HRP20030988A2

HRP20030988A2 - Coenzyme q and eicosapentaenoic acid (epa)

Info

Publication number: HRP20030988A2
Application number: HR20030988A
Authority: HR
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Laxdale Ltd
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2004-06-30
Also published as: JP2004531568A; MXPA03010888A; CZ20033196A3; HUP0401343A3; DE60203494T2; EE200300599A; EP1390025B1; CZ299784B6; KR20040004652A; SK14502003A3; ATE291910T1; CN1268328C; EP1390025A1; HUP0401343A2; IL159038A0; RU2003133142A; CN1522143A; CA2449199A1; BR0209749A; NO20035281D0

Description

Eikosapentaenska kiselina (EPA, 20:5n-3) je viša nezasićena masna kiselina koja ima terapeutsku uporabu u velikom broju bolesti kao na primjer, u kardiovaskularnim bolestima, jer smanjuje razine triglicerida, izaziva vazodilataciju i djeluje protiv srčane aritmije. Također, ima i protuupalno djelovanje u bolestima kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis i upalna bolest crijeva. Također, ima blagotvorno djelovanje kod psihičkih i neuroloških poremećaja kao što su shizofrenija, depresija i Huntingtonova bolest. Ima dobre učinke pri ublažavanju simptoma raka, posebice simptoma tumorske kaheksije.

EPA je izuzetno sigurna i nema nekih bitnih nuspojava, osim blažih gastrointestinalnih poremećaja. Američka Agencija za hranu i farmaceutske proizvode (FDA) je utvrdila da je, EPA, kad se rabi u dozama ne većim od 3 g/dnevno, u obliku ribljeg ulja, Općenito Preporučljiva i Sigurna (GRAS) za cjelokupnu populaciju.

Iako se eikosapentaenska kiselina obično daje u obliku ribljeg ili ulja nekih drugih morskih organizama ili u obliku smjese etil estera, gdje je pomiješana s drugim masnim kiselinama, uključujući i dokosaheksaensku kiselinu (DHA), nedavno su aplikant i njegovi suradnici otkrili da se njen terapeutski učinak znatno povećava stvaranjem sve čišćih pripravaka EPA ili njenih derivata. Posebno su učinkoviti pripravci, u kojima su dokosaheksaenska kiselina ili njeni derivati prisutni u niskim, vrlo niskim vrijednostima ili ih nema (WO 00/44361). Posebno vrijedni pripravci su oni kod kojih je razina eikosapentaenske kiseline veća od 90% ili još bolje 95%, a sadržaj dokosaheksaenske kiseline manji od 5%, poželjno manji od 1 %. Linoleinska kiselina može ometati djelovanje eikosapentaenske kiseline te je vrlo bitno da je njen sadržaj u formulaciji manji od 5% ili još bolje manji od 1%.

Ovaj izum usmjeren je na, dosada nepoznate, moguće nuspojave EPA, ako se rabi u visokim dozama i u čistom stanju te osigurava način ublažavanja tih nuspojava. Izum otkriva primjenu ne samo za EPA već i za ostale značajne esencijalne masne kiseline, pogotovo za prekursore eikosapentaenske kiseline, stearinske kiseline (18:4 n-3) i omega-6 masnih kiselina, gama-linolenske kiseline (18:3 n-6), dihomogama-linolenske kiseline (20:3 n-6) i arahidonske kiseline (20:4 n-6).

Metabolički putevi nezasićenih esencijalnih masnih kiselina (EFA) prikazani su na slici broj 1. EFA su slične vitaminima u smislu da su potrebne za ljudski i životinjski metabolizam, ali se ne mogu iznova sintetizirati u tijelu sisavaca. Postoje dvije serije EFA: n-6 (ili omega-6) i n-3 (ili omega-3). Roditeljski spojevi, linoleinska kiseline (LA) n-6 serije i alfa-linolenska kiselina (ALA) n-3 serije, su glavni sastojci prehrane. Ipak, da bi bile korisni za organizam, njihovi roditeljski spojevi se moraju pretvoriti u, takozvane derivirane esencijalne masne kiseline koji su pokazane na slici 1. Ove derivirane EFA imaju ključnu ulogu u strukturama svih unutarnjih i vanjskih staničnih membrana. Također se otpuštaju iz tih staničnih membrana različitim staničnim aktivacijama, kojima se fosfolipaze A2, C i D pretvaraju u aktivne oblike, što izravno ili neizravno vodi do otpuštanja slobodnih kiselina iz membranskih fosfolipida.

