ES2576578T3 - Composición de ácidos grasos n-3 que presentan una concentración elevada de EPA y/o DHA y que contiene ácidos grasos n-6 - Google Patents

Composición de ácidos grasos n-3 que presentan una concentración elevada de EPA y/o DHA y que contiene ácidos grasos n-6 Download PDF

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Abstract

Composición de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que contiene por lo menos 80% en peso de ácido icosapentaenoico (EPA, n-3 C20:5) y/o ácido docosahexaenoico (DHA, n-3 C22:6), y por lo menos 3% en peso que es la suma del ácido n-6 C20:4 y el ácido n-6 C22:5, en la que los ácidos pueden estar presentes en forma de ácidos libres, o sus sales con bases aceptables para su utilización dietética y farmacéutica, o mediante ésteres alquílicos de C1-C3.

Description

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DESCRIPCION
Composicion de acidos grasos n-3 que presentan una concentracion elevada de EPA y/o DHA y que contiene acidos grasos n-6.
La presente invencion se refiere a una composicion de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que contiene por lo menos 80% en peso de acidos de la serie n-3, representados por acido eicosapentenoico (EPA, n-3 C20:5, todo-cis) y/o acido docosahexenoico (DHA, n-3 C22:6, todo-cis), y por lo menos 3% en peso de acidos de la serie n- 6, representados por el acido n-6 C20:4 (todo-cis) y por el acido n-6 C22:5 (todo-cis). La composicion se caracteriza ademas muy preferentemente por que presenta un contenido de otros acidos n-3 de C20, C21 y C22, diferentes de EPA y DHA, menor que 3% y por otras especificaciones preferidas, para los componentes n-6 y n-3, como se especifica en la presente memoria a continuacion.
Todos los acidos mencionados anteriormente pueden estar presentes en la composicion en forma de acidos libres, de sales con bases aceptables para su utilizacion dietetica y farmaceutica, de esteres de alquilo de C1-C3, preferentemente los esteres etflicos. La composicion descrita es util para tratamientos diabeticos y farmaceuticos reconocidos como sensibles a la accion de EpA y/o DHA, asf como a la accion de los otros componentes, como se especifican asimismo en la presente memoria a continuacion.
En la bibliograffa se dan a conocer con frecuencia creciente los efectos beneficiosos de acidos n-3, esencialmente de EPA y DHA.
La patente IT 1 235 879, mencionada y modificada subsiguientemente por la patente US n° 5.656.667, reivindica el tratamiento o la profilaxis de multiples factores de riesgo para perturbaciones cardiovasculares, con reduccion de hipertension, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, de la actividad del factor VII de coagulacion y de la agregabilidad de las plaquetas. La composicion de acidos grasos n-3 reivindicada incluye 80% en peso de dichas sustancias, representadas por por lo menos 75% en peso de EPA y DHA, y por lo menos 3% en peso de otros acidos n-3 de C20, C21 y C22.
La patente EP-B-0 409 903 describe un procedimiento para preparar mezclas con concentracion elevada de EPA y DHA y/o sus esteres, utiles para el tratamiento de hiperlipemia y patologfas relacionadas, trombosis, infarto de miocardio, agregacion plaquetaria, procesos de coagulacion en la prevencion de ateroescleroris, infarto cerebral, lesiones y oclusiones causadas por espasmos vasomotores, y otras varias patologfas.
La patente US n° 5.760.081 describe el tratamiento mediante via por infusion con una composicion que contiene EPA, para prevenir la fibrilacion ventricular inminente en sujetos bajo situaciones de infarto.
La solicitud de patente WO 00/48592 describe el uso de una mezcla de esteres etflicos de EPA y DHA que presenta una concentracion > 25% para prevenir la muerte, particularmente “muerte subita”, en pacientes que han sufrido episodios previos de infarto.
La solicitud de patente EP 1 310 249 reivindica el uso de EPA y/o DHA en la prevencion primaria de patologfas cardfacas de origen coronario (trombosis, infarto de miocardio) y en aquellas patologfas causadas por trastornos de conduccion del ritmo (arritmia, fibrilacion), asf como en las patologfas de tipo mecanico, como descompensacion e insuficiencia cardfaca, debidas a deficiencias de la bomba cardfaca.
