SK14502003A3

SK14502003A3 - Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid

Info

Publication number: SK14502003A3
Application number: SK14502003A
Authority: SK
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Laxdale Ltd
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-09
Publication date: 2004-10-05
Also published as: EP1390025B1; HRP20030988A2; PL364093A1; EE200300599A; CA2449199A1; IS7005A; CN1522143A; NO20035281L; DE60203494D1; NZ529339A; DE60203494T2; HUP0401343A2; BR0209749A; HUP0401343A3; HK1058883A1; US20020198177A1; MXPA03010888A; CZ299784B6; RU2003133142A; PT1390025E

Description

Oblasť techniky vynález sa vzťahuje na prostriedky obsahujúce EPA a ubichinón a ich využitie v liečbe.

Doterajší stav techniky

Kyselina ikosapentaénová (EPA, 20:5n-3) je vysoko nenasýtená mastná kyselina ktorá nachádza terapeutické použitie v rade chorôb. Terapeuticky sa používa napríklad pri liečení kardiovaskulárnych chorôb pretože znižuje hladiny triglyceridov, vyvoláva vazodilatáciu a pôsobí proti poruchám srdcového rytmu. Tiež má protizápalové účinky v chorobách ako je reumatoidná artritída, osteoartritída a zápalové ochorenie čriev. Má osožné účinky v psychiatrických a neurologických chorobách ako je schizofrénia, depresia a Huntingtonova choroba. Tiež má osožné účinky pri liečbe rakoviny najmä ako prostriedok na miernenie kachexií pri zhubných nádoroch.

EPA je obvykle mimoriadne bezpečná a nemá žiadne významné vedľajšie účinky okrem miernych gastrointestinálnych problémov. Food and Drug Administration v USA schválil dávky EPA až do 3 g/deň vo forme prípravkov z rybích olejov, ako všeobecne bezpečné (GRAS) pre bežnú populáciu.

Aj keď kyselina ikosapentaénová sa obvykle podáva vo forme s rybím olejom alebo s olejom z iných morských živočíchov alebo forme zmesných etylesterov obsahujúcich viacero iných mastných kyselín zahŕňajúcich kyselinu i

dokosahexaénovú (DHA), autori vynálezu a ich spolupracovníci teraz zistili, že terapeutické účinky sa významne zvýšia čím sú prípravky obsahujúce kyselinu ikosapentaénovú alebo jej deriváty čistejšie. Zvlášť účinné prípravky sú tie prípravky, v ktorých sú koncentrácie kyseliny dokosahexaénovej alebo jej derivátov nízke, alebo uvedené zlúčeniny nie sú vôbec prítomné (WO CO/44361). Zvlášť cenné sú prípravky, kde obsah kyseliny ikosapentaénovej je vyšší ako 90 % alebo výhodne vyšší ako 95 % a v ktorých je obsah kyseliny dokosahexaénovej pod 5 % a výhodne pod 1 %. S účinkom kyseliny ikosapentaénovej môže interferovať kyselina linolová a je preto výhodné, keď obsah kyseliny linolovej v prípravku je nižší ako 5 % a výhodne nižší ako 1 %.

Vynález sa tiež zaoberá doposial neznámym možným vedľajším účinkom EPA pri jej použití vo vysokých dávkach a v prečistených formách a poskytuje spôsob zmiernenia tohto vedľajšieho účinku. Aplikácie vynálezu sa vzťahujú nielen na EPA ale tiež na ďalšie terapeuticky významné mastné kyseliny, najmä na prekurzor kyseliny ikosapentaénovej, kyselinu stearidónovú (18:4 n-3) a na omega-6 mastné kyseliny, kyselinu gama-linolénovú (18:3 n-6), dihomo-gama-linolénovú kyselinu (20:3 n-6) a kyselinu arachidónovú (20:4 n-6).

Metabolizmus nenasýtených esenciálnych mastných kyselín (EFA) je znázornený na obr.l. EFA sú podobné vitamínom v tom zmysle, že sú pre metabolizmus človeka a živočíchov potrebné, ale nie je ich možné organizmom cicavcov syntetizovať de novo. Sú známe dve skupiny EFA: n-6 kyseliny (alebo omega-6) a n-3 kyseliny (alebo omega-3).

ľiaterské zlúčeniny, kyselina linolová (LA) zo skupiny n-6 a kyselina alfa-linolénová (ALA) zo skupiny n-3 sa predovšetkým vyskytujú v potravinách. Aby ale boli využiteľné organizmom, musia sa uvedené materské zlúčeniny previesť na takzvané odvodené mastné kyseliny ako je znázornené na obr.1. Tieto odvodené EFA potom majú kľúčové miesto v štruktúrach všetkých vnútorných a vonkajších bunkových membrán. Uvedené zlúčeniny sa potom tiež uvoľňujú z bunkových membrán po aktivácii buniek viacerými rôznymi spôsobmi ktoré prevádzajú fosfolipázy A₂, C a D na ich aktívne formy, ktoré potom priamo alebo nepriamo vedú na uvoľnenie voľných kyselín fosfolipidových membrán.

