CN1942180A - 必需脂肪酸在预防和/或治疗冠心病或动脉疾病患者的抑郁中的应用 - Google Patents

必需脂肪酸在预防和/或治疗冠心病或动脉疾病患者的抑郁中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含来源于鱼油的必需脂肪酸乙酯，特别是(20：5ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(22：6ω3)二十二碳六烯酸(DHA)的乙酯的高浓度混合物的药物组合物在预防和/或治疗心血管疾病，例如冠心病和/或冠状动脉或血管疾病患者的抑郁中的应用。

Description

必需脂肪酸在预防和/或治疗冠心病或 动脉疾病患者的抑郁中的应用
发明领域
本发明涉及必需脂肪酸和包含其的组合物在预防和/或治疗心血管疾病，例如冠心病和/或冠状动脉或血管疾病患者的抑郁中的应用。
发明背景
一方面，本发明涉及一种包含来源于鱼油的必需脂肪酸乙酯，特别是(20：5ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(22：6ω3)二十二碳六烯酸(DHA)的乙酯的高浓度混合物的药物组合物在预防和/或治疗冠状动脉疾病患者的抑郁中的应用。
众所周知，鱼油中含有的某些必需脂肪酸在预防和治疗心血管疾病，例如治疗高血压、血栓形成、高胆固醇血症、动脉硬化、脑梗塞，预防心肌梗塞后患者的猝死，改善内皮功能和高血脂症中具有治疗作用。
可以引用美国专利US 5,502,077、US 5,656,667和US5,698,594作为实例。预防心血管事件，尤其是在急性心肌梗死(AMI)住院期存活的患者的死亡率在国际专利申请WO 00/48592中已经有描述。
上述现有技术中特别提供了有关属于ω-3族的脂肪酸，更具体地是(20：5ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(22：6ω3)二十二碳六烯酸(DHA)在治疗上述疾病中的效用的知识。
作为PGI3和TxA3前体的脂肪酸EPA发挥预防血小板聚集作用和抗血栓形成作用，该作用可以归结为环加氧酶的抑制作用(与阿司匹林相似的作用)和/或与花生四烯酸竞争该酶，因此使得众所周知的血小板聚集剂PGE2和TxA2的合成减少。
另一方面，脂肪酸DHA是人大脑脂质中的最重要成分而且还是血小板细胞的结构成分，它间接介入增加血小板流动性，由此在抗凝活性中发挥重要作用。
在此将国际专利申请WO 89/11521的描述引入本文作为参考，其特别描述了从动物和/或植物油中提取具有高含量多不饱和酸类及其乙酯类的混合物的工业化方法，所述多不饱和酸类包括EPA和DHA。
已经有报道指出，按照WO 89/11521获得的脂肪酸，尤其是EPA和DHA混合物在治疗心血管疾病中是特别有用的。
然而已经证明，目前用于人的治疗中的治疗方法并不足以用于患有冠状动脉疾病的患者。
发明简述
一方面，本发明涉及一种包含来源于鱼油的必需脂肪酸乙酯，特别是(20：5ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(22：6ω3)二十二碳六烯酸(DHA)的乙酯的高浓度混合物的药物组合物在治疗和/或预防心血管疾病，例如冠心病、冠状动脉或血管疾病患者的抑郁中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供一种新的用于预防和/或治疗心血管疾病患者的抑郁的方法。在另一个实施方案中，该患者具有冠心病和/或冠状动脉或血管疾病。在另一个实施方案中，所述心血管疾病是冠状动脉或血管疾病。本发明的方法包括给所述患者施用治疗有效量的包含必需脂肪酸的药物，其中该必需脂肪酸包含高含量的二十碳五烯酸乙酯(EPA)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA)或者二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物。在一个实施方案中，该高浓度混合物包含二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物。
高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高浓度混合物，应当理解为包含至少20％b.w.EPA或DHA，或者至少20％b.w.EPA和DHA的混合物。
在一个方面，本发明涉及包含二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)混合物的必需脂肪酸在预防和/或治疗心血管疾病患者的抑郁中的应用，在一个实例中所述患者为冠心病和/或冠状动脉或血管疾病患者，其中在该混合物中EPA和DHA的含量大于25％b.w。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗有效量的必需脂肪酸在制备治疗心血管疾病，例如冠心病和/或冠状动脉或血管疾病的药物中的应用，其中该必需脂肪酸包含高含量的EPA、DHA或者高浓度的两者的混合物。
