CZ299784B6

CZ299784B6 - Lécivo obsahující EPA a ubichinon pro lécení non-Hodgkinova lymfomu, psychiatrických a neurologických chorob

Info

Publication number: CZ299784B6
Application number: CZ20033196A
Authority: CZ
Inventors: Frederick Horrobin@David
Original assignee: Laxdale Limited
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-09
Publication date: 2008-11-26
Also published as: NO20035281D0; DE60203494D1; WO2002096408A1; JP2004531568A; SK14502003A3; IL159038A0; ES2238568T3; EP1390025A1; CA2449199A1; EE200300599A; HUP0401343A2; RU2003133142A; IL159038A; HUP0401343A3; NZ529339A; PT1390025E; EP1390025B1; ATE291910T1; CZ20033196A3; CN1268328C

Abstract

Použití prípravku na bázi eikosapentaenové kyseliny (EPA) obsahujícího více než 90 % EPA a méne než5 % dokosahexaenové kyseliny (DHA) a méne než 5 %kyseliny linolové; a ubichinonu v asimilovatelné forme pro výrobu léciva pro lécení kterékoliv z dále uvedených chorob nebo poruch: non-Hodgkinova lymfomu; schizofrenie, schizoafektivních chorob, schizotypie, deprese, úzkosti, bipolární choroby, mánie, hranicní poruchy osobnosti, alkoholismu, hyperaktivitního deficitu pozornosti nebo libovolné další psychiatrické choroby; Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby nebo další choroby spojené s "tripletovou repetitivní sekvencí", amyotrofické laterální sklerózy, demence, multiinfarktové demence, roztroušené mozkomíšní sklerózy, chronické únavy a epilepsie.

Description

Léčivo obsahující EPA a ubichinon pro léčení nonliodgkinova lymfomu, psychiatrických a neurologických chorob

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva obsahuj ící ho EPA a ubichinon pro léčení non-l -lodgkinova lymfomu, psychiatrických a neurologických chorob.

Dosavadní stav techniky

Kyselina ikosapentaenová (EPA, 20:5n—3) je vysoce nenasycená mastná kvselina která nachází terapeutické použití v řadě chorob. Terapeuticky se používá například při léčení kardiovaskulár15 nich chorob, protože snižuje hladiny triglyceridn, vyvolává vazodilataci a působí proti poruchám srdečního rytmu. Také má protizánčtlivč účinky v chorobách jako je revmatoidní artritida, osteoartritida a zánět li vé onemocnění střev. Má prospěšné účinky v psychiatrických a neurologických chorobách jako je schizofrenie, deprese a Huntingtonova choroba. Rovněž má prospěšné účinky při léčbě rakoviny, zejména jako prostředek pro mírnění kachexií při zhoubných nádorech.

EPA je obvykle mimořádně bezpečná a nemá žádné významně vedlejší účinky kromě mírných gastrointestinálních problému. Food and Drug Administration v USA schválil dávky EPA až do 3 g/den ve formě přípravků z rybích olejů, jako „obecně bezpečné (GRAS)“ pro běžnou populaci,

2? Ačkoliv kyselina ikosapentaenová se obvykle podává ve formě s rybím olejem nebo s olejem z jiných mořských živočichů nebo formě směsných ethylesteru obsahujících více jiných mastných kyselin zahrnujících kyselinu dokosahexacnovou (DUA), autoři vynálezu a jejich spolupracovníci nyní zjistili, že terapeutické účinky se významně zvýší čím jsou přípravky obsahující kyselinu ikosapentaenovou nebo její deriváty čistší. Zvláště účinné přípravky jsou ty přípravky, to ve kterých jsou koncentrace kyseliny dokosahexacnové nebo jejich derivátů nízké, nebo uvedené sloučeniny nejsou vůbec přítomné (WO 00/44 361). Zvláště cenné jsou přípravky, kde obsah kyseliny ikosapentaenové je vyšší než 90 % nebo výhodně vyšší než 95 % a ve kterých je obsah kyseliny dokosahexacnové pod 5 % a výhodně pod 1 %. S účinkem kyseliny ikosapentaenové může interferovat kyselina linolová a je proto výhodné, když obsah kyseliny linolové v přípravku ts je nižší než 5 % a výhodně nižší než I %.