Podstata vynálezu

Vynález sa vzťahuje na spoločné podávanie ubichinónu (koenzým Q) s EPA. Najvýhodnejší spôsob uskutočnenia sa realizuje včlenením ubichinónu a EPA do jedného prostriedku. Vynález poskytuje prostriedky pre farmaceutické alebo nutričné použitie ktoré obsahujú kyselinu ikosapentaéncvú (EPA) a ubichinón v každej vhodnej asimilovatelnej forme.

Pre prostriedky podľa vynálezu je špecifické, že neobsahujú žiadnu formu kyseliny askorbovej alebo askorbát, pretože autori vynálezu zistili, že uvedené zlúčeniny majú negatívny vplyv na stabilitu prípravkov obsahujúcich kyselinu ikosapentaénovú. Ďalej, prostriedky podía vynálezu neobsahujú žiadne liečivo znižujúce hladinu triglyceridov ako je liečiva použití na znizenie prečistenej hladiny kyseliny

Samotná hladinu pantetín, pretože účinok triglyceridov by pri ikosapentaénovej mohol byť neprimerane veľký, nenasýtená kyselina má znižujúci účinok na triglyceridov. Ďalej sa vynález nevzťahuje na prostriedky v ktorých je mastná kyselina kombinovaná v jednej liekovej forme alebo v jednom balení s inhibítorom enzýmu zvoleným zc skupiny zahŕňajúcej inhibitor COX-1 a/alebo COX-2, inhibitor LOX a inhibitor jedného alebo viacero enzýmov FACL.

Vynález tiež poskytuje použitie ubichinónu (koenzým Q) a EPA na prípravu liečiva určenej na liečenie pacientov trpiacich niektorou z chorôb obvykle liečených aplikácií EPA a tiež poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie uvedených chorôb spoločným podávaním ubichinónu (koenzým Q) a EPA. Uvedené choroby zahŕňajú kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne ochorenia; choroby so zápalovou zložkou zahŕňajúce reumatoidnú artritídu a osteoartritídu, zápalové ochorenie čriev, endometriózu a astmu; choroby charakterizované abnormálnymi a bolestivými kontrakciami svalov zahŕňajúce syndrómy dráždivej časti hrubého čreva alebo močového mechúra, dysmenoreu alebo spazmu skeletálnych svalov; poruchy funkcie centrálneho a periférneho nervového systému zahŕňajúce psychiatrické a neurologické ochorenia; rakovinu a syndrómy spojené s rakovinou zahŕňajúce kachexiu.

Pomer EPA k ubichinónu je výhodne v rozmedzí 2000:1 až 1:1 a ešte výhodnejšie je v rozmedzí 200:1 až 3:1.

EPA môže byť vo forme volnej kyseliny, vo forme sodnej, draselnej, litnej alebo inej soli, vo forme ľubovoľného esteru zahŕňajúceho etylester alebo cholesterylester, vo forme amidu, fosfolipidu alebo tri-, di- alebo monoglyceridu. Je možné použiť aj ďalšie deriváty umožňujúce zvýšenie koncentrácie mastnej kyseliny v krvi alebo v tkanivách. Výhodná forma EPA je etylester alebo triglycerid. Tieto formy sú gastrointestinálnym traktom velmi dobre tolerované.

Kyselina ikosapentaénová alebo jej derivát by mali mať takú čistotu, aby interferencia s inými mastnými kyselinami alebo derivátmi mastných kyselín v kľúčových bodoch biologického účinku bola znížená. Kyselina ikosapentaénová alebo jej derivát obsiahnutý v prostriedkoch podlá vynálezu by mala mať čistotu najmenej 70 % a výhodne najmenej 80 %. Najmä je výhodné, keď kyselina ikosapentaénová alebo jej derivát má čistotu 90 % alebo vyššiu. Sú známe najmä dve esenciálne mastné kyseliny bežne sa vyskytujúce v olejoch, ktoré hrajú úlohu v interferenčných účinkoch s terapeutickými mastnými kyselinami: kyselina dokosahexaénová a kyselina linolová. Pre prostriedky podľa vynálezu platí požiadavka, aby obsah kyseliny dokosahexaénovej alebo jej derivátu a obsah kyseliny linolcvej alebo jej derivátu bol pre každú kyselinu v libovolnej forme mastnej kyseliny alebo jej derivátu v prípravkoch na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu menší ako 10 %, výhodne menší ako 5 % a velmi výhodne menší ako 1 %.

Výhodné je, aby denná dávka EPA bola v rozmedzí 100 mg až 100 g a denná dávka ubichinónu bola v rozmedzí 10 mg až 200 mg. Výhodná denná dávka EPA je v rozmedzí 0,5 g až 20 g a denná dávka ubichinónu je v rozmedzí 50 mg až 500 mg.

Liekové formy podlá vynálezu sú výhodne formy určené na orálne alebo na enterálne podanie. Okrem toho môžu byť vo formách určených na topické, vaginálne alebo rektálne podanie, alebo na parenterálne podanie, ako je intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne podanie.

Aj keď uvedené spoločné podávanie je pravdepodobne najcennejšie pri aplikácii vysokých dávok EPA, vhodné je tiež na aplikáciu všetkých dávok EPA na zníženie rizika nežiaduceho účinku a na ochranu EPA pred rizikom oxidácie in vivo.