La solicitud de patente EP 1 157 692 describe una composicion de acidos grasos que contiene por lo menos 80% en peso de EPA y DHA, en la que otros acidos n-3 de C20, C21 y C22 constituyen menos de 3%, y reivindica su utilidad para la produccion de un medicamento para el tratamiento de multiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares y otras patologfas sensibles a la accion de EPA y DHA.
En momentos siguientes, ademas de la eficacia en las patologfas relacionadas con el corazon, se han logrado mayores pruebas de la actividad de EPA y DHA en enfermedades tumorales (RA Karamali et al., J. Nat. Cancer Inst. 75, 457, 1984), artritis reumatoide, enfermedad de tejido conjuntivo e inflamacion (RA Lewis e KF Austen, J. Clin. Invest. 73, 889, 1984), psoriasis, esclerosis multiple, en las varias patologfas del sistema nervioso central, como epilepsia y depresion, y las enfermedades degenerativas con enfermedad de Alzheimer, y otras varias.
Se debe apreciar que la accion de EPA y DHA en varias de tales patologfas se presenta probablemente por medio de los mecanismos muy diferentes, al actuar como moleculas sin modificar, o tras la inclusion en el conjunto fosfolipfdico, etc., pero en algunos casos tambien es posible que su actividad pueda estar mediada por los mismos metabolitos o diferentes que resultaron ser esenciales en el tratamiento de enfermedades ateroscleroticas y cardiovasculares.
Para este fin, de hecho, la solicitud de patente mencionada WO 00/48592 da a conocer, por ejemplo, que EPA, que es un precursor de prostaciclina PGI3 y de tromboxano TxA3, ejerce un efecto preventivo sobre la agregacion plaquetaria y sobre la formacion de trombo hematico, que se puede adscribir a la inhibicion de ciclooxigenasa (efecto
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similar al de la aspirina) y/o a la competicion con acido araquidonico por esta enzima, con reduccion consiguiente en la smtesis de PGE2 y TxA2, que son agentes agregadores de plaquetas bien conocidos.
Ademas, DHA, que es el componente mas importante de lfpidos cerebrales y un componente de la celula plaquetaria, interviene indirectamente tambien en el incremento de la fluidez plaquetaria, desempenando asf un papel importante en la actividad antitrombotica.
Desafortunadamente, cualquiera que sea la patologfa bajo tratamiento y cualquiera que sea el mecanismo de accion espedfico para dicha patologfa, como resultado de las varias variables que condicionan la hemostasia sangumea (factores de coagulacion, numero de plaquetas, prostanoides agregantes/disgregantes, etc.), puede ocurrir que un tratamiento farmacologico prolongado con acidos n-3, y/o un tratamiento en dosis elevadas, acoplado con otros factores individuales, pueda conducir a una extension del tiempo de hemorragia, incluso hasta claros episodios hemorragicos.
Un primer estudio espedfico sobre la materia (J Dyerberg y HO Bang, Lancet 2, 433, 1979) ya dio a conocer un tiempo de hemorragia de 8,05 minutos en un grupo de esquimales (recuento de plaquetas: 171000/ml) que recibio una ingesta habitual de acidos n-3 (aceite de pescado) en la dieta, en comparacion con 4,76 minutos en un grupo de control de daneses (plaquetas: 232000/ml) poco alimentados con acidos n-3.
Otros varios estudios (por ejemplo, BA Bradlow, Thrombosis and omega-3 fatty acids. Epidemiological and clinical aspects, en “Health effects of polyunsaturated fatty acids in seafoods”, Nueva York, Academic Press, 1986, 111-133; SH Jr. Goodnight, The antithrombotic effects of fish oil, ibidem) han confirmado entonces que los acidos n-3 de la dieta pueden conducir, ademas de a una menor agregacion plaquetaria, tambien a una prolongacion del tiempo de hemorragia. Este efecto se ha observado particularmente en pacientes diabeticos (RS Tirvis et al., Clin. Chim. Acta 164, 315, 1987).
De cualquier modo es obvio que el riesgo de sangrado y hemorragia se puede tomar conscientemente en el paciente coronaropatico-aterosclerotico en riesgo de trombosis o infarto, por cuanto se opone directamente a su patologfa espedfica, mientras que es inaceptable en otras enfermedades cardfacas, como cualquiera de las que impliquen perturbaciones del ritmo y conduccion electrica (arritmia, fibrilacion), o las de origen mecanico relacionadas con insuficiencia de la bomba cardfaca (descompensacion cardfaca), en las que la disgregacion plaquetaria no es la primera eleccion terapeutica.
