SE517006C2 - Farmaceutisk komposition med förbättrad analgetisk aktivitet innehållande (S)-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra (naproxen) och arginin - Google Patents

Description

20 25 30 35 517 006 ..

IOII I II! 'OI uno-no 00000! 2 farmakologiska effekten av icke-steroida, antiinflamma- toriska läkemedel är starkt, särskilt vid analgetisk terapi.

I US-patentskriften nr 4 587 249 (Analgesic Associa- tes) beskrivs en analgetisk och antiinflammatorisk kompo- sition som innehåller en association av koffein och ett antiinflammatoriskt icke-steroidläkemedel med förmåga att öka den analgetiska och antiinflammatoriska effekten och påskynda dess igàngsättande.

Både koffein och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel används vanligtvis inom den analgetiska terapin.

I US-patentskriften nr 4 834 966 (Zambon S.p.A.) beskrivs vattenlösliga Ibuprofen-kompositioner innehål- lande 33-46 vikt% Ibuprofen, 34-51 vikt% L-arginin och 9-29 vikt% natriumvätekarbonat, som möjliggör erhållande av en ökning av den maximala Ibuprofen-plasmakoncentra- tionen och ett anmärkningsvärt páskyndande av igångsättan- det av den analgetiska effekten.

Molförhållandet mellan arginin och Ibuprofen måste vara från 1,1 till 1,5, natriumvätekarbonat och Ibuprofen är från 0,25 till 0,75. medan viktförhållandet mellan Vi har nu överraskande funnit en farmaceutisk kompo- sition som innehåller Naproxen och arginin och som har förmåga att avsevärt påskynda igångsättandet av den anal- getiska effekten efter oral administrering.

Ett föremål för föreliggande uppfinning är därför en farmaceutisk komposition som är användbar för framställ- ning av farmaceutiska formuleringar för oral användning, vilka formuleringar består av en blandning av Naproxen och arginin i ett molförhållande från l:O,8 till l:l,5 och ett eventuellt närvarande farmaceutiskt kompatibelt bashjälp- ämne i ett molförhàllande av upp till 0,7 med avseende på Naproxen, så att vid eventuell upplösning i vatten den resulterande vattenhaltiga lösningen har ett pH-värde från 7,5 till 9,0. l-»QOQO 10 15 20 25 30 35 517 006 3 Naproxen används i blandningen i form av den fria syran. Argininet är företrädesvis L-arginin.

Molförhållandet mellan Naproxen och arginin ligger företrädesvis mellan l:O,8 och 1:l,2, hellre l:1,l.

Specifika exempel på farmaceutiskt kompatibla bas- eller hjälpämnen är oorganiska baser, såsom natrium- kaliumvätekarbonat, natrium- eller kaliumkarbonat, di- natrium- eller dikaliumfosfat, natriumfosfat (Na3PO4) eller kaliumfosfat (K3P04), eller organiska baser, såsom natrium- eller kaliumcitrat, natrium- eller kaliumtartrat, N-metylglukamin, D-glukamin eller glukosamin och bland- ningar därav.

Av uteslutande praktiska och ekonomiska skäl används företrädesvis natrium- eller kaliumvätekarbonat.

Företrädesvis är molförhållandet mellan Naproxen och det farmaceutiskt kompatibla bashjälpämnet, från l:O,2 till l:O,4.

Den farmaceutiska kompositionen som är föremål för när detta är närvarande, föreliggande uppfinning möjliggör erhållande av en bety- dande acceleration av igångsättandet av den analgetiska effekten efter oral administrering, och den är särskilt användbar för framställning av farmaceutiska formuleringar brustabletter, för oral användning, såsom tabletter, gra- nulat, pulver, siraper och lösningar.

Det särskilda särdraget med kompositionen enligt föreliggande uppfinning är närvaron av arginin.

Det bör understrykas att arginin även kan vara när- varande i en stökiometriskt försumbar mängd i förhållande till molmängden Naproxen.

Den farmaceutiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning är dessutom vattenlöslig och ger vattenhaltiga lösningar med ett pH-värde från 7,5 till 9,0.