Vynález se rovněž zabývá dosud neznámým možným vedlejším účinkem EPA při jejím použití ve vysokých dávkách a v přečištěných formách a poskytuje způsob zmírnění tohoto vedlejšího účinku. Aplikace vynálezu se vztahují nejen na EPA ale rovněž na další terapeuticky významné •to mastné kyseliny, zejména na prekurzor kyseliny ikosapentaenové, kyselinu stearidonovou (18:4 n-3) a na omega-6 mastné kyseliny, kyselinu gama-linolenovou (18:3 n-6), dihomo-gamalinolenovou kyselinu (20:3 n-6) a kyselinu arachidonovou (20:4 n-6).

Metabolismus nenasycených esenciálních mastných kyselin (EFA) je znázorněný na obr. 1. EEA jsou podobné vitaminům v tom smyslu, že jsou pro metabolismus člověka a živočichů potřebné, ale není je možné organismem savců syntetizovat de novo. Jsou známé dvě skupiny EFA: n-6 kyseliny (nebo omega-6) a n-3 kyseliny (nebo omega-3).

Mateřské sloučeniny, kyselina linolová (EA) ze skupiny n-6 a kyselina alfa-linolcnová ALA) zc

5(i skupiny n-3 se především vyskytují v potravinách. Nicméně aby byly využitelně organismem, musí se uvedené mateřské sloučeniny převést na takzvané odvozené mastné kyseliny, jak je znázorněné na obr. 1. Tyto odvozené EEA pak mají klíčové místo ve strukturách všech vnitřních a vnějších buněčných membrán. Uvedené sloučeniny se pak rovněž uvolňují z buněčných membrán po aktivaci buněk více různými způsoby, které převádějí Ibsfolipázy A₂. C a D na jejich

- I CZ 299784 B6 aktivní formy, které pak přímo nebo nepřímo vedou k uvolnění volných kyselin fosfolipidových membrán.

CA 2 052 577 a GB 2 229 363 se týkají léčení rakoviny a kachexie. pomocí EPA a

WO 00/23 069 se týká léčení mitochondriopatií. Publikace Jalai 1. et al.: Correspondence GissiPrevenzione Trial The Larteel, Vol. 354. 30 Oetober 1999. str. 1556 se týká léčení chorob srdce zahrnujících srdeční příhody a akutní infarkt myokardu podáváním kombinace rybího tuku s ubichinonem, io

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití přípravku na bázi eikosapentaenové kyseliny (EPA), obsahujícího více než 90 % EPA a méně než 5 % dokosahexaenové kyseliny (DHA) a méně než 5 % kyseliny linolové: a ubiehínonu (koenzymu Q) v asimilovatelné formě pro výrobu léčiva pro léčení kterékoliv z dále uvedených chorob nebo poruch: non Hodgkinova lymťomu: schizofrenie, schizoafektivních chorob, schizotypie. deprese, úzkosti, b i polární choroby, mánie, hraniční poruchy osobnosti, alkoholismu, hyperaktivitního deficitu pozornosti nebo libovolné další psychiatrické choroby: Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby. Huntingtonovy choroby nebo další choroby spojené s „tri pieto vou repetit i vní sekvencí“, amyotrofické laterální sklerózy, demence, muItiinfarktové demence, roztroušené mozkomíšní sklerózy, chronické únavy a epilepsie.

Přípravek na bázi EPA s výhodou obsahuje více než 95 % EPA. méně než 1 % DF1A a méně než 1 % kyseliny linolové. Poměr EPA k ubiehínonu je s výhodou od 2000 : 1 do 1 : I, přednostně od

2> 200 : 1 do 3 : 1. EPA může býl s výhodou ve formě volné kyseliny, sodné, lithné nebo jiné soli, esteru, amidu, fosfolipidu nebo tri- di- nebo monoglyceridu. Zvláště přednostně se používá ve formě ethylesteru.

Léčivo přednostně obsahuje denní dávku EPA v rozmezí od 100 mg do 100 mg, zvláště pak od

0,5 do 20 g a denní dávku ubiehínonu v rozmezí od 10 do 2000 mg, zejména od 50 do 500 mg.