Ovaj izum osigurava paralelno davanje ubikinona (koenzima Q) sa EPA. Najpovoljniji način je inkorporacija koenzima Q u formulaciju koja sadrži EPA. Ovaj izum osigurava formulacije za farmaceutsku ili prehrambenu uporabu, koje sadrže eikozapentaensku kiselinu (EPA) i ubikinon, u bilo kojem obliku prikladnom za asimilaciju.

Ove formulacije su specifične, jer ne smiju sadržavati niti jedan oblik askorbinske kiseline ili askorbata, za koje su izumitelji pronašli da formulaciju eikosapentaenske kiseline čine nestabilnom. Nadalje, ove formulacije ne sadrže nikakve druge lijekove koji snižavaju trigliceride, kao što je pantetin, zbog toga što učinak snižavanja triglicerida može biti neodgovarajuće velik, za vrijeme uzimanja pročišćene eikosapentaenske kiseline. Sama nezasićena kiselina ima učinak snižavanja triglicerida. Nadalje, izum nije namijenjen formulacijama u kojima je pripravak masne kiseline kombiniran u istom obliku za doziranje ili u istom pakiranju s inhibitorom enzima izabranim iz skupine koja sadrži inhibitor COX-1 i/ili COX-2, inhibitor LOX i inhibitor jednog ili više FACL enzima.

Ovaj izum također omogućava uporabu ubikinona (koenzima Q) i EPA u pripravi lijekova za tretiranje pacijenata koji pate od bilo kojeg poremećaja, uobičajeno tretiranog sa EPA, kao i postupke liječenja ili prevencije takvih poremećaja paralelnim davanjem ubikinona (koenzima Q) i EPA. Takvi poremećaji uključuju kardiovaskularne i cerebrovaskularne bolesti; upalne bolesti, uključujući reumatoidni artritis, osteoartritis, upalne crijevne poremećaje, endometriozu i astmu; poremećaje abnormalnih i bolnih mišićnih kontrakcija, uključujući sindrome iritabilnog crijeva ili mjehura, dismenoreju ili grčeve skeletnih mišića; poremećaje u funkcioniranju središnjeg i perifernog živčanog sustava, uključujući psihičke i neurološke poremećaje; rak i sindrome vezane uz rak, uključujući kaheksiju.

Poželjno je omjer EPA i ubikinona između 2000:1 i 1:1, a još više poželjno između 200:1 i 3:1.

EPA može biti u obliku slobodne masne kiseline, zatim soli natrija, kalija, litija ili nekih drugih soli, bilo kojeg estera, uključujući etil ester ili kolesterol ester, zatim amida, fosfolipida ili tri-, di-, ili monoglicerida. Mogu se rabiti i ostali derivati koji mogu podići razine masnih kiselina u krvi ili tkivima. Najpoželjniji oblik EPA je etil ester ili triglicerid. Njih naročito dobro podnosi gastrointestinalni trakt.

Eikosapentaenska kiselina ili njen derivat bi trebali imati razinu čistoće takvu da je smanjena interferencija s ostalim masnim kiselinama ili derivatima masnih kiselina na ključnim mjestima biološke aktivnosti. Eikosapentaenska kiselina ili derivat prisutan u pripravku eikosapentaenske kiseline, rabljen u ovim formulacijama bi trebali biti najmanje 70%, a preferirano najmanje 80%-tne čistoće. Posebno je poželjno da eikosapentaenska kiselina ili derivat budu 90% ili 95%-tne čistoće. Primjerice, dvije esencijalne masne kiseline koje se uobičajeno mogu naći u uljima i koje imaju ulogu u interferenciji aktivnosti terapijskih masnih kiselina su dokosaheksaenska kiselina i linoleinska kiselina. Uvjet je da dokosaheksaenska kiselina ili njen derivat i linoleinska kiselina ili njen derivat, svaki, čine manje od 10%, poželjno manje od 5% i najpoželjnije manje od 1% bilo kojeg pripravka masne kiseline ili derivata masne kiseline rabljenog u formulacijama ovog izuma.

Povoljno je da je dnevna doza EPA između 100 mg i 100 g, a dnevna doza ubikinona između 10 mg i 2000 mg. Još je bolje da je dnevna doza EPA između 0,5 g i 20 g, a dnevna doza ubikinona između 50 mg i 500 mg.

