JPS6216415A - 月経前症候群治療用医薬組成物およびその治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は月経前症候群の治療に関する。

必須脂肪酸（Ｅ　Ｆ　Ａｓと略記する）には二つのタイ
プがある。その一つはα−リノレン酸から導かれたｎ−
３（またはω−３）系であり、他の一つはリノール酸か
ら導かれたｎ−６（またはω−６）系である。

リノール酸およびα−リノレン酸はビタミンと同様に人
体内で合成することができず、従ってこれらの酸は食品
として供給されなければならない。

人体は、これらの酸を下記に示すような経路に沿って代
謝することができ、かかる代謝はこれら酸がその機能を
果たすために必須であると信じられている。

共通の酵素が寄与していると信じられる代謝経路は下記
のとおりである。

（木頁以下余白） ｎ６　　　　　　　　　　　　　　ｎ−３この代謝経路
は、ヒトにおいては通常では非可逆的であり、またはｎ
−３およびｎ−５系酸は相互変換されない。

これらの酸は天然にはすべてシス−構造であり、組織的
には対応するオクタデカン酸、アイコサン酸またはトコ
サン酸の誘導体として、たとえばδ−９，１２−オクタ
デカジエン酸またはδ−４゜７、１０．１３．１６．１
９−ドコサヘキサエン酸と命名される。しかしながら、
それぞれ１８：２ｎ−６または２２：６ｎ−３のような
数字的表示が便利である。

しかしながら、たとえば２２：６ｎ−３（亘ｏｃｏｓａ
ｈｅｘａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）についてＤＮＡのイニシ
ャルもまた用いられる。

しかしながら、これは同一鎖長および同一不飽和度のｎ
−３およびｎ−６酸が存在する場合には役に立たない。

ｎ−６系においては、前記したような通俗名も多少は用
いられる。

ｎ−３系では１８：３ｎ−３のみが一般に使用される通
俗名のα−リノレン酸を有している。

初期の文献ではｒ−リノレン酸ではなく単にリルン酸と
記述され、特に初期の文献ではアルファ酸と記載されて
いる。

ヒト体内では、ｎ−３酸が優先的に代謝され。

この結果として、例えば血脩中ではα−リノレン酸（１
８：３ｎ−３）は低レベルにあり、１８：４ｎ−３およ
び２０：４ｎ−３は微量が存在するにすぎない。

これに対して、ｎ−６酸は通常では適量で存在するが、
γ−リノレン酸（以下、ＧＬＡと略記する）は低レベル
であり、リノール酸から比較的徐々に生成されるよりも
より急速にジホモ−γ−リノレン酸（以下、ＤＧＬＡと
略記する）に変換される。

いずれの系においても、代謝経路における鎖延長段階は
不飽和化よりもより急速である。

ｎ−６系酸が特に重要であるのは、プロスタグランジン
（以下、ＰＣと略記する）合成にあり、その概略は下記
に示すようであると信じられている。

（本頁以下余白） この経路の概要は良く知られており、必須脂肪酸の主要
な機能はＤＧＬＡから形成された第１の系列のＰＧおよ
びアラキドン酸（以下、ＡＡと略記する）から形成され
た第２系列のＰＧの先駆体として作用することが明白で
ある。

更に、アラキドン酸から形成された２２：４ｎ−６酸が
、その重要性は未だ知られていないが、一連のホモ−第
２系列のＰＧを与えることが近年、見出されている。Ｄ
ＧＬＡは鍵となる物質である。

ＧＬＡはほとんど完全に、かつ極めて迅速に体内におい
てＤＧＬＡに変換されるので、実際の目的にはＤＧＬＡ
およびＧＬＡの経口摂取は同じことになる。

ＤＧＬＡは貯蔵型に、または第１系列のＰＧに、または
アラキドン酸を経て第２系列のプロスタグランジンに変
化する。

食品的要求から考えれば、たとえばリノール酸は体内で
合成することができず、従って食品として摂取しなけれ
ばならないことが良く知られている。

しかしながら、人体はリノール酸を他のすべてのｎ−６
酸に代謝することができ、従って与えられたリノール酸
摂取が適切であれば、他のｎ−６酸の欠乏は見出されな
いであろうと一般に考えられていた。