Pro prostředky podle vynálezu je specifické, že neobsahují žádnou formu kyseliny askorbové nebo askorbát, protože autoři vynálezu zjistili, že uvedené sloučeniny mají negativní vliv na stabilitu přípravků obsahujících kyselinu ikosapentaenovou. Dále, prostředky podle vynálezu neob35 sáhuji žádné léčivo snižující hladinu triglyceridů jako je pantethin, protože účinek léčiva na snížení hladiny triglyceridů by při použití přečištěné kyseliny ikosapentenové mohl být nepřiměřeně velký. Samotná nenasycená kyselina má snižující účinek na hladinu triglyceridů. Dále se vynález nevztahuje na prostředky, ve kterých je mastná kyselina kombinovaná v jedné lékové formě nebo v jednom balení s inhibitorem enzymu zvoleným ze skupiny zahrnující inhibitor COX-l a/nebo

COX-2. inhibitor LOX a inhibitor jednoho nebo více enzymů EACL.

Vynález rovněž poskytuje použití ubiehínonu (koenzym Q) a EPA pro přípravu léčiva určené k léčení pacientů trpících některou z chorob obvykle léčených aplikací EPA a rovněž poskytuje způsob léčení nebo prevence uvedených chorob společným podáváním ubiehínonu (koenzym Q) a EPA. Uvedené choroby zahrnují kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění; choroby se zánět li vou složkou zahrnující revmatoidní artritidu a ostcoartritidu. zánčtlivá onemocnění střev, endometriózu a astma; choroby charakterizované abnormálními a bolestivými kontrakcemi svalů zahrnující syndromy dráždivého tračníku nebo močového měchýře, dysmenoreu nebo spasma skelctálních svalů; poruchy funkce centrálního a periferního nervového systému zahrnující psy50 chiatrická a neurologická onemocnění; rakovinu a syndromy spojené s rakovinou zahrnující kachexii.

Poměr EPA k ubiehínonu je výhodně v rozmezí 2000:1 až 1:1 a ještě výhodněji jc v rozmezí 200:1 až 3:1.

- 7. CZ 299784 B6

EPA může být ve formě volné kyseliny, ve formě sodné, draselné, litbnc nebo jiné soli, ve formě libovolného esteru zahrnujícího ethylester nebo cholesteryiester, ve formě amidu, fosfolipidů nebo tri-, di- nebo nionoglyceridu. Je možné použít i další deriváty umožňující zvýšení koncentrace mastné kyseliny v krvi nebo v tkáních. Výhodná forma EPA jc ethylester nebo triglyeerid.

Tyto formy jsou gastrointestinálním traktem velmi dobře tolerované.

Kyselí na ikosapentaenová nebo 'CÍ derivát b^v mě!^1, mít takovou čistotu abv interference s ¹ mírni

JV J 1 I IV* *·* ^{1 1} * J J ^{1 v 4} Ul 111 i JC 1 1 t 1 * 1 1 V* V * >J 1.4 J ⁴ ”·^ν * V, * V I W V/ J * I I I I mastnými kyselinami nebo deriváty mastných kyselin v klíčových bodech biologického účinku byla snížená. Kyselina ikosapentaenová nebo její derivát obsažený v prostředcích podle vynálezu ío by měla mít čistotu nejméně 70 % a výhodně nejméně 80 %. Zejména je výhodné, když kyselina ikosapentaenová nebo její derivát má čistotu 90 % nebo vyšší. Jsou známé zejména dvě esenciální mastné kyseliny běžně se vyskytující v olejích, které hrají roli v interferenčních účincích s terapeutickými mastnými kyselinami: kyselina dokosahexaenová a kyselina linolová. Pro prostředky podle vynálezu platí požadavek, aby obsah kyseliny dokosahexaenové nebo jejího deri15 vátu a obsah kyseliny linolové nebo jejího derivátu byl pro každou kyselinu v libovolné formě mastné kyseliny nebo jejího derivátu v přípravcích pro použití v prostředcích podle vynálezu menší než 10 %, výhodně menší než 5 % a velmi výhodně menší než 1 %.