Asf, es bastante inaceptable el riesgo de tomar acidos n-3, en concentracion o dosis elevada, o durante tiempos prolongados, cuando el tratamiento terapeutico esta dirigido a patologfas no relacionadas con enfermedades cardfacas, y de todos modos en todos los casos en los que el paciente tiene tendencia particularmente a episodios hemorragicos (situacion pre- o postquirurgica, ulcera gastrica o duodenal, cirrosis hepatica, defectos de coagulacion y recuento sangumeo, situacion postraumatica, etc.). Se ha descubierto asf, para afrontar este problema, que la adicion de pequenas cantidades de acidos n-6 a una composicion de EPA y/o DHA, y su administracion repetida a los animales experimentales, es capaz de devolver a valores normales el tiempo de hemorragia provocada por un trauma inducido.
De forma mas precisa, en un experimento tfpico (ver Ensayo 1 a continuacion) se anadio una composicion que contiene por lo menos 80% en peso de esteres etflicos de EPA y DHA con por lo menos 3% en peso de esteres etflicos de acidos de la serie n-6, tfpicamente acido n-6 C20:4 y n-6 C22:5, y se administro oralmente a ratones a la dosis de 100 mg/kg durante 14 dfas: se obtuvo asf un incremento de solamente aproximadamente 40% del tiempo de hemorragia, tras un trauma inducido, en comparacion con los animales tratados con la composicion de partida parcialmente libre de componentes n-6, que mostraron a su vez un tiempo de hemorragia doble (incremento de alrededor de 100%) en comparacion con los animales no tratados.
De forma similar, la administracion de una composicion que contiene 5% de los mismos esteres de n-6 (u 8% de esteres de n-6 totales) aumento el tiempo de hemorragia en solamente aproximadamente 15% (aproximadamente 10%, respectivamente).
Ensayo 1
Se trataron por via oral 5 grupos de 10 ratones macho cada uno, que pesan 25-33 g, durante 14 dfas con disolucion salina (grupo 1, control), con 100 mg/kgMa de una composicion de esteres etflicos de EPA y DHA 85,2% (n-3 de C20, C21 y C22 2,5%; n-6 C20:4 y C22:5 1,2%), obtenida segun el documento EP 1157692 (grupo 2, referencia), y con 100 mg/kgMa de 3 composiciones (E, C y D del Ejemplo 2, respectivamente), obtenidas segun el presente procedimiento (grupos 3, 4 y 5, tratados). Los animales se sometieron entonces a inhalacion de isoflurano para inducir anestesia general.
Usando una cuchilla adecuada, cortamos entonces exactamente 0,5 cm de la punta distal de la cola, e inmediatamente muy poco despues se inserto la cola tratada en un tubo que contiene una disolucion salina amortiguada con un amortiguador de fosfato y precalentada y mantenida a 37°C. En este momento se inicio un
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cronometro y, manteniendo la cola suavemente proxima a su base, se dejo salir sangre venosa al tubo, observando cuando se detuvo la hemorragia, para detener el cronometro en el mismo momento y registrar el tiempo preciso de la hemorragia.
Una vez que la hemorragia se detuvo durante 10-15 segundos, el animal se devolvio a su jaula, dejando que la anestesia revertiese gradualmente. Raramente la hemorragia puede reanudarse, lo que de todos modos no se incluye en ningun caso en el tiempo de hemorragia.
Resultados: tiempo de hemorragia (segundos)
Grupo 1: 56 (51-62)
Grupo 2: 123 (115-132) (#)
Grupo 3: 80 (72-85) (#) (# #)
Grupo 4: 66 (56-70) (# #)
Grupo 5: 64 (58-70) (# #)
Prueba de la t de Student: (#) P<0,05 frente a Grupo 1; (# #) P<0,05 frente a Grupo 2.
Conclusion: la administracion de una composicion de EPA y DHA (grupo 2) prolonga de una manera estadfsticamente significativa el tiempo de hemorragia, que por el contrario se reduce gradualmente en presencia de cantidades crecientes de componentes poliinsaturados n-6.