しかしながら、先の特許出願（たとえば公開ヨーロッパ
特許出願１１ｈＡ０，００３，４０？　、米国特許隘４
．２７３，７６３　、公開ヨーロッパ特許出願光Ａ０゜
００４．７７０　、米国特許Ｎ１４，３０９，４１５　
、公開ヨーロッパ特許出願１１ｍＡＯ，０１９，４２３
、米国特許Ｎ［１４，３８８，３２３）において、代謝
経路における第一の酵素である、たとえばリノール酸を
ＧＬＡに変換するδ−６デサチユラーゼは、条件の変化
によっては十分には有効でないことが指摘された。

そこで、ＧＬＡまたはＤＧＬＡ酸またはこれらの両者の
摂取が提案され、種々の臨床状態の治療に有効であった
。

上記特許出願においては、プロスタグランジン代謝にお
ける必須脂肪酸の機能について主として注意がはられれ
、特に第１系列ＰＧおよび第２系列ＰＧ間の適切なバラ
ンスを確保することに注意がはられれた。

しかしながら上記出願は上述したような必須脂肪酸自体
の重要性をますます認識させるものである。

近年では必須脂肪酸に、特にｎ−６系の酸自体について
、およびプロスタグランジン代謝との関係について、ま
たｎ−３系の酸について著しい一般的関心が示されてい
る。

ｎ−６酸は、体内において細胞内および周辺の膜の構成
に特に要求され、かかる膜の柔軟性、流動性および浸透
性の保持に必要であると信じられている。

一般にＰＧに関して云えば、上述したような初期の特許
出願および本発明者による他の刊行物から明らかなよう
に、第１系列のＰＧおよびＤＧＬＡから導かれた他の代
謝生成物の作用は、全て望ましいものであるか、または
中間的である。

しかしながら、第２系列のＰＧおよびアラキドン酸から
導かれた他の代謝生成物の作用は極めて雑多であり、あ
る作用は望ましく、ある作用は極めて望ましくないもの
である。

ｎ−６酸の代謝とｎ−３酸の代謝間の相互作用が検討さ
汗、鎖延長反応（たとえばＧＬＡからＤＧＬＡの生成）
は極めて効率的であり、いずれにしても競合がほとんど
ないことが明らかになった。

これに対して、ｎ−６，ｎ−３の二系列脂肪酸は不飽和
化工程において競合する。

ｎ”−３脂肪酸はｎ−６系におけるδ−６およびδ−５
不飽和化によって妨害される。

この妨害はｎ−３脂肪酸が関係する酵素にとって実際に
基質でない場合においてさえも起こると思われる。

たとえば、２０：５ｎ−３は、リノール酸がらＧＬＡを
生成するδ−６不飽和化を競合的に禁止し、全体として
ｎ−３脂肪酸の存在はδ−５デサチユラーゼによるＤＦ
ＬＡのアラキドン酸への変換の禁止をもたらす。

従って、ｎ−３ＥＦＡｓの存在の結果として、ＤＧＬＡ
生成物（第１系列ＰＣ）のアラキドン酸生成物（第２系
列生成物）に対する比率を増加せしめるＧＬＡまたはＤ
ＧＬＡの効力は、ｎ−３酸の値とは全く別に増加する。

通常、月経前症候群と称される極めて一般的な状態の研
究において、婦人の中にはＧＬＡまたはＤＧＬＡ酸のみ
を原因としない一群があることを見出した。

しかし、これらの婦人の多くは、これらの酸をｎ−３系
酸と共に与えることによって救われる。

これらの婦人の症候群に至る機能不全は未だ明らかでな
いが、ｎ−３およびｎ−６必須脂肪酸の何らかの組合せ
が有効であろうと信じられる。

しかしながら、リノール酸をＧＬＡに、およα−リノレ
ン酸を１８：４ｎ−３に変換するδ−６デサチユラーゼ
が不足して不適当な変換を生ずるので、従ってＧＬＡま
たは高級のｎ−６酸および１８：４ｎ−３または高級の
ｎ−３酸を含む組合せがむしろ好ましいと信じられる。

