CH686403A5 - Composizione farmaceutica ad attivita analgesica contenente Naproxen e arginina. - Google Patents

Composizione farmaceutica ad attivita analgesica contenente Naproxen e arginina. Download PDF

Info

Publication number
CH686403A5
CH686403A5 CH71194A CH71194A CH686403A5 CH 686403 A5 CH686403 A5 CH 686403A5 CH 71194 A CH71194 A CH 71194A CH 71194 A CH71194 A CH 71194A CH 686403 A5 CH686403 A5 CH 686403A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
naproxen
arginine
sodium
pharmaceutical composition
pharmaceutical
Prior art date
Application number
CH71194A
Other languages
English (en)
Inventor
Federico Stroppolo
Daniele Bonadeo
Luigi Vigano
Annibale Gazzaniga
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of CH686403A5 publication Critical patent/CH686403A5/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Descrizione
La presente invenzione riguarda una miscela farmaceutica ad attività analgesica e, più in particolare, riguarda una composizione farmaceutica contenente acido (S)-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico come principio attivo, utile per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale. L'acido (S)-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico ed i suoi sali con basi i-norganiche od organiche farmaceuticamente accettabili sono stati descritti per la prima volta nel brevetto USA n° 3 904 682 (Syntex Corporation). Successivamente, i sali di alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAID) con amminoacidi basici sono stati descritti nel brevetto USA n° 4 279 926 (SPA-Società Prodotti Antibiotici S.p.A.) come particolarmente utili per preparare forme farmaceutiche iniettabili in quanto sono solubili in acqua dando soluzioni acquose neutre.
Da numerosi anni l'acido (S)-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico, che verrà d'ora in avanti indicato con la denominazione comune internazionale (INN) Naproxen, è usato in terapia sia come acido libero sia come sale, specialmente di sodio o piperazina, per le sue proprietà analgesiche, antiinfiammatorie ed antipiretiche (Merck Index, XI ed., n° 6 337, pag. 1014). II Naproxen viene somministrato per via orale a dosi di 500-1500 mg al giorno. La massima concentrazione plasmatica è generalmente compresa tra 49 e 90 ng/ml e viene raggiunta in circa due ore [Verbruggen and Moli, Nonclassical oral formulations of NSAIDs, pag. 391 - «Therapeutic Applications of NSAIDs», edito da J. P. Famaey, Harold E. Paulus, Marcel Dekker Inc., New York, (1992)].
E' evidente che l'esigenza di composizioni farmaceutiche in grado di anticipare l'insorgenza dell'effetto farmacologico dei farmaci antiinfiammatori non steroidei è largamente sentita in particolar modo nella terapia analgesica.
Il brevetto USA n° 4 587 249 (Analgesie Associates) descrive una composizione analgesica ed antinfiammatoria contenente un farmaco antiinfiammatorio non steroideo e caffeina in grado di aumentare l'effetto analgesico ed antiinfiammatorio e di anticiparne l'insorgenza.
Sia la caffeina che i farmaci antiinfiammatori non steroidei sono comunemente usati nella terapia analgesica.
Il brevetto USA n° 4 834 966 (Zambon S.p.A.) descrive composizioni idrosolubili di Ibuprofen contenenti 33-46% in peso di Ibuprofen, 34-51% in peso di L-arginina e 9-29% in peso di sodio bicarbonato che consentono di ottenere un aumento della massima concentrazione plasmatica di Ibuprofen e un notevole anticipo del tempo di insorgenza dell'effetto analgesico. Il rapporto molare tra arginina ed Ibuprofen deve essere tra 1,1 e 1,5 mentre il rapporto in peso tra sodio bicarbonato ed Ibuprofen è tra 0,25 e 0,75.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato una composizione farmaceutica contenente Naproxen ed arginina in grado di anticipare significativamente l'insorgenza dell'effetto analgesico dopo somministrazione orale.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica utile per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale che consiste in una miscela di Naproxen ed arginina in rapporto molare tra 1:0,8 e 1:1,5 e di un'eventuale sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile in rapporto molare fino a 0,7 rispetto al Naproxen, in modo tale che, se disciolta in acqua, la soluzione acquosa abbia un pH compreso tra 7,5 e 9,0.
II Naproxen viene utilizzato nella miscela sotto forma di acido libero. L'arginina è preferibilmente la L-arginina.
Il rapporto molare tra Naproxen ed arginina è preferibilmente compreso tra 1:0,8 e 1:1,2, ancora più preferibilmente è 1:1,1.
Esempi specifici di sostanze basiche ausiliarie farmaceuticamente compatibili sono basi inorganiche quali bicarbonato di sodio o di potassio, carbonato di sodio o di potassio, fosfato bisodico o bipotassico, fosfato di sodio (NasPCU) o di potassio (K3PO4) oppure basi organiche quali citrato di sodio 0 di potassio, tartrato di sodio 0 di potassio, N-metil glucammina, D-glucammina o glucosammina e loro miscele.
Esclusivamente per motivi pratici ed economici si preferisce utilizzare il bicarbonato di sodio 0 di potassio.
Preferibilmente il rapporto molare tra Naproxen e la sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile, quando presente, è compreso tra 1:0,2 e 1:0,4.