Para definir mejor la composicion en objeto, se especifica que el contenido de EPA y/o DHA es por lo menos 80% en peso, preferentemente por lo menos 85%, y por lo menos 90% en el orden. Tambien se preferira un contenido
mfnimo de por lo menos 40% en peso de EPA y de por lo menos 34% de DHA, mientras que sus relaciones estaran
comprendidas generalmente entre 2:1 y 1:2, preferentemente entre 1,5:1 y 0,9:1.
En todos los casos, EPA y/o DHA pueden estar presentes en forma de acidos libres, o de sales con bases aceptables para uso dietetico y farmaceutico, o de esteres alquflicos de C1-C3.
Las bases organicas tfpicamente aceptables seran colina y etanolamina, lisina y arginina; las bases inorganicas tfpicas seran hidroxido de sodio y de potasio, y otras. Entre los esteres alquflicos, el ester etflico es muy preferido.
Se especifica ademas que los acidos de la serie n-6, esencialmente representados por el acido n-6 C20:4 y por el acido n-6 C22:5, presentes tambien en la forma anteriormente definida de acidos, sales o esteres, tendran un contenido de por lo menos 3% en peso, preferentemente por lo menos 5% en peso, o por lo menos 5,5-8% en peso referido al contenido total de los acidos de la serie n-6. La relacion entre n-6 C20:4 y n-6 C22:5 estara comprendida generalmente entre 10:1 y 1:10, preferentemente entre 3:1 y 1:3, y principalmente de aproximadamente 1,1. El contenido de acido n-6 C22:5 constituira por lo menos 1,2% en peso, preferentemente por lo menos 2% en peso.
La solicitud de patente mencionada EP 1 157 692, a la vez que reivindica una composicion concentrada de EPA y DHA, describe cuidadosamente ademas que los acidos n-3 de C20, C21 y C22 de cadena larga, distintos de EPA y DHA (siempre presentes en las composiciones de EPA y DHA, por cuanto ya estan presentes en si mismos en la materia prima de partida de produccion, es decir, en el aceite de pescado), nunca se han aislado individualmente ni ensayado farmacologicamente, y por lo tanto se deben de considerar para todos los fines como impurezas verdaderas y subproductos indeseados de EPA y DHA. Por esta razon, y para limitar o evitar respuestas farmacoterapeuticas anormales, dicha solicitud de patente se centro, en oposicion total a lo que se reivindica en la patente IT 1 235 879, el limitar su contenido a menos de 3%.
Se coincide en el contexto de la presente invencion con esta consideracion, y por lo tanto se especifica, en relacion con la composicion de la presente invencion, que se caracterizara ademas por un contenido de acidos n-3 de C20, C21 y C22 - diferentes de EPA y DHA - preferentemente menor que 3% en peso, particularmente menor que 1,5% en peso. Ademas, aun preferentemente, tambien los acidos n-3 C21:5, y/o n-3 C20:4 y/o n-3 C22:5 seran individualmente menores que 1%, mientras que la relacion entre n-3 C20:4 y n-3 C22:5 estara comprendida generalmente entre 10:1 y 1:10, preferentemente entre 3:1 y 1:3. Incluso, dichos acidos estaran presentes como acidos libres, sales o esteres alquflicos de C1-C3, como se define anteriormente.
La composicion de la invencion asf definida se puede obtener sustancialmente por medio de dos procedimientos diferentes.
Segun el primer procedimiento, que no resulta preferido, los productos intermedios particulares se obtienen segun procedimientos descritos en la bibliograffa, como por ejemplo patente US n° 5.130.061, documentos IT 1 235 879, JP 02/25447, WO 89/11521, IT 1 205 043, EP 1 157 692, y otros, usando aceites de origen marino como materiales de partida (aceites de pescado, etc.) o incluso, si se prefiere o es necesario, aceites vegetales (aceites de semillas, etc.), aceites de algas, etc.: estos materiales intermedios estan constituidos por una composicion de concentracion elevada de EPA y/o DHA y de una concentracion baja de otros acidos n-3 de C20, C21 y C22, y por otra
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composicion enriquecida en acidos n-6. Estas composiciones se purifican y modifican adicionalmente en su composicion por medio de destilacion molecular, a repetir mas veces si es necesario, hasta la composicion deseada. Los materiales adecuados tambien se pueden encontrar en el mercado (Sigma Co., USA), por lo menos aquellos en mayor pureza. A continuacion seguira el mezclamiento, en relaciones adecuadas, de las diversas composiciones, para alcanzar la composicion deseada. En cualquier fase del procedimiento, cualquier componente se puede modificar segun tecnicas conocidas, para proporcionar el acido libre, sal, o ester requerido. De todas maneras, este procedimiento no es preferido como un todo, por cuanto resulta que consume trabajo y es caro - requiriendo a menudo etapas de destilacion cuidadosas y repetidas -.