上述した議論に照らして、本発明は下記のとおり要約さ
れる。

（ｉ）　　月経前症候群に苦しむ婦人に対して、リノー
ル酸またはリノール酸代謝物（ＧＬＡ。

ＤＧＬＡ、ＡＡ、２２：　４ｎ−６または２２：５ｎ−
６の一種以上、およびα−リノレン酸またはα−リノレ
ン酸代謝物（１８：　４ｎ−３，２０：　４ｎ−３゜２
０：　５ｎ−３，２２：　５ｎ−３または２２：６ｎ−
３）の一種以上の有効量をそれ自体で、またはニス゛チ
ル、塩、アミドまたは体内において酸に変換可能な誘導
体の形で、これら単独で、または薬学的に許容される担
体または希釈剤と共に投与することにより軽症の月経前
症候群を治療する方法。

（ｉｉ）　　かかる治療に使用するための上記酸または
代謝生成物の組成物。

（ｉｉｉ　）　　上記酸または代謝生成物の、月経前症
候群の治療用医薬の製造のための用途。

酸は酸それ自体で、またはエステル、アミド。

塩、または体内で酸の生物学的活性形に変換可能な他の
官能基誘導体の形で、かつ天然源または合成源からのも
のが投与される。

これら酸が種々の人体臓器中に存在することから判断し
て、重要なｎ−３ＥＦＡｓは２０：５ｎ−３および２２
：６ｎ−３である。

最も好ましくは、２０：５ｎ−３および２２：６ｎ−３
を与える１８：４ｎ−３または２０：４ｎ−３、または
これら酸自体とＧＬＡまたはＤＧＬＡとの組合せである
。

これら各酸の投与量は、ｌｎｖ〜５０ｇ／日であり、好
ましくは５０ｍｇ〜５ｇ／日であり、通常のゼラチンカ
プセルが便利である。

これら酸の通常の供給源には約９％のＧＬＡを含有する
月見草（Ｏｅｎｏ　ｔｈｅｒａ）油、および豊富な量の
２０：５ｎ−３および２２：６ｎ−３を含む海水魚また
は周遊魚からの油が含まれる。

体内で上述した代謝経路に加入する酸に変換可能な、好
適な生理学的官能基誘導体は、生理学的に許容される塩
、エステル（特にグリセリドおよび単純なＣ８〜Ｃ４ア
ルキルエステル）、アミドおよびリン脂質である。有用
な誘導体の間接的確認は、体内において酸自体の有効な
効果を有していることによってなされるが、変換は血液
、体脂または他の組織における濃度のガスクロマトグラ
フ分析、たとえば、米国、イリノイ州、チャンペイン（
Ｃｈａｍｐａｉｇｎ）　、米国油化学者協会（Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ　５ｏｃｉｅｔｙ
）発行、パーキンス（Ｐｅｒｋｉｎｓ）編集、”　Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ　ｏｆ−Ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏ
ｐｒｏｔｅｉｎｓ″、第２３頁にＰｅ１ｉｃｋらにより
述べられた標準的技術によって、直接的に示される。

本発明においては、医薬組成物の使用について主として
述べたが、ＧＬＡおよび他の酸は食品補充品の性質を有
しており、マーガリンや他の食品中に添加されることを
理解すべきである。

他の活性物質を含みかつ一般的には本明細書において食
品または医薬組成物と称される、かかる食品の使用は、
本発明の範囲内に属し、従って、医薬組成物またはこれ
に類似する用語等が特許請求の範囲で使用される。

本発明は主としてヒト用の薬品および治療について述べ
たが、動物において発生する治療を必要とする病気に対
しても、同様に獣医分野に適用可能である。

本発明により用いられる組成物は、詳細にはたとえば英
国特許明細書Ｎ１１１．０８２．６２４に記述したよう
に、経口薬、直腸薬または局所薬としての投与に好適な
形状で用いられ、いずれの場合についても特定種類の製
造は一般には良く知られていることである。　− すなわち、たとえば錠剤、カプセル、摂取可能な液体ま
たは粉末調合剤、局所用途用のクリームおよびローショ
ン、または座薬が要求に応じて製造される。