La composizione farmaceutica oggetto della presente invenzione consente di ottenere un significativo anticipo nell'insorgenza dell'effetto analgesico dopo somministrazione orale ed è particolarmente utile per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale quali compresse, com presse effervescenti, granulati, polveri, sciroppi e soluzioni.
La caratteristica peculiare della composizione oggetto della presente invenzione è l'arginina.
E' importante sottolineare come l'arginina possa essere presente anche in difetto stechiometrico rispetto alla quantità molare di Naproxen.
Inoltre la composizione farmaceutica dell'invenzione è idrosolubile e fornisce soluzioni acquose aventi un pH compreso tra 7,5 e 9,0.
Appare chiaro al tecnico del ramo che il valore di pH della soluzione acquosa è determinato principalmente dalla presenza dell'arginina e, pertanto, quando questa è in eccesso molare non è necessaria l'aggiunta della sostanza basica ausiliaria.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
La scelta della eventuale sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile ha anche lo scopo di migliorare le caratteristiche della forma farmaceutica finita.
Ad esempio, l'uso di una base inorganica quale il bicarbonato di sodio o di potassio migliora le caratteristiche Teologiche della miscela renden dola particolarmente idonea per la granulazione e la compressione.
La preparazione delle composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione viene effettuata per miscelazione secondo tecniche usuali. Come già sottolineato, le composizioni oggetto della presente invenzione consentono di ottenere un significativo anticipo nell'insorgenza dell'effetto analgesico rispetto a formulazioni in commercio contenenti Naproxen sodico (esempio 16).
Un significativo anticipo nell'insorgenza dell'effetto analgesico dovuta all'aumento della massima concentrazione plasmatica si ottiene con le composizioni della presente invenzione anche quando confrontate con composizioni contenenti una quantità equivalente di Naproxen come sale di arginina (esempio 17).
E' importante sottolineare che l'AUC (Area sotto la curva) è sostanziai mente la stessa per le composizioni dell'invenzione e le formulazioni di Naproxen sodico in commercio o la formulazione contenente solo il sale di arginina del Naproxen.
Dal punto di vista pratico ciò significa che l'effetto analgesico si instaura prima (in genere dopo alcuni minuti) e dura più a lungo.
Non è ancora chiaro il meccanismo per cui le composizioni dell'invenzione danno luogo ad un così considerevole anticipo dell'insorgenza dell'effetto analgesico del Naproxen rispetto a formulazioni commerciali di Naproxen sodico.
Tale risultato non sembrerebbe dipendere da una parziale o totale salificazione del Naproxen che acceleri la fase di dissoluzione a livello gastrico perche è noto che il sale sodico di Naproxen è molto più solubile, e pertanto consente una velocità di dissoluzione molto maggiore a livello gastrico, del sale di arginina [A. Fini et al., Pharm. Acta. Helv., §Q (2), 58-62, (1985)].
Indicativamente si può ipotizzare un ruolo attivo dell'arginina nella fase di assorbimento del Naproxen in forma di acido libero, a livello gastrico.
D'altra parte, le composizioni oggetto della presente invenzione agiscono differentemente a livello gastrico in confronto alle composizioni contenenti il sale di Naproxen con arginina.
Infatti, secondo l'invenzione, la presenza di un leggero eccesso di arginina o di piccole quantità di una sostanza basica ausiliare farmaceuticamente compatibile consente di aumentare significativamente la percentuale di principio attivo (Naproxen) dissolto nello stomaco in confronto alla dissoluzione gastrica del semplice sale di arginina (esempio 18).
Per la formulazione di forme farmaceutiche quali compresse, compresse effervescenti, granulati, polveri, sciroppi e soluzioni, alla composizione oggetto della presente invenzione possono essere aggiunti ulteriori eccipienti idonei per l'uso farmaceutico quali, ad esempio, dolcificanti, aromatizzanti, miscele effervescenti e coloranti.
Preferibilmente le forme farmaceutiche conterranno una quantità di Naproxen pari a 125, 250 o 500 mg.
La preparazione delle forme farmaceutiche viene effettuata secondo tecniche convenzionali di granulazione, compressione e diluizione.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 416 g viene preparata miscelando le due polveri, setacciate separatamente, in un miscelatore fino ad omogeneità.
La soluzione acquosa ottenuta sciogliendo 0,916 g della miscela ottenuta in 200 mi di acqua ha pH=8,2.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Esempio 2
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 416 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulato viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 3
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 302,5 g
Sodio bicarbonato 73 g viene preparata miscelando le tre polveri, setacciate separatamente, in un miscelatore fino ad omogeneità.
Esempio 4
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 302,5 g
Sodio bicarbonato 73 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulato viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 5
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 378,2 g
