JP2722227B2 - 脂肪酸組成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は脂肪酸組成物に関する。
シクロスポリンは、例えば腎臓、心臓及び肝臓などの
臓器の移植を受ける患者の免疫系を抑制するために開発
された、重要な新しい薬物である。シクロスポリンが乾
癬、リウマチ性関節炎及び早期糖尿病のような症状に非
常に広く用いられることは、現在明らかである。疾患の
経過が免疫系の一部の異常作用に関係するような症状に
シクロスポリンが有効であることが考えられるが、これ
はまだ確実ではない。
臓器の移植を受ける患者の免疫系を抑制するために開発
された、重要な新しい薬物である。シクロスポリンが乾
癬、リウマチ性関節炎及び早期糖尿病のような症状に非
常に広く用いられることは、現在明らかである。疾患の
経過が免疫系の一部の異常作用に関係するような症状に
シクロスポリンが有効であることが考えられるが、これ
はまだ確実ではない。
シクロスポリンは11個のアミノ酸を含有する異常な環
式ペプチドである。これらの1つは炭素数9のオレフィ
ン系不飽和化合物である。変性シクロスポリンも生物学
的活性を有するが、この活性に関してはオレフィン系ア
ミノ酸が重要であるように思われる。シクロスポリンと
その生物学的に活性な同族体(シクロスポリン様化合
物)は全て、胸腺、リンパ球、その他の組織内で検出さ
れるシクロフィリンとして公知の蛋白質系に結合する。
シクロスポリンと関連化合物の生物学的活性はそれらが
シクロフィリンに特異的に結合しうる否かに依存するよ
うに思われる。
式ペプチドである。これらの1つは炭素数9のオレフィ
ン系不飽和化合物である。変性シクロスポリンも生物学
的活性を有するが、この活性に関してはオレフィン系ア
ミノ酸が重要であるように思われる。シクロスポリンと
その生物学的に活性な同族体(シクロスポリン様化合
物)は全て、胸腺、リンパ球、その他の組織内で検出さ
れるシクロフィリンとして公知の蛋白質系に結合する。
シクロスポリンと関連化合物の生物学的活性はそれらが
シクロフィリンに特異的に結合しうる否かに依存するよ
うに思われる。
残念なことには、シクロスポリンは多くの副作用を有
し、その1つは特に重要であり、せいぜい軽度ないし中
程度の症状の症病状態へのこの薬物の使用を制限してい
る。この副作用は、シクロスポリンが腎機能の障害をも
たらすことである。この腎障害の機構はまだ不明である
が、腎臓への血流量を減ずる血管の収縮が重要な役割を
演ずるように思われる。この血管収縮作用の機構も不明
であるが、アラキドン酸から誘導される高活性血管収縮
剤であるトロンボキサンA2の産生増加に関係すると考え
られる。
し、その1つは特に重要であり、せいぜい軽度ないし中
程度の症状の症病状態へのこの薬物の使用を制限してい
る。この副作用は、シクロスポリンが腎機能の障害をも
たらすことである。この腎障害の機構はまだ不明である
が、腎臓への血流量を減ずる血管の収縮が重要な役割を
演ずるように思われる。この血管収縮作用の機構も不明
であるが、アラキドン酸から誘導される高活性血管収縮
剤であるトロンボキサンA2の産生増加に関係すると考え
られる。
シクロスポリンをα−リノレン酸の代謝産物すなわち
魚油中に多少豊富に検出されるエイコサペンタエン酸
(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)と組合せて投与す
ることによって、シクロスポリンの腎副作用を軽減させ
ることも提案されている。動物では、この処置が腎臓内
のトロンボキサンA2の濃度(トロンボキサンA2の代謝産
物トロンボキサンB2として測定してTXA2)を低下させ、
血管収縮と腎障害を減ずるという実験上の証拠がある。
魚油中に多少豊富に検出されるエイコサペンタエン酸