加水分解された月見草（Ｏｅｎｏ　ｔｈｅｒａ）油の注
射溶液は、遊離酸を溶解させるためにアルブミンを用い
て製造される。製造品中に、保存薬を添加することが有
利である。α−トコフェロールの約０．１重量％濃度が
この目的に好適であることが見出された。

しかしながら、いずれの投与単位においても、活性成分
の絶対量は使用されるべき摂取の割合および方法に適切
量を越えるべきではなく、しかし、一方においては少数
の投与によって望ましい摂取割合が達成されるのに適切
であるべきことが理解させるべきである。

摂取割合は望ましい的確な薬学的作用に依存すべきであ
る。

月経前症候群に対する、本発明の詳細な実施例を以下に
示す。

実施例−１ ６ｎ％の月見草油および４０％のサバ油を含むカプセル
の０．５ｇカプセルを１日あたり６回投与した。

実施例２ ７０％の月見草油および３０％のサケ油を含むカプセル
の０．５ｇカプセルを１日あたり８回投与した。

実施例３ ＧＬＡ１５０ｍｇおよび２０：５ｎ−３の１００ｍｇを
含む０．２５ｇカプセルを１日あたり３回投与した。

実施例４ Ｄ　Ｇ　Ｌ　Ａ３０ｍｇ、　Ａ　Ａ３０ｍｇ、２２：４
ｎ−６の２０■、２２：５ｎ−６の２０＋ｎ＋ｒ、　２
０　：　５　ｎ−３の５０■、２２：５ｎ−３の２０■
および２２：６ｎ−３の２０■を含むカプセルを１日あ
たり４回投与した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、リノール酸代謝生成物のγ−リノレン酸、ジホモ−
   γ−リノレン酸、アラキドン酸、２２：４ｎ−６または
   ２２：５ｎ−６の一種以上およびα−リノレン酸、また
   はα−リノレン酸の代謝生成物の１８：４ｎ−３、２０
   ：４ｎ−３、２０：５ｎ−３、２２：５ｎ−３または２
   ２：６ｎ−３の一種以上を、それ自体で、またはエステ
   ル、塩、アミドまたは体内において酸に変換可能な他の
   誘導体の形で、単独で、または許容しうる製薬用担体ま
   たは希釈剤と共に用いたことを特徴とする月経前症候群
   治療用医薬組成物。 ２、使用したリノール酸の代謝生成物がγ−リノレン酸
   およびジホモ−γ−リノレン酸の中の一種または両方で
   ある特許請求の範囲第１項記載の月経前症候群治療用医
   薬組成物。 ３、各酸の量が投与量あたり１ｍｇ〜５０ｇ、好ましく
   は５０ｍｇ〜５ｇまたはこれらの約数である特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の月経前症候群治療用医薬
   組成物。 ４、リノール酸、リノール酸代謝生成物のγ−リノレン
   酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、２２：４
   ｎ−６または２２：５ｎ−６の一種以上、およびα−リ
   ノレン酸、またはα−リノレン酸の代謝生成物の１８：
   ４ｎ−３、２０：４ｎ−３、２０：５ｎ−３、２２：５
   ｎ−３または２２：６ｎ−３の一種以上を、それ自体で
   、またはエステル、塩、アミドまたは体内で酸に変換可
   能な他の誘導体の形で有効量を単独で、または許容しう
   る製薬用担体または希釈剤と共に軽症の月経前症候群に
   苦しむ婦人に投与することを特徴とする月経前症候群の
   治療方法。 ５、使用したリノール酸の代謝生成物がγ−リノレン酸
   およびジホモ−γ−リノレン酸の一種または両方である
   特許請求の範囲第４項記載の月経前症候群の治療方法。 ６、有効量が前記各酸の１ｍｇ〜５０ｇ／日、好ましく
   は５０ｍｇ〜５ｇ／日である特許請求の範囲第４項また
   は第５項記載の月経前症候群の治療方法。 ７、リノール酸、またはリノール酸代謝生成物の一種以
   上およびα−リノレン酸、またはα−リノレン酸代謝生
   成物の一種以上の組成物を用いる特許請求の範囲第４項
   、第５項または第６項記載の月経前症候群の治療方法。