Sodio bicarbonato 36,5 g viene preparata miscelando le tre polveri, setacciate separatamente in un miscelatore fino ad omogeneità.
Esempio 6
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 378,2 g
Sodio bicarbonato 36,5 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulato viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Esempio 7
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 560 g viene preparata miscelando le due polveri, setacciate separatamente, in un miscelatore fino ad omogeneità.
In alternativa, la miscela viene granulata con acqua e il granulato viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 8
Una miscela avente la seguente composizione
Naproxen 500 g
L-Arginina 378,2 g
Sodio bicarbonato 54,7 g viene preparata per granulazione ad umido ed il granulato viene essiccato in un essiccatore a letto statico.
Esempio 9
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 1 vengono aggiunti saccarosio (1939 g), saccarina sodica (20 g), aspartame (25 g) ed aroma menta (100 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 1000 bustine aventi la seguente composizione (totale 3 g)
Naproxen
500 mg
L-Arginina
416 mg
Saccarosio
1939 mg
Saccarina sodica
20 mg
Aspartame
25 mg
Aroma menta
100 mg
Esempio 10
Al granulato preparato come descritto nell'esempio 2 vengono aggiunti saccarosio (1939 g), saccarina sodica (20 g), aspartame 25 g) ed aroma menta (100 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 1000 bustine carta-alluminio-polietilene aventi la seguente composizione (totale 3 g)
Naproxen
500 mg
L-Arginina
416 mg
Saccarosio
1939 mg
Saccarina sodica
20 mg
Aspartame
25 mg
Aroma menta
100 mg
In alternativa, la miscela viene ripartita in bustine contenente 1,5 g o 0,75 g, corrispondenti a 250 mg o 125 mg di Naproxen rispettivamente.
Esempio 11
Al granulato preparato come descritto nell'esempio 2 vengono aggiunti cellulosa microcristallina (116
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
g), polivinilpirrolidone reticolato (40 g), magnesio stearato (8 g) e la miscela ottenuta viene miscelata fino ad omogeneità.
La miscela viene compressa ottenendo compresse (1,080 g) che contengono ciascuna 500 mg di Naproxen.
In alternativa, vengono preparate compresse da 0,540 g o 0,270 g ciascuna contenenti 250 mg o 125 mg di Naproxen rispettivamente.
Esempio 12
Al granulato preparato come descritto nell'esempio 4 vengono aggiunti sorbitolo (1939 g), saccarina sodica (20 g), aspartame (60 g) ed aroma albicocca (100 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 1000 bustine carta-alluminio-polietilene in ragione di 3 g ciascuna.
In alternativa, la miscela viene ripartita in bustine contenenti 1,5 g o 0,75 g, corrispondenti a 250 mg o 125 mg di Naproxen rispettivamente.
Esempio 13
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 6 vengono aggiunti xilitolo (900,3 g), saccarina sodica (25 g), aspartame (60 g) ed aroma anice (100 g).
La miscela ottenuta viene ripartita in circa 1000 bustine aventi la seguente composizione (totale 2 g)
Naproxen
500 mg
L-Arginina
378,2 mg
Sodio bicarbonato
36,5 mg
Xilitolo
900,3 mg
Saccarina sodica
25 mg
Aspartame
60 mg
Aroma anice
100 mg
Esempio 14
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 7 vengono aggiunti sodio bicarbonato (800 g), sodio bitartrato (900 g), aspartame (40 g) ed aroma (100 g).
La miscela ottenuta viene compressa ottenendo compresse effervescenti (2,9 g) che contengono ciascuna 500 mg di Naproxen.
In alternativa, vengono preparate compresse effervescenti da 1,45 g ciascuna contenenti 250 mg di Naproxen.
Esempio 15
Alla miscela preparata come descritto nell'esempio 7 vengono aggiunti sodio bicarbonato (800 g), sodio bitartrato (900 g), saccarosio (1140 g) ed aroma (100 g).
La miscela ottenuta viene compressa ottenendo compresse effervescenti (4 g) che contengono ciascuna 500 mg di Naproxen.
In alternativa, vengono preparate compresse effervescenti da 2 g o 1 g, ciascuna contenenti, rispettivamente, 250 o 125 mg di Naproxen.
Esempio 16
Soluzioni acquose di un granulato preparato come descritto nell'esempio 1, contenenti 500 mg di Naproxen (trattamento A) e di un granulato di Naproxen sodico in commercio, contenenti una quantità equivalente di principio attivo (trattamento B) sono state somministrate in dose singola per via orale a 12 soggetti aventi anni 32,5 ± 4,05.
Ogni soggetto era apparentemente sano, in particolare per quanto riguardava le funzioni renali, epatiche ed ematopoietiche.
Ogni soggetto ha ricevuto entrambe le preparazioni in due sessioni di trattamento effettuate a distanza di due settimane, casualizzando l'ordine di somministrazione.
Durante ciascuna sessione, sono stati prelevati (al mattino) campioni basali di sangue venoso da ciascun soggetto a digiuno, prima della somministrazione orale della preparazione A o B. Ulteriori campioni di sangue venoso sono stati prelevati 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 3, 4, 8, 12 e 24 ore dopo il trattamento.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
La determinazione analitica del Naproxen nei campioni di sangue è stata effettuata col metodo HPLC descritto qui di seguito.
Condizioni cromatografiche:
- Apparato HP 1090 L con rivelatore a matrice di diodi