(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)と組合せて投与す
ることによって、シクロスポリンの腎副作用を軽減させ
ることも提案されている。動物では、この処置が腎臓内
のトロンボキサンA2の濃度(トロンボキサンA2の代謝産
物トロンボキサンB2として測定してTXA2)を低下させ、
血管収縮と腎障害を減ずるという実験上の証拠がある。
必須脂肪酸の関係とその考察 哺乳動物の体内で相互転換不能であるが、脂肪酸代謝
についての次の第1表に示す関係を有する2系列の必須
脂肪酸(EFA)が存在する: 本発明は、シクロスポリンと必須脂肪酸との新たに知
られた関係に依存する。上述したように、魚油中に存在
する脂肪酸のTXA2濃度への拮抗作用によってシクロスポ
リンの不利な効果を改善することが提案されている。し
かし、魚油中に存在する脂肪酸はアラキドン酸から形成
されると有害と考えられる血管収縮性トロンボキサンA2
量を減ずるのみでなく、ジホモーガンマーリノレン酸
(DGLA)とプロスタサイクリンとからのプロスタグラン
ジンE1(PGE1)及びアラキドン酸からのPGE2のような血
管拡張性代謝産物の産生をも減ずる。従って、魚油脂肪
酸は少なくとも単独で用いる場合のシクロスポリンと併
用するために最良の作用剤ではない。しかし、DGLAはア
ラキドン酸とは異なり、血管拡張性であるかまたはこの
点に関して生物学的に不活性である代謝産物を生ずるた
め、常に血管拡張作用を有する。DGLAとアラキドン酸の
両方は腎組織中にかなり多量に検出される。DGLAとアラ
キドン酸の両方の血管拡張性代謝産物は正常な腎血流量
の維持に重要であると考えられる。DGLAは血管拡張性代
謝産物を有しないので、腎臓内のDGLA濃度を高める作用
剤を用いることが最も望ましい。
についての次の第1表に示す関係を有する2系列の必須
脂肪酸(EFA)が存在する: 本発明は、シクロスポリンと必須脂肪酸との新たに知
られた関係に依存する。上述したように、魚油中に存在
する脂肪酸のTXA2濃度への拮抗作用によってシクロスポ
リンの不利な効果を改善することが提案されている。し
かし、魚油中に存在する脂肪酸はアラキドン酸から形成
されると有害と考えられる血管収縮性トロンボキサンA2
量を減ずるのみでなく、ジホモーガンマーリノレン酸
(DGLA)とプロスタサイクリンとからのプロスタグラン
ジンE1(PGE1)及びアラキドン酸からのPGE2のような血
管拡張性代謝産物の産生をも減ずる。従って、魚油脂肪
酸は少なくとも単独で用いる場合のシクロスポリンと併
用するために最良の作用剤ではない。しかし、DGLAはア
ラキドン酸とは異なり、血管拡張性であるかまたはこの
点に関して生物学的に不活性である代謝産物を生ずるた
め、常に血管拡張作用を有する。DGLAとアラキドン酸の
両方は腎組織中にかなり多量に検出される。DGLAとアラ
キドン酸の両方の血管拡張性代謝産物は正常な腎血流量
の維持に重要であると考えられる。DGLAは血管拡張性代
謝産物を有しないので、腎臓内のDGLA濃度を高める作用
剤を用いることが最も望ましい。
DGLAは前記の第1表に示した経路によって食餌用リノ
ール酸から形成されるので、転化の第1段階はヒトにお
いて特に緩慢であり、実際に律速段階、である。食餌用
リノール酸の投与はヒトのガンマーリノレン酸(GLA)
の濃度を高めるために有利でないことが判明している
が、これとは対照的に、GLA投与によって律速段階を短
絡することはヒトのGLA濃度を高めることになる。GLAの
形成は本質的に緩慢であることの他に、老化、アトピー
性障害、糖尿病、カテコールアミン、アルコール、コレ
ステロール、及び亜鉛欠乏を含めた広範囲な要素によっ
て阻害される。
ール酸から形成されるので、転化の第1段階はヒトにお
いて特に緩慢であり、実際に律速段階、である。食餌用