Det framgår för fackmannen på området att pH-värdet hos den vattenhaltiga lösningen huvudsakligen beror på närvaron av arginin, och som en följd därav är tillsätt- ning av bashjälpämnet inte nödvändig när arginin före- ligger i molärt överskott. 10 15 20 25 30 35 517 006 -- 4 Valet av det eventuellt närvarande farmaceutiskt kompatibla bashjälpämnet har också syftet att förbättra den farmaceutiska slutformuleringens egenskaper.

Användning av en oorganisk bas, såsom natrium- eller kaliumvätekarbonat, förbättrar t ex blandningens reolo- giska egenskaper och gör den särskilt lämplig för granu- lering och komprimering.

Beredningen av de farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning sker genom blandning enligt vanliga tekniker.

Såsom redan understrukits möjliggör kompositionerna enligt föreliggande uppfinning erhållande av en betydande acceleration av igångsättandet av den analgetiska effekten jämfört med natrium-Naproxen-innehållande formuleringar på marknaden (exempel 16).

En betydande acceleration av igångsättandet av den analgetiska effekten på grund av en ökning av den maximala plasmakoncentrationen erhålls med kompositionerna enligt föreliggande uppfinning, även jämfört med kompositioner som innehåller en ekvivalent mängd av Naproxen i form av argininsalt (exempel 17).

Det är värt att notera att AUC (arean under kurvan) är väsentligen samma i kompositionerna enligt uppfinningen och i de på marknaden förekommande natrium-Naproxen-inne- hållande formuleringarna eller i formuleringen som endast innehåller argininsaltet av Naproxen.

Ur praktisk synpunkt innebär detta att den analge- tiska effekten börjar i förväg (i allmänhet efter några minuter) och varar längre.

Den mekanism med vilken kompositionerna enligt upp- finningen ger upphov till en sådan anmärkningsvärd acce- leration av igångsättandet av den analgetiska effekten av Naproxen i förhållande till kommersiella formuleringar av natrium-Naproxen är ännu inte klargjord.

Detta resultat förefaller inte vara beroende av par- tiell eller total saltbildning av Naproxen så att upplös- øuciol u OOIUIO 10 15 20 25 30 35 517 006 ,. .. 5 ningssteget pàskyndas på gastrisk nivå, eftersom det är känt att natriumsaltet av Naproxen är mycket mer lösligt och följaktligen möjliggör en mycket högre upplösnings- hastighet på gastrisk nivå jämfört med argininsaltet (A.

Acta Helv., 60(2), 58-62 (1985)).

Förslagsvis kan man antyda att arginin har en aktiv Fini et al, Pharm. roll på gastrisk nivå vid steget av absorption av Naproxen i form av fri syra. Å andra sidan uppträder kompositionerna enligt före- liggande uppfinning annorlunda på gastrisk nivå jämfört med kompositioner som innehåller saltet av Naproxen och arginin.

Närvaron av ett litet överskott av arginin eller små mängder av ett farmaceutiskt kompatibelt bashjälpämne ger enligt uppfinningen faktiskt en avsevärd ökning av andelen upplöst aktiv ingrediens (Naproxen) i magen jämfört med den gastriska upplösningen av det enkla argininsaltet (exempel 18).

För beredning av farmaceutiska formuleringar, såsom tabletter, brustabletter, granulat, pulver, siraper och lösningar, kan ytterligare utdrygningsmedel som är lämp- liga för farmaceutisk användning, såsom sötningsmedel, sättas till kompositionen enligt föreliggande uppfinning. smakämnen, brusblandningar och färgämnen, Företrädesvis innehåller de farmaceutiska formule- ringarna en mängd av Naproxen som är lika med 125, 250 eller 500 mg.

Beredningen av de farmaceutiska formuleringarna ut- förs enligt konventionella tekniker för granulering, komprimering och utspädning.

I syfte att bättre belysa föreliggande uppfinning anges följande icke-begränsande exempel.

Exempel l En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 416 g nous-v 10 15 20 25 30 35 .517 noe ..

I 0000 0000 1 IIOOOO 6 framställdes genom blandning av de två pulvrena, som sik- tats separat, i en blandare tills homogenitet uppnàddes.

Den vattenhaltiga lösningen, som erhölls genom upplösning av 0,916 g av den resulterande blandningen i 200 ml vat- ten, hade ett pH-värde av 8,2.