Ubichinón, nazývaný tiež koenzým Q, je zlúčenina vyskytujúca sa vo väčšine buniek ludského organizmu (L.Ernster a G.Dallner, Biochimica Biophysica Acta 1995; 1271:195-204). Ubichinón má nižšie uvedený štruktúrny vzorec:

Molekulu ubichinónu tvorí chinónový kruh majúci polyprenylový bočný reťazec. Počet izoprénových jednotiek v bočnom reťazci je rôzny ale typický pre každý druh, pričom pre človeka je táto hodnota 10. Ubichinón má v organizme dve hlavné zistené úlohy. Po prvé je zložkou respiračného reťazca v mitochondriách kde je potrebný na normálny prenos elektrónov a tým na normálnu generáciu energie. Po druhé má silné antioxidačné vlastnosti a tak môže pomáhať na prevenciu generácie potenciálne škodlivých voľných radikálov vznikajúcich oxidáciou vysoko nenasýtených mastných kyselín ako je EPA.

V terapii je možné tiež použiť aj iné vysoko nenasýtené mastné kyseliny pričom môžu vznikať volné radikály ktoré môžu teoreticky vyvolať nežiaduce účinky. Medzi tieto mastné kyseliny patria najmä omega-6 mastné kyseliny ako je kyselina gama-linolénová, dihomo-gama-linolénová kyselina tiež ako prekurzor kyseliny ikosapentaénovej kyselina stearidónová.

Ďalším aspektom vynálezu je, že poskytuje prostriedky obsahujúce vyššie uvedené mastné kyseliny alebo ich deriváty spoločne s koenzýmom Q a tiež spôsqby liečenia alebo prevencie chorôb ktoré zahŕňajú spoločné podávanie koenzýmu Q s niektorou z mastných kyselín alebo ich derivátov ktoré sú uvedené vyššie. EPA v každom z vyššie uvedených prostriedkov podľa vynálezu môže byť doplnená alebo nahradená jednou viacero vysoko nenasýtenými mastnými kyselinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej gama-linolénovú kyselinu, dihomo-gamalinolénovú kyselinu, kyselinu arachidónovú a kyselinu stearidónovú. Rovnako tak ako v prípade použitia EPA, vstupnej formy mastnej kyseliny použitej na prípravu prostriedkov podľa vynálezu by mali obsahovať viac ako 70 % konkrétnej mastnej kyseliny, výhodne viac ako 80 % alebo 90 % a veľmi výhodne viac ako 95 %. Uvedené formy by mali tiež obsahovať menej ako 10 %, výhodne menej ako 5 % a veľmi výhodne menej ako 1 % kyseliny dokosahexaénovej alebo kyseliny linolovej.

Môžu nastať okolnosti, v ktorých je vhodné spojiť jednu z foriem obsahujúcu 70 % alebo viacej jednej mastnej kyseliny s jednou alebo s viacero ďalšími formami obsahujúcimi 70 % alebo viacej ďalšej mastnej kyseliny. Napríklad v situáciách, keď je žiadúce kombinovať mastnú kyselinu série n-3 s mastnou kyselinou série n-6, je možné vstupnú formu obsahujúcu EPA a/alebo SA so vstupnou formou obsahujúcou GLA a/alebo DGLA alebo AA a spojenú surovinu použiť na prípravu konečného produktu.

EPA a ďalšie v ľubovoľnej vhodnej EPA alebo iné mastné erytrocytov alebo v aplikuje ako je koža mastné kyseliny môžu byť použité forme vedúcej na zvýšenie koncentrácie kyseliny buď v plazme alebo v membránach tkanivách na ktoré sa prostriedok priamo . Takú zmenu koncentrácie EPA alebo inej mastnej kyseliny je možné jednoducho stanoviť štandardnými spôsobmi ako je plynová chromatografia uskutočnená po separácii lipidovej frakcie štandardnou extrakcou lipidov. Po extrakci lipidov môže pred plynovou chromatografiou prípadne nasledovať separácia skupín lipidov tenkovrstvovou chromatografiou alebo vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. EPA alebo iná mastná kyselina môže byť vo forme voľnej mastnej kyseliny, vo forme soli, vo forme esteru ako je etylester, vo forme amidu, fosfolipidu , tri-, dialebo monoglyceridu alebo v každej inej vhodnej forme.

Denná dávka EPA alebo inej mastnej kyseliny sa môže pohybovať v rozmedzí od 100 mg do 100 g, ale výhodne je v rozmedzí od 0,5 g do 2 0 g. Koncentrácia EPA alebo inej mastnej kyseliny vo vstupnom materiáli obsahujúcom EPA určenom na ďalšie spracovanie môže mať akúkoľvek hodnotu nad 70 % ale výhodne je nad 80 % alebo nad 90 % a velmi výhodne je nad 95 %.

Denná dávka ubichinónu poskytovaná prostriedkami podľa vynálezu sa môže pohybovať od 10 mg do 2000 mg ale výhodne je v rozmedzí od 50 mg do 500 mg na deň. Pomer EPA alebo inej mastnej kyseliny k ubichinónu môže byť v rozmedzí od 2000:1 do 1:1 ale výhodne je v rozmedzí od 200:1 do 3:1.