Formulacije ovog izuma su, poželjno, formulirane za oralno ili enteralno davanje. Osim toga, mogu biti formulirani za lokalno, vaginalno ili rektalno davanje ili za parenteralno davanje intravenoznim, intramuskularnim ili supkutanim putevima.

Iako je ovo paralelno davanje od posebne važnosti kada se rabe vrlo visoke doze EPA, također će, kod bilo kojih doza EPA, biti korisno, smanjiti rizike bilo kojih nepovoljnih učinaka i također zaštititi EPA od rizika in vivo oksidacije.

Ubikinon, poznat i kao koenzim Q, je molekula koja se nalazi u mnogim stanicama u ljudskom organizmu (L Ernster & G Dallner, Biochimica Biophysica Acta 1995; 1271: 195-204). Prikazana je struktura ubikinona:

[image]

Sastoji se od kinonskog prstena sa poliprenilnim sporednim lancem. Broj izoprenskih jedinica u sporednom lancu varira, ali svaka vrsta ima tipičan broj, koji kod ljudi iznosi deset. Ubikinon ima dvije prepoznate glavne uloge u tijelu. Prva je da je sastavni dio respiratornog lanca u mitohondrijima, gdje je potreban za normalan transport elektrona i, stoga, nužan za normalno stvaranje energije. Druga uloga je da ima jaka antioksidativna svojstva, zbog čega može pomoći u sprječavanju stvaranja, potencijalno štetnih, slobodnih radikala koji nastaju oksidacijom viših nezasićenih masnih kiselina, kao što je EPA.

Ostale više nezasićene masne kiseline, koje se mogu rabiti u terapiji, također mogu utjecati na povećanje slobodnih radikala, što teoretski može dovesti do nepovoljnih učinaka. Takve masne kiseline uključuju osobito omega-6 masne kiseline: gama-linolensku kiselinu, dihomogama-linolensku kiselinu i arahidonsku kiselinu, kao i prekursor eikosapentaenske kiseline, stearinsku kiselinu.

U daljnjem aspektu izuma, osigurane su formulacije ovih masnih kiselina ili derivata koji sadrže koenzim Q, kao i postupci liječenja ili prevencije poremećaja koji podrazumijevaju paralelno davanje koenzima Q sa bilo kojom od ovih masnih kiselina ili gore spomenutih derivata. U bilo kojoj od gore navedenih formulacija ovog izuma, EPA može biti zamijenjena sa ili joj može biti dodana jedna ili više viših nezasićenih masnih kiselina izabranih iz skupine koja se sastoji od gama-linolenske kiseline, dihomogama-linolenske kiseline, arahidonske kiseline i stearinske kiseline. Kao i u slučaju sa EPA, pripravci masnih kiselina koji se rabe za pripravu formulacija ovog izuma trebali bi sadržavati više od 70% pojedine masne kiseline, poželjno više od 80% ili 90%, a osobito poželjno više od 95%. Oni bi također trebali sadržavati manje od 10%, poželjno manje od 5%, a osobito poželjno manje od 1% dokosaheksaenske kiseline ili linoleinske kiseline.

Međutim, može se naići na probleme kod kojih je poželjno kombiniranje jednog ili više pripravaka, koji sadrže 70% ili više pojedine masne kiseline, sa jednim ili više pripravaka, koji sadrže 70% ili više neke druge masne kiseline. Na primjer, u situaciji kada je poželjno kombiniranje masne kiseline iz n-3 serije sa jednom masnom kiselinom iz n-6 serije, može sa kombinirati pripravak EPA i/ili SA s pripravkom GLA i/ili DGLA ili AA da bi se dobio konačni produkt.

EPA i ostale masne kiseline mogu se osigurati u bilo kojem obliku za asimilaciju, što dovodi do povećanja koncentracije EPA ili drugih masnih kiselina, bilo u plazmi, bilo u membranama crvenih krvnih stanica ili u tkivima, za koje je formulacija izravno namijenjena, kao što je koža. Takva promjena u koncentraciji EPA ili druge masne kiseline jednostavno se može odrediti standardnim tehnikama, kao što je plinska kromatografija nakon separacije lipidne frakcije pomoću standardne ekstrakcije lipida. Nakon ekstrakcije lipida, može se, prema izboru, tankoslojnom ili visokotlačnom tekućinskom kromatografijom, provesti separacija lipida prema skupinama, prije analize plinskom kromatografijom. EPA ili druga masna kiselina može se osigurati kao slobodna masna kiselina, sol, ester, kao što je etilni ester, amid, kao što je fosfolipid te kao tri, di- ili monoglicerid ili u bilo kojem drugom obliku za asimilaciju.