Výhodné je. aby denní dávka EPA byla v rozmezí 100 mg až 100 g a denní dávka ubichinonu byla v rozmezí 10 až 200 mg. Výhodná denní dávka EPA je v rozmezí 0,5 až 20 g a denní dávka ubichinonu je v rozmezí 50 až 500 mg.

Lékové formy podle vynálezu jsou výhodně formy určené pro orální nebo pro enteráhií podání. Mimoto mohou být ve formách určených pro topickč, vaginální nebo rektální podání, nebo pro parenterální podání, jako je intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní podání.

Ačkoliv uvedené společné podávání je pravděpodobně nejcennější při aplikaci vysokých dávek EPA, vhodné je rovněž pro aplikaci všech dávek EPA ke snížení rizika nežádoucího účinku a k ochraně EPA před rizikem oxidace in vivo.

Ubiehinon, nazývaný rovněž koenzym Q, je sloučenina vyskytující se ve většině buněk lidského organismu (L. Ernsler a G. Dallner, Biochimica Biophysica Acta 1995: 1271:195-204). Ubiehinon má níže uvedený strukturní vzorec:

Molekulu ubichinonu tvoří chinonový kruh mající polyprenylový postranní řetězec. Počet isoprenových jednotek v postranním řetězci jc různý ale typický pro každý druh, přičemž u člověka je tato hodnota 10. Ubiehinon má v organismu dvě hlavní zjištěné úlohy. Za prvé je složkou respi40 račního řetězce v mitochondriích kde je potřebný pro normální přenos elektronů a tím pro normální generaci energie, Za druhé má silné antioxidační vlastnosti a tak může napomáhat k prevenci generace potenciálně škodlivých volných radikálů vznikajících oxidací vysoce nenasycených mastných kyselin jako je EPA.

* 1

V terapii je možné rovněž použít i jiné vysoce nenasycené mastné kyseliny přičemž mohou vznikat volné radikály které mohou teoreticky vyvolat nežádoucí účinky. Mezi tyto mastné kyseliny patří zejména omega-6 mastné kyseliny jako je kyselina gama-linolenová, dihomo-gama-lino5 lenová kyselina rovněž jako prekurzor kyseliny ikosapentaenové kyselina stearidonová.

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje prostředky obsahující vvše uvedené mastné kyseliny nebo jejich deriváty společně s koenzymem Q a rovněž způsoby léčení nebo prevence chorob které zahrnují společné podávání koenzymu Q s některou z mastných kyselin nebo jejich derivá10 tů, které jsou uvedené výše. EPA v každém zvýše uvedených prostředku podle vynálezu může být doplněná nebo nahrazená jednou více vysoce nenasycenými mastnými kyselinami zvolenými ze skupiny zahrnující gam a-l i no lenovou kyselinu, dihomo-gama-linolenovou kyselinu, kyselinu arachidonovou a kyselinu stearidonovou. Stejně tak jako v případě použití EPA. vstupní formy mastné kyseliny použité pro přípravu prostředků podle vynálezu by měly obsahovat více než i? 70% konkrétní mastné kyseliny, výhodně více než 80 % nebo 90 % a velmi výhodné více než 95 %. Uvedené formy by měly rovněž obsahovat méně než 10 %, výhodně méně než 5 % a velmi výhodně méně než 1 % kyseliny dokosahexaenové nebo kyseliny linolové.

Mohou nastat okolnosti, ve kterých je vhodné spojit jednu z forem obsahující 70 % nebo více ?o jedné mastné kyseliny s jednou nebo s více dalšími formami obsahujícími 70 % nebo více další mastné kyseliny. Například v situacích, kdy je žádoucí kombinovat mastnou kyselinu série n-3 s mastnou kyselinou série n-6, je možné vstupní formu obsahující EPA a/nebo SA se vstupní formou obsahující GEA a/nebo DGEA nebo AA a spojenou surovinu použít k přípravě konečného produktu.