リノール酸の投与はヒトのガンマーリノレン酸(GLA)
の濃度を高めるために有利でないことが判明している
が、これとは対照的に、GLA投与によって律速段階を短
絡することはヒトのGLA濃度を高めることになる。GLAの
形成は本質的に緩慢であることの他に、老化、アトピー
性障害、糖尿病、カテコールアミン、アルコール、コレ
ステロール、及び亜鉛欠乏を含めた広範囲な要素によっ
て阻害される。
GLAまたはDGLAの投与はヒトにおけるGLA濃度を高める
効果的な方法である。DGLAの若干はアラキドン酸に転化
されるが、この段階も緩慢であるので、このような投与
後にDGLA/アラキドン酸の比は上昇する。さらに、GLAの
投与はある一定の障害を有する患者におけるトロンボキ
サンB2の形成を阻害することが判明している(下記の第
2表参照)。これらの研究では、GLAを月見草オイルと
して投与した。トロンボキサン形成の阻害の機構は不明
である。しかし、DGLAはPGE1を生じさせ、PGE1がサイク
リックAMPの濃度を高める。サイクリックAMPはリン脂質
からのアラキドン酸の可動化に影響し、そのためにアラ
キドン酸からトロンボキサンとその他の代謝産物への転
化に影響を与えることが分っている酵素、ホスホリパー
ゼA2を阻害する。
効果的な方法である。DGLAの若干はアラキドン酸に転化
されるが、この段階も緩慢であるので、このような投与
後にDGLA/アラキドン酸の比は上昇する。さらに、GLAの
投与はある一定の障害を有する患者におけるトロンボキ
サンB2の形成を阻害することが判明している(下記の第
2表参照)。これらの研究では、GLAを月見草オイルと
して投与した。トロンボキサン形成の阻害の機構は不明
である。しかし、DGLAはPGE1を生じさせ、PGE1がサイク
リックAMPの濃度を高める。サイクリックAMPはリン脂質
からのアラキドン酸の可動化に影響し、そのためにアラ
キドン酸からトロンボキサンとその他の代謝産物への転
化に影響を与えることが分っている酵素、ホスホリパー
ゼA2を阻害する。
〔発明が解決しようとする課題〕 従って、本発明はシクロスポリンとの誘導体の副作
用、特に腎副作用を抑制するために、シクロスポリンと
その誘導体と共に(化学結合体を含めて)GLAまたはDGL
Aを投与することを提案する。これはDGLAからの血管拡
張性代謝産物の形成を高め、また可能ならばアラキドン
酸からのトロンボキサン形成を減ずることによって達成
される。
用、特に腎副作用を抑制するために、シクロスポリンと
その誘導体と共に(化学結合体を含めて)GLAまたはDGL
Aを投与することを提案する。これはDGLAからの血管拡
張性代謝産物の形成を高め、また可能ならばアラキドン
酸からのトロンボキサン形成を減ずることによって達成
される。
さらに、本発明はシクロスポリンの副作用を患ってい
るか、または患う危険性のある患者に脂肪酸を投与する
ことを特徴とするシクロスポリンの副作用を抑制する方
法と共に、活性薬物としてのシクロスポリンの使用を特
徴とする、シクロスポリンの副作用を抑制する薬物の製
造方法をも含む。
るか、または患う危険性のある患者に脂肪酸を投与する
ことを特徴とするシクロスポリンの副作用を抑制する方
法と共に、活性薬物としてのシクロスポリンの使用を特
徴とする、シクロスポリンの副作用を抑制する薬物の製
造方法をも含む。
GLAまたはDGLAは、魚油中に検出される脂肪酸であるE
PA、22:5 n−3及びDHAと任意に組合せることができ
る。これらの脂肪酸もトロンボキサンを減ずると考えら
れる。さらに、これらの脂肪酸はDGLAをアラキドン酸に
転化させる酸素5−デサチュラーゼを阻害することによ
って、DGLA/アラキドン酸の比を高めると考えられる。
PA、22:5 n−3及びDHAと任意に組合せることができ
る。これらの脂肪酸もトロンボキサンを減ずると考えら