Dnevna doza EPA ili druge masne kiseline može biti od 100 mg do 100 g, ali je poželjno da bude unutar granice od 0,5 g do 20 g. Koncentracija EPA ili druge masne kiseline u tvari koja sadrži EPA i koja je osigurana za formulaciju, može biti iznad 70%, poželjno iznad 80% ili 90%, a osobito poželjno iznad 95%.

Dnevna doza ubikinona, koja je osigurana formulacijom, može biti od 10 mg do 2000 mg dnevno, ali je poželjno da bude unutar granice od 50 mg do 500 mg dnevno. Omjer EPA ili druge masne kiseline i ubikinona može biti od 2000:1 do 1:1, ali je poželjno da bude u opsegu od 200:1 do 3:1.

Pripravak EPA/druga masna kiselina i ubikinona može se inkorporirati u bilo koju odgovarajuću formulaciju ili sredstvo za oralno davanje, enteralno davanje, parenteralno davanje intravenoznim, intramuskularnim ili supkutanim putevima, za lokalno davanje kroz kožu ili za rektalno ili vaginalno davanje supozitorijima ili pesarima.

Praksom se došlo do zaključaka da davanje esencijalnih masnih kiselina (EFA), uključujući i eikosapentaensku kiselinu, ima povoljan terapeutski učinak u tretiranju mnogih bolesti. Prednosti ovog izuma će stoga biti mnoge. Slijede primjeri slučajeva, uz mogućnost različitih primjena, zasnovano na trenutnom i budućim znanjima o uporabi EFA. Primjeri priznatih patenata, koji ukazuju na to da ove masne kiseline imaju široku uporabu kod mnogih bolesti, su slijedeći slučajevi u S.A.D: U.S. patentni brojevi 4, 826, 877; 5, 847, 000; 5, 457, 130; 4, 302, 447; 4, 681, 896; 5, 198, 468; 5, 922, 345.

Formulacije ovog izuma su pogodne za tretiranje bilo kojeg oblika raka i tumorske kaheksije te ovaj izum dodatno osigurava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje raka ili tumorske kaheksije.

Ovaj izum dodatno osigurava tretman ili kontrolu nepravilne brzine rada srca i srčanog ritma i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretman ili kontrolu nepravilne brzine rada srca i srčanog ritma.

Formulacije su također pogodne za tretiranje bilo kojeg oblika psihijatrijske bolesti, uključujući shizofreniju, shizoafektivne poremećaje, shizoidni tip ponašanja, depresiju, tjeskobu, bipolarni poremećaj, maniju, granični poremećaj ličnosti, alkoholizam, deficit pažnje kod hiperaktivnog poremećaja ili bilo koju drugu psihijatrijsku bolest te ovaj izum omogućuje takav tretman i uporabu kombinacije pripravaka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo koje slične psihijatrijske bolesti.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika neurološke ili neurodegenerativne bolesti uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Huntingtonovu bolest i ostale bolesti ponavljanja tripleta, moždani udar, multi-infarktnu i ostale oblike demencije, multiplu sklerozu, kronični umor i epilepsiju te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo kojih sličnih neuroloških ili neurodegenerativnih bolesti.

Formulacije su pogodne za tretiranje bilo kojih upalnih bolesti uključujući bilo koji oblik artritisa, bilo koji oblik upalne bolesti kože uključujući psorijazu i ekcem, astmu, bilo koji oblik upalne gastrointestinalne bolesti, uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest i bilo koja upalna stanja bilo kojih ostalih organa uključujući bubrege, reproduktivni sustav, oči i mozak te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo koje slične upalne bolesti.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo koje kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika respiratorne bolesti, uključujući astmu ili kroničnu opstruktivnu plućnu bolest te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo koje respiratorne bolesti, uključujući astmu ili kroničnu opstruktivnu plućnu bolest.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti metabolizma, uključujući dijabetes, sindrom X i bilo koje smetnje u metabolizmu kalcija uključujući osteoporozu, urolitijazu ili kamenac u urinarnom traktu te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo koje slične bolesti metabolizma.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti bubrežnog ili urinarnog trakta te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bilo koje bolesti bubrežnog ili urinarnog trakta.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti ili poremećaja reproduktivnog sustava ili menstrualnog ciklusa, uključujući bol u grudima, predmenstrualni sindrom, dismenoreju ili endometriozu te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bolesti ili poremećaja reproduktivnog sustava ili menstrualnog ciklusa, uključujući bol u grudima, predmenstrualni sindrom, dismenoreju ili endometriozu.