- Colonna HPLC Hypersil ODS (5 (im, 100 x 2,1 mm) più una pre-colonna Hypersil ODS (5 um, 20 x 2,1 mm)
- Fase mobile: Na2HP04 2H2O 0,03M (corretto a pH 3 con H3P04:CH,0H = 48:52)
- Flusso: 0,5 ml/minuto
- Temperatura della colonna: 40cC
- Lunghezza d'onda: 230,4 nm
- Standard interno: una soluzione metanolica di Flurbiprofen (0,15 mg/ml)
Lo standard interno (0,2 mi) viene aggiunto al plasma (0,1 mi), il tutto viene miscelato e lasciato riposare.
Dopo 30 minuti, si centrifuga a 4500 giri per 10 minuti.
Il surnatante limpido (10 ni) viene iniettato nel sistema HPLC.
Nelle condizioni operative descritte, i tempi di ritenzione risultano essere:
Naproxen = 3,8 minuti
Standard interno = 8,7 minuti
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella 1.
Tabella 1
Concentrazione plasmatica media di Naproxen dopo trattamento orale con una soluzione di una composizione farmaceutica secondo la presente invenzione (trattamento A) e dopo trattamento orale con una composizione commerciale (trattamento B). Dose somministrata 500 mg di principio attivo.
Tratamento Concentrazione plasmatica di Naproxen (ng/ml) Tempo dopo il trattamento (ore)
0,25
0,50
0,75
1
2
3
4
8
12
24
52,2 13,0
58,6 22,0
69,8 31,1
61,3 43,5
58,6 61,8
53.3
63.4
48,4 56,0
37,3 39,9
29,9 32,4
18,0 18,0
Parametri farmacocinetici
I seguenti parametri sono stati calcolati e valutati.
L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di Naproxen dal tempo «zero» al tempo 24 ore (AUCobs=AUCo—»24h) espressa in ng x h x mM è stata calcolata seguendo il metodo del trapezio (Gi-baldi M. e Perrier D., «Pharmacokinetics», pag. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975). L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di Naproxen dal tempo «zero» all'«infinito» (AUCtot) è stata calcolata con la seguente formula
AUCo—+ AUCa-tj-i—
dove concentrazione a 24h AUCa*h—>"=
Ke e Ke = costante di eliminazione
Il tempo medio di picco espresso in ore è stato ottenuto come media dei tempi di picco individuali. La concentrazione plasmatica media (Cmax) espressa in ng/ml è stata calcolata come media dei singoli valori di picco delle concentrazioni. «Lag time» (ore) è il tempo che intercorre tra la somministrazione del farmaco e l'inizio dell'assorbimento.
I valori dei parametri farmacocinetici sopra specificati sono riportati nella seguente tabella 2.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Tabella 2
Parametri farmacocinetici ottenuti dopo trattamento orale con una soluzione di una composizione farmaceutica secondo l'invenzione (preparazione A) e dopo trattamento con una soluzione di una composizione commerciale (preparazione B). Dose somministrata: 500 mg di principio attivo
Parametri farmacocinetici
Preparazione A
Preparazione B
AUCobs (ng x h x mh1)
812
835
AUCtot (ng x h x mi-1)
1192
1041
Tempo di picco (ore)
1,22
2,63
Cmax (ng/ml)
75,4
70,6
Lag time (ore)
0,02
0,12
Dai valori riportati in tabella è evidente come le composizioni oggetto della presente invenzione consentano un notevole anticipo dell'insorgenza dell'effetto analgesico.
Il tempo di picco ed il «lag time» sono infatti significativamente inferiori rispetto a quelli di una composizione di Naproxen sodico in commercio e la concentrazione massima (Cmax) è superiore.
Esempio 17
Soluzioni acquose di un granulato preparato come descritto nell'esempio 6, contenenti 250 mg di Naproxen, arginina e sodio bicarbonato (trattamento A) e di un granulato, contenente una quantità equivalente di principio attivo ma in forma di sale di arginina e senza sodio bicarbonato (trattamento B) sono state somministrate in dose singola per via orale a 6 maschi adulti volontari sani a digiuno.
Le soluzioni sono state somministrate in ambedue i casi secondo uno schema «cross-over» aperto, bilanciato e casuale. E' stato osservato un periodo di intervallo di 7 giorni tra i trattamenti.
Per ciascun trattamento, sono stati prelevati campioni basali di sangue venoso da ciascun soggetto a digiuno, prima della somministrazione orale della preparazione A o B. Ulteriori campioni di sangue venoso sono stati prelevati 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 8, 12, 24, 30 e 36 ore dopo il trattamento.
La determinazione analitica del Naproxen nei campioni di sangue è stata effettuata col metodo HPLC con rivelatore U.V.
Condizioni cromatografiche:
- Colonna HPLC Hypersil ODS (5 um, 100 x 2,1 mm) più una pre-colonna Hypersil ODS (5 um, 20 x 2,1 mm)
- Fase mobile: Na2HP04 • 2H2O 0,03M (corretto a pH 3 con H3P04:CH30H = 48:52)
- Flusso: 0,5 ml/minuto
- Temperatura della colonna: 40°C
- Lunghezza d'onda: 230,4 nm
- Standard interno: una soluzione metanolica di Flurbiprofen (0,15 mg/ml)
Lo standard interno (0,2 mi) viene aggiunto al plasma (0,1 ml). Il tutto viene miscelato e lasciato riposare a 4°C.
Dopo 30 minuti, si centrifuga a 4500 giri per 10 minuti.
Il surnatante limpido (0,1 mi) viene iniettato nel sistema HPLC. I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella 3.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Tabella 3
Concentrazione plasmatica media di Naproxen dopo trattamento orale con una soluzione di una composizione farmaceutica seqondo la presente invenzione (trattamento A) e dopo trattamento orale con una composizione contenente solo Naproxen sotto forma di sale di arginina (trattamento B). Dose somministrata: 250 mg di principio attivo.