Exempel 2 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 416 g framställdes genom vàtgranulering, och granulatet torkades i en statisk ugn.

Exempel 3 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 302,5 g natriumvätekarbonat 73 g framställdes genom blandning av de tre pulvrena, som sik- tats separat, i en blandare tills homogenitet uppnàddes.

Exempel 4 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 302,5 g natriumvätekarbonat 73 g framställdes genom våtgranulering, och granulatet torkades i en statisk ugn.

Exempel 5 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 378,2 g natriumvätekarbonat 36,5 g framställdes genom blandning av de tre pulvrena, som sik- tats separat, i en blandare tills homogenitet uppnàddes.

Exempel 6 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g ' L-arginin 378,2 g natriumvätekarbonat 36,5 g 10 15 20 25 30 35 517 006 .. .. m. utan-OO 7 framställdes genom vátgranulering, och granulatet torkades i en statisk ugn.

Exempel 7 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 560 g framställdes genom blandning av de två pulvrena, som sik- tats separat, i en blandare tills homogenitet uppnåddes.

Alternativt granulerades blandningen med vatten, och granulatet torkades i en statisk ugn.

Exempel 8 En blandning med följande sammansättning Naproxen 500 g L-arginin 378,2 g natriumvätekarbonat 54,7 g framställdes genom våtgranulering, och granulatet torkades i en statisk ugn.

Exempel 9 Sackaros (1939 g), natriumsackarin (20 g), aspartam (25 g) och mintsmakämne (100 g) sattes till en blandning som beretts såsom beskrivs i exempel 1.

Den resulterande blandningen uppdelades i ca 1000 portionspåsar med följande sammansättning (3 g i varje).

Naproxen 500 mg L-arginin 416 mg sackaros 1939 mg natriumsackarin 20 mg aspartam 25 mg mintsmakämne 100 mg Exempel 10 Sackaros (1939 g), (25 g) och mintsmakämne (100 g) sattes till ett granulat natriumsackarin (20 g), aspartam som beretts såsom beskrivs i exempel 2.

Den resulterande blandningen uppdelades i ca 1000 portionspàsar av papper-aluminiumpolyeten med följande sammansättning (3 g i varje). 10 15 20 25 30 35 517 nocbil 8 Naproxen 500 mg L-arginin 416 mg sackaros 1939 mg natriumsackarin 20 mg aspartam 25 mg mintsmakämne 100 mg Alternativt uppdelades blandningen i portionspàsar innehållande 1,5 eller 0,75 g med motsvarande 250 resp 125 mg Naproxen.

Exempel ll Mikrokristallin cellulosa (116 g), tvärbunden poly- vinylpyrrolidon (40 g) och magnesiumstearat (8 g) sattes till ett granulat som framställts såsom beskrivs i exempel 2, och den resulterande blandningen blandades tills homo- genitet uppnàddes.

Blandningen komprimerades för erhållande av tabletter (1080 g) vardera innehållande 500 mg Naproxen.

Alternativt framställdes tabletter med vikten 0,540 eller 0,270 g vardera och innehållande 250 resp 125 mg Naproxen.

Exempel 12 Sorbitol (1939 g), natriumsackarin (20 g), aspartam (60 g) och aprikossmakämne (100 g) sattes till ett granu- lat som framställts såsom beskrivs i exempel 4.

Den resulterande blandningen uppdelades i ca 1000 portionspàsar av papper-aluminiumpolyeten med en mängd av 3 g i varje.

Alternativt uppdelades blandningen i portionspàsar innehållande 1,5 eller 0,75 g med motsvarande 250 resp 125 g Naproxen.

Exempel 13 Xylitol (900,3 g), (60 g) och anissmakämne (100 g) sattes till en blandning natriumsackarin (25 9), aspartam som framställts såsom beskrivs i exempel 6.

Den resulterande blandningen uppdelades i ca 1000 portionspàsar med följande sammansättning (2 g i varje). 10 15 20 25 30 35 517 oue .. a OIÛOIO 9 Naproxen 500 mg L-arginin 378,2 mg natriumvätekarbonat 36,5 mg xylitol 900,3 mg natriumsackarin 25 mg aspartam 60 mg anissmakämne 100 mg Exempel 14 Natriumvätekarbonat (800 g), natriumbitartrat (900 g), en blandning som framställts såsom beskrivs i exempel 7. aspartam (40 g) och smakämne (100 g) sattes till Den resulterande blandningen komprimerades för er- hållande av brustabletter (2,9 g) vardera innehållande 500 mg Naproxen.