れる。さらに、これらの脂肪酸はDGLAをアラキドン酸に
転化させる酸素5−デサチュラーゼを阻害することによ
って、DGLA/アラキドン酸の比を高めると考えられる。
GLA、DGLA、EPA、22:5 n−3及びDHAは1mg〜100g/
日、好ましくは50mg〜10g/日の用量でそれぞれ投与され
る。これらは1日1回投与するかまたは24時間を通して
分割投与される。
日、好ましくは50mg〜10g/日の用量でそれぞれ投与され
る。これらは1日1回投与するかまたは24時間を通して
分割投与される。
シクロスポリンとその関連化合物は0.1〜200mg/kg/日
(約5mg〜15g/日、好ましくは5〜20mg/kg/日(約0.26
〜1.5g/日)の用量で投与される。
(約5mg〜15g/日、好ましくは5〜20mg/kg/日(約0.26
〜1.5g/日)の用量で投与される。
脂肪酸とシクロスポリンの両方は経口的もしくは非経
口的にまたは他の便利な経路によって投与することがで
きる。皮膚疾患に用いるためには、シクロスポリン0.1n
g/100mg/ml、好ましくは0.1ng〜1mg/mlを含む製剤と、
脂肪酸0.1ng/100mg/ml、好ましくは0.1ng〜10mg/mlを含
む製剤を用いた局所投与が可能である。脂肪酸とシクロ
スポリンを異なる時に、異なる経路で投与することがで
きるが、シクロスポリンは強い疎水性を有するので、局
所投与用及び例えば経口投与用、非経口投与用には、シ
クロスポリンを脂肪酸中に実際に溶解することが便利で
ある。
口的にまたは他の便利な経路によって投与することがで
きる。皮膚疾患に用いるためには、シクロスポリン0.1n
g/100mg/ml、好ましくは0.1ng〜1mg/mlを含む製剤と、
脂肪酸0.1ng/100mg/ml、好ましくは0.1ng〜10mg/mlを含
む製剤を用いた局所投与が可能である。脂肪酸とシクロ
スポリンを異なる時に、異なる経路で投与することがで
きるが、シクロスポリンは強い疎水性を有するので、局
所投与用及び例えば経口投与用、非経口投与用には、シ
クロスポリンを脂肪酸中に実際に溶解することが便利で
ある。
シクロスポリンなる用語はシクロスポリン自体を包含
するのみでなく、シクロスポリン誘導体と、シクロフィ
リンに特異的に結合するためにシクロスポリンに関係す
ることが分っている、シクロスポリン様活性を有する化
合物をも含む。
するのみでなく、シクロスポリン誘導体と、シクロフィ
リンに特異的に結合するためにシクロスポリンに関係す
ることが分っている、シクロスポリン様活性を有する化
合物をも含む。
さらに、脂肪酸はグリセリド、塩、エステル、アミド
としてまたは体内で脂肪酸に転化することによって体組
織内の脂肪酸レベルを高めるような、薬理学的に許容さ
れる他の形式で投与することができ、ここでのEFAへの
言及はこのような形式を含むものとする。
としてまたは体内で脂肪酸に転化することによって体組
織内の脂肪酸レベルを高めるような、薬理学的に許容さ
れる他の形式で投与することができ、ここでのEFAへの
言及はこのような形式を含むものとする。
酸自体または酸の天然のグリセリドエステルの効果と
一致する効果によって立証されるような、これらの同等
物もここに述べる経路に入れることによって投与され
る。従って、体内で脂肪酸自体の重要な効果をこれらの
化合物が有することが、これらが有用な誘導体であるこ
との間接的な証明であるが、例えばペリック(Pelick)
らの「脂質とリポ蛋白質の分析(Analysis of Lipids a
nd Lipoproteins)」パーキンス(Perkins)編集、アメ
リカ石油化学協会(American Oil Chemists Society)
(アメリカ合衆国、イリノイ州、シャンペイン)23頁の
方法のような、標準方法による血液、体脂またはその他