Prípravok obsahujúci EPA/inú mastnú kyselinu a ubichinón je možné spracovať do každého vhodného prostriedku alebo vehikula buď na orálne podanie, enterálne podanie, parenterálne podanie intravenóznou, intramuskulárnou alebo subkutánnou aplikáciou, alebo na topické podanie na kožu, alebo na rektálne alebo vaginálne podanie čapíkmi alebo pesarmi.

Sú preukázané terapeuticky osožné výsledky liečby viacerých chorôb podávaním esenciálnych mastných kyselín (EFA) zahŕňajúcich kyselinu ikosapentaénovú. Výhody podlá vynálezu budú preto mať široké uplatnenie. Štúdie na jednotlivých prípadoch sú opísané nižšie ale predpokladá sa, že aplikácie budú rôzne v závislosti na súčasnej a budúcej znalosti použitia EFA. Príklady udelených patentov v ktorých je demonštrované že uvedené kyseliny majú široké rozmedzie využitia vo viacerých chorobách zahŕňajú nižšie uvedené U.S.patenty: U.S.4,826,877 ; 5,847,000; 5,457,130; 4,302,447; 4,681,896; 5,198,468; 5,922,345.

Prostriedky podía vynálezu sú vhodné na liečenie všetkých foriem rakoviny a kachexie pri rakovine a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie rakoviny alebo kachexie pri rakovine.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia alebo riadenia abnormálnej srdcovej frekvencie a srdcového rytmu a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie alebo riadenie abnormálnej srdcovej frekvencie a srdcového rytmu.

Prostriedky podía vynálezu sú tiež vhodné na liečenie lubovoľných foriem psychiatrických chorôb zahŕňajúcich schizofréniu, schizoafektívne choroby, schizotypiu, depresiu, úzkosť, bipolárnu chorobu, mániu, hraničnú poruchu osobnosti, alkoholizmus a hyperaktivitný deficit pozornosti alebo všetky ďalšie psychiatrické ochorenia a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie vyššie uvedených psychiatrických chorôb.

Prostriedky podľa vynálezu je možné použiť v liečbe lubovolných foriem neurologických alebo neurodegeneratívnych chorôb zahŕňajúcich Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovú chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, Huntingtonovu chorobu a ďalšie choroby spojené s tripletovou repetitívnou sekvenciou, mŕtvicu, multiinfarktový typ a ďalšie typy demencie, roztrúsenú mozgomiešnu sklerózu, chronickú únavu a epilepsiu, a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie vyššie uvedených neurologických a neurodegeneratívnych chorôb.

Prostriedky podlá vynálezu sú vhodné na liečenie všetkých foriem zápalových chorôb zahŕňajúcich všetky formy artritídy, formy zápalových kožných chorôb zahŕňajúcich psoriázu a ekzém, astmu, všetkých foriem zápalovej gastrointestinálnej choroby zahŕňajúcej ulceróznu kolítídu a Crohnovu chorobu, a všetkých zápalových stavov orgánov zahŕňajúcich obličky, reprodukčný systém, oči a mozog a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie vyššie uvedených zápalových stavov.

Prostriedky podľa vynálezu je možné použiť na liečenie všetkých foriem kardiovaskulárnych alebo cerebrovaskulárnych chorôb a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie všetkých kardiovaskulárnych alebo cerebrovaskulárnych chorôb.

Prostriedky podľa vynálezu sú vhodné na liečenie všetkých foriem respiračných chorôb zahŕňajúcich astmu alebo chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu, a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie všetkých respiračných chorôb zahŕňajúcich astmu alebo chronickú obštrukčnú pľúcnu chorobu.

Prostriedky podľa vynálezu je možné tiež použiť na liečenie všetkých foriem metabolických ochorení zahŕňajúcich diabetes, syndróm X a všetky formy porúch metabolizmu vápnika zahŕňajúce osteoporózu, urolitiázu, alebo tvorbu kameňov v urinárnom trakte a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie všetkých vyššie uvedených metabolických porúch.

Prostriedky pódia vynálezu je možné tiež použiť na liečenie všetkých foriem ochorení obličiek alebo urinárneho traktu a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie všetkých chorôb obličkového alebo urinárneho traktu.

Prostriedky podlá vynálezu je možné tiež použiť na liečenie všetkých foriem ochorení reprodukčného systému alebo porúch menštruačného cyklu zahŕňajúcich bolesti v prsníkoch, premenľtruačný syndróm, dysmenoreu alebo endometriózu a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie choroby alebo poruchy reprodukčného systému alebo menštruačného cyklu zahŕňajúcich bolesti v prsníkoch, premenštruačný syndróm, dysmenoreu alebo endometriózu.

