KR950002150B1 - 레보도파 메틸에스테르를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

레보도파 메틸에스테르를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 레보도파(levodopa) 메틸에스테르만을 함유하거나 또는 기타 유효성분을 포함하는 파킨슨 증후군 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
파킨슨 증후군의 특징은 뇌에서 도파민작동소 혹선 경로(dopaminergic nigrostriatal pathway)의 진행성 변성에 있다.
60년대에 행해진 생화학적 연구에 의하여 상기 질병의 발병학에 있어서 신경전달 물질, 특히 도파민의 부족이 중요한 역할을 한다는 것을 발견하였다.
신경 화학을 기초로 하여 병리학을 이해함에 있어서 이와 같은 중요한 발전은 질병에 대한 약리학적 접근 방법에 있어서 큰 변화를 초래하였으며 레보도파로서 더욱 일반적으로 알려진 도파민의 즉시형 생물학적 전구체, (-)-3-(3,4-디히드록시페닐)-L-알라닌을 치료에 도입할 수 있게 하였다.
레보도파를 사용함으로써 파킨슨 증후군의 치료를 극적으로 개선시킬 수 있었으며, 여전히 이 질병의 치료를 위해 선택되고 있다.
그러나, 만성 치료 그 자체는 종종 치료학적 효과를 점진적으로 감소시키고, 비정상적인 불수의 운동, 효능이 3-4시간으로 제한되는 경우의 ＂투여 말기 치매＂, 및 무능 정도상 뚜렷하고 갑작스러우며 거의 순간적인 변화로 나타나는 ＂온 오프(on-off) 현상＂을 포함하는 중대한 부작용을 초래한다.
혈장 농도의 변화, 및 단백질 및 아미노산과의 경쟁에 기인하는 레보도파의 장흡수에 대한 간섭과 같은 약리운동학적 요인은 레보도파 치료의 말기 합병증의 기원, 특히 ＂온-오프＂ 파동에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
브로모크립틴과 같은 도파민작동소 약제를 사용하는 또다른 치료법은 반응 파동을 방지 또는 감소시키는데 실질적인 이익을 제공하지 못한다.
파동 임상 반응에 대한 레보도파의 약리운동학적 중요성은 일정한 정맥내 주입을 통하여 약제를 투여함으로써 레보도파 혈장 농도를 안정화시키는 연구에 의하여 강조되어 왔다. 이와 같은 조건 하에서는 수 시간 동안 임상 반응을 안정하게 유지시킬 수 있다.
그러나, 레보도파 자체는 약간 가용성이고, 따라서 투여하기 위해서는 대량의 용매가 필요하기 때문에, 장기간의 일반적인 사용에는 적합하지 못하다.
레보도파 메틸에스테르는 오랫동안 공지되어 왔고, 1965년 이후, 한슨 엘. 씨. 에프(Hanson L. C. F.) 및 우틀레이 제이. 디.(Utley J. D.)가 레세르핀으로 치료한 고양이에서 뇌 카테콜라민 농도를 측정하고, 조절된 바이패스 반응에서 행위 평가를 사정함으로써 레보도파 메틸에스테르가 레보도파와 같은 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌음에도 불구하고, 사람 치료에 결코 사용되지 않았다[Psychopharmacologia, 제8호, 제140-144페이지 (1965년) 참조].
최근, 다른 실험적인 방법에 의해 레보도파 메틸에스테르는 출발 화합물만큼 유효한 것으로 확인되었으며, 따라서 파킨슨 증후군 환자의 만성 주입에 적합한 것으로 제안되었다[쿠퍼 디. 알.(Cooper D. R.) 등, Clin, Neuropharmacol. 제7(1)호, 제89-98페이지(1984년)참조].
이제, 본 발명자는 레보도파 메틸에스테르(이하, 본 명세서에서 ＂LDME＂라 함)가 놀라운 치료 효과를 갖는 특정 제약 조성물의 유효 성분으로서 사용될 수 있음을 발견하였다.