本发明的其它特征和优点从下面的详细描述中将会变得显而易见。但是应当理解，该详细描述和具体实施例仅仅是用举例说明的方式指出本发明的优选实施方案，因为从该详细描述中在本发明的精神和范围内的各种变化和变更对于本领域技术人员都将是显而易见的。
优选实施方案的详细描述
此处所用的术语“包含”或“包括”是一个包容而不排他的术语。
近来鉴定出了冠状动脉疾病新的危险因素，其中包括抑郁。重性抑郁症和抑郁症状与心血管疾病的发病率和死亡率较高有关。此外，一旦确定是缺血性心脏病，患上致命性心脏疾病的危险就会增加。会导致心脏性猝死的严重室性心律失常看来是抑郁患者死亡率的主要原因。此外，焦虑症和抑郁症患者也显示出心律变化性降低。这个发现具有重要的预兆性含义，因为低的心律变化性是心脏性猝死有力的预测因子。有实质的证据表明，严重抑郁与ω-3酸状态的改变有关。已经有报道指出，在严重抑郁中红细胞膜ω-3脂肪酸显著地减少。另一项研究报道指出，红细胞膜ω-3脂肪酸的含量和这些多不饱和脂肪酸的膳食摄取两者都与抑郁的严重程度呈负相关。已知EPA和DHA的补充可以增加红细胞膜中这些不饱和脂肪酸含量。在心肌梗塞后患者中的研究证明，DHA和EPA的补充改善了心律变化性。
但是，近来并没有已知的有效和安全的治疗方法可以预防心血管疾病患者的抑郁，也几乎没有其它的治疗心血管疾病患者的抑郁的方法。一项舍曲林的研究显示，该药物对并发抑郁的心肌梗塞后患者具有有利作用。众所周知，心血管疾病和抑郁患者的心血管疾病发作和死亡的危险都会明显增加。
因此，实际上仍然需要使用药物进行改善的和有效的预防和或治疗，特别是预防同时具有心血管疾病和抑郁的患者的复发，和有效地治疗这些患者的抑郁。因此在一个实施方案中，本发明的目的是提供用有效的药物给所述患者进行改善的和有效的预防(防止)和/或治疗，特别是预防前述同时具有心血管疾病和抑郁的患者的复发，和/或治疗这些患者的抑郁。
在一个方面，本发明提供一种新的用于预防和/或治疗心血管疾病患者的抑郁的方法。在一个实施方案中，该心血管疾病是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病。在另一个实施方案中，所述心血管疾病是冠状动脉或血管疾病。在一个实施方案中，本发明的方法包括，给所述患者施用治疗有效量的包含必需脂肪酸的药物，其中该必需脂肪酸包含高含量的二十碳五烯酸乙酯(EPA)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA)、或者二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物。在一个实施方案中，施用的是二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物。本发明也提供一种必需脂肪酸，例如高浓度的EPA、DHA或其混合物在预防和治疗心血管疾病患者的抑郁中的应用。
为了便于描述，“EPA-乙酯”和“DHA-乙酯”在本文中也称作“EPA”和“DHA”。高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高浓度混合物，应当理解为包含至少20％b.w.EPA或DHA，或者至少20％b.w.EPA和DHA的混合物。
特别地，本发明涉及包含二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)混合物的必需脂肪酸在预防和/或治疗心血管疾病患者，特别是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病患者的抑郁中的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量大于25％b.w。
在一个实施方案中，根据本发明，具有高含量EPA或DHA的必需脂肪酸，优选包含大于25％重量(b.w.)，特别是约60到约100％的这类酯。可以通过公知的方法获得这些化合物。
在具有EPA和DHA的高浓度混合物的必需脂肪酸中，优选这类混合物中EPA和DHA的含量大于25％重量，特别是约30到约100％重量，优选约85％重量。在EPA/DHA混合物中，优选EPA的百分比为约40到60％重量，优选DHA的百分比为约25到约45-50％重量。在任何情况下，在该EPA/DHA混合物中，优选的EPA/DHA的重量比是约0.9∶1.5。
药理学