の組織中の濃度のガスクロマトグラフィー分析によって
転化を直接示すこともできる。
一致する効果によって立証されるような、これらの同等
物もここに述べる経路に入れることによって投与され
る。従って、体内で脂肪酸自体の重要な効果をこれらの
化合物が有することが、これらが有用な誘導体であるこ
との間接的な証明であるが、例えばペリック(Pelick)
らの「脂質とリポ蛋白質の分析(Analysis of Lipids a
nd Lipoproteins)」パーキンス(Perkins)編集、アメ
リカ石油化学協会(American Oil Chemists Society)
(アメリカ合衆国、イリノイ州、シャンペイン)23頁の
方法のような、標準方法による血液、体脂またはその他
の組織中の濃度のガスクロマトグラフィー分析によって
転化を直接示すこともできる。
血漿サンプル(1ml)をクロロホルム:メタノール
(2:1)によって抽出する方法が大体において適してい
る。抽出液は硫酸ナトリウムを通して濾過し、蒸発乾固
させ、クロロホルム:メタノール0.5ml中に加える。脂
質分画を薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルプレ
ートによって分離する。必須脂肪酸含有量を最も敏感に
表示すると考えられるリン脂質分画を三フッ化ホウ素−
メタノールによってメチル化する。生成した脂肪酸メチ
ルエステルを、10%シラー(silar)/クロモソルブ(C
hromosorb)WAW 106/230を充填した6フィートカラム付
きヒューレット−パッカード(Hewlett-Pachard)5880
ガスクロマト装置を用いて分離、測定した。キャリヤー
ガスはヘリウム(30ml/分)である。オーブン温度を165
℃から190℃へ2℃/分の速度で上昇するようにプログ
ラムする。デテクター温度は220℃であり、インジェク
ター温度は200℃である。保持時間とピーク面積はヒュ
ーレットパッカードレベル4インテグレータによって自
動的に産出する。ピークは標準の脂肪酸メチルエステル
との比較によって同定する。
(2:1)によって抽出する方法が大体において適してい
る。抽出液は硫酸ナトリウムを通して濾過し、蒸発乾固
させ、クロロホルム:メタノール0.5ml中に加える。脂
質分画を薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルプレ
ートによって分離する。必須脂肪酸含有量を最も敏感に
表示すると考えられるリン脂質分画を三フッ化ホウ素−
メタノールによってメチル化する。生成した脂肪酸メチ
ルエステルを、10%シラー(silar)/クロモソルブ(C
hromosorb)WAW 106/230を充填した6フィートカラム付
きヒューレット−パッカード(Hewlett-Pachard)5880
ガスクロマト装置を用いて分離、測定した。キャリヤー
ガスはヘリウム(30ml/分)である。オーブン温度を165
℃から190℃へ2℃/分の速度で上昇するようにプログ
ラムする。デテクター温度は220℃であり、インジェク
ター温度は200℃である。保持時間とピーク面積はヒュ
ーレットパッカードレベル4インテグレータによって自
動的に産出する。ピークは標準の脂肪酸メチルエステル
との比較によって同定する。
パック 種々の活性物質を共に含む組成物を形成することが望
ましい場合には、個別投与用また一部一括/一部個別投
与用に提供された物質を適当な相対的量で含むパックを
製造することができ、このようなパックの使用も本発明
の範囲に含まれる。
ましい場合には、個別投与用また一部一括/一部個別投
与用に提供された物質を適当な相対的量で含むパックを
製造することができ、このようなパックの使用も本発明
の範囲に含まれる。
食餌用組成物 本発明を主として治療方法及び医薬品組成物に関連し