그리하여, 본 발명의 주 목적은 모든 종류의 파킨슨 증후군 및 이와 관련된 신경학적 증후군을 치료하기 위한 LDME를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 경구 투여, 협측(頰惻)투여, 설하 투여, 비경구적 투여, 직장 투여 또는 피하 경로를 통해 소량의 약제를 주입할 수 있는 휴대식 시스템에 의해 투여할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 고상 또는 액상일 수 있다.
LDME는 실제로 용해도가 크기 때문에, 바람직한 농도 및 소량의 투여량으로서 수용액상의 제약 조성물을 제제하는데 성공적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고상 제약 조성물은 전통적인 방법에 의해 캡슐제 또는 유사한 조성의 정제 형태로서 제게할 수 있다.
단위 투여량에는 유효 성분 100 내지 1,000mg을 함유시키는 것이 좋다.
경구 투여용 액상 제약 조성물은 LDME를 적합한 수용매질에 용해시켜서 제조할 수 있다.
상기 액상 조성물에는 또한 산화 방지제 킬런트(chelant) 또는 항세균 작용을 갖는 예를 들면 아스코르빈산, 메타중아황산나트륨, 시트르산염, p-히드록시벤조산염 등과 같은 방부제를 첨가할 수 있다.
완충제, 점성 조절제, 당류, 조용매, 풍미제와 같은 다른 첨가제를 제제물에 첨가시킬 수 있다.
다른 방법으로서, 조성물은 사용시 물을 타서 사용하는 분말이나 과립상 혼합물로 제조될 수 있다.
단일 투여 또는 투여 형태의 상기 조성물에는 최대 40mg/ml 농도의 유효성분을 함유시킬 수 있다.
상기한 고상 또는 액상 조성물은 경구 또는 설하 투여 방식에 의해 투여할 수 있다.
LDME를 설하 투여하는 것은 합리적인, 효과적이며, 다음과 같은 놀라운 이익을 제공한다.
- 위장관으로부터의 흡수보다 더욱 신속하고, 확실한 흡수,
- 간 순환의 바이패스
- 위 절제 수술한 환자 또는 일반적으로 흡수 기능이 손상된 환자에의 사용 가능성.
또 다른 LDME의 매우 적합한 투여 방식으로는 구강 점막의 표면에 부착하는 작은 정제에 의해 일정 시간에 약제량을 일정하게 방출시키고, 혈장 농도를 안정화시킴으로써, 결과적으로 파동 임상 반응을 피할 수 있는 협측 도출에 의한 투여가 있다.
비경구 투여용 조성물을 적합한 제약상 보조제를 사용하는 통상적인 방법으로 제제할 수 있으며, 최대 250mg/ml농도의 유효 성분을 함유시킬 수 있다.
더우기, 특히 놀라운 것은 직장 경로를 통해 LDME를 투여할 수 있다는 것이다.
직장 점막을 통해 흡수되지 않는 전구체 레보도파와는 대조적으로, LDME는 직장 투여에 의해 치료 효과를 얻기에 충분한, 감지할 수 있는 혈장 농도를 나타낸다.
직장 투여용 제약 조성물에는 단위 투여량 당 100 내지 1,000mg의 유효 성분을 함유시키는 것이 좋다.
치료 작용을 개선하기 위하여, 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 말초 데카르복실라제 억제제, 또는 데프레닐과 같은 선택성 MAO-B 억제제로부터 선택되는 다른 유효 성분과 LDME를 혼합하여 사용하는 것이 유리하다.
다음과 같이 조합한 섭생법, 즉 a) LDME+데카르복실라제 억제제, b) LDME+MAO-B 억제제, c) LDME+데카르복실라제 억제제+MAO-B 억제제에 의해 효과를 연장 및 증대시키며, 보다 신속한 약리학적 반응을 수반하고, 질병 치료에 필요한 LDME의 투여량을 현저히 감소시킬 수 있으며, 결과적으로 부작용을 감소시킬 수 있다.