EPA a další mastné kyseliny mohou použité v libovolné vhodné formě vedoucí ke zvýšení koncentrace EPA nebo jiné mastné kyseliny bud¹ v plasmě, nebo v membránách erytroeytů nebo v tkáních na které se prostředek přímo aplikuje jako je kůže. Takovou změnu koncentrace EPA nebo jiné mastné kyseliny je možné snadno stanovit standardními způsoby jako je plynová chro50 matografie provedená po separaci lipidové frakce standardní extrakcí lipidů. Po extrakci lipidů může před plynovou ehroniatografií případně následovat separace skupin lipidů tenkovrstvou chromatografíí nebo vysokoúěinnou kapalinovou chromatografíí. EPA nebo jiná mastná kyselina může být ve formě volné mastné kyseliny, ve formě soli, ve formě esteru jako je ethylester. ve formě amidu, fosfolipídu, tri—, di- nebo monoglyceridu nebo v každé jiné vhodné formě.

Denní dávka EPA nebo jiné mastné kyseliny se může pohybovat v rozmezí od 100 mg do 100 g, ale výhodně je v rozmezí od 0.5 do 20 g. Koncentrace EPA nebo jiné mastné kyseliny ve vstupním materiálu obsahujícím EPA určeném k dalšímu zpracování může mít jakoukoliv hodnotu nad 70 % ale výhodně je nad 80 % nebo nad 90 % a velmi výhodně je nad 95 %.

Denní dávka ubichinonu poskytovaná prostředky podle vynálezu se může pohybovat od 10 do 2000 mg ale výhodně je v rozmezí od 50 do 500 mg na den. Poměr EPA nebo jiné mastné kyseliny k ubichinonu může být v rozmezí od 2000:1 do 1:1 ale výhodně je v rozmezí od 200:1 do 3:1.

Přípravek obsahující EPA/jinou mašinou kyselinu a ubichinon lze zpracovat do každého vhodného prostředku nebo vehikula buď pro orální podání, enterální podání, parenterálni podání intravenózní. iiitramuskulární nebo subkutánní aplikací, nebo pro topické podání na kůži, nebo pro rektální nebo vaginální podání čípky nebo pesary.

5o Jsou prokázané terapeuticky prospěšné výsledky léčby více chorob podáváním esenciálních mastných kyselin (ΕΓΑ) zahrnujících kyselinu ikosapeniaenovou. Výhody podle vynálezu budou proto mít široké uplatnění. Studie na jednotlivých případech jsou popsané níže ale předpokládá se. že aplikace budou různé v závislosti na současné a budoucí znalosti použití El·’A. Příklady udělených patentů ve kterých je demonstrované že uvedené kyseliny mají široké rozmezí využití

-4C7. 299784 B6 ve více chorobách zahrnují níže uvedené US patenty; US 4 826 877; US 5 847 000; US 5 457 130; US 4 302 447; US 4 681 896; US 5 198 468: US 5 922 345.

Prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro léčení všech forem rakoviny a kachexie při rakovině a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu subichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení rakoviny ηρ bo k achexie při rakovmč.

Vynález dále poskytuje způsob léčení nebo řízení abnormální srdeční frekvence a srdečního rytio mu a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení nebo řízení abnormální srdeční frekvence a srdečního rytmu.

Prostředky podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení libovolných forem psychiatrických chorob zahrnujících schizofrenii, schizoafektivní choroby, schizotypii, depresi, úzkost, bipolární chorobu, mánii, hraniční poruchu osobnosti, alkoholismus a hyperaktivitní deficit pozornosti nebo všechna další psychiatrická onemocnění a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení výše uvedených psychiatrických chorob.

Prostředky podle vynálezu je možné použít v léčbě libovolných forem neurologických nebo neurodegenerati vních chorob zahrnujících Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu, I luntingtonovu chorobu a další choroby spojené s „tri pieto vou repetitivní sekvencí“, mrtvici, mu Iti infarktový typ a další typy demence, roztroušenou mozkomíšní sklerózu. chronickou únavu a epilepsii, a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení výše uvedených neurologických a neurodegenerativních chorob.

Prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro léčení všech forem zánětlivých chorob zahrnujících všechny formy artritidy, formy zánětlivých kožních chorob zahrnujících psoriázu a ekzém, astma, všech forem zánětlivé gastrointestinální choroby zahrnující uleerózní kolitidu a Crohnovu chorobu, a všech zánětlivých stavů orgánů zahrnujících ledviny, reprodukční systém, oči a mozek a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení výše uvedených zánětlivých stavů.