Formulacije se mogu rabiti za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti ili poremećaja karakteriziranog abnormalnim i bolnim kontrakcijama mišića, uključujući sindrome iritabilnog crijeva ili mjehura ili grčeve skeletnih mišića te ovaj izum omogućava takav tretman i uporabu kombinacije pripravka masne kiseline s ubikinonom u postupku priprave lijeka za tretiranje bolesti ili poremećaja karakteriziranog abnormalnim i bolnim kontrakcijama mišića, uključujući sindrome iritabilnog crijeva ili mjehura ili grčeve skeletnih mišića.

Pretpostavlja se da eikosapentaenska kiselina može ublažiti simptome raka. SS Palakurthi et al (Cancer Research 2000; 60: 2919-25) su izvijestili da EPA može inhibirati rast tumorskih stanica te su naveli dosadašnju literaturu koja opisuje slična otkrića. Ipak, ni Palakurthi et al, ni dosadašnja literatura, nisu iznijeli bilo kakve podatke o tome kako se ova laboratorijska otkrića mogu iskoristiti za pripravu lijekova za tretiranje raka kod ljudi. Priznati europski patent (EPO 464084) opisuje uporabu EPA za liječenje gubitka težine vezanog s rakom, ali ne raspravlja o mogućnosti da se EPA može rabiti za liječenje samog raka.

Slijedeći primjer izvještava o tome da se kod određene osobe koja je uzimala etil-EPA u pravilnoj dozi od 1 g/dnevno razvio rak. Ta osoba je, također, povremeno tijekom tri godine uzimala 2 g/dnevno EPA, ali rak se ipak razvio. Iz navedenog se može zaključiti da, doze EPA koje iznose 2 g/dnevno ili manje, nisu učinkovite u liječenju raka. Ipak, kad je doza EPA bila povećana na 10 g/dnevno, u nekoliko dana se veličina tumora drastično smanjila. Ovo, stoga, upućuje na to da sama EPA u dozi od 10 g/dnevno ima izravan antitumorski učinak. Stoga će doze od 3 g/dnevno do 30 g/dnevno, poželjno od 5 g/dnevno do 20 g/dnevno, biti korisne u liječenju raka. EPA se može osigurati u bilo kojem obliku za asimilaciju. Ipak, EPA u obliku triglicerida i etilnog estera ne iritira gastrointestinalni trakt te predstavlja poželjne oblike za davanje ovih velikih količina oralnim putem, iako se ostali oblici mogu rabiti za intravenozne načine davanja. EPA za oralno davanje trebala bi biti u što čišćem obliku, najmanje70%-tne čistoće, poželjno 80% - 90%, a osobito poželjno 95%-tne i veće čistoće. Dokosaheksaenska kiselina i linoleinska kiselina morale bi, svaka, biti prisutne u količini manjoj od 5%, a poželjno manjoj od 1%. EPA može biti formulirana u kapsule, tekućine ili emulzije, kako bi se mogla davati na način pogodan za oralno ili intravenozno davanje.

Primjer također opisuje razvoj srčane aritmije kada se daju velike doze EPA, koje se uspješno mogu kontrolirati paralelnim davanjem koenzima Q. Ipak, takve aritmije se ne moraju uvijek razviti kad se daju visoke doze EPA, tako da se ovim izumom preporuča davanje same EPA, u visokim dozama od 3 g/dnevno ili više, za liječenje raka.

PRIMJERI

U 61 godišnjeg muškarca, koji je uzimao je 1 g/d etil eikosapentaenoata kao dodatka zbog općenitog zdravlja, razvio se limfom "mantle" zone, oblik non-Hodgkinova limfoma. Ta bolest se manifestira hiperprodukcijom faktora koji kontrolira stanični ciklus i koji je poznat kao ciklin D1.Čini se da ciklin D1 tjera stanice na ubrzanu diobu. Zamijećeno je da in vitro, kao i na životinjskom modelu tumora, EPA može inhibirati sintezu ciklina D1 (SS Palakurthi et al, Cancer Research 2000; 60: 2919-25). Ipak, visoke doze su potrebne da bi se postigle potrebne razine u tkivu raka.