Un segundo procedimiento, aunque todavfa adopta dichos metodos de la bibliograffa, como se menciona anteriormente, implica viceversa una seleccion mas cuidadosa de los aceites de partida, lo que es esencial para los resultados del procedimiento, y por lo tanto puede conducir directamente a las composiciones deseadas sin requerir ningun mezclamiento de las composiciones intermedias.
Los aceites de partida - habitualmente aceites de pescado - se seleccionaran entonces meticulosamente para presentar el contenido maximo de EPA y/o DHA, habitualmente EPA de aproximadamente 12-18% y DHA de aproximadamente 8-12% (se pueden alcanzar concentraciones mucho mayores solamente cuando prevalece justamente uno de los dos componentes); para presentar el contenido mfnimo de otros acidos n-3 de C20, C21 y C22, preferentemente menor que 3% (posiblemente no mayor que 1,5%) como un todo, y menor que 1,0% (posiblemente no mayor que 0,5%) de forma individual; y finalmente para presentar un contenido relativamente elevado de acidos n-6, particularmente n-6 C20:4 y n-6 C22:5, preferentemente mayor que 2,5% (y posiblemente no mayor que 6,0% en total), siendo n-6 C22:5 >1,2%.
La relacion entre los componentes se respetara obviamente, de forma particular entre EPA y DHA (de 2:1 a 1:2), aunque habitualmente no habra ninguna dificultad en la busqueda de una relacion aceptable entre los componentes n-3 y n-6 de C20:C22, considerando la relacion amplia prevista (de 10:1 a 1:10). A la hora de definir las composiciones de las materias primas, debe considerarse que el contenido de los acidos mas insaturados se inclinara hacia un incremento en algunas fases del procedimiento (por ejemplo la concentracion, ver a continuacion) y se puede modular parcialmente en otras fases (por ejemplo destilacion molecular).
No es posible proporcionar desde el comienzo indicaciones claras para una seleccion optima del aceite de pescado de partida; se requiere por encima de todo una monitorizacion analftica continua y meticulosa, llevada a cabo posiblemente sobre grandes lotes de material para obtener composiciones medias constantes. Otro criterio de seleccion puede ser totalmente erroneo, como consecuencia de la variabilidad extrema debida a factores geograficos, estacion de pesca, fuentes de alimentacion (fitoplancton y especies depredadoras), ciclos migratorios y reproductivos, actividad de diversas enzimas (desaturasas y elongasas) que estan presentes en las diferentes especies de peces, y a otros factores. Debido a esta variabilidad, la indicacion de un aceite de pescado segun su fuente es ciertamente inadecuada y puede reservar grandes sorpresas, mientras que el control analftico estricto resultara indispensable. Las indicaciones de procedimiento senalan como preferidos los aceites de pescado capturados en areas ecuatoriales, o de pescado de agua dulce, asf como de pescado de acuicultura en lugar de pescado salvaje, pero todo esto no puede dar ninguna seguridad, y la decision de uso derivara solamente del control analftico.
Partiendo de los aceites seleccionados como se indica anteriormente, se procede entonces segun dichos metodos de la bibliograffa, incluyendo en cualquier caso las precauciones adecuadas para nuestro fin especffico. El aceite de pescado se somete por lo tanto a un procedimiento hidrolftico, por ejemplo en presencia de hidroxido de potasio y en medio hidroalcoholico, manteniendo condiciones adecuadas para evitar cualquier posible degradacion (atmosfera inerte, presencia de antioxidantes, calentamiento cuidadoso), para obtener las sales de acidos grasos y, a partir de estas, los acidos correspondientes (y opcionalmente los esteres). Alternativamente, los aceites de pescado se someten directamente a transesterificacion (en lugar de a hidrolisis) en presencia de un alcanol, preferentemente etanol, y de un acido o preferentemente de un catalizador basico. Se obtienen asf los esteres de acidos grasos (y a partir de estos, opcionalmente, los acidos y sales correspondientes).