Prostředky podle vynálezu je možné použil pro léčení všech forem kardiovaskulárních nebo eerebrovaskulárních chorob a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení všech kardiovaskulárních nebo eerebrovaskulárních chorob.

Prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro léčení všech forem respiračních chorob zahrnujících astma nebo chronickou obstrukční plicní nemoc, a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavu a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení všech respiračních chorob zahrnujících astma nebo ehro45 nickou obstrukční plicní nemoc.

Prostředky podle vynálezu je možné rovněž použít pro léčení všech forem metaboliekých onemocnění zahrnujících diabetes, syndrom X a všechny formy poruch metabolizmu vápníku zahrnující osteoporózu, urolitiázu, nebo tvorbu kamenů v urinárním traktu a vynález tím dále posky50 tuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení všech výše uvedených metabolický-ch poruch.

Prostředky podle vynálezu je možné rovněž použít pro léčení všech forem onemocnění ledvin nebo urinárního traktu a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití

- 5 CZ 299784 B6 kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení všech chorob ledvinového nebo urinárního traktu.

Prostředky podle vynálezu je možné rovněž použít pro léčení všech forem onemocnění repro5 dukčního systému nebo poruch menstruačního cyklu zahrnujících bolesti v prsech, premenstruační syndrom, dysmenoreu nebo endometriózu a vynález tím dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a ooužití kombinace nrostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení choroby nebo poruchy reprodukčního systému nebo menstruačního cyklu zahrnujících bolesti v prsech, premenstruační syndrom, dysmenoreu nebo ío endometriózu.

Prostředky podle vynálezu je možné rovněž použít pro léčení všech forem onemocnění a poruch charakteristických abnormálními nebo bolestivými svalovými kontrakcemi zahrnujícími syndromy dráždi vého tračníku nebo močového měchýře nebo spasma skeletálních svalů, a vynález lim dále poskytuje způsob léčení výše uvedených stavů a použití kombinace prostředku obsahujícího mastnou kyselinu s ubichinonem ve způsobu přípravy léčiva pro léčení choroby nebo poruchy charakterizované abnormálními a bolestivými svalovými kontrakcemi zahrnujícími syndromy dráždi vého tračníku nebo močového měchýře nebo spasma skeletálních svalů.

Je popsané, že kyselina ikosapentaenová je mastná kyselina s potenciálními protinádorovými vlastnostmi. Palakurthi SS. a sp. (Cancer Research 2000; 60:2919-25) popsali, že EPA může inhibovat růst nádorových buněk a své práci uvedli předcházející údaje v literatuře popisující podobná zjištění. Nicméně ani Palakurthi a sp. ani autoři předchozích prací neuvádějí žádnou informaci, jakým způsobem by bylo možné převést tato laboratorní zjištění do protinádorové léčby u lidí. V udělen cm Evropském patentu (EP 464 084) je popsané použití EPA v léčbě úbytku hmotnosti spojeném s rakovinou, ale v tomto spisu není uvedená žádná možnost, že by EPA mohla být použitá k vlastní protinádorové léčbě.

V níže uvedeném příkladu je popsaný slav pacienta, u kterého se nádor vyvíjel i při podávání so pravidelné dávky ethyl-EPA 1 g/den. Uvedenému pacientovi byla rovněž v minulých třech letech podávaná občasná dávka EPA 2 g/den ale vývoj nádoru stále pokračoval. Z toho byl vyvozený závěr, že dávky EPA 2 g/den nebo nižší nejsou při léčení rakoviny účinné. Nicméně při zvýšení dávky EPA na 10 g/den, velikost nádoru se během několika dnů významně zmenšila. Toto zjištění prokazuje, že dávka samotné EPA 10 g/den má přímý protinádorový účinek. Dávky od 3 g/den do 30 g/den a výhodně 5 g/den nebo 20 g/den jsou proto vhodné pro léčení rakoviny. EPA může být v libovolné vhodné formě. Nicméně triglyeeridová forma EPA a elhyleslerová forma EPA poměrně málo dráždí gastrointestinální trakt a z tohoto důvodu to jsou vhodné formy pro podání výše uvedených vy sokých dávek perorálnim podáním i když je možné použití EPA i v jiných formách pro Íntravenózní podání. EPA určená pro orální podání by měla být v nej čistší možné

4d formě, nejméně o čistotě 70 %, výhodně o čistotě 80 až 90 %, a velmi výhodně o čistotě 95 % nebo více. Kyselina dokosahexaenová a kyselina linolová by každá měla být obsažená v množství menším než 5 % a výhodně menším než 1 %. EPA může být pro podávání zpracovaná do formy tobolek, tekutých prostředků nebo emulzí podle požadovaného buď orálního, nebo intravenózního způsobu podání.