치료학적 기구 및 약량학적 기구를 특정의 병리학적 조건에 더욱 적합하게 적용하기 위해서, LDME와 상기 유효 성분을 분리해서 투여할 수 있다.
다른 방법으로서, 환자에게 유효 성분으로서 LDME 및 말초 데카르복실라제 억제제 및(또는) MAO-B 억제제 모두를 함유하는 치료학적 조성물 또는 이들 모두를 투여할 수 있다.
경구 투여, 협측 투여, 설하 투여 또는 직장 투여용 고상 조성물은 단위 투여량 당 유효 성분으로서 LDME를 100 내지 300mg 함유하고, LDME 대 벤세라지드가 2:1 내지 5:1이 되는 비율로, 또는 LDME 대 카르비도파가 4:1 내지 10:1이 되는 비율로 함께 함유할 수 있으며, 이 조성물들은 유효 성분으로서, 단위 투여량 당 5mg의 데프레닐을 함유하는 경구 투여용 제약 조성물과 즉석에서 혼합 투여할 수 있다.
액상 조성물은 LDME를 50 내지 400mg/ml의 농도를 함유하고, LDME 대 벤세라지드가 2:1 내지 10:1이 되는 비율로, 또는 LDME 대 카르비도파가 4:1 내지 20:1이 되는 비율로, 또는 LDME 대 데프레닐이 20 : 1 내지 100 : 1이 되는 비율로, 또는 LDME 대 벤세라지드 대 데프레닐이 함께 각각 2 : 1 : 0.1 내지 10 : 1 : 0.1이 되는 비율로 또는 LDME 대 카르비도파 대 데프레닐이 각각 4:1:0.2 내지 20:1:0.2가 되는 비율로 함께 함유시킬 수 있다.
상기 제약 조성물은 유효 성분을 즉시 방출시키거나, 또는 성분이 계획된 대로 방출되도록 제제할 수 있다.
하기 비제한 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 예시한다.
유효 성분으로서 LDME를 함유하는 조성물.
[실시예 1]
Figure kpo00001
실시예 1의 용액에는 임의로 메타중아황산 나트륨과 같은 산화 방지제 1.5mg, 수크로스와 같은 당 100mg, 글리세롤과 같은 조용매 20mg을 첨가시킬 수 있다.
[실시예 2]
Figure kpo00002
[실시예 3]
Figure kpo00003
다른 유효 성분과 함께 LDME를 함유하는 조성물.
[실시예 4]
Figure kpo00004
상기 실시예 4에 의하여, 지시된 양의 유사한 보조제를 사용함으로써, 이하 기재된 양의 말초 데카르복실라제 억제제 및(또는) MAO 억제제와 함께 유효 성분으로서 LDME를 함유하는 조성물을 제조할 수 있었다.
[실시예 5]
Figure kpo00005
[실시예 6]
Figure kpo00006
[실시예 7]
Figure kpo00007
[실시예 8]
Figure kpo00008
상기 실시예 1에 의한 제약 조성물은 온-오프 현상을 나타내는 파킨슨 증후군 환자에게 경구 투여하여 상기 제제물 중의 LDME의 생체내 이용율과 임상 효과를 레보도파와 비교하여 평가하였다.
상기한 바와 같이, 온-오프 현상을 나타내는 환자에서는 파킨슨 징후가 비교적 심한 기간과 파킨슨 증후군이 완전히는 아니지만 대부분이 불수의 운동으로 대치되는 기간이 번갈아 나타난다.
이 결과는 매우 놀라운 일이다.
LDME는 실제로 매우 신속하게 흡수되어 투여 후 40~45분에 최대 농도 피크에 도달하였다.
표 1은 2명의 환자에게 LDME 및 레보도파를 각각 투여한 후, 시간 변화에 따른 레보도파 혈장 농도의 변화를 나타낸 데이타이다.