La mezcla de esteres de acidos grasos (o de los propios acidos) se somete entonces, por ejemplo, a reaccion con urea en etanol o en metanol, obteniendo asf un complejo insoluble con componentes saturados y menos insaturados, que se separa por filtracion, recuperando entonces de la disolucion una composicion fuertemente enriquecida en componentes poliinsaturados como EPA y/o DHA. Si la composicion no alcanza la concentracion deseada (EPA y/o DHA > 80%), se puede someter a una nueva complejacion con cantidades reducidas de urea.
La etapa final de la preparacion puede implicar simplemente una fase de purificacion, por ejemplo mediante un procedimiento cromatografico o simplemente una percolacion en sflice, si la composicion - por medio de una seleccion optima de la materia prima - ya se ajusta a las especificaciones requeridas: en este caso, el fin es solamente el de eliminar varios materiales extranos y productos de degradacion que estan presentes en la composicion (oligomeros y polfmeros, material insaponificable, plaguicidas, agentes contaminantes, metales pesados, disolventes clorados, etc.), o de devolver nuevamente a valores los parametros tecnologicos habituales (fndice de acidez, fndice de peroxido, fndice de yodo, etc.).
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De otro modo, mas frecuentemente y preferentemente, la composicion se somete a destilacion molecular (o procedimientos similares, por ejemplo extraccion fraccionada con fluidos supercrfticos), obteniendo asf tambien - a traves de la eliminacion de diversas fracciones - una modificacion significativa de la composicion de la mezcla, que se adecuara asf a las especificaciones previamente fijadas para los diversos componentes. Se ha descubierto que la temperatura de destilacion, incluso a alto vacfo, depende esencialmente del tamano molecular, es decir, del numero de atomos de carbono del acido graso, por ejemplo menor para compuestos C18 y creciente en el orden para C20 y C22, y dentro de cualquier intervalo de temperatura, menor para los menos insaturados y mayor en el orden para los mas insaturados. La fase de destilacion se llevara a cabo entonces segun la composicion disponible y segun las especificaciones requeridas del destilado.
El orden mencionado en la presente memoria de las etapas preparativas es el preferido, pero se puede modificar segun la oportunidad y la necesidad. Igualmente en cualquier etapa, los acidos, sales y esteres se pueden transformar entre si, segun metodos conocidos. El numero de tratamientos con urea, y la seleccion de las fracciones de destilado, se realizara segun los resultados analfticos y las decisiones adecuadas tomadas segun la tecnica.
La composicion reivindicada se puede usar para la fabricacion de una preparacion para uso dietetico y/o farmaceutico. Esta ultima preparacion se puede administrar tanto por via parenteral como mucho mas preferentemente por via oral, pero se puede poner en practica cualquier otra via de administracion, ya sea preferentemente aquellas que garanticen una absorcion sistemica elevada, y las aplicaciones topicas. En cualquier caso, la via de administracion preferida es muy preferentemente la via oral, por medio de formulaciones farmaceuticas que se pueden obtener con tecnicas y excipientes tfpicos de principios activos oleosos, como las composiciones en objeto, segun las instrucciones descritas por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Publ. Co., N.Y., USA. La formulacion preferida es aquella en capsulas blandas, preferentemente en capsulas de gelatina blandas, pero tambien se pueden usar capsulas duras a prueba de aceites, y comprimidos en excipientes solidos, emulsiones, granulos en excipientes dispersantes, gotas, jarabes, etc. Los acidos grasos de la composicion estaran presentes preferentemente en forma de esteres etflicos.
En el uso oral, la dosis unitaria comprende generalmente 250-1500 mg de composicion activa, preferentemente 5001000 mg, y la dosis diaria es habitualmente 0,3-5,0 g o mas, preferentemente 0,5-3,0 g.
Las diversas formulaciones farmaceuticas, tambien utiles para uso dietetico y como integradores alimentarios, pueden contener o tambien deben de contener - ademas de la composicion de la invencion y otras sustancias o farmacos que tienen actividad complementaria y/o sinergica - uno o mas vehfculos aceptables para uso humano, como se conoce en la tecnica, como diluyentes, aglutinantes, estabilizantes, tensioactivos, lubricantes y similares. Es muy preferida la presencia de agentes antioxidantes como vitamina E (tocoferoles), butil-hidroxianisol, butil- hidroxitolueno, palmitato de ascorbilo y acido ascorbico, y agentes similares. Tambien es aceptable o se requiere la presencia de conservantes, materias colorantes, sabores, edulcorantes, etc.