て述べるが、食餌用添加物の性質を有するγ−リノレン
酸、その他の酸をシクロスポリン摂取者に用いられる食
餌用マーガリンまたはその他の食品に混入できることは
理解されよう。
て述べるが、食餌用添加物の性質を有するγ−リノレン
酸、その他の酸をシクロスポリン摂取者に用いられる食
餌用マーガリンまたはその他の食品に混入できることは
理解されよう。
γ−リノレン酸とその他の酸の形態と供給源 本発明に従って用いられるγ−リノレン酸とジホモ−
γ−リノレン酸の生理的に等価な便利な誘導体には、他
の酸の場合と同様に、塩、アミド、グリセリドエステル
とアルキル(例えばC1〜C4アルキル)エステルを含め
たエステル、及びリン脂質がある。
γ−リノレン酸の生理的に等価な便利な誘導体には、他
の酸の場合と同様に、塩、アミド、グリセリドエステル
とアルキル(例えばC1〜C4アルキル)エステルを含め
たエステル、及びリン脂質がある。
望ましい場合には、天然酸または合成酸をそれ自体と
してまたは誘導体として、許容可能な薬剤用ビヒクルと
組合せることによって、本発明に用いるための医薬品組
成物を製造することができる。しかし、少なくともγ−
リノレン酸をγ−リノレン酸含量の高い入手可能なオイ
ル(ここでは「オイル」と呼ぶ)として用意することが
現在便利である。
してまたは誘導体として、許容可能な薬剤用ビヒクルと
組合せることによって、本発明に用いるための医薬品組
成物を製造することができる。しかし、少なくともγ−
リノレン酸をγ−リノレン酸含量の高い入手可能なオイ
ル(ここでは「オイル」と呼ぶ)として用意することが
現在便利である。
γ−リノレン酸含量の高いオイルの現在公知の天然の
供給源は殆んど存在しない(有意な量のジホモ−γ−リ
ノレン酸を含む天然の供給源は知られていない)。現在
入手可能な1つの供給源は、例えばエノセラ・ビエニス
・エル(Oenothera biennis L)またはエノセラ・ラマ
ルキァナ(Oenothera Lamarchiana)のような月見草種
の種子であり、これらからのオイル抽出物はγ−リノレ
ン酸(約8%)とリノール酸(約72%)をそれらのグリ
セリドとして、他のグリセリドと共に含む(%は脂肪酸
全体に基づく)。γ−リノレン酸の他の供給源は例えば
ボーラゴ・オフィシナリスのようなルリチシャ(Borag
e)種であり、これは1エーカーあたりの現在の収量は
低いが、エノセラオイルよりもγ−リノレン酸を豊富に
含む供給源である。発酵によって培養可能な菌類に関す
る最近の研究は、菌類にオイル供給源を有望なものにし
ている。
供給源は殆んど存在しない(有意な量のジホモ−γ−リ
ノレン酸を含む天然の供給源は知られていない)。現在
入手可能な1つの供給源は、例えばエノセラ・ビエニス
・エル(Oenothera biennis L)またはエノセラ・ラマ
ルキァナ(Oenothera Lamarchiana)のような月見草種
の種子であり、これらからのオイル抽出物はγ−リノレ
ン酸(約8%)とリノール酸(約72%)をそれらのグリ
セリドとして、他のグリセリドと共に含む(%は脂肪酸
全体に基づく)。γ−リノレン酸の他の供給源は例えば
ボーラゴ・オフィシナリスのようなルリチシャ(Borag
e)種であり、これは1エーカーあたりの現在の収量は
低いが、エノセラオイルよりもγ−リノレン酸を豊富に
含む供給源である。発酵によって培養可能な菌類に関す
る最近の研究は、菌類にオイル供給源を有望なものにし
ている。
オイルは、例えば種子を不完全蒸煮した後の低温圧
縮、スクリュー圧縮、または溶媒抽出のような従来の抽
出方法の1つによって種子から抽出される。
縮、スクリュー圧縮、または溶媒抽出のような従来の抽
出方法の1つによって種子から抽出される。
メチルエステルとしてのこのオイルの典型的なサンプ