在美国，心血管疾病是发病率和残疾的首要原因，据估计有600万人患有症状性冠心病。严重抑郁发生在较年轻的患者中，并且比过去的发病率更高。作为脑中所有细胞膜结构组分的磷脂和胆固醇，其改变可能诱导膜微粘度的改变和因此各种神经递质系统的改变，而所述神经递质例如5-羟色胺和(去甲)肾上腺素被认为与抑郁的病理生理学有关。严重抑郁和抑郁症状，尽管在医学治疗的群体中经常会遇到，但在心血管疾病患者中经常未能诊断出和未被治疗。在冠心病患者中，严重抑郁的患病率是近20％，轻度抑郁的患病率是约27％。抑郁(重性抑郁症和抑郁症状)与心血管的高发病率有关。抑郁患者与非抑郁患者相比，其冠心病的预后是比较差的。抑郁患者很少会按照建议在从心肌梗塞中康复期间减少心脏性的危险。在严重抑郁中，胆固醇酯中ω-3的比例降低，而在胆固醇酯和磷脂中C20：4ω6/C20：5ω3的比例升高。
抑郁是冠状动脉旁路搭桥手术后死亡的重要的独立预测因子。控制年龄、性别、移植数量、糖尿病、吸烟、左心室射血分数和先前的心肌梗塞的生存分析显示出，在基线(校正危害比(HR)2.4，p＝0.001)上的中度到重度抑郁和从基线持续到6个月(校正HR 2.2)的轻度或中度到重度抑郁的患者，与没有抑郁的患者相比，死亡的比例更高。轻度到中度水平的抑郁症状也出现在存活率较低的急性心肌梗塞之后的患者中。据观察，最高的死亡率出现在抑郁症状最严重的患者中。但是，相比于没有抑郁的患者，在一般认为临床不显著的非常低水平的抑郁症状中，也观测到较高的死亡率。在男性和女性中均观察到心肌梗塞后死亡率升高。抑郁的女性和抑郁的男性1年的心脏性死亡率分别比非抑郁的女性和非抑郁男性高约3倍和2.5倍。初步的研究表明，除了与心肌梗塞后抑郁相关的存活危险外，在心肌梗塞后第一年存活的抑郁患者中再次住院和门诊病人的医疗费用也将增加。冠心病和抑郁患者发病率和死亡率升高的原因还不十分清楚。但是，有迹象表明，在抑郁中存在必需脂肪酸的异常摄取或代谢，同时胆固醇酯的形成减少。血中花生四烯酸与二十碳五烯酸的比例与抑郁的临床症状正相关。而且也发现，红细胞中EPA的含量与抑郁的严重程度呈显著的负相关。作为脑中所有细胞膜结构组分的磷脂和胆固醇，其改变会诱导膜微粘度的改变和因此各种神经递质系统例如5-羟色胺和(去甲)肾上腺素的改变。众所周知，这些神经递质在抑郁的病理生理学中发挥重要作用。最后，伴随严重抑郁而发生的食物摄取减少和体重减轻会导致在血清磷脂和胆固醇酯中脂肪酸组成的改变，而血清磷脂和胆固醇酯本身会影响膜的流动性和炎症反应。
本发明治疗方法的功效通过间接的临床前和临床证据得到了证实：
1.摄取ω-3脂肪酸的巨大作用与信号转导途径的总的衰减有关，而信号转导途径与磷脂酰肌醇、花生四烯酸和其他系统有关。
2.在发育的大鼠脑中，DHA与多巴胺和5-羟色胺的代谢有关。
3.在动物中ω-3脂肪酸的5-羟色胺能和其他的神经化学物质功能表明了其具有抗抑郁活性。
4.流行病学数据显示，不同国家间由于鱼肉的消费量而直接导致严重抑郁和双相性精神障碍的全国性比例不同。
5.流行病学研究证明，在老年人中血浆脂肪酸组成和抑郁相关。
6.在双相性精神障碍中，其病理生理学可能涉及细胞信号转导的活性过度。
7.严重抑郁发作的患者，其红细胞膜DHA和EPA水平显著减少。
8.ω-3脂肪酸在严重抑郁和其他神经精神性疾病中具有情绪稳定效应。
9.加入EPA的治疗顽固性抑郁与症状减轻、结构性脑改变和神经元磷脂周转率降低有关。
10.一种EPA和DHA的高浓度混合物-复方ω-3不饱和脂肪酸能切实增加红细胞膜EPA和DHA的含量。
以上的证据表明，本发明提供了一种新的和有价值的治疗方法，可以用于预防和/或治疗心血管疾病患者，特别是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病的患者的抑郁。因此，本发明提供了一种预防和/或治疗冠状血管疾病患者，特别是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病的患者的抑郁的方法，包括给患者施用治疗有效量的包含必需脂肪酸的药物，其中该必需脂肪酸包含高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或者其高浓度混合物。
根据本发明，必需脂肪酸可以具有高含量的例如包含大于25％b.w.的EPA或DHA或者其混合物。但是优选EPA和DHA-乙酯作为混合物存在，其中EPA和DHA的含量大于25％b.w.，特别地，约30到约100％b.w.，在一个实施方案中，为约80％、81％、82％、83％、84％，或优选约85％b.w.。
基于有效的证据，根据本发明一个优选的方面，给患者口服的包含85％b.w.滴定度的EPA和DHA混合物的必需脂肪酸的剂量可以是每天约0.7g到约6g不等，优选每天约lg。
在一个实施方案中，可以用本领域已知的方法将高含量的EPA、DHA或其高浓度混合物配制成胶囊，例如凝胶胶囊。在一个实施方案中，该凝胶胶囊是1000mg的胶囊。在另一个实施方案中，所述胶囊包含90％bw的ω-3脂肪酸的乙酯。在另一个实施方案中，在1000mg胶囊的所述90％b.w.中，约465mg是EPA，约375mg是DHA。在进一步的实施方案中，所述1000mg胶囊包含在适当载体(例如部分氢化植物油，包括大豆油)中的约4mg α-生育酚，和凝胶胶囊的其他组分，例如明胶、甘油和纯净水。在本发明的一个实施方案中，所提供的剂量是每天4g的1000mg胶囊。
