JPH0366616A - 脂肪酸の薬学的およびダイエット的用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 又里旦立立 本発明は脂肪酸の薬学的およびダイエツト的用途に関す
る。

−−プロス　グーンジン 近年、プロスタグランジン（ＰＧｓ）の形成および効果
に非常に大きな関心がはられれてぃる。ジホモ−Ｔ−リ
ノレン酸（ＤＧＬＡ）から導かれた１一部列のＰＧｓは
望ましい作用を有し、アラキドン酸から形成された２一
部列のＰＧｓは一部の望ましい効果と一部の望ましくな
り効果を有している。

ニー系列および２一部列ＰＧｓの人体内における生成の
概要は下記図に示すようであると信じられている。

（本頁以下余白） ↓ ＬＡ （Ｔ−リノレン酸、　　すなわ８　６，９．１２−オク
タヂカトリエン酸）↓ ＼ ２系列 エンドパーオキサイＦ ↓ ２系列ＰＧｓ この径路の大よその概要は良く知られており、必須脂肪
酸の主要な機能はプロスタグランジンの先駆体として作
用すること、すなわちＤＧＬＡから１一部列ＰＧｓが形
成され、アラキドン酸から２一部列ＰＧｓが形成される
ことが明らかにされている。更に、アラキドン酸から形
成された２２：４ｎ−６酸は、その重要性は未だ知られ
ていないが、一連のホモ−２一系列ＰＧｓを与えること
が最近見出されている。

−２＝Ｉ　　　　　　　ｋ＝ 必須脂肪酸にもまた多くの注意がはられれている。ｎ−
６必須脂肪酸および関連するｎ−３酸の代謝経路は、下
記する二つの経路において共通の酵素が関係していると
信じられている。

（本頁以下余白） −６ に二よ ２２；５６−４．７．１０．１３．１６２２：６６−４
．７．１０．１３．１６．１９これら経路は、通常は可
逆的ではなく、かつ、人間ではｎ−３およびｎ−６系列
酸の相互変換も不可能である。

これら酸は本来全てシス型構造であり、相当するオクタ
デカン酸、エイコサン酸またはトコサン酸の誘導体、た
とえばδ−９，１２−オクタデカジエン酸またはδ−４
，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸と
して組織的に命名される。しかしながら、１８：２ｎ−
６または２２：６ｎ−３のように夫々を数字で表示する
ことも便利である。

たとえば２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエン酸、（ｄｏ
ｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）　）に対して
イニシャルのＤＨＡも用いられるが、ｎ−３およびｎ−
６酸に同一の鎖長および同一不飽和度が存在する場合に
は役立たない。ｎ−６系列において、多少なりにも使用
されている俗名も示した。ｎ−３系列では、１Ｂ：３ｎ
−３のみが一般に使用された俗名のα−リノレン酸を有
する。γ−リノレン酸が用いられる以前には文献中の参
照では単にリルン酸が、特に初期の文献ではα−酸が用
いられている。

ＤＧＬＡは最も重要な物質である。ＧＬＡはほとんど完
全にかつ極めて急速に体内においてＤＧＬＡに変換され
、実際的目的にはＤＧＬＡおよびＧＬＡの経口摂取は実
質上等しいことになる。ＤＧＬＡは貯蔵形に、または、
１系列のＤＧｓに、またはアラキドン酸を経て、２系列
のＰＧｓに変換される。

のい　占と　　日の１ ダイエツト的要求を考慮すると、たとえばリノール酸は
体内で合成できないので食事から摂取しなければならな
いことが良く知られている。

しかしながら、人体はリノール酸を全ての他のｎ−６酸
に代謝することができ、従って与えられたリノール酸摂
取が適切であれば他のｎ−６酸の欠乏は見出されないと
一般に考えられていた。