Radi toga je odlučeno da se pacijentu da 10 grama etil eikosapentaenoata 96%-tne čistoće, koji sadrži manje od 1% dokosaheksaenske kiseline i ne sadrži linoleinsku kiselinu. Šestog dana tretmana pacijentov palpatorni tumor se smanjio pod utjecajem EPA. Na pacijentu nisu primijećene nikakve nuspojave. Ipak desetog dana rad njegova srca postaje izrazito nepravilan, i brzinom i ritmom: oscilirao je između niskog, oko 60/min i visokog, 150/min, pokazujući veliku nepravilnost.

Uzrok tom abnormalnom ritmu nije utvrđen. Jedna od mogućnosti mogla bi biti uzimanje visokih doza EPA. EPA u vrlo visokim dozama teoretski može utjecati na povećanje oksidiranih metabolita, koji mogu poremetiti srčani ritam. Čini se da EPA u niskim dozama može imati jaki antiaritmički učinak, međutim, također je poznato da i mnogi antiaritmici mogu imati proaritmički učinak u određenim dozama.

Ubikinon može imati povoljan učinak na srčani ritam (RB Singh et al, Cardiovascular Drugs and Therapy 1998; 12: 347-353). Pacijentu koji je uzimao visoke doze EPA, davano je 120 mg/dnevno ubikinona. Drugog dana brzina rada srca i srčani ritam su se normalizirali, pokazujući stalni ritam i brzinu koja je u mirovanju oscilirala između 65-75/min. Ubikinon se prestao davati nakon 10 dana. Nakon četiri dana vratila se promjenjivost brzine i ritma. Ponovnim davanjem ubikinona uspostavljeni su normalna brzina i ritam. Zbog toga se pacijentu, kontinuirano, nastavilo davati ubikinon i velike doze EPA bez poremećaja u brzini rada srca i srčanom ritmu, u tijekom četiri mjeseca.

Primjeri formulacija

1. Mekane ili tvrde želatinozne kapsule koje sadrže 500 mg EPA u obliku etil estera, gdje je čistoća etil-EPA 90%, udio dokosaheksaenske kiseline i linoleinske kiseline je ispod 5% i u koje je dodano 30 mg ubikinona. Dnevno se može uzeti jedna do trideset takvih kapsula.

2. Etil-EPA 95%-tne čistoće kao tekućina, gdje je udio DHA i linoleinske kiseline manji od 1%, sa aromama za bolji okus, koja sadrži 50 mg ubikinona/g. Uzima se oralno u dozama od 0,5 g do 20 g/dnevno.

3. Etil-EPA 80%-tne čistoće u mikrokapsulama, u kojima je udio DHA manji od 10% i koje sadrže 100 mg ubikinona/g. Uzima se u dozama koje osiguravaju između 100 mg i 20 g EPA dnevno.

4. Kao u primjerima od 1 do 3, s tim da je EPA osigurana kao slobodna kiselina, sol natrija, sol litija, amid, fosfolipid, mono-, di- ili triglicerid ili bilo koji drugi oblik za asimilaciju.

5. Kao u primjerima od 1 do 4, s tim da je EPA osigurana u obliku koji sadrži više od 70% eikosapentaenske kiseline i manje od 10% DHA i linoleinske kiseline.

6. Kao u primjerima od 1 do 5, s tim da su EPA i ubikinon osiguran u formulaciji prikladnoj za parenteralno davanje intravenoznim, intramuskularnim ili supkutanim načinima.

7. Kao u primjerima od 1 do 5, s tim da su EPA i ubikinon osigurani u formulaciji pogodnoj za lokalno davanje.

8. Kao u primjerima od 1 do 7, s tim da je EPA zamijenjena sa ili joj je dodana jedna ili više masnih kiselina izabranih iz gama-linolenske kiseline, dihomogama-linolenske kiseline, arahidonske kiseline i stearinske kiseline.

Claims

1. Formulacije za farmaceutsku ili prehrambenu uporabu, naznačene time da su pripravljene iz: pripravka eikosapentaenske kiseline (EPA) koji sadrži više od 90% EPA, manje od 5% dokosaheksaenske kiseline(DHA) i manje od 5% linoleinske kiseline te ubikinon u bilo kojem odgovarajućem obliku za asimilaciju.

2. Formulacije prema zahtjevu 1, naznačene time da je omjer EPA i ubikinona između 2000:1 i 1:1, a poželjno između 200:1 i 3:1.