V níže uvedeném příkladu je rovněž popsaný vývoj srdečních ary tmi í při podávání vysokých dávek EPA, kde uvedené arytmie byly úspěšně zvládnuté společným podáváním koenzymu Q. Nicméně uvedené arytmie se nemusí při podávání vysokých dávek EPA vždy vyvinout, a patentové nároky této přihlášky proto zahrnují podávání samotné EPA ve vysokých dávkách 3 g/den so nebo více pro léčení rakoviny.

- 6 CZ 299784 B6

Příklady provedení vynálezu

Pacient. 61 let starý muž, trpící formou nehodgkinského lymfomu nazývanou lymfom z plášťových buněk bral 1 g/den ethyl-ikosapentaenoátu jako doplňují léčbu pro zlepšení celkového zdra5 volního stavu. Uvedený lymfom je charakterizovaný nadprodukcí faktoru řídicího buněčný cyklus nazývaného cyklin Dl. Zdá se, že cyklin Dl působí na buňky ve smyslu jejich kontinuálního dělení. Je popsané, že na modelech rakoviny m vitro a v modelech na zvířatech EPA mhibuje syntézu cyklinu Dl (SS.Palakurthi a sp., Cancer Research 2000; 60:2919-25). Nicméně k dosažení vysokých hladin v nádorové tkáni jsou potřebné vysoké dávky léčiva.

Proto bylo rozhodnuto podávat uvedenému pacientovi dávku 10 g/den ethyl-ikosapentaenoátu o čistotě 96 % obsahujícího méně než 1 % kyseliny dokosahexaenové a žádnou detekovatelnou kyselinu linolovou. Šestý den léčby došlo u pacienta k regresi hmatatelných tumorů z čehož bylo možné usoudit, že léčba pomocí EPA měla prospěšný účinek. Pacient neuvedl po léčbě s použi15 tím EPA žádné významné nežádoucí účinky. Nicméně desátý den byla zjištěná zřetelné nepravidelná jak srdeční frekvence tak rytmus: k oscilacím od nízké frekvence okolo 60/min do vysokých okolo 150/min s velkými nepravidelnostmi.

Nebyla zjištěná žádná konkrétní příčina výše uvedeného abnormálního srdečního rytmu. Jednou z možností může být vysoký příjem EPA. EPA ve vysokých dávkách může vyvolat tvorbu oxidovaných metabolitú které mohou rušivě působil na srdeční rytmus. EPA v nízkých dávkách se jeví jako účinné antiaiytmikum. ale je známé, že více antiarytmik může v určitých dávkách vyvolávat arytmické účinky.

Ubichinon může na srdeční rytmus mít příznivé účinky (RB. Singh a sp.. Cardiovascular Drugs and Therapy 1998; 12:347-353). Pacientovi kterému byly podávané vysoké dávky EPA se začal podávat ubichinon v dávce 120 mg/den. Druhý den se srdeční frekvence a rytmus vrátily na normální hodnoty, rytmus byl rovnoměrný a frekvence v klidu se pohybovala v rozmezí 65-75/min. Po deseti dnech bylo podávání ubichinonu ukončené. Za další čtyři dny se změny frekvence a rytmu opět objevily. Po opětném nasazení ubichinonu se srdeční frekvence a rytmus opět navrátily k původním hodnotám. Pacient pak pokračoval v léčbě s podáváním jak ubichinonu tak vysokých dávek EPA bez dalšího výskytu abnormalit srdeční frekvence a srdečního rytmu po čtyři měsíce.