しかしながら、時として食事上の欠陥、または腸の損失
または膵臓または肝臓の欠陥に起因する吸収の欠陥、ま
たは不適切な全非経口的栄養の故に血中のＬＡ水準が低
く、かつＬＡ代謝物もまた低い。しかしながら、より一
般的なことは、リノール酸が正常または高い水準にあり
ながら、その代謝生成物のＧＬＡ、ＤＧＬＡおよびＡＡ
が不足していることである。これは、ＬＡのＧＬＡへの
変換が通常では律速的であり、更に種々の状態の変化に
よって更に低下して、ＧＬＡと更に代謝物形成の不適切
な流れをもたらすためである。ＡＡが低い状態は、湿疹
、喘息およびアレルギー性鼻炎のようなアトピー性疾患
；コレストロールの上昇および冠動脈性心臓病の高い危
険性；アルコールの過剰摂取とアルコール中毒；糖尿病
：リューマチ性関節炎および全身性硬化症のような炎症
性疾患；レイノー　（Ｒａｙｎａｕｄ）病症候群のよう
な血管症れん性疾患；エプスタインーパール（Ｅｐｓｔ
ｅｉｎ−Ｂａｒ）ウィルス、気道ウィルス、エイズ、ま
たはウィルス性疲労症候群：いぼ；胸部疾患および月経
前症候群；全ての種類の癌；前立腺疾患および男性、女
性の不妊症；カテコールア５ンおよびアドレナールステ
ロイドの高い水準の放出をもたらすストレス関連性疾患
を含む。ＧＬＡまたはＤＧＬＡの摂取はＤＧＬＡの低レ
ベルを容易に改善することができる。しかしながら、Ｄ
ＧＬＡとＡＡとの間に第２の律速段階が存在するので、
ＧＬＡまたはＤＧＬＡの摂取はＡＡ水準を平常にもどす
のにしばしば失敗する。ＡＡは食事から摂取することが
できるが、通常の食事摂取は、しばしばし血漿ＡＡ水準
を正常に保つのに不適切であると思われる。従って、Ａ
Ａは細胞膜の極めて重要な構成要素であることが知られ
ているので、ＡＡの直接摂取が強く要望される場合があ
る。ＡＡは細胞膜の重要な要素であるが、不幸にして、
また血栓病、脈管系けいれんおよび炎症を含む有害な作
用を有するであろうシクロ−オキシゲナーゼおよび５−
および１２−リボオキシゲナーゼによって形成される一
連の物質の先駆体でもある。従って、医師の一部には破
局的な副作用の存在の恐れがあるので、ＡＡの摂取の価
値に著しいためらいがある。

これに対して、ＤＧＬＡは極めて望ましい二つの代謝物
、すなわちＰＧＥＩと１５−０Ｈ−ＤＧＬＡに変換され
る。ＰＧＥＩは血管拡張剤、抗血栓性および抗炎症性剤
であり、ＡＡの多くの著しい有害作用に直接に対抗する
。更に、環状のＡＭＰＯ形戒を形成することによって、
ＰＧＥＩは、細胞膜から遊離ＡＡを放出させるホスホリ
パーゼＡ２を抑制する。従ってＰＧＥ１はＡＡの細胞膜
からの放出を抑制すると共に膜中に取り入れ、ＡＡが涸
渇した細胞膜の正常構造を回復させる。遊離ＡＡのみが
有害な生成物に変換されるので、膜中へのＡＡの保持は
有害な結果の危険を低減する。ＤＧＬＡの他の代謝物の
１５−０Ｈ−ＤＧＬＡは、ＡＡを著しく有害な代謝物に
変換する５−および１２−リポキシゲナーゼ酵素の強力
な抑制剤である。

生理学的ｐＨ値において解離した遊離ＤＧＬＡおよびＤ
ＧＬＡ塩は急速にＰＧＥ１および１５−０Ｈ−ＤＧＬＡ
に変換される。ＤＧＬＡのエステル、グリセライドおよ
び他の共有結合誘導体は望ましい代謝物に急速には変換
されないがＡＡと共に投与された場合には成る種の循環
下において望ましい効果を発揮することが期待される。

崖工発−吸 本発明は、ＡＡの不足を補うための投与におけるＡＡの
望ましくない代謝物形成の危険性を低減させる方法に関
し、遊ＭＧＬＡまたはＤＧＬＡまたは生理学的ｐＨにお
いて解離したこれらの塩がＡＡと共に、または別々に、
ＡＡの不足に苦しむ患者に摂取せしめられる。

更に本発明の主題は、前記遊離ＧＬＡまたはＤＧＬＡま
たはこれらの塩でのみ製造された薬剤、薬学的に許容さ
れる希釈剤または担体と共に製造された薬剤の製造方法
に関する。かかる薬剤は、また便宜的にはＡＡを含む。

更にｎ−３必須脂肪酸は代謝物への変換においてＡＡと
競合し、ｎ−３必須脂肪酸の代謝物はＡＡの対応する代
謝物よりも一貫して有害ではないので、ＧＬＡまたはＤ
ＧＬＡは任意的にはｎ−３必須脂肪酸と、特にエイコサ
ベンクエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（Ｄ
ＨＡ）と組合せることができる。