Alternativt framställdes brustabletter med vikten 1,45 g och vardera innehållande 250 mg Naproxen.

Exempel 15 Natriumvätekarbonat (800 g), natriumbitartrat (900 Q), till en blandning som framställts såsom beskrivs i exem- sackaros (1140 g) och smakämne (100 g) sattes pel 7.

Den resulterande blandningen komprimerades för er- hållande av brustabletter (4 g) vardera innehållande 500 mg Naproxen.

Alternativt framställdes brustabletter med vikten 2 eller 1 g vardera och innehållande 250 resp 125 mg Naproxen.

Exempel 16 Vattenhaltiga lösningar av ett granulat som fram- ställts såsom beskrivs i exempel l, innehållande 500 mg Naproxen (behandling A), och av ett kommersiellt natrium- Naproxen-granulat innehållande en ekvivalent mängd aktiv ingrediens (behandling B), administrerades med en enkeldos på oral väg till 12 försökspersoner i åldern 32,5i4,05 år.

Varje försöksperson var uppenbarligen frisk, särskilt vad beträffar njur- och leverfunktionen och den hemato- poietiska funktionen. 10 15 20 25 30 35 517 :m6 .. 10 Varje försöksperson mottog båda preparaten i tvà be- handlingsomgàngar med två veckors mellanrum, varvid admi- nistreringsordningen var slumpmässig.

Under varje omgång togs grundprover av venöst blod (pà morgonen) från varje fastande försöksperson före oral administrering av preparat A eller B. Ytterligare prover av venöst blod togs 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 och 24 h efter behandling.

Den analytiska bestämningen av Naproxen i blodpro- verna utfördes med hjälp av nedan beskrivna HPLC-metod.

Kromatografiska betingelser: - Apparat av typ HP 1090 L, försedd med en diodstrål- detektor - HPLC-kolonn av typ Hypersil ODS (5 pm, 100x2,1 mm) plus en förkolonn av typ Hypersil ODS (5 pm, 20x2,1 mm) - Mobil fas: 0,03 M Na HPO -2H 0 (korrigerad till ett pH- 2 4 2 värde av 3 med H3PO4 och CH3OH i förhållandet 48:52) - Flöde: 0,5 m1/min - Kolonntemperatur: 40°C - Våglängd: 230,4 nm - Inre standard: en lösning av Flurbiprofen i metanol (0,l5 mg/ml) Den inre standarden (0,2 ml) sattes till plasma (0,1 ml). Hela blandningen blandades och fick stå.

Efter 30 min centrifugerades den vid 4500 varv per 10 min. Den klara supernatanten (10 ul) injicerades i HPLC-systemet.

Vid de beskrivna driftsbetingelserna var retentions- tiderna enligt följande: Naproxen: 3,8 min Inre standard: 8,7 min De erhållna resultaten rapporteras i följande ta- bell 1. 10 15 20 25 30 35 517 one , .. 0 Cum.

IOIVI IIOOII ll TABELL 1 Genomsnittlig Naproxen-plasmakoncentration efter oral be- handling med en lösning av en farmaceutisk komposition enligt uppfinningen (behandling A) och efter oral behand- ling med en kommersiell komposition (behandling B).

Administrerad dos: 500 mg aktiv ingrediens.

Be- Naproxen-plasmakoncentration (pg/ml) hand- Tid efter behandling (h) ling 0,25 0,50 0,75 l 2 3 4 8 12 24 A 52,2 58,6 69,8 61,3 58,6 53,3 48,4 37,3 29,9 18,0 B 13,0 22,0 31,1 43,5 61,8 63,4 56,0 39,9 32,4 18,0 Farmakokinetiska parametrar Följande parametrar beräknades och utvärderades.

Arean under kurvan för Naproxen-plasmakoncentrationen från tiden "noll" till tiden "24 h" (AUCObS=AUCO_>24h), uttryckt som pg x h x ml , beräknades med hjälp av trapetsregelmetoden (Gibaldi M. och Perrier D, “Pharmace- kinetics", sid 293-296, Marcel Dekker Inc., New York, 1975).