Haciendo referencia al uso farmaceutico de la preparacion que contiene la composicion de la invencion, se incluiran las patologfas conocidas de los sistemas cardiovascular y cardiocirculatorio, y sus factores de riesgo (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, ateroescleroris, etc.), incluyendo aquellas patologfas de origen coronario (que conducen a infarto y a muerte subita) y vascular en general (apoplejfa, isquemia e infarto cerebral), las patologfas provocadas por defectos de la conduccion electrica (arritmia, tanto auricular como ventricular, fibrilacion) y aquellas provocadas por causas mecanicas relacionadas con la bomba cardfaca (insuficiencia cardfaca y descompensacion), etc., tanto para la prevencion primaria como secundaria (antes de cardiopatfa evidente, post- infarto).
Tambien se incluiran las patologfas relacionadas con otros organos y tejidos, con metabolismo, etc., en cualquier manera sensibles a la accion de EPA, DHA y los otros constituyentes de la composicion, y sus metabolitos, incluyendo todos los eicosanoides.
Las patologfas sensibles se representan mediante enfermedades del sistema nervioso central (epilepsia, depresion, enfermedad bipolar, etc.), incluso de tipo degenerativo, asf como las enfermedades autoinmunitarias, enfermedades tumorales, artritis, enfermedad del tejido conjuntivo, enfermedad de Crohn, psoriasis, y otras diversas enfermedades mostradas en la bibliograffa, todo ello en analogfa con el uso de composiciones similares.
Se dirigira una indicacion particular a todos aquellos pacientes que estan afectados potencial o practicamente con problemas de hemorragia, incluyendo las formas mas suaves como epistaxis nasal, hasta aquellos con mayor riesgo, como hemorragias, hemorragias internas, etc.
Se incluyen los sujetos con ulcera activa, cirrosis hepatica, enfermedad tumoral, etc., asf como las vfctimas de sucesos traumaticos, de cirugfa, etc., y aquellos afectados por problemas de coagulacion y agregacion plaquetaria.
Los siguientes ejemplos se dirigen a ilustrar con mayor detalle la invencion.
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Ejemplo 1
Se uso un aceite de pescado, conjunto de diferentes lotes, que tiene un contenido de EPA y DHA relativamente elevado (alrededor de 26-27% en total), un contenido relativamente “elevado” de acidos n-6 de C20-C22, y un contenido relativamente “bajo” de acidos n-3 de C20, C21 y C22. Las siguientes fases de transesterificacion con etanol, complejacion fraccionada con urea, y destilacion molecular, todas ellas llevadas a cabo en condiciones experimentales controladas, se describen en los siguientes Ejemplos.
En la siguiente Tabla 1 se da a conocer una composicion ejemplar del aceite de partida, limitada a los constituyentes poliinsaturados de n-3 y n-6, C20, C21 y C22 de interes: todos los componentes saturados y monoinsaturados se eliminaran completamente en cualquier caso complejando con urea, mientras que tambien los acidos poliinsaturados con menor grado de insaturacion se reduciran fuertemente.
Durante la fase de destilacion, tambien se reducira sustancialmente o se eliminara la presencia de todos los acidos residuales de bajo punto de ebullicion hasta C18, con la unica excepcion mas evidente de n-3 C18:4 y otros componentes presentes en concentraciones muy bajas, habitualmente < 0,2%.
En la misma tabla tambien se da a conocer, para los mismos acidos, la composicion de los esteres etflicos obtenidos, que resultara ser para EPA y DHA >80% (86,7%), relacion entre 2 y 0,5 (1,25), para n-6 C20:4 y C22:5 >3,0% (5,5%), para los otros n-3 de C20, C21 y C22 <3,0% (1,7%).
Tabla 1
Acidos grasos
Composicion en acidos grasos del aceite de partida (%) Composicion de esteres etflicos obtenidos (%)
n-6 C20:2
0,2 0,1
n-6 C20:3
0,1 0,1
n-6 C20:4
1,4 2,4
n-3 C20:4
0,5 0,4
n-3 C20:5 (EPA)
16,8 48,2
n-3 C21:5
0,4 0,6
n-6 C22:2
0,6 0,1
n-6 C22:4
0,4 0,6
n-6 C22:5
2,3 3,1
n-3 C22:5
0,5 0,7
n-3 C22:6 (DHA)
9,7 38,5
Suma de EPA + DHA
26,5 86,7
Relacion EPA:DHA
1,73 1,25
Suma de n-6: C20:4+C22:5
3,7 5,5
Suma de n-6: total
5,3 7,2
Suma de otros n-3: C20, C21 y C22
1,4 1,7
Ejemplo 2
Se dan a conocer algunas composiciones ejemplares obtenidas segun la invencion.