可以将作为EPA和DHA混合物的所述量(或者单独的EPA或单独的DHA的量)的产品在一整天内以若干份分剂量给药，或者优选以单次给药，以获得所需的血药浓度。显然，临床医师可以根据患者的年龄、体重和一般情况考虑调整产品的用量。因而，“治疗有效量”是在一定时间和以一定剂量必需能有效地达到所需治疗结果的量。应当理解，根据各种因素例如个体的疾病状况、年龄、性别和体重和物质在个体中引导出所需应答的能力，该量可以是不同的。
可以根据本领域已知的方法来制备本发明的药物，例如药物组合物形式。优选的给药途径是口服，但是临床医师可以考虑允许可选择的给药途径，例如胃肠外途径。该药物或药物组合物可以包含所需量的，例如高含量的根据本发明的EPA、DHA或其高浓度混合物和药学可接受的媒介物，例如载体、赋形剂、助剂和缓冲剂，例如该物质是用于药物中的或者是本领域已知的，例如在Remington′sPharmaceutical Sciences(Alfonso R.Gennaro ed.18th edition1990)中的。
此外在从属权利要求中限定了本发明的各种变化形式。
下面的实施例揭示了适于口服给药的制剂，但不是以任何方式限定本发明。
胶囊
按照公知制药技术制备如下组成和每粒胶囊含有1g活性组分(EPA和DHA，85％滴定度)的胶囊。
制剂1
EPA-乙酯                  525mg/胶囊
DHA-乙酯                  315mg/胶囊
d-α生育酚                4IUmg/胶囊
明胶                      246mg/胶囊
甘油                               118mg/胶囊
三氧化二铁                         2.27mg/胶囊
黄色氧化铁                         1.27mg/胶囊
制剂2
多不饱和脂肪酸乙酯类               1000mg
其中，ω-3多不饱和酯类的乙酯类
(二十碳五烯酸乙酯EPA、
二十二碳六烯酸乙酯DHA)的含量       850mg
d-1-α-生育酚                      0.3mg
明胶琥珀酸酯                       233mg
甘油                               67mg
对羟基苯甲酸钠                     1.09mg
丙基对氧苯甲酸钠
(sodium propyl p-oxobenzoate)      0.54mg
尽管已经用被认为是优选的实施方案对本发明进行了描述，但应当理解，本发明并不限于所公开的实施方案。相反，本发明还试图包括在附加权利要求的精神和范围内的各种变更和等效的方案。
在此将所有的出版物、专利和专利申请以与它们整体相同的范围一并引入作为参考，这样似乎每个个体出版物、专利或专利申请都特别地和分别地以它的整体一并引入作为参考。

Claims (43)

1.一种预防和/或治疗心血管疾病患者的抑郁的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的包含必需脂肪酸的药物，其中该必需脂肪酸包含高含量的二十碳五烯酸乙酯(EPA)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA)或者二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物。
2.权利要求1的方法，其中所述心血管疾病是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病。
3.权利要求2的方法，其中所述心血管疾病是冠状动脉或血管疾病。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述必需脂肪酸包含EPA和DHA的高浓度混合物。
5.权利要求1-3任一项的方法，其中所述必需脂肪酸包含高含量的EPA或DHA。
6.权利要求4的方法，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是至少20％b.w.。
7.权利要求4的方法，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是至少25％b.w.。
8.权利要求4的方法，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是约30到约100％b.w.。
9.权利要求4的方法，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是约30到约85％b.w.。
10.权利要求4、6-9任一项的方法，其中该药物经口服给予。