この結果、遊離酸、モノ、ジーまたはトリグリセライド
、エチル、メチルまたは他のエステル、または下記に述
べ□るような生理学的に等価のいづれか他の誘導体のよ
うないづれかの形状におけるＡＡ摂取の危険性は、ＡＡ
をＧＬＡ／ＤＧＬＡ遊離酸またはＤＧＬＡのリチウム、
ナトリウムまたはカリウム塩のような適切なＧＬＡ／Ｄ
ＧＬＡ塩と共に供給することによって軽減される。この
組合せは、従って、血液中また組織中のＡＡ水準が正常
以下である何らかの状態、特に上述した状態の治療に用
いることができる。

このようにして与えられた、またはＧＬＡから形成され
たＤＧＬＡは少くとも二つの経路で望ましい効果をもた
らす。

１、ＤＧＬＡがＰＧＥＩに変換され、このＰＧＥＬが多
くのＡＡ代謝物、特に、そして最も強力にはトロンボキ
サン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）　Ａ　２によってもた
らされる過剰の血小板の凝集および血管収縮を弱める。

２、摂取されたＡＡの多くが細胞膜のリン脂質中に急速
に取入れられ、膜の流動性および可視性を改善する望ま
しい効果を及ぼす。細胞膜中のＡＡ水準の上昇は、ホス
ホリパーゼＡ２によって細胞膜からＡＡがより放出され
る（このことは、ＡＡをその代謝物に変換させることに
なる）ことを意味するが、ＰＣ，Ｅｌが環状ＡＭＰの水
準を高めて次第にリン脂ｔＡ２を抑制する。従って摂取
されたＤＧＬＡは摂取されたＡＡがそれが有用である細
胞膜中に残留することを確実にし、トロンボキサンＡ２
および種々のりューコトリエン（１ｅｕｋｏ　ｔｒ　１
ｅｎｅ）のような潜在的に有害な代謝物に容易に変換さ
れる遊離酸の形でリン脂質Ａ２によって放出されること
がない。

３、遊離ＡＡは環状オキシゲナーゼによって、一連のプ
ロスタグランジンおよびトロンボキサンＡ２を含む関連
物質に変換される。またＡＡは、リューコトリエンを含
む種々の前炎症性剤を形成する５−リボオキシゲナーゼ
によって、他の前炎症性剤、特に１２−ヒドロキシエイ
コサテトラエン酸（１２−ＨＥＴＥ）の形成をもたらす
１２−リポキシゲナーゼに変換される。しかしながらＤ
ＧＬＡは、５−および１２−リポキシゲナーゼの両方を
抑制する１５−０Ｈ−ＤＧＬＡの形成をもたらす。

ＡＡ゛よび　の　のノ ＡＡおよびｎ−３酸は、もし存在すれば、それ自体、ま
たは薬学的に許容され、かつ生理学的に等価の誘導体、
たとえば塩、アミド、グリセライドエステルおよびアル
キル（たとえばＣ１〜Ｃ４）エステルを含むエステル、
およびリン脂質として用いることができ、特許請求の範
囲または他のいづれかにおける酸に関する記述はかかる
誘導体の形状における記述をも含むと理解されるべきで
ある。かかる誘導体の効果は、酸自体またはその天然グ
リセライドエステルに相当する効果によって証明された
本明細書に引用された経路を考慮することにより等価で
あることが明らかにされた。従って有用な誘導体の間接
的確認は、これら誘導体が酸自体の体内における有効な
効果を有することであり、しかしながらその変換は血液
、体脂または他の組織中における濃度の、標準技術、た
とえばＰｅ１ｉｃｋらのＡｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉ
ｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓの２３項
記載″（Ｕ、Ｓ、Ａ、、ｌ１ｌｉｎｏｉｓ、　Ｃｈａｍ
ｐａｉｇｎ。

Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｏ＋１ｓｔｓ　５ｏ
ｃｉｅｔｙ発行、Ｐｅｒｋｉｎｓ編）のようなガスクロ
マトグラフ分析によって直接的に示すことができる。

概要を述べれば、この方法は好適には下記のとおりであ
る。すなわち血漿試料（１成）がクロロホルム：メタノ
ール（２：　１）で抽出され、抽出物は硫酸ナトリウム
で濾過され、蒸発乾固され、０．５１！ｄｌのクロロホ
ルム：メタノールで抽出される。脂質分がシリカゲルプ
レートによる薄層クロマトグラフィにより分離される。