Příklady prostředků

1. Měkké nebo tvrdé želatinové tobolky obsahující 500 mg EPA ve formě ethyl esteru, kde čistota ethyl-EPA je nad 90 % a obsah kyseliny dokosahexaenové a linolové pro každou z uvedených složek je pod 5 %. s přídavkem 30 mg ubichinonu. Podávat je možné jednu až třicet tobolek denně.

2. Tekutá ethyl EPA o čistotě 95 % s obsahem DHA a kyseliny linolové pod 1 % pro každou z uvedených složek, aromatizovaná na přijatelnou chuť, a obsahující 50 mg ubichinonu na 1 g. Prostředek je možné podávat orálně v dávkách od 0,5 do 20 g/den.

3. Mikrozapouzdřená ethyl-EPA o 80% čistotě s obsahem DHA menší než 10 % a obsahující lOOmg/g ubichinonu. Podává se v dávkách poskytujících EPA v rozmezí od 100 mg do 20 g denne.

4. Příklad obdobný příkladům 1-3 s tím rozdílem, že EPA je ve formě volné kyseliny, sodné soli, lithiovc soli, amidu, fosfolipidu, mono-, di- nebo triglyceridu nebo v jakékoli další vhodné formě.

-7 CZ 299784 B6

5. Příklad obdobný příkladům M s tím rozdílem, že EPA je ve formě obsahující více než 70 % kyseliny ikosapentaenové a obsah DHA a kyseliny linolovc je menší než 10 % pro každou z uvedených složek.

6. Příklad obdobný příkladům 1-5 stím rozdílem, žc sc jedná o prostředek obsahující EPA a ubichinon vhodný pro parenterální podání, intravenóznim, intramuskulárním nebo subkutánním způsobem podání

7. Příklad obdobný příkladům 1-5 s tím rozdílem, že se jedná o prostředek obsahující EPA a ubilo chinon vhodný pro topické podání.

8. Příklad obdobný příkladům 1-7 s tím rozdílem, že se jedná o prostředek kde EPA je nahrazená nebo doplněná jednou nebo více mastnými kyselinami zvolenými zahrnující kyselinu gama-linolenovou, dihomo-gama-línolcnovou, kyselinu arachidonovou a kyselinu stearidonovou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití přípravku na bázi eikosapentaenové kyseliny (EPA) obsahujícího více než 90% EPA a méně než 5 % dokosahexaenové kyseliny (DHA) a méně než 5 % kyseliny linolovc; a ubiehinonu v asimilovateiné formě pro výrobu léčiva pro léčení kterékoliv z dále uvedených chorob

25 nebo poruch; non-1 lodgkinova lymfomu; schizofrenie, schizoafcktivníeh chorob, schizotypie, deprese, úzkosti, bipolární choroby, mánie, hraniční poruchy osobnosti, alkoholismu, hyperaktivitního deficitu pozornosti nebo libovolné další psychiatrické choroby; Parkinsonovy choroby. Alzheimerovy choroby. Huntingtonovy choroby nebo další choroby spojené s „tripletovou repetit i vní sekvencí“, amyotrofické laterální sklerózy, demenee. multi infarktové demenee, roz3n troušené mozkomíšní sklerózy, chronické únavy a epilepsie.
2. Použití podle nároku 1, kde přípravek na bázi EPA obsahuje více než 95 % EPA, méně než 1 % DHA a méně než 1 % kyseliny linolové.

55
3. Použití podle nároku 1. kde poměr EPA k ubiehinonu je od 2000 : l do 1 : l.
4. Použití podle nároku 3. kde poměr EPA k ubiehinonu je od 200 : 1 do 3 : 1.
5. Použití podle nároku I, kde EPA je ve formě volné kyseliny, sodné, lithné nebo jiné soli,

40 esteru, amidu, fosfolipidu nebo tri- di- nebo monoglyeeridu.
6. Použití podle nároku 5, kde EPA jc vc formě ethylesteru.
7. Použití podle nároku 1, že léčivo obsahuje denní dávku EPA v rozmezí od 100 mg do 100 g

45 a denní dávku ubiehinonu v rozmezí od 10 do 2000 mg.
8. Použití podle nároku 7, kde denní dávka EPA je v rozmezí od 0.5 do 20 g. a denní dávka ubiehinonu je v rozmezí od 50 do 500 mg.