Arean under kurvan för Naproxen-plasmakoncentrationen från tiden "noll" till "oändlighet" (AUC t) beräknades to + AUC med hjälp av följande formel: AUC 24h_>w, o->24h där koncentration vid 24 h AUC24n->w ' K e och Ke = elimineringskonstanten.

Den genomsnittliga topptiden uttryckt i timmar er- hölls genom beräkning av medelvärdet för de individuella topptiderna.

Den genomsnittliga plasmakoncentrationen (C ), max tryckt i pg/ml, beräknades genom framtagning av medel- ut- värdet för de enkla toppvärdena för koncentrationerna.

Duvan! 10 15 20 25 30 35 517 ÛU6 U owuo Olli nu: .- c w 000000 12 Lag-tiden (h) är fördröjningen mellan läkemedels- administrering och absorptionens början.

Värdena för de ovan specificerade farmakokinetiska parametrarna anges i följande tabell 2.

TABELL 2 Farmakokinetiska parametrar erhållna efter oral behandling med en lösning av en farmaceutisk komposition enligt upp- finningen (preparat A) och efter oral behandling med en lösning av en kommersiell komposition (preparat B).

Administrerad dos: 500 mg aktiv ingrediens.

Farmakokinetiska parametrar Preparat A Preparat B Aucobs (pg x n x mfl) 812 sas Auctøt (pg x h x mfl) 1192 1041 Topptid (h) 1,22 2,63 cmax (pg/ml) 75,4 70,6 Lag-tid (h) 0,02 0,12 Av de i tabellen angivna värdena framgår det att kompositionerna enligt föreliggande uppfinning uppvisar en anmärkningsvärd acceleration av igångsättandet av den analgetiska effekten.

Topptiden och lag-tiden är faktiskt avsevärt lägre än de hos en kommersiell komposition av natrium-Naproxen, och den maximala koncentrationen (Cma Exempel 17 Vattenhaltiga lösningar av ett granulat som fram- X) är högre. ställts såsom beskrivs i exempel 6, innehållande 250 mg Naproxen, arginin och natriumvätekarbonat (behandling A), och av ett granulat innehållande en ekvivalent mängd av aktiv ingrediens, men i form av ett argininsalt och utan natriumvätekarbonat (behandling B), administrerades i en enkeldos på oral väg till 6 friska vuxna försökspersoner under betingelser av fasta. u-QIIQ 10 15 20 25 30 35 517 006 13 Lösningarna administrerades i båda fallen enligt ett öppet, balanserat och slumpmässigt överkorsningsschema. En uttömningsperiod ("wash out period") av 7 dagar observe- rades mellan behandlingarna.

För varje behandling togs ett grundprov av venöst blod från varje fastande försöksperson före oral admi- nistrering av preparat A eller B. Ytterligare prover av venöst blod togs 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 8, 12, 24, 30 och 36 h efter behandlingen.

Den analytiska bestämningen av Naproxen i blodpro- verna utfördes med hjälp av HPLC med UV-detektion.

Kromatografiska betingelser: - HPLC-kolonn av typ Hypersil ODS (5 pm, 100x2,l mm) plus 20x2,1 mm) - Mobil fas: 0,03 M Na2HPO4-2H20 (korrigerad till ett pH- värde av 3 med H3PO4 och CH OH i förhållandet 48:52) - Flöde: 0,5 ml/min - Kolonntemperaturz - Vàglängd: 230,4 nm - Inre standard: en lösning av Flurbiprofen i (O,l5 mg/ml) Den inre standarden (0,2 ml) sattes till (0,1 ml). Hela blandningen blandades och fick 4°C).

Efter 30 min centrifugerades blandningen en förkolonn av typ Hypersil ODS (5 pm, 3 40°C metanol plasma stå vid vid 4500 varv per 10 min. Den klara supernatanten (0,1 ml) injice- rades i HPLC-systemet. De erhållna resultaten följande tabell 3. anges i OOOIOI 10 15 20 25 30 35 517 0U6 - -- 14 TABELL 3 Genomsnittlig Naproxen-plasmakoncentration efter oral be- handling med en lösning av en farmaceutisk komposition enligt uppfinningen (behandling A) och efter oral behand- ling med en komposition innehållande endast Naproxen i form av argininsalt (behandling B). Administrerad dos: 250 mg aktiv ingrediens.

