ましい。また、経口投与製剤のうち
では患者のコンプライアンス面で最も有効な網形は錠剤
であるところから吸収の速かな酸性Ｎ５ＡＩＤ錠剤が望
まれている。

そこで、従来の経口投与製剤よりさらに吸収の速やかな
製剤を得る目的でケトプロフェン皮下注射剤、アスピリ
ン・Ｄ・リジン塩静注剤などが開発されている。しかし
、注射剤はきわめて速やかな効果をもたらす反面その投
与形態から投与の範囲が限られまた筋肉組織の繊維化の
副作用による例えば四頭筋短縮症などの発生が問題視さ
れてきている。

かかる事情により吸収性が速やかでかつ副作用の少ない
酸性Ｎ５ＡＩＤ経口投与用固形製剤が依然として要望さ
れている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

一般に、酸性Ｎ５ＡＩＤは、結晶の状態では、酸性〜弱
酸性のｐＨ領域では水に極めて溶けにくいため、結晶で
投与した場合小腸上部での吸収が遅延、減少する傾向が
ある。

一方、溶解状態の酸性Ｎ５ＡＩＤを経口投与した場合、
胃内のｐＨによって酸性Ｎ５ＡＩＤは非イオン体化して
胃で吸収され胃腸障害をおこしゃすい。

かかる観点より胃内を結晶の状態で通過し胃の出口より
小腸の入口にかけて、急速に溶解する酸性Ｎ５ＡＩＤの
製剤を作ることは副作用が少なく、鎮痛、解熱効果の発
現の速やかな酸性Ｎ５ＡＩＤ製剤を開発するために解決
されるべき課題と考えられる。

〔問題を解決する手段〕

そこで、本発明者は、酸性Ｎ５ＡＩＤの溶解性と吸収部
位のｐＨ状態との関係に着目し、ｐＨ５，８〜６．５の
範囲で酸性Ｎ５ＡＩＤ結晶の溶解性を向上し、なおかつ
、酸性Ｎ５ＡＩＤの酸性部分をマスクする様な物質の解
明により吸収速度が高まり、バイオアベイラビリティ（
ＡＵＧ、血中濃度曲線上面積）が高く、なおかつ、服用
時の刺激性のない経口投与剤を作ることができるとの着
想のもとにかかる物質について検討した。その結果、ゼ
ラチンまたはカゼイン等の蛋白の加水分解物、およびポ
リペプタイド等がかかる性質を有することを知見し、本
出願人は酸性Ｎ５ＡＩＤ、蛋白加水分解物またはポリペ
プタイドおよび糖類からなりさらに必要に応じて懸濁安
定化剤、界面活性剤等を含有するドライシロップを既に
特願昭６２−５２０５４号として出願した。

酸性Ｎ５ＡＩＤはシロップまたはドライシロップという
剤層でも十分に速効性が得られるが、これらの剤層の場
合、患者の使用時に携帯、服用等のコンプライアンス面
における障害が生じ、これらの問題を解決するには、発
症後直ちに使用し、速効性の必要な解熱、鎮痛薬は、そ
の剤層として最もコンプライアンスの充実した錠剤、顆
粒剤またはカプセル剤が必要とされてきた。

そこで、本発明の目的は生産面、流通面において他剤形
に比べて優れた剤層であり、また患者が使用する際にも
携帯しゃすく、服用量、服用方法も簡便かつ正確な剤層
である錠剤として速やかな吸収が得られバイオアベイラ
ビリティも高い酸性非ステロイド性抗炎症薬含有固形製
剤を提供するにある。

すなわち、本発明は（ａ）約１００μｍ以下の平均粒径
を有する酸性非ステロイド性抗炎症薬および（ｂ）平均
分子量４０００〜１２０００の蛋白加水分解物またはポ
リペプタイドを含有する経口投与用固形製剤を提供する
。