必須脂肪酸含有量を最も鋭びんに反映するリン脂質分が
三フッ化ホウ素−メタノールを用いてメチル化され、得
られた脂肪酸のメチルエステルが１０％のシリカを含む
クロロホルム（ｃｈｒｏｍｏ−ｓｏｒｂ）　ＷＪＶ１０
６／２３０を充填した６フイートのカラムを用いるＨｅ
ｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ　５Ｂ８０ガスクロマトグ
ラフイを用いて分離され測定される。キャリアーガスは
ヘリウム（３０ｄ／分）である。オーブン温度τよ２°
Ｃ／分で１６５°Ｃ〜１９０’Ｃに上昇するようにプロ
グラムされる。検出器温度は２２０°Ｃであり、注入器
温度は２００°Ｃである。保持時間およびピーク面積は
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ　Ｌｅｖｅｌ　４積算
器で自動的に計算された。ピークは標準脂肪酸メチルエ
ステルとの比較によって確認した。

を工玉り上紙底生 本発明は主として治療方法および薬学的組成物について
記述したが、Ｔ−リノレン酸および他の酸は自然には食
事で補われるので、ダイエツト用マーガリンまたは他の
食品に添加することができ、かかる食品も本発明におけ
る薬剤を構成するものである。

範１１４ばｕＬ生量 ＡＡ対ＧＬＡ／ＤＧＬＡ比の有効範囲は広いが、しかし
望ましくは、この範囲は重量比で１０：ｌ〜１：１０で
あり、好ましくは４：１〜１：４である。

上記混合物におけるＡＡの投与量は望ましくは１日当り
１０■〜１０ｇであり、好ましくは１００■〜３ｇであ
る。

更に、塩が存在する場合には、塩形成基はそれ自体生理
的に許容される量、たとえばナトリウムまたはカリウム
は４ｇ／日まで、リチウムは４００■／日までであるべ
きである。

−リノレン　および　の　の 高Ｔ−リノレン酸含有量を有する油の既知の天然供給源
には　０ｅｎｏｔｈｅｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌおよび
０ｅｎｏｔｈｅｒａ　Ｉａｍａｒｃｋｉａｎａのような
月見草種の種子が含まれ、これら種子からの抽出油はγ
−リノレン酸（約８％）およびリノール酸（約７２％）
をこれらのグリセライドの形でおよび他のグリセライド
と共に含んでいる（％は全脂肪酸をべ−スとする）、Ｔ
−リノレン酸の他の供給源は、Ｂｏｒａ　ｅ　ｏｆｆｉ
ｃｊｎａｌｉｓのようなルリジサ種であり、現在のエー
カ当りの収率は低いが、０ｅｎｏｔｈｅｒａ油よりもＴ
−リノレン酸の豊富な供給源である。

醗酵によって培養できる菌類の最近の研究によれば、こ
の菌類からの油が供給源となることが約束される。

油は、冷間圧縮、種子を部分的に煮た後のねじ締め圧縮
、または溶剤抽出のような慣用的な抽出方法の一つによ
って種子から抽出される。

メチルエステルの形状の抽出油の代表的試料の分別蒸留
によれば、下記相対的比率が得られる。

パルミテート　　　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　　　１．６ オレエート１０．１５ リルエート　　　　　　　７２．６ γ−リルネート　　　　　　８．９ 防腐剤として、α−トコフェロールが油に０．１％濃度
で添加される。

上述した種子油抽出物はそれ自体で用いられ、または例
えば、もしも望むならば更に分別蒸留して主要脂肪酸成
分としてＴ−リノレン酸およびリノール酸のトリグリセ
ライドを含む、油状組成物、もしも望むならばＴ−リノ
レン酸含有量が主要部分である油状組成物を得ることも
でき、種子油抽出物は、もしもジホモ−γ−リノレン酸
存在すれば、これを安定化させる効果を有するように思
われる。

血生敗生供袷盪 ＧＬＡ以外の酸の中で、ＡＡは動物供給源から、または
Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ　ｓ」−のような成る種の菌の
醗酵から、または化学的合成によって容易に入手可能で
ある。ＤＧＬＡの天然供給源は制限されるが、しかし例
えばＭｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ　ａｌ　ｉｎａ（Ｓｈｉｍ
ｉｚｕ　ｅｔ　ａｔ、　ＪＡＯＣＳ　６６＋　Ｎａ２．
２３７〜２４１頁、１９８９年２月）のような菌供給源
がある。

酸は、これら供給源から、例えば温和な非酸化条件下に
おけるけん化、次いで気液クロマトグラフィによる分離
によって分離することができる。ＤＧＬＡの台底は困難
であるが、不可能ではなく、他の供給源となる。