ルの分留は、次の相対的割合を示す: パルミチン酸エステル 6.15 ステアリン酸エステル 1.6 オレイン酸エステル 10.15 リノール酸エステル 72.6 γ−リノレン酸エステル 8.9 上記の種子オイル抽出物はそれ自体として用いること
ができるが、望ましい場合には、例えば分留して、腫瘍
脂肪酸成分としてγ−リノレン酸とリノール酸のトリグ
リセリドを含む油状組成物を得ることができ、必要とあ
ればγ−リノレン酸を主成分とすることも可能である。
種子オイル抽出物はジホモ−γ−リノレン酸が存在する
場合にこれに対して安定化効果を及ぼすように思われ
る。
ルの分留は、次の相対的割合を示す: パルミチン酸エステル 6.15 ステアリン酸エステル 1.6 オレイン酸エステル 10.15 リノール酸エステル 72.6 γ−リノレン酸エステル 8.9 上記の種子オイル抽出物はそれ自体として用いること
ができるが、望ましい場合には、例えば分留して、腫瘍
脂肪酸成分としてγ−リノレン酸とリノール酸のトリグ
リセリドを含む油状組成物を得ることができ、必要とあ
ればγ−リノレン酸を主成分とすることも可能である。
種子オイル抽出物はジホモ−γ−リノレン酸が存在する
場合にこれに対して安定化効果を及ぼすように思われ
る。
他の酸の供給源 22:4と22:5 n−6酸の天然供給源には、屠殺場から入
手した副腎(22:5)と腎臓(22:4)があり、22:4はアメ
リカ産カミツキガメ(American Snapping Turtle)の脂
肪中に存在する。n−3酸は魚油から入手可能であり、
特に20:5 n−3と22:6 n−3は魚油から得られる。
手した副腎(22:5)と腎臓(22:4)があり、22:4はアメ
リカ産カミツキガメ(American Snapping Turtle)の脂
肪中に存在する。n−3酸は魚油から入手可能であり、
特に20:5 n−3と22:6 n−3は魚油から得られる。
酸はこれらの供給源から、例えば緩和な非酸化性条件
下でのケン化及びこれに続く分取気液クロマトグラフィ
ーによる精製によって単離される。酸の合成も困難では
あるが、不可能ではなく、酸の一供給源となりうる。
下でのケン化及びこれに続く分取気液クロマトグラフィ
ーによる精製によって単離される。酸の合成も困難では
あるが、不可能ではなく、酸の一供給源となりうる。
薬剤としての剤形 組成物は、例えばウィリアムズ(Williams)の英国特
許明細書第1,082,624号(以下これを参考とする)に詳
細に述べられているような、またいずれにせよ特定の種
類の製剤に関して一般に非常に良く知られた適当な薬剤
用ビヒクルに溶解した、経口投与、直腸投与または非経
口投与に適した形態で便宜的に存在する。従って、例え
ば錠剤、カプセル剤、消化可能な液剤もしくは粉剤を必
要に応じて製造することができ、γ−リノレン酸または
他の酸を皮膚を通して吸収させる場合には局所用製剤を
製造することができる。遊離酸を可溶化するアルブミ
ン、用いて、加水分解エノセラ油の注射液を製造するこ
とができる。
許明細書第1,082,624号(以下これを参考とする)に詳
細に述べられているような、またいずれにせよ特定の種
類の製剤に関して一般に非常に良く知られた適当な薬剤
用ビヒクルに溶解した、経口投与、直腸投与または非経
口投与に適した形態で便宜的に存在する。従って、例え
ば錠剤、カプセル剤、消化可能な液剤もしくは粉剤を必
要に応じて製造することができ、γ−リノレン酸または
他の酸を皮膚を通して吸収させる場合には局所用製剤を
製造することができる。遊離酸を可溶化するアルブミ
ン、用いて、加水分解エノセラ油の注射液を製造するこ
とができる。
製剤に保存剤を混入することが有利である。約0.1重
量%濃度のα−トコフェロールがこのために適している
ことが判明している。
量%濃度のα−トコフェロールがこのために適している
ことが判明している。