.Naproxen-plasmakoncentration (pg/ml) Tid efter behandling (h) Behandling A Behandling B 0,17 20,0 19,1 0,33 28,5 27,7 0,5 30,4 29,3 0,75 35,2 31,2 1 33,6 30,6 1,5 32,0 29,5 2 30,6 29,3 2,5 28,5 27,9 3 26,5 26,7 4 25,1 24,2 8 19,8 18,7 12 16,6 15,0 24 10,8 9,02 30 6,65 6,31 36 3,60 4,20 Farmakokinetiska parametrar Följande parametrar beräknades och utvärderades.

Arean under kurvan för Naproxen-plasmakoncentrationen från tiden "noll" till tiïen "36 h" (AUCObs=AUCO_>36h), uttryckt som pg x h x ml , beräknades med hjälp av trapetsregelmetoden (Gibaldi M. och Perrier D, "Pharmaco- kinetics", sid 293-296, Marcel Dekker Inc., New York, 1975). 10 15 20 25 30 35 517 006 .. n 15 Arean under kurvan för Naproxen-plasmakoncentrationen från tiden "noll" till "oändlighet" (AUCtot) beräknades med hjälp av följande formel: AUCO_>36h + AUC där koncentration vid 36 h 36h->w' ^UC36h->w = K e och Ke = elimineringskonstanten.

Den genomsnittliga topptiden uttryckt i timmar er- hölls genom beräkning av medelvärdet för de individuella topptiderna.

Den genomsnittliga plasmakoncentrationen (C ), ut- tryckt i pg/ml, beräknades genom framtagning av :igel- värdet för de enkla toppvärdena för koncentrationerna.

Halveringsvärdet med avseende på eliminering (tl/2) uttrycktes i timmar.

Värdena för de ovan specificerade farmakokinetiska parametrarna anges i följande tabell 4.

TABELL 4 Farmakokinetiska parametrar erhållna efter oral behandling med en lösning av en farmaceutisk komposition enligt upp- finningen (preparat A) och efter oral behandling med en lösning av en komposition innehållande endast en ekviva- lent mängd Naproxen i form av argininsalt (preparat B).

Administrerad dos: 250 mg aktiv ingrediens.

Farmakokinetiska parametrar Preparat A Preparat B Aucobs (pg x h x mfl) 570 493 Auctot (pg X n X m1'1) 592 535 Topptid (h) 0,70 0,68 Cmax (ug/ml) 36,8 32,4 ti/2 (n) 11,8 12,0 000000 10 15 20 25 30 35 517 006 0000 v-u 000000 16 Av de i tabellen angivna värdena framgår det att en komposition innehållande Naproxen, arginin och natrium- vätekarbonat i förhållandet 1:1:0,2 enligt föreliggande uppfinning möjliggör erhållande av en maximal plasmakon- centration (Cmax) som är avsevärt högre än den hos en komposition innehållande endast argininsaltet av Naproxen.

Detta innebär att den analgetiska effekten hos komposi- tionen enligt föreliggande uppfinning är högre och snab- bare.

Exempel 18 Vattenhaltiga lösningar (100 ml) av ett granulat som framställts såsom beskrivs i exempel 8 innehållande 200 mg Naproxen, arginin och natriumvätekarbonat (preparat A), och av ett granulat innehållande en ekvivalent mängd av en aktiv ingrediens, men i form av ett argininsalt och utan behandlades med 0,03 N (30 ml) HCl i syfte att simulera den av magsyran åstad- natriumvätekarbonat (preparat B), komna surhetsgraden.

De resulterande suspensionerna filtrerades genom ett Millipore-filtermembran (0,8 pm).

En kvantitativ bestämning av närvarande Naproxen i utgångssuspensionen, i den filtrerade lösningen och i resten på filtret utfördes enligt följande förfarande.

Apparat: En vätskekromatograf av typ Hewlett-Packard (mod. 1050 och mod. 1090A) med en UV-detektor med reglerbar våg- längd.

Ett dataregistreringssystem av typ Hewlett-Packard (mod. 3359A).