果拳色延炭粗 本発明による組成物は、たとえば英国特許明細書第１．
０８２，６２４号にＷｉｌｌｉａｍｓが詳細に論じてい
るように、便宜的には経口、経腸または非経口投与に好
適な形状であり、いづれの場合においても特定の種類の
製剤については一般に極めて良く知られている。

すなわち、要求によってたとえば錠剤、カプセル、摂取
可能な液体または粉末製剤を製造することができ、また
皮膚を経由してＴ−リノレン酸または他の酸が吸収され
る局所薬が製造される。

加水分解された０ｅｎｏｔｈｅｒａ油の注射液を遊離酸
を可溶化するためのアルブミンを用いて製造することが
できる。これら製剤に防腐剤を添加するのが便利であり
、α−トコフェロールの約０．１重量％濃度がこの目的
に好適であることが見出されている。

いづれの投与量単位中に存在する活性物質の絶対量は、
用いられるべき投与量および投与法に適切な量を越える
べきではないが、しかし−方において望ましくは少ない
投与量で望ましい投与量を達成するのに適切であるべき
である。

投与量は望まれる正確な薬学的作用にもとづくべきであ
る。

太」Ｌ明 通常の方法で、製造した腸溶皮を有する、または有しな
い軟質または硬質ゼラチンカプセルおよび他の製剤を、
下記するような条件下において低いＡＡ水準に対して投
与した。

１．２００■のエチル−ＡＡおよび２００■の遊離ＤＧ
ＬＡを含む軟質ゼラチンカプセルを１日当り６個。

２．３００■のトリグリセライド形状のＡＡおよび１０
０■のＤＧＬＡのリチウム、ナトリウムまたはカリウム
塩を含む硬質ゼラチンカプセルを１日当り３個。

３．１００ｍｇのＡＡ遊離酸および２００ｍｇ（７）Ｄ
ＧＬＡ遊離酸を含む硬質ゼラチンの腸溶皮カプセルを１
日当り１２個。

４、エチルエステル、トリグリセライドまたはナトリウ
ム塩としてのＡＡの１００■／１００ｄおよびＤＧＬＡ
ナトリウム塩２．５■およびＤＧＬＡリチウム塩２５■
を含む経腸栄養液を１日当、す１００ｒｄや ５、エチル−ＡＡ　１００■／　１０（１ｍｌ！、およ
びリチウム、ナトリウムまたはカリウム−ＤＧＬＡ５０
■を含む非経口投与用乳濁液１日当り１００戚。

６、ＤＧＬＡのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩
の３０■／ｄ、およびＡＡのリチウム、ナトリウムまた
はカリウム塩の２０■／ｄｌを含む局所投与用溶液の２
０ｄを１日当り３回用いた。

７、エチルＡＡ５０■／ｌｌ１１およびナトリウム−Ｄ
ＧＬＡ５０■／ｍを含む局所投与用クリームの１０−を
１日当り３回用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アラキドン酸の不足を補うためのアラキドン酸の投
   与による体内の遊離アラキドン酸からの望ましくない代
   謝物生成の危険を軽減するための薬剤の製造方法であり
   、該薬剤をＴ−リノレン酸および／またはジホモ−γ−
   リノレン酸それ自体または生理学的ｐＨにおいて解離し
   た塩の形状の単独でまたは薬学的に許容される希釈剤ま
   たは担体と共に製造する方法。 ２、前記薬剤が投与されるべきアラキドン酸を更に含む
   請求項１記載の方法。 ３、前記薬剤がエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエ
   ン酸または他のｎ−３系列必須脂肪酸を更に含む請求項
   １または２記載の方法。 ４、アラキドン酸の不足を補うためのアラキドン酸の投
   与による体内の遊離アラキドン酸からの望ましくない代
   謝物生成の危険を軽減する方法であり、γ−リノレン酸
   および／またはジホモ−γ−リノレン酸それ自体または
   生理学的ｐＨ下において解離した塩の形状の組成物が単
   独でまたは薬学的に許容される希釈剤または担体と共に
   アラキドン酸の不足に苦しむ患者に投与され、アラキド
   ン酸が該組成物中において、または別個に投与されるこ
   とを特徴とする方法。 ５、前記組成物が更にエイコサペンタエン酸、ドコサヘ
   キサエン酸または他のｎ−３系列必須脂肪酸を含むか、
   またはかかる酸が別個に投与される請求項４記載の方法
   。