如何なる用量単位中に存在する活性物質の絶対量も投
与速度と投与形式に適当である量を超えてはならない
が、他方では少ない投与回数によって好ましい投与速度
の達成を可能にするために充分な量であることが望まし
いことは理解されよう。投与速度はさらに、望ましい正
確な薬理学的作用に依存する。
与速度と投与形式に適当である量を超えてはならない
が、他方では少ない投与回数によって好ましい投与速度
の達成を可能にするために充分な量であることが望まし
いことは理解されよう。投与速度はさらに、望ましい正
確な薬理学的作用に依存する。
有効成分に関する以外は慣用の方法によって製造され
る次の実施例によって本発明の種々な形態を説明する: 実施例1 経口投与用 シクロスポリンと脂肪酸との次の組合せを含む軟質ゼ
ラチン・カプセル剤。
る次の実施例によって本発明の種々な形態を説明する: 実施例1 経口投与用 シクロスポリンと脂肪酸との次の組合せを含む軟質ゼ
ラチン・カプセル剤。
カプセルの代わりに5mlのエマルジョン中に上記量の
有効成分を含む乳剤。
有効成分を含む乳剤。
実施例2 非経口的投与用 植物油ベース中に上記A〜Hの有効成分量を含む無菌
アンプル剤。
アンプル剤。
実施例3 静脈内投与用 静注用脂質の標準溶液に加えることのできるA〜Hに
指定した有効成分量を含む5mlの無菌アンプル中製剤と
した乳剤。
指定した有効成分量を含む5mlの無菌アンプル中製剤と
した乳剤。
実施例4 局所投与用 下記の有効成分を含有し、標準方法を用いて製造した
軟膏とクリーム(重量基準):
軟膏とクリーム(重量基準):
フロントページの続き (56)参考文献 国際公開87/6463(WO,A1) Thrombosis Resear ch,vol.42(1986),p499−509 Chemical Abstract s,vol.100(1984),abstr act no.115529 Prog,Lipid Res.,v ol.25(1986),p.331−334
Claims (10)
- 【請求項1】シクロスポリンとガンマーリノレン酸もし
くはジホモーガンマーリノレン酸または体内でこれらに
転化可能なこれらの誘導体を単独で又は薬剤用の希釈剤
もしくはキャリヤーと共に含有する医薬用組成物。 - 【請求項2】20:5,22:5及び22:6酸または体内でこれら
に転化可能なこれらの誘導体から選択したn−3必須脂
肪酸を含有する請求項1記載の医薬用組成物。 - 【請求項3】脂肪酸(または各脂肪酸)1mg〜100g/日と
シクロスポリン5mg〜15g/日を投与するための投薬の形
態にある請求項1または2記載の医薬用組成物。 - 【請求項4】脂肪酸(または各脂肪酸)50mg〜10g/日と
シクロスポリン250mg〜1.5g/日を投与するための投薬の
形態にある請求項1または2記載の医薬用組成物。 - 【請求項5】脂肪酸(または各脂肪酸)0.1ng〜100mg/m
lとシクロスポリン0.1ng〜100mg/mlを含む、局所投与用
の請求項1または2記載の医薬用組成物。 - 【請求項6】脂肪酸(または各脂肪酸)0.1ng〜10mg/ml
とシクロスポリン0.1ng〜1mg/mlを含む、局所投与用の
請求項1または2記載の医薬用組成物。 - 【請求項7】シクロスポリンの投与に伴う副作用を抑制
する請求項1、2、3、4、5または6記載の医薬用組
成物。 - 【請求項8】シクロスポリンの投与に伴う副作用を抑制
する、請求項1または2に記載の脂肪酸からなる医薬用
組成物。 - 【請求項9】脂肪酸が請求項3、4、5または6記載の
量において存在する請求項8記載の医薬用組成物。 - 【請求項10】前記副作用が腎副作用である請求項7、
8または9記載の医薬用組成物。
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