Kolonn: Hewlett-Packard RP-18, 200x4,6 nm, 5 pm.

Kromatografiska betingelser: - Mobil fas: 0,05 M tetrabutylammoniumhydroxid, korrigerad till ett pH-värde av 7,0 med fosforsyra och acetonitril i förhållandet 62:38) - Flöde: 2,0 ml/min - Våglängd: 270 nm 10 15 20 25 30 35 517 00-6 17 - Elueringsmedelstemperatur: rumstemperatur - Kolonntemperatur: 40°C - Injicerad volym: 10 pl Retentionstid: 2,2 min 9 Framställning av standardlösningen: Naproxen (200 mg) löstes i den mobila fasen upp till en volym av 100 ml. En alikvot (5 ml) av den resulterande lösningen späddes yt- terligare med den mobila fasen upp till en volym av 20 ml.

Beredning av provlösningen: Utgångssuspensionen och den efter filtrering av utgångssuspensionen erhållna lös- ningen späddes på lämpligt sätt med den mobila fasen i syfte att erhålla en teoretisk Naproxen-koncentration som var så lik standardlösningens koncentration som möjligt (ca 0,5 mg/ml). Den filtrerade återstoden löstes med den mobila fasen upp till en volym motsvarande så mycket som möjligt av standardlösningens teoretiska Naproxen-kon- centration.

De resulterande detekterade mängderna av Naproxen anges i följande tabell 5.

TABELL 5 Naproxen-mängder lösta vid simulerade gastriska betingel- ser från ett granulat enligt uppfinningen (preparat A) och från ett granulat innehållande en ekvivalent mängd aktiv ingrediens (preparat B).

Mängd Naproxen (%) Preparat A Preparat B Utgàngssuspension 100 100 Filtrerad lösning 28,45 6,15 Filtrerad återstod 71,55 93,85 Från ovanstående värden framgår det tydligt att vid betingelser som simulerar den gastriska surhetsgraden möj- rmiøoø 10 15 20 25 30 35 517 006 18 liggör kompositionen enligt föreliggande uppfinningen upp- lösning av en större mängd aktiv ingrediens jämfört med en komposition innehållande en ekvivalent mängd Naproxen i form av argininsalt. co-QWOO

Claims (9)

10 15 20 25 30 35 517 006 .. 19 PATENTKRAV

1. Farmaceutisk komposition som är användbar för framställning av farmaceutiska formuleringar för oral användning, varvid kompositionen består av en blandning av Naproxen och arginin i ett molförhàllande från 1:O,8 till 1:l,5 och av ett eventuellt närvarande, farmaceutiskt kompatibelt bashjälpämne i ett molförhàllande av upp till 0,7 med avseende på Naproxen, så att vid eventuell upplös- ning i vatten har den resulterande vattenhaltiga lösningen ett pH-värde från 7,5 till 9,0.

2. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, varvid argininet är L-arginin.

3. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, varvid molförhállandet mellan Naproxen och arginin är från 1:O,8 till l:1,2.

4. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, varvid molförhàllandet mellan Naproxen och arginin är l:l,l.

5. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, varvid det farmaceutiskt kompatibla bashjälpämnet är valt från den grupp som bestàr av natrium- eller kaliumvätekarbonat, natrium- eller kaliumkarbonat, dinatrium- eller dikalium- fosfat, natriumfosfat (Na3PO4) eller kaliumfosfat (K3PO4), natrium- eller kaliumcitrat, natrium- eller kaliumtartrat, N-metylglukamin, D-glukamin eller glukosamin och bland- ningar därav.

6. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, varvid det farmaceutiskt kompatibla bashjälpämnet är natrium- eller kaliumvätekarbonat.

7. Farmaceutisk komposition enligt krav l, varvid molförhàllandet mellan Naproxen och det farmaceutiskt kompatibla bashjälpämnet är från l:O,2 till l:O,4.

8. hållande en komposition enligt krav l och utdrygningsmedel Farmaceutisk formulering för oral användning inne- som är lämpliga för farmaceutisk användning. 10 15 20 25 30 35 Cl III' 517 006 0000 0100 II nu .O III 20

9. Farmaceutisk formulering enligt krav 8, varvid formuleringen innehåller en mängd av Naproxen som är lika med 125, 250 eller 500 mg. :stunt