Concentrazione plasmatica di Naproxen (ng/ml)
Tempo dopo il trattamento Trattamento A Trattamento B
(ore)
0,17
20,0
19,1
0,33
28,5
27,7
0,5
30,4
29,3
0,75
35,2
31,2
1
33,6
30,6
1,5
32,0
29,5
2
30,6
29,3
2,5
28,5
27,9
3
26,5
26,7
4
25,1
24,2
8
19,8
18,7
12
16,6
15,0
24
10,8
9,02
30
6,65
6,31
36
3,60
4,20
Parametri farmacocinetici
I seguenti parametri sono stati calcolati e valutati.
L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di Naproxen dal tempo «zero» al tempo 36 ore (AUCobs=AUCo—>36h) espressa in ng x h x mh1 è stata calcolata seguendo il metodo del trapezio (Gi-baldi M. e Perrier D., «Pharmacokinetics», pag. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975). L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di Naproxen dal tempo «zero» all'«infinito» (AUCtot) è stata calcolata con la seguente formula
AUCo—#3«h + AUCsth-^"
dove concentrazione a 36h
AUC •»■»*»—
Ke e Ke = costante di eliminazione
Il tempo medio di picco espresso in ore è stato ottenuto come media dei tempi di picco individuali. La concentrazione plasmatica media (Cmax) espressa in n9/ml è stata calcolata come media dei singoli valori di picco delle concentrazioni. L'emivita di eliminazione (VA) è espresso in ore.
I valori dei parametri farmacocinetici sopra specificati sono riportati nella seguente tabella 4.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Tabella 4
Parametri farmacocinetici ottenuti dopo trattamento orale con una soluzione di una composizione farmaceutica secondo l'invenzione (preparazione A) e dopo trattamento con una soluzione di una composizione contenente solo una quantità equivalente di Naproxen in forma di sale di arginina (preparazione B). Dose somministrata: 250 mg di principio attivo
Parametri farmacocinetici
Preparazione A
Preparazione B
AUCobs (ng x h x mh1)
570
493
AUCtot (ng x h x mh1)
592
535
Tempo di picco (ore)
0,70
0,68
Cmax (ng/ml)
36,8
32,4
t1/2 (ore)
11,8
12,0
Dai valori riportati in tabella è evidente come le composizioni contenenti Naproxen, arginina e sodio bicarbonato in rapporto 1:1:0,2, secondo la presente invenzione, consentano di ottenere una massima concentrazione plasmatica (Cmax) significativamente più alta di quella della composizio ne contenente solo il sale di arginina del Naproxen. Questo significa che l'effetto analgesico della composizione della presente invenzione è maggiore e più rapido.
Esempio 18
Soluzioni acquose (100 mi) di un granulato preparato come descritto nell'esempio 8, contenenti 200 mg di Naproxen, arginina e sodio bicarbonato (preparazione A) e di un granulato, contenente una quantità equivalente di ingrediente attivo ma in forma di sale di arginina e senza sodio bicarbonato (preparazione B) sono state trattate con HCl 0.03N (30 ml) allo scopo di simulare l'acidità prodotta dal succo gastrico. La sospensione risultante è stata filtrata attraverso un filtro Millipore a membrana (0,8 lim).
La determinazione quantitativa di Naproxen presente nella sospensione di partenza, nella soluzione filtrata e nel residuo sul filtro è stata eseguita secondo la seguente procedura.
Apparato: cromatografo liquido Hewlett-Packard (mod. 1050 e mod. 1090A) con rivelatore U.V. a lunghezza d'onda variabile.
Sistema rivelazione dati Hewlett-Packard (mod. 3359A).
Colonna: Hewlett-Packard RP-18, 200 x 4,6 nm, 5 nm.
Condizioni cromatografiche:
- fase mobile: tetrabutilammonio idrossido 0,005M corretto a pH 7,0 con acido fosforico:acetonitrile = 62:38
- flusso: 2,0 ml/minuto
- lunghezza d'onda: 270 nm
- temperatura dell'eluente: temperatura ambiente
- temperatura della colonna: 40°C
- volume iniettato: 10 ni
- tempo di ritenzione: 2,2 minuti
Preparazione della soluzione standard: Naproxen (200 mg) viene sciolto nella fase mobile fino a volume (100 mi). Un'aliquota (5 mi) della soluzione risultante viene quindi diluita con la fase mobile fino a volume (20 mi).
Preparazione del campione della soluzione: la sospensione di partenza e la soluzione ottenuta dopo filtrazione della sospensione di partenza vengono adeguatamente diluiti con la fase mobile allo scopo di ottenere una concentrazione teorica di Naproxen il più vicina possibile alla con centrazione della soluzione standard (circa 0,5 mg/ml). Il residuo fil trato viene sciolto con la fase mobile fino ad un volume il più possibile corrispondente alla concentrazione teorica di Naproxen della soluzione standard.
Le quantità di Naproxen ottenute sono riportate nella seguente tabella 5.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 686 403 A5
Tabella 5
Quantità di Naproxen dissolte in condizioni gastriche simulate ottenute da un granulato secondo l'invenzione (preparazione A) e da un granulato contenente una quantità equivalente di ingrediente attivo (preparazione B)
Quantità di Naproxen (%)
Preparazione A
Preparazione B
Sospensione di partenza
100
100
Soluzione filtrata
28,45
6,15
Residuo sul filtro
71,55
93,85
Dai precedenti dati risulta chiaramente che, in condizioni che simulano acidità gastrica, la composizione della presente invenzione permette la dissoluzione di una maggiore quantità di ingrediente attivo rispetto ad una composizione che contiene una quantità equivalente di Naproxen sotto forma di sale di arginina.