Prostriedky podlá vynálezu je možné tiež použiť na liečenie všetkých foriem ochorení a porúch charakterizovaných abnormálnymi alebo bolestivými svalovými kontrakciami zahŕňajúcimi syndrómy dráždivej časti hrubého čreva alebo močového mechúra alebo spazmy skeletálnych svalov, a vynález tým ďalej poskytuje spôsob liečenia vyššie uvedených stavov a použitie kombinácie prostriedku obsahujúceho mastnú kyselinu s ubichinónom v spôsobe prípravy liečiva na liečenie choroby alebo poruchy charakterizovanej abnormálnymi a bolestivými svalovými kontrakciami zahŕňajúcimi syndrómy dráždivej časti hrubého čreva alebo močového mechúra alebo spazmy skeletálnych svalov.

Je opísané, že kyselina ikosapentaénová je mastná kyselina s potenciálnymi protinádorovými vlastnosťami. Palakurthi SS. a sp. (Cancer Research 2000; 60:2919-25) opísali, že EPA môže inhibovať rast nádorových buniek a vo svojej práci uviedli predchádzajúce údaje v literatúre opisujúcej podobné zistenia. Ani Palakurthi a sp. ani autori predchádzajúcich prác ale neuvádzajú žiadnu informáciu, akým spôsobom by bolo možné previesť tieto laboratórne zistenia do protinádorovej liečby pre ľudí. V udelenom Európskom patente (EPO 464084) je opísané použitie EPA v liečbe úbytku hmotnosti spojenom s rakovinou, ale v tomto spise nie je uvedená žiadna možnosť, že by EPA mohla byť použitá na vlastnú protinádorovú liečbu.

V nižšie uvedenom príklade je opísaný stav pacienta, u ktorého sa nádor vyvíjal aj pri podávaní pravidelnej dávky etyl-EPA í g/deň. Uvedenému pacientovi bola tiež v minulých troch rokoch podávaná občasná dávka EPA 2 g/deň ale vývoj nádoru stále pokračoval. Z toho bol vyvodený záver, že dávky EPA 2 g/deň alebo nižšie nie sú pri liečení rakoviny účinné. Pri zvýšení dávky EPA na 10 g/deň sa ale veľkosť nádoru počas niekoľkých dní významne zmenšila. Toto zistenie preukazuje, že dávka samotnej EPA 10 g/deň má priamy protinádorový účinok. Dávky od 3 g/deň do 30 g/deň a výhodne 5 g/deň alebo 20 g/deň sú preto vhodné na liečenie rakoviny. EPA môže byť v lubovolnej vhodnej forme. Triglyceridová forma EPA a etylesterová forma EPA ale pomerne málo dráždi gastrointestinálny trakt a z tohto dôvodu to sú vhodné formy na podanie vyššie uvedených vysokých dávok perorálnym podaním aj keď je možné použitie EPA aj v iných formách na intravenózne podanie. EPA určená na orálne podanie by mala byť v najčistejšej možnej forme, najmenej s čistotou 70 %, výhodne s čistotou 80-90 %, a veľmi výhodne s čistotou 95 % alebo viac. Kyselina dokosahexaénová a kyselina linolová by každá mala byť obsiahnutá v množstve menšom ako 5 % a výhodne menšom ako 1 %. EPA môže byť na podávanie spracovaná do formy toboliek, tekutých prostriedkov alebo emulzií podľa požadovaného buď orálneho alebo intravenózneho spôsobu podania.

V nižšie uvedenom príklade je tiež opísaný vývoj srdcových arytmií pri podávaní vysokých dávok EPA, kde uvedené arytmie boli úspešne zvládnuté spoločným podávaním kcenzýmu Q. Uvedené arytmie sa ale nemusia pri podávaní vysokých dávok EPA vždy vyvinúť, a patentové nároky tejto prihlášky preto zahŕňajú podávanie samotnej EPA vo vysokých dávkach 3 g/deň alebo viacej na liečenie rakoviny.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pacient, 61 rokov starý muž, trpiaci formou nehodgkinského lymfómu nazývanou lymfóm z plášťových buniek bral 1 g/deň etyl-ikosapentaenoátu ako doplňujú liečbu na zlepšenie celkového zdravotného stavu. Uvedený lymfóm je charakterizovaný nadprodukciou faktora riadiaceho bunkový cyklus nazývaného cyklín Dl. Zdá sa, že cyklín Dl pôsobí na bunky v zmysle ich kontinuálneho delenia. Je opísané, že na modeloch rakoviny in vitro a v modeloch na zvieratách EPA inhibuje syntézu cyklínu Dl (SS.Palakurthi a sp., Cancer Research 2000; 60:2919-25). Na dosiahnutie vysokých hladín v nádorovom tkanive sú ale potrebné vysoké dávky liečiva.

Preto bolo rozhodnuté podávať uvedenému pacientovi dávku 10 g/deň etyl-ikosapentaenoátu s čistotou 96 % obsahujúceho menej ako 1 % kyseliny dokosahexaénovej a žiadnu detegovaťelnú kyselinu linolovú. Šiesty deň liečby došlo u pacienta na regresiu hmatatelných tumorov z čoho bolo možné usúdiť, že liečba pomocou EPA mala osožný účinok. Pacient neuviedol po liečbe s použitím EPA žiadne významné nežiadúce účinky. Desiaty deň bola ale zistená zretelne nepravidelná ako srdcová frekvencia tak rytmus: oscilácie od nízkej frekvencie okolo 60/min do vysokých okolo 150/min s veľkými nepravidelnosťami.