11.权利要求10的方法，其中该药物以每天约0.7g到约6g的剂量经口服给予。
12.权利要求11的方法，其中在EPA和DHA混合物中EPA/DHA的重量比是约0.9∶1.5。
13.权利要求5的方法，其中EPA或DHA的含量是至少20％b.w.。
14.权利要求5的方法，其中EPA或DHA的含量是至少25％b.w.。
15.权利要求5的方法，其中EPA或DHA的含量是60-100％b.w.。
16.权利要求5、13-15任一项的方法，其中所含的EPA或DHA经口服给予。
17.治疗有效量的药物在治疗心血管疾病患者的抑郁中的应用，其中所述药物包含高含量的EPA、DHA或者EPA和DHA的高浓度混合物和药学可接受的载体。
18.权利要求17的应用，其中所述心血管疾病是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病。
19.权利要求18的应用，其中所述心血管疾病是冠状动脉或血管疾病。
20.权利要求17-19任一项的应用，其中所述必需脂肪酸包含EPA和DHA的高浓度混合物。
21.权利要求17-19任一项的应用，其中所述必需脂肪酸包含高含量的EPA或DHA。
22.权利要求20的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是至少20％b.w.。
23.权利要求20的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是至少25％b.w.。
24.权利要求20的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是约30到约100％b.w.。
25.权利要求20的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是约30到约85％b.w.。
26.权利要求20、22-25任一项的应用，其中该药物经口服给予。
27.权利要求26的应用，其中该药物以每天约0.7g到约6g的剂量经口服给予。
28.权利要求27的应用，其中在EPA和DHA混合物中EPA/DHA的重量比是约0.9∶1.5。
29.权利要求21的应用，其中EPA或DHA的含量是至少20％b.w.。
30.权利要求21的应用，其中EPA或DHA的含量是至少25％b.w.。
31.权利要求21的应用，其中EPA或DHA的含量是约60-100％b.w.。
32.权利要求21、29-31任一项的方法，其中所含的EPA或DHA经口服给予。
33.包含高含量的二十碳五烯酸乙酯(EPA)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA)或者二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物，优选二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物的必需脂肪酸在制备用于预防和/或治疗心血管疾病患者，特别是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病患者，优选冠状动脉或血管疾病患者的抑郁的药物中的应用。
34.根据权利要求33的应用，其中二十碳五烯酸乙酯(EPA)、二十二碳六烯酸乙酯(DHA)或者二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物，优选二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的高浓度混合物的含量大于25％b.w.。
35.根据权利要求33或34的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是约30到约100％b.w.。
36.根据权利要求33或34的应用，其中在该混合物中EPA和DHA的含量是约85％b.w.。
37.根据权利要求33到36任一项的应用，其中该药物用于口服给予。
38.权利要求36的应用，其中该药物用于以每天约0.7g到约6g的剂量口服给予。
39.权利要求38的应用，其中在EPA和DHA混合物中EPA与DHA的比例是约0.9∶1.5。
40.包含二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的必需脂肪酸在制备用于预防和/或治疗心血管疾病患者，特别是冠心病和/或冠状动脉或血管疾病患者的抑郁的药物中的应用，其中EPA或DHA的含量大于25％b.w.。
41.权利要求40的应用，其中该药物用于预防和/或治疗冠状动脉或血管疾病患者的抑郁。
42.权利要求40或41的应用，其中EPA或DHA的含量是约60-约100％b.w.。
43.根据权利要求40到42任一项的应用，其中该药物用于口服给予。
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