Claims (9)

Rivendicazioni
1. Una miscela farmaceutica utile per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale che consiste in Naproxen ed arginina in rapporto molare da 1:0,8 a 1:1,5 e di un'eventuale sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile in rapporto molare fino a 0,7 rispetto al Naproxen, in modo tale che, se detta composizione farmaceutica viene disciolta in acqua, la soluzione acquosa risultante abbia un pH compreso tra 7,5 e 9,0.
2. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui l'arginina è L-arginina.
3. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra Naproxen e arginina è compreso tra 1:0,8 e 1:1,2.
4. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra Naproxen e arginina è 1:1,1.
5. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile è scelta nel gruppo comprendente bicarbonato di sodio o di potassio, carbonato di sodio o di potassio, fosfato bisodico o bipotassico, fosfato di sodio tribasico o fosfato di potassio tribasico, citrato di sodio o di potassio, tartrato di sodio o di potassio, N-metilglucammina, D-glucammina o glucosammina e loro miscele.
6. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui la sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile è bicarbonato di sodio o di potassio.
7. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare tra Naproxen e la sostanza basica ausiliaria farmaceuticamente compatibile è compreso tra 1:0,2 e 1:0,4.
8. Una forma farmaceutica per uso orale contenente una composizione secondo la rivendicazione 1 ed eccipienti idonei per l'uso farmaceutico.
9. Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 8 contenente un quantitativo di Naproxen pari a 125, 250 o 500 mg.
11
CH71194A 1993-03-26 1994-03-10 Composizione farmaceutica ad attivita analgesica contenente Naproxen e arginina. CH686403A5 (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI930582A IT1272149B (it) 1993-03-26 1993-03-26 Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH686403A5 true CH686403A5 (it) 1996-03-29