Nebola zistená žiadna konkrétna príčina vyššie uvedeného abnormálneho srdcového rytmu. Jednou z možností môže byť vysoký príjem EPA. EPA vo vysokých dávkach môže vyvolať tvorbu oxidovaných metabolitov ktoré môžu rušivo pôsobiť na srdcový rytmus. EPA v nízkych dávkach sa javí ako účinné antiarytmikum, ale je známe, že viacej antiarytmík môže v určitých dávkach vyvolávať arytrnické účinky.

Ubichinón môže mať na srdcový rytmus priaznivé účinky (RB.Singh a sp., Cardiovascular Drugs and Therapy 1998; 12:347-353). Pacientovi ktorému boli podávané vysoké dávky EPA sa začal podávať ubichinón v dávke 120 mg/deň. Druhý deň sa srdcová frekvencia a rytmus vrátili na normálne hodnoty, rytmus bol rovnomerný a frekvencia v klude sa pohybovala v rozmedzí 65-75/min. Po desiatich dňoch bolo podávanie ubichinónu skončené. Za ďalšie štyri dni sa zmeny frekvencie a rytmu opäť objavili. Po opätovnom nasadení ubichinónu sa srdcová frekvencia a rytmus opäť vrátili k pôvodním hodnotám. Pacient potom pokračoval v liečbe s podávaním ako ubichinónu tak vysokých dávok EPA bez ďalšieho výskytu abnormalít srdcovej frekvencie a srdcového rytmu počas štyroch mesiacov.

Príklady prostriedkov

1. Mäkké alebo tvrdé želatínové tobolky obsahujúce 500 mg EPA vo forme etylesteru, kde čistota etyl-EPA je nad 90 % a obsah kyseliny dokosahexaénovej a linolovej pre každú z uvedených zložiek je pod 5 %, s prídavkom 3 0 mg ubichinónu. Podávať je možné jednu až tridsať toboliek denne.

2. Tekutá etyl-EPA s čistotou 95 % s obsahom DHA a kyseliny linolovej pod 1 % pre každú z uvedených zložiek, aromatizovaná na prijateľnú chuť, a obsahujúca 50 mg ubichinónu na 1 g. Prostriedok je možné podávať orálne v dávkach od 0,5 g do 20 g/deň.

3. Mikrozapuzdrená etyl-EPA s 80% čistotou s obsahom DHA menším ako 10 % a obsahujúca 100 mg/g ubichinónu. Podáva sa v dávkach poskytujúcich EPA v rozmedzí od 100 mg do 20 g denne.

4. Príklad podobný príkladom 1-3 s tým rozdielom, že EPA je vo forme volnej kyseliny, sodnej soli, lítiovej soli, amidu, fosfolipidu, mono-, di- alebo triglyceridu alebo v akejkolvek ďalšej vhodnej forme.

5. Príklad podobný príkladom 1-4 s tým rozdielom, že EPA j e vo forme obsahujúcej viac ako 70 % kyseliny ikosapentaénovej a obsah DHA a kyseliny linolovej je menší ako 10 % pre každú z uvedených zložiek.

6. Príklad podobný príkladom 1-5 s tým rozdielom, že sa jedná o prostriedok obsahujúci EPA a ubichinón vhodný na parenterálne podanie, intravenóznym, intrámuskulárnym alebo subkutánnym spôsobom podania.

7. Príklad podobný príkladom 1-5 s tým rozdielom, že sa jedná o prostriedok obsahujúci EPA a ubichinón vhodný na topické podanie.

8. Príklad podobný príkladom 1-7 s tým rozdielom, že sa jedná o prostriedok kde EPA je nahradená alebo doplnená jednou alebo viacero mastnými kyselinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho kyselinu gama-linolénovú, dihomo-gama-linolénovú, kyselinu arachidónovú a kyselinu stearidónovú.

č ', f A l ·11 S

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostriedky na farmaceutické alebo nutričné použitie vyznačujúce sa tým, že sa pripravia z prípravku obsahujúceho kyselinu ikosapentaénovú (EPA) obsahujúceho viac ako 90 % EPA a menej ako 5 % kyseliny dokosahexaénovej (DHA) a menej ako 5 % kyseliny linolovej; a z ubichinónu v každej vhodne asimilovatelnej forme.

±2. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

2. Prostriedky podľa nároku Ivyznačujúce sa tým, že pomer EPA k ubichinónu je v rozmedzí 2000:1 až 1:1 a výhodne v rozmedzí 200:1 až 3:1.

3. Prostriedky podľa nároku 1 alebo 2vyznačuj úce sa t ý m , že EPA je vo forme etylesteru.

4. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúce sa tým, že čistota prípravku obsahujúceho EPA je 95 %, obsah DHA v tomto prípravku je menšia ako 1 % a obsah kyseliny linolovej je tiež menší ako 1 %.

5. Prostriedky podľa nároku 1 alebo 2vyznačuj úce sa t ý m , že EPA je vo forme voľnej kyseliny, vo forme sodnej, litnej alebo inej soli, vo forme esteru, amidu, fosfolipidu alebo vo forme tri-, di- alebo monoglyceridu.

6. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 vyznačujúce sa tým, že sú určené na podávanie dennej dávky EPA v rozmedzí 100 mg až 100 g a dennej dávky ubichinónu v rozmedzí 10 mg až 2000 mg.

7. Prostriedky podľa nároku 6vyznačuj úce tým, že sú určené na podávanie dennej dávky EPA v rozmedzí 0,5 g až 20 g a dennej dávky ubichinónu v rozmedzí 50 mg až 500 mg.

8. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vyznačujúce sa tým, že EPA je nahradená alebo doplnená jednou alebo viacerými vysoko nenasýtenými mastnými kyselinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu gamalinolénovú, kyselinu dihomo-gama-linolénovú, kyselinu arachidónovú a kyselinu stearidónovú a že použité prípravky obsahujúce mastné kyseliny obsahujú viac ako 70 % relevantnej mastnej kyseliny a menej ako 10 % DHA a menej ako 10 % kyseliny linolovej, výhodne obsahujú viac ako 90 % alebo 95 % danej mastnej kyseliny a menej ako 5 %, ešte výhodnejšie menej ako 1 % DHA a menej ako 5 %, ešte výhodnejšie menej ako 1 % kyseliny linolovej.

9. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 vyznačujúce sa tým, že materiál obsahujúci EPA alebo inú mastnú kyselinu sa spoločne s ubichinónom spracuje do formy vhodnej na orálne alebo enterálne podanie.

10. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 vyznačujúce sa tým, že materiál obsahujúci EPA alebo inú mastnú kyselinu sa spoločne s ubichinónom spracuje do formy vhodnej na topické, vaginálne alebo rektálne podanie.

11. Prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 vyznačujúce sa tým, že materiál obsahujúci EPA alebo inú mastnú kyselinu sa spoločne s ubichinónom spracuje do formy vhodnej na intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne podanie.

12 na použitie v liečení všetkých foriem rakoviny alebo kachexie pri rakovine.

13. Farmaceutické prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení lubovoľnej formy psychiatrickej choroby zahŕňajúcej schizofréniu, schizoafektívne choroby, schizotypiu, depresiu, úzkosť, bipolárnu chorobu, mániu, hraničnú poruchu osobnosti, alkoholizmus, hyperaktivitný deficit pozornosti alebo lubovoľnú ďalšiu psychiatrickú chorobu.

14. Farmaceutické prostriedky podľa ktoréhokolvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy neurologických alebo neurodegenerativnych chorôb zahŕňajúcich Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu alebo ďalšie choroby spojené s tripletovou repetitívnou sekvenciou, amyotrofickú laterálnu sklerózu, mŕtvicu, multiinfarktový typ a lubovolné ďalšie typy demencie, roztrúsenú mozgomiešnu sklerózu, chronickú únavu a epilepsiu.

15. Farmaceutické prostriedky podlá ktoréhokolvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy zápalového ochorenia zahŕňajúce všetky formy artritídy, ľubovoľnú formu zápalovej kožnej choroby zahŕňajúcu psoriázu a ekzém, astmu, lubovoľnú formu zápalovej gastrointestinálnej choroby zahŕňajúcu ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu a všetky zápalové stavy ľubovoľných ďalších orgánov zahŕňajúcich oči a mozog.

16. Farmaceutické prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy kardiovaskulárnej alebo cerebrovaskulárnej choroby.

17. Farmaceutické prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy respiračného ochorenia ako je astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba.

18:3n-6 GAMA-LINOLÉNOVÁ elongácia

18:2n-6 LINOLOVÁ delta-6-desaturácia

18. Farmaceutické prostriedky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy metabolickej choroby zahŕňajúcej diabetes, syndróm X a ľubovoľnú poruchu metabolizmu vápnika zahŕňajúcu osteoporózu, ektopickú kalcifikáciu alebo tvorbu kameňov v močových cestách.

19. Farmaceutické prostriedky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľného ochorenia obličiek alebo močových ciest.

20:5n-3

IKOSAPENTAÉNOVÁ|

DOKOSAPENTAÉNOVÁ 22:5n-3 (n-3)

20:4n-6

ARACHIDÓNOVÁ elongácia

22:4n-6

ADRENOVÁ delta-4-desaturácia

22:5n-6 DOKOSAPENTAÉNOVÁ (n-6) séria n-3

ALFA-LINOLÉNOVÁ 18:3n-3

STEARIDÓNOVÁ 19:4n-3

IKOSATETRAÉNOVÁ 20:4n-3 (n-3)

20:3n-6 ]dihomogamalínolénová| delta-5-desaturácia

20. Farmaceutické prostriedky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy ochorenia reprodukčného systému zahŕňajúcej bolesti v prsníkoch, premenštruačný syndróm, dysmenoreu alebo endometriózu.

21. Farmaceutické prostriedky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 111 na použitie v liečení ľubovoľnej formy choroby alebo poruchy charakterizovanej abnormálnymi a bolestivými svalovými kontrakciami, zahŕňajúcej syndrómy dráždivej časti hrubého čreva alebo mechúra alebo spazmu skeletálnych svalov.