本発明における経口投与用固形製剤中の蛋白加水分解物
またはポリペプタイドの量は酸性Ｎ５ＡＩＤに対して重
量で０．１から１０倍量が好ましいが、その量は薬物（
活性成分）の種類や製法によって変えることができ少量
でもその効果を発揮することができる。

本発明の経口投与用固形製剤の組成物としては上記（ａ
）および（ｂ）成分の他に目的とする剤層に応じて製剤
上知られた賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの種々の添加剤
を配合することができる。

本発明において活性成分として用いられる酸性Ｎ５ＡＩ
Ｄとしては例えばイブプロフェン、ケトプロ７エン、ナ
プロキセン、トルメチン、フラバイプロフエン、アルク
ロフェナック等の７エニルプロピオン酸系の非ステロイ
ド性抗炎症薬、アスピリン等のサリチル酸系の非ステロ
イド系抗炎症薬、メフェナム酸、フルフェナム酸等のア
ントラニル酸系の非ステロイド性抗炎症薬およびインド
メサシンなどをあげることができる。

上記の酸性Ｎ５ＡＩＤは湿式又は乾式の粉砕機で粉砕し
て得られる平均粒径１００μ禦以下好ましくは５０μｍ
以下、最も好ましくはｌＯμ肩以下であることは原末の
溶解性の面から必要である。

また、本発明における蛋白加水分解物およびポリペプタ
イドは陰性荷電をしている活性成分たる酸性Ｎ５ＡＩＤ
粒子の表面を覆う陽性荷電の保護コロイドとして選択さ
れたもので本発明の特徴をなすものである。蛋白加水分
解物の例としてはゼラチンの加水分解物、カゼイン等の
蛋白の加水分解物などをあげることができるが、例えば
製造上の利用性、−船釣流通性等の面からゼラチンの加
水分解物が好ましい。ゼラチンの加水分解物はゼラチン
またはゼラチン原料を蛋白分解酵素を用いて酵素分解し
たものでその平均分子量は４０００〜１２０００好まし
くは５５００〜７５００の範囲にある。また、同様な構
造のカゼイン等の蛋白の加水分解物は植物蛋白および動
物蛋白を蛋白分解酵素で加水分解したもので構造中に遊
離のカルボキシル基とアミノ基を有するものである。ポ
リペプタイドには例えばポリペプトン等も包含される。

また、本発明における経口投与用固形剤の剤層としては
コンプライアンス面から考慮して錠剤が最も好ましいが
速効性、バイオアベイラビリティの向上においては、カ
プセル剤、顆粒剤等の他の剤層でも同様に活性成分が速
やかに吸収される。

本発明における酸性Ｎ５ＡＩＤ（活性成分）の製剤化に
おいて、上記（ｂ）成分例えばゼラチンの加水分解物が
組成物中により均一に分散し活性成分と緊密に接触する
状態になるような方法を採用することが望ましい。すな
わち、組成物を水もしくは適当な溶媒を用いて練合し、
乾燥、整粒、打錠を行なう練合法、また活性成分と（ｂ
）成分例えばゼラチン加水分解物等を練合し乾燥、整粒
後種々の添加剤を混合、打錠を行なう手直打法といった
湿式法が好ましいが、（ｂ）成分例えばゼラチン加水分
解物の量を調整することにより乾式法を用いることがで
きる。顆粒剤およびカプセル剤においても錠剤の場合と
同様に湿式法が好ましいが、乾式法も採用することがで
きる。

また、錠剤および顆粒剤などの剤層においては、マスキ
ング等の目的で胃溶性の皮膜を施してもよい。

〔発明の効果〕

本発明の経口投与用固形製剤は吸収速度が従来品に比べ
速やかで個体差が少なく、血中濃度曲線下面積も同等で
、効果発現が早く、バイオアベイラビリティが高い。

〔実施例〕

本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

実施例　Ｉ 重量％ （平均分子量６．８００） パーフイーラー１０１　　　　　　　　　　２７カルポ
キシメチルセルロース　　　　　２０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　１上記処方のうちイブプロフ
ェン、ゼラチン加水分解物およびパーフイーラー１０１
（合成ケイ酸アルミニウム２０％、ヒドロキシプロピル
殿粉６０％、結晶セルロース２０％−フロイント産業株
式会社製）を水で練合後、造粒、乾燥、整粒し、整粒束
に対し、対応量のカルボキシメチルセルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムを添加し混合後、直径８ｍｍで
１錠当たり重量２００１１９となるように打錠し、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを基剤とする胃溶性皮
膜を施して錠剤を製造した。