3. Formulacije prema zahtjevima 1 ili 2, naznačene time da je EPA u obliku etilnog estera.

4. Formulacije prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačene time da je čistoća pripravka EPA 95% te da je sadržaj DHA manji od 1%, a sadržaj linoleinske kiseline također manji od 1%.

5. Formulacije prema zahtjevu 1 ili 2, naznačene time da je EPA u obliku slobodne kiseline, natrijeve, litijeve ili ostalih soli, bilo kojeg estera, amida, fosfolipida ili tri-, di- ili monoglicerida.

6. Formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 5, naznačene time da je dnevna doza EPA između 100 mg i 100 g te da je dnevna doza ubikinona između 10 mg i 2000 mg.

7. Formulacije prema zahtjevu 6, naznačene time da je dnevna doza EPA između 0,5 g i 20 g te da je dnevna doza ubikinona između 50 mg i 500 mg.

8. Formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 7, naznačene time da je EPA zamijenjena sa ili joj je dodana jedna ili više viših nezasićenih masnih kiselina izabranih iz skupine u kojoj su gama-linolenska kiselina, dihomogama-linolenska kiselina, arahidonska kiselina i stearinska kiselina te da ovi pripravci masnih kiselina sadrže više od 70% odgovarajuće masne kiseline, manje od 10% DHA i manje od 10% linoleinske kiseline, a poželjno više od 90% ili 95% navedene masne kiselina s manje od 5%, poželjno manje od 1%, DHA i manje od 5%, poželjno manje od 1%, linoleinske kiseline.

9. Formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 8, naznačene time da je materijal, koji sadrži EPA ili drugu masnu kiselinu zajedno s ubikinonom, formuliran za oralno ili enteralno davanje.

10. Formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 8, naznačene time da je materijal, koji sadrži EPA ili drugu masnu kiselinu zajedno s ubikinonom, formuliran za lokalno, vaginalno ili rektalno davanje.

11. Formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 8, naznačene time da je materijal, koji sadrži EPA ili drugu masnu kiselinu zajedno s ubikinonom, formuliran za parenteralno davanje intravenoznim, intramuskularnim ili supkutanim putovima.

12. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika raka ili tumorske kaheksije.

13. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika psihičke bolesti uključujući shizofreniju, shizoafektivne poremećaje, shizoidni tip ponašanja, depresiju, tjeskobu, bipolarni poremećaj, maniju, granični poremećaj ličnosti, alkoholizam i deficit pažnje kod hiperaktivnog poremećaja ili bilo koju drugu psihičku bolest.

14. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika neurološke ili neurodegenerativne bolesti uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest ili bilo koju drugu bolest ponavljanja tripleta, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, moždani udar, multi-infarktnu ili drugi oblik demencije, multiplu sklerozu, kronični umor i epilepsiju.

15. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika upalne bolesti uključujući bilo koji oblik artritisa, bilo koji oblik upalne bolesti kože uključujući psorijazu i ekcem, astmu, bilo koji oblik upalne gastrointestinalne bolesti uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest i bilo koje upalno stanje ostalih organa uključujući oči i mozak.

16. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti.

17. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika respiratorne bolesti, kao što su astma ili kronična opstruktivna bolest pluća.

18. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti metabolizma, uključujući dijabetes, sindrom X i bilo koji poremećaj metabolizma kalcija, uključujući osteoporozu, urolitijazu ili stvaranje kamenca u urinarnom traktu.

19. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti bubrežnog ili urinarnog trakta.

20. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti reproduktivnog sustava uključujući bol u grudima, predmenstrualni sindrom, dismenoreju ili endometriozu.

21. Farmaceutske formulacije prema bilo kojem od zahtjeva od 1 do 11, naznačene time da se rabe za tretiranje bilo kojeg oblika bolesti ili poremećaja karakteriziranog abnormalnim i bolnim kontrakcijama mišića, uključujući sindrome iritabilnog crijeva ili mjehura i grčeve skeletnih mišića.