22. Spoločné podávanie prípravku obsahujúceho mastnú kyselinu použitú v prostriedkoch podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 s ubichinónom pri liečení ktorékoľvek z nižšie uvedených chorôb alebo porúch:

ľubovoľné formy rakoviny;

ľubovolné formy psychiatrickej choroby zahŕňajúcej schizofréniu, schizoafektívne choroby, schizotypiu, depresiu, úzkosť, bipolárnu chorobu, mániu, hraničnú poruchu osobnosti, alkoholizmus, hyperaktivitný deficit pozornosti alebo ľubovoľnú ďalšiu psychiatrickú chorobu;

ľubovoľné formy neurologických alebo neurodegeneratívnych chorôb zahŕňajúcich Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu alebo ďalšie choroby spojené s tripletovou repetitívnou sekvenciou, amyotrofickú laterálnu sklerózu, mŕtvicu, multiinfarktový typ a ľubovoľné ďalšie typy demencie, roztrúsenú mozgomiešnu sklerózu, chronickú únavu a epilepsiu;

ľubovoľné formy zápalového ochorenia zahŕňajúce všetky formy artritídy, ľubovoľnú formu zápalovej kožnej choroby zahŕňajúcej psoriázu a ekzém, astmu, ľubovoľnú formu zápalovej gastrointestinálnej choroby zahŕňajúcej ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu a všetky zápalové stavy ľubovoľných ďalších orgánov zahŕňajúcich oči a mozog.

ľubovoľné formy kardiovaskulárnej alebo cerebrovaskulárnej choroby;

ľubovolné formy respiračnej choroby;

ľubovoľné formy metabolickej choroby zahŕňajúce diabetes, syndróm X a ľubovoľnú poruchu metabolizmu vápnika zahŕňajúcu osteoporózu, urolitiázu alebo tvorbu kameňov v močových cestách;

ľubovoľné formy ochorenia obličiek alebo močových ciest;

ľubovoľné formy choroby alebo poruchy reprodukčného systému alebo menštruačného cyklu;

ľubovoľné choroby alebo poruchy charakterizované abnormálnymi a bolestivými svalovými kontrakciami.

23. Použitie prípravku obsahujúceho mastnú kyselinu opísaného na prípravu prostriedkov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-11 a ubichinónu na prípravu liečiva určeného na liečbu ktorékoľvek z nižšie uvedených chorôb alebo porúch:

ľubovolné formy rakoviny;

ľubovoľné formy psychiatrickej choroby zahŕňajúce schizofréniu, schizoafektívne choroby, schizotypiu, depresiu, úzkosť, bipolárnu chorobu, mániu, hraničnú poruchu osobnosti, alkoholizmus, hyperaktivitný deficit pozornosti alebo ľubovoľnú ďalšiu psychiatrickú chorobu;

lubovolné formy zápalového ochorenia zahŕňajúce všetky formy artritídy, ľubovoľnú formu zápalovej kožnej choroby zahŕňajúcu psoriázu a ekzém, astmu, ľubovoľnú formu zápalovej gastrointestinálnej choroby zahŕňajúcu uiceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu a všetky zápalové stavy ľubovoľných ďalších orgánov zahŕňajúcich oči a mozog.

ľubovoľné formy kardiovaskulárnej alebo cerebrovaskulárnej choroby;

ľubovoľné formy respiračnej choroby;

ľubovoľné formy ochorenia obličiek alebo močových ciest;

24. Spôsob liečenia rakoviny alebo spôsob prípravy liečiva na liečenie rakoviny vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie viac ako 3 g/deň prípravku obsahujúceho kyselinu ikosapentaénovú podľa nároku 1 v ľubovoľnej asimilovateľnej forme.

25. Spôsob podľa nároku 24 vyznačujúci sa tým, že EPA je vo forme etylesteru alebo vo forme triglyceridu.

25. Spôsob podľa nároku 24 alebo nároku 25 vyznačujúci sa tým, že prípravok obsahujúci EPA použitý na prípravu liečiva má z hľadiska EPA vyššiu čistotu ako 80 % a výhodne vyššiu ako 50 % a obsah DHA je v uvedenom prípravku nižší ako 5 % a výhodne nižší ako 1 % a obsah kyseliny linolovej je nižší ako 5 % a výhodne je nižší ako 1 %.

27. Spôsob podľa nárokov 24 až 26 vyznačujúci sa tým, že EPA j e vo forme vhodnej na orálne podanie.

28. Spôsob podľa nárokov 24 až 26 vyznačujúci sa tým, že EPA j e vo forme vhodnej na intravenózne podanie.

29. Spôsob podľa nárokov 24 až 26 vyznačujúci sa tým, že EPA j e vo forme vhodnej na enterálne podanie.

30. Spôsob podľa nárokov 24 až 26 vyznačujúci sa tým, že druh zhubného nádoru určeného na liečenie patrí medzi druhy s nadprodukciou cykiínu Dl.

•p

I

Obr . 1

Metabolizmus esenciálnej mastnej kyseliny (EFA) séria n-6

22:6n-3 [DOKOSAHEXAÉNOVÁj