実施例　２ 実施例１に記載した処方のうち、イブプロフェン、ゼラ
チン加水分解物、パーフイーラー１０１およびカルボキ
シメチルセルセルロースを、水で練合後、造粒、乾燥後
２０〜３２メツシユに整粒し、整粒束に対し対応量のス
テアリン酸マグネシウムを加え、混合し顆粒剤を製造し
た。

実施例　３ 重量％ イブプロフェン　　　　　　　　　　　２７（粒子径１
０μｍ以下） ゼラチン加水分解物　　　　　　　　　２７（平均分子
量６．８００） 白　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２７軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　１３
上記処方に示す分量の白糖を取り、粉砕した後、処方に
示す分量のゼラチン加水分解物、軽質無水ケイ酸および
リョートーシュガーエステルを加え、よく混合、粉砕す
る。これにあらかじめ粉砕した処方に示す分量のイブプ
ロフェンを加えて混合し均一な粉末とした後カプセルに
充填してカプセル剤を製造した。

対照例　１ 重量％ イブプロフェン　　　　　　　　　　　４０（平均粒径
９０μｍ） 乳　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ
０８５パーフイーラー１０１　　　　　　　　　　２７
カルポキシメチルセルロース　　　　　２０軽質無水ケ
イ酸　　　　　　　　　　　　１．５ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１上記各成分を規定量計量し混
合した後直径８ｍｍで１錠当り重量２００ｍｇとなるよ
うに打錠した後、実施例１と同様の胃溶性皮膜を施して
錠剤を製造した。

対照例　２ 重量％ イブプロフェン　　　　　　　　　　　４０（平均粒径
１１０μＩｌり ゼラチン加水分解物　　　　　　　　　１２（平均分子
量６．８００） パーフイーラー１０１　　　　　　　　　　２７カルボ
キシメチルセルロース　　　　　２０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　１上記の処方を用いる以外に
は実施例１と同様の方法により錠剤を製造した。

投与試験 実施例１および２ならびに対照例１および２で製造した
各製剤をクロスオーバー法によりピーグル犬に経口投与
し、その血中イブプロフェン濃度の時間的推移を検討し
た。

投与方法はピーグル犬１頭当すイブプロフエン８０１１
ｆ相当量を水２０ｍＱとともに経口投与した。その結果
を以下の第１表と第１図に示す。

結果は以下の第１表および第１図に示すとおり、対照例
１および２に比べ実施例１および２は有意に最高血中濃
度到達時間（Ｔｍａｘ）が速く、また、最高血中濃度（
Ｃｍａｘ）の増大が確認された。

なお、表中の数値は試験した５頭のピーグル大について
の血清中のイブプロフェン濃度（μｙ／ｍＱ）を平均値
で表わしたものである。

【図面の簡単な説明】

第１図はイブプロフェン固形製剤を犬に経口投与した場
合の血清中の濃度推移を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）約１００μｍ以下の平均粒径を有する酸性非
   ステロイド性抗炎症薬および（ｂ）平均分子量４０００
   〜１２０００の蛋白加水分解物またはポリペプタイドを
   含有する経口投与用固形製 剤。 ２）成分（ｂ）の量が成分（ａ）に対して重量で０．１
   から１０倍量である請求項１記載の固形製 剤。 ３）製剤が錠剤である請求項１記載の固形製剤。 ４）製剤が顆粒剤である請求項１記載の固形製剤。 ５）製剤がカプセル剤である請求項１記載の固形製剤。