22. Paralelno davanje pripravka masne kiseline, opisanog u formulacijama bilo kojeg od zahtjeva od 1 do 11, s ubikinonom, naznačeno time da se rabi za tretiranje bilo koje od slijedećih bolesti ili poremećaja: bilo koji oblik raka; bilo koji oblik psihijatrijske bolesti uključujući shizofreniju, shizoafektivni poremećaj, shizoidni tip ponašanja, depresiju, tjeskobu, bipolarni poremećaj, maniju, granični poremećaj ličnosti, alkoholizam i deficit pažnje kod hiperaktivnog poremećaja ili bilo koju drugu psihijatrijsku bolest; bilo koji oblik neurološke ili neurodegenerativne bolesti uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest ili bilo koju drugu bolest ponavljanja tripleta, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, moždani udar, multi-infarktnu ili drugi oblik demencije, multiplu sklerozu, kronični umor i epilepsiju; bilo koji oblik upalne bolesti uključujući bilo koji oblik artritisa, bilo koji oblik upalne bolesti kože uključujući psorijazu i ekcem, astmu, bilo koji oblik upalne gastrointestinalne bolesti uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest te bilo koje upalno stanje ostalih organa uključujući oči i mozak; bilo koji oblik kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti; bilo koji oblik respiratorne bolesti; bilo koji oblik bolesti metabolizma, uključujući dijabetes, sindrom X i bilo koji poremećaji metabolizma kalcija uključujući osteoporozu, urolitijazu ili stvaranje kamenca u urinarnom traktu; bilo koji oblik bolesti bubrežnog ili urinarnog trakta; bilo koji oblik bolesti ili poremećaja reproduktivnog sustava ili menstrualnog ciklusa; bilo koji oblik bolesti ili poremećaja karakteriziranog abnormalnim i bolnim kontrakcijama mišića.

23. Uporaba pripravka masne kiseline, opisanog u formulacijama bilo kojeg od zahtjeva od 1 do 11, s ubikinonom, naznačena time, da se rabi za pripravu lijeka za tretiranje bilo koje od slijedećih bolesti ili poremećaja: bilo koji oblik raka; bilo koji oblik psihijatrijske bolesti uključujući shizofreniju, shizoafektivne poremećaje, shizoidni tip ponašanja, depresiju, tjeskobu, bipolarni poremećaj, maniju, granični poremećaj ličnosti, alkoholizam i deficit pažnje kod hiperaktivnog poremećaja ili bilo koju drugu psihijatrijsku bolest; bilo koji oblik neurološke ili neurodegenerativne bolesti uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu bolest ili bilo koju drugu bolest ponavljanja tripleta, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, moždani udar, multi-infarktnu ili drugi oblik demencije, multiplu sklerozu, kronični umor i epilepsiju; bilo koji oblik upalne bolesti uključujući bilo koji oblik artritisa, bilo koji oblik upalne bolesti kože uključujući psorijazu i ekcem, astmu, bilo koji oblik upalne gastrointestinalne bolesti uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest i bilo koje upalno stanje ostalih organa uključujući oči i mozak; bilo koji oblik kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti; bilo koji oblik respiratorne bolesti; bilo koji oblik metaboličke bolesti uključujući dijabetes, sindrom X i bilo koji poremećaji metabolizma kalcija uključujući osteoporozu, urolitijazu ili stvaranje kamenca u urinarnom traktu; bilo koji oblik bolesti bubrežnog ili urinarnog trakta; bilo koji oblik bolesti ili poremećaja reproduktivnog sustava ili menstrualnog ciklusa; bilo koji oblik bolesti ili poremećaja karakteriziranog abnormalnim i bolnim kontrakcijama mišića.

24. Postupak tretiranja raka ili priprave lijeka za tretiranje raka, naznačen time da uključuje davanje više od 3 g/dnevno pripravka eikosapentaenske kiseline u bilo kojem odgovarajućem obliku za asimilaciju, zadovoljavajući specifikacije navedene u zahtjevu 1.

25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time da je EPA u obliku etilnog estera ili triglicerida.

26. Postupak prema zahtjevima 24 i 25, naznačen time da je pripravak EPA, rabljen u pripravi lijeka, čistoće veće od 80%, poželjno veće od 90% ili 95%-tne čistoće te da je razina DHA ispod 5%, poželjno ispod 1%, a da je razina linoleinske kiseline ispod 5%, poželjno ispod 1%.

27. Postupak prema zahtjevima 24 do 26, naznačen time da je EPA namijenjena za oralno davanje.

28. Postupak prema zahtjevima 24 do 26, naznačen time da je EPA namijenjena za intravenozno davanje.

29. Postupak prema zahtjevima 24 do 26, naznačen time da je EPA namijenjena za enteralno davanje.

30. Postupak prema zahtjevima 24 do 26, naznačen time da vrsta raka koji će se tretirati spada u skupinu koja prekomjerno proizvodi ciklin D1.