Figure kpo00009
LDME를 투여한 후, 체순환계 내의 레보도파 고농도가 신속하게 얻어짐으로써 치료효과의 조짐이 매우 빨리 나타났다. 즉, 본 발명의 실시예 1에 의한 조성물을 투여한 후 약 20~30분만에 치료 효과가 나타났다.
더우기, 온지속 시간으로서 나타낸 작용지속 시간은 LDME가 레보도파에 비해 더 우수하였다.
상기 예비 시험으로부터 얻은 LDME의 치료작용과 관련된 또다른 장점은, 상기 조성물 중의 약제 및 상기 투여 경로에 의하여, 3~5년 이상 치료한 파킨슨 증후군 환자의 약 1/2에서 나타나는 현상인 장기 증후군을 나타내는 환자에 있어서, 운동성(온상태)을 나타내는 순간에 운동장애를 일으키지 않는다는 점이다.
더욱 더 놀라운 점은 실시예 1에 의한 조성물을 설하 경로를 통해 투여함으로써 얻어진 결과이다.
실제로, 상기와 같은 방법에 의해 유효 성분의 흡수는 훨씬 더 신속하고, 치료효과의 조짐이 보다 더 조기에 나타나고 지속성이 있다(표 2 참조).
Figure kpo00010
특히, LDME는 액상 형태의 경구, 설하 또는 협측과 같은 특정 투여 형태 및 투여 경로에 있어서, 레보도파에 비해 현저한 장점들을 갖기 때문에, 파킨슨병 치료를 위해 유효한 치료학적 대안임이 증명되었다.
설하 및 협측 경로를 통한 투여는 위장 조직을 건너뛰므로, 위장 장애가 있는 환자 치료 방법으로 적합할 수 있다.
또 다른 LDME의 매우 적합한 투여 방법은 피하 또는 복강내 경로를 통해 소량이 약제를 주입시킬 수 있는 휴대식 시스템을 이용하는 방법이다.

Claims (10)

  1. 유효 성분으로서 레보도파 메틸에스테르(LDME) 및 제약 담체 또는 희석제를 함유하는, 파킨슨병 및 관련된 신경학적 증후군 치료에 유용한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 도파민 동근군, 콜린작용 억제제, 항우울증제, 말초 데카르복실라제 억제제, MAO-B 억제제 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 다른 유효 성분과 함께 LDME를 함유하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유효 성분으로서 LDME만을 함유하거나 또는 액상 담체 또는 희석제에 용해시킨 용액 상태의 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유효 성분으로서, LDME만을 함유하거나 또는 고상 담체 또는 희석제에 혼합시킨 고상 상태의 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구, 협측, 설하, 직장, 비경구, 주입식 시스템을 사용할 수도 있는 피하 또는 복강내 경로로 투여되는 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고상 형태일 경우, 단위 투여량 당 유효 성분을 100 내지 1,000mg 함유하고, 액상 형태일 경우, 유효 성분을 50 내지 400mg/ml 함유하는 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 단위 투여량 당 레보도파 메틸에스테르 100 내지 300mg을 레보도파 메틸에스테르 대 벤세라지드 또는 카르비도파 또는 테프레닐이 각각 2 : 1 내지 5:1, 4:1 내지 10:1, 20:1 내지 100:1이 되는 비율로 혼합시키거나 또는 이들의 혼합물과 혼합시킨 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 레보도파 메틸에스테르 50 내지 400mg/ml를 레보도파 메틸에스테르 대 벤세라지드 또는 카르비도파 또는 데프레닐이 각각 2:1 내지 10:1, 4:1 내지 20:1, 20:1 내지 100:1이 되는 비율로 혼합시키거나 또는 이들의 혼합물과 혼합시킨 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유효 성분이 서방출 또는 축차(逐次) 방출되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 위장 조직을 바이패스하도록 투여되는 조성물.
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