Family

ID=11365508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH71194A CH686403A5 (it) 1993-03-26 1994-03-10 Composizione farmaceutica ad attivita analgesica contenente Naproxen e arginina.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5693312A (it)
JP (1) JP3784843B2 (it)
BE (1) BE1006718A3 (it)
CA (1) CA2120048C (it)
CH (1) CH686403A5 (it)
DE (1) DE4410470A1 (it)
ES (1) ES2109131B1 (it)
FR (1) FR2703249B1 (it)
GB (1) GB2276545B (it)
IT (1) IT1272149B (it)
NL (1) NL194390C (it)
SE (1) SE517006C2 (it)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
GB9924636D0 (en) * 1999-10-18 1999-12-22 Norgine Bv Laxative preparation
US20030235629A1 (en) * 1999-11-06 2003-12-25 Janmarie Hornack Dietary supplement containing alkaline electrolyte buffers
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
ES2253326T3 (es) * 2001-11-02 2006-06-01 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenilo)propionico.
BRPI0409127A (pt) * 2003-04-11 2006-03-28 Pfizer combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
UY28583A1 (es) * 2003-10-30 2005-05-31 Roche Consumer Health Ag Forma de presentación del naproxeno sodico
US20050137262A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Hu Patrick C. Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses
EP1905427B1 (en) 2006-09-28 2010-11-24 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US8828452B2 (en) * 2007-05-22 2014-09-09 Glenn Abrahmsohn Method for pain control
JP2010528040A (ja) * 2007-05-22 2010-08-19 グレン エイブラムソーン， 疼痛管理のための方法
BRPI0800951A2 (pt) * 2008-04-09 2012-02-22 Ems Sa novos compostos derivados de taurina e seus usos, processo de sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
JP7163014B2 (ja) * 2016-10-31 2022-10-31 エスエス製薬株式会社 感冒薬
JP7163015B2 (ja) * 2016-10-31 2022-10-31 エスエス製薬株式会社 経口固形組成物
US11779541B2 (en) * 2019-03-26 2023-10-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Immediate release dosage form

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
US4344929A (en) * 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4587249A (en) * 1982-07-22 1986-05-06 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US5053396A (en) * 1985-08-27 1991-10-01 Blass David H Therapeutic composition
IT1209667B (it) * 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1197038B (it) * 1986-08-01 1988-11-25 Zambon Spa Composizione farmaceutica ad attivita' analgesica
SE463541B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
KR920700613A (ko) * 1989-05-16 1992-08-10 지구르트 퓌터 약제제
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
HUT59656A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT59692A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars

Also Published As

Publication number Publication date
BE1006718A3 (fr) 1994-11-22
US5693312A (en) 1997-12-02
SE9401005D0 (sv) 1994-03-25
NL9400481A (nl) 1994-10-17
GB2276545B (en) 1996-08-14
FR2703249A1 (fr) 1994-10-07
DE4410470A1 (de) 1994-09-29
ITMI930582A0 (it) 1993-03-26
FR2703249B1 (fr) 1995-07-13
JPH06321777A (ja) 1994-11-22
GB9405420D0 (en) 1994-05-04
NL194390C (nl) 2002-03-04
JP3784843B2 (ja) 2006-06-14
CA2120048C (en) 2004-01-27
GB2276545A (en) 1994-10-05
CA2120048A1 (en) 1994-09-27
SE517006C2 (sv) 2002-04-02
IT1272149B (it) 1997-06-11
ES2109131B1 (es) 1998-08-16
ITMI930582A1 (it) 1994-09-26
SE9401005L (sv) 1994-09-27
NL194390B (nl) 2001-11-01
ES2109131A1 (es) 1998-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4689218A (en) Effervescent composition with analgesic activity
US4834966A (en) Pharmaceutical composition with analgesic activity
CH686403A5 (it) Composizione farmaceutica ad attivita analgesica contenente Naproxen e arginina.
US20050214363A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of treatment based on diclofenac
US5500226A (en) Pharmaceutical composition having analgesic activity
US20230330079A1 (en) Orally-disintegrating film comprising naratriptan
WO2012150607A2 (en) Oral liquid composition comprising divalproex sodium and process for preparing thereof
CN111096948A (zh) 一种拉科酰胺口服液及其制备方法
AU2017317523A1 (en) Pharmaceutical solution of Asenapine for sublingual or buccal use
WO2002041892A1 (fr) Liquide hydrosoluble pour medecine interne
RU2190396C1 (ru) Сироп бромгексина

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.

Free format text: ZAMBON GROUP S.P.A.#VIALE DELLA CHIMICA, 9#VICENZA (IT) -TRANSFER TO- ZAMBON GROUP S.P.A.#VIALE DELLA CHIMICA, 9#VICENZA (IT)

PFA Name/firm changed

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A.

Free format text: ZAMBON GROUP S.P.A.#VIALE DELLA CHIMICA, 9#VICENZA (IT) -TRANSFER TO- ZAMBON GROUP S.P.A.#VIA LILLODEL DUCA 10#20091 BRESSO (MILANO) (IT)

PUE Assignment

Owner name: ZAMBON S.P.A.

Free format text: ZAMBON GROUP S.P.A.#VIA LILLO DEL DUCA 10#20091 BRESSO (MILANO) (IT) -TRANSFER TO- ZAMBON S.P.A.#VIA LILLO DEL DUCA 10#20091 BRESSO (MILANO) (IT)

PL Patent ceased