Los procedimientos basicos se deducen de la bibliograffa, por ejemplo la patente US n° 5.130.061, los documentos IT 1 235 879, JP 02/25447, WO 89/11521, EP 1 310 249, y otros, teniendo en cuenta las modificaciones e indicaciones de la presente descripcion, del ejemplo 1, y de los siguientes ejemplos. Las composiciones pueden contener d,l-alfa-tocoferol (>0,03%) como antioxidante.
Tabla 2
Composiciones (%)
A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H2 I3 J1 K1
EPA
46,3 55,4 46,2 41,5 49,8 37,9 51,2 45,8 45,5 81,7
DHA
35,4 28,4 39,1 45,0 36,9 50,4 40,0 39,8 35,8 80,6
n-6 C20:4
2,5 3,0 3,0 2,6 2,5 1,7 0,8 0,4 1,8
n-6 C22:5
4,3 3,2 2,8 5,5 1,2 3,6 3,5 3,0 4,2
n-3 C20:4
0,6 0,8 0,4 0,1 0,5 0,9 0,3 0,9 0,2
n-3 C21:5
0,9 0,8 0,6 0,5 0,7 0,8 0,5 0,6 0,9
n-3 C22:5
1,4 0,9 0,9 0,7 0,6 0,9 0,7 0,1 0,8
Suma de EPA+DHA
81,7 83,8 85,3 86,5 86,7 88,3 91,2 85,6 81,3
Relacion EPA:DHA
1,31 1,95 1,18 0,92 1,35 0,75 1,28 1,15 1,27
Suma de n-6: C20:4+C22:5
6,8 6,2 5,8 8,1 3,7 5,3 4,3 3,4 6,0 8,1 8,9
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Composiciones (%)
A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H2 I3 J1 K1
Suma de n-6 total
9,3 9,5 7,1 8,8 3,9 6,5 5,5 6,2 9,7
Suma de otros n-3: C20, C21 y C22
2,9 2,5 1,9 1,3 1,8 2,6 1,5 1,6 1,9 2,7 2,6
(1) Esteres etflicos; (2) Acidos libres; (3) Sales sodicas Ejemplo 3
a) Transesterificacion
Se ha utilizado un aceite de pescado de composicion similar a la dada a conocer en el Ejemplo 1, caracterizada por un contenido de EPA y DHA (17,3% y 10,4%, respectivamente) y acidos n-6 C20:4 y C22:5 (0,6% y 3,2%, respectivamente) relativamente elevado, y por un contenido de otros acidos n-3 C20, C21 y C22 (1,5%, total) relativamente bajo.
Se trata 1,0 kg de aceite con 2 litros de etanol y 12,5 g de hidroxido de potasio, con agitacion durante 2 horas en atmosfera de nitrogeno, para obtener una transformacion completa de los gliceridos en esteres etflicos.
La disolucion obtenida se diluye con agua, se acidifica con acido sulfurico y se diluye con un volumen doble de hexano. Entonces se elimina la fase de agua-alcohol, mientras que la fase organica se lava cuidadosamente con agua, teniendo cuidado de no obtener emulsiones, se seca y se evapora hasta sequedad a vacfo.
b) Complejacion con urea
La mezcla de esteres etflicos obtenidos segun a) se trata con una disolucion hirviendo de 2,5 kg de urea en 8 litros de metanol, despues la mezcla se enfrfa hasta 0/+4°C y se deja reposar toda la noche, obteniendo un precipitado abundante constituido por el complejo de urea con los esteres de acidos saturados y menos insaturados. El precipitado se separa por filtracion, y la disolucion metanolica se destila a vacfo hasta un residuo oleoso. El residuo se disuelve nuevamente con hexano, la disolucion se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad, obteniendo una mezcla concentrada de esteres etflicos de acidos poliinsaturados.
La mezcla se puede someter entonces a una nueva complejacion con urea hasta composicion constante.
c) Destilacion molecular
La mezcla concentrada de esteres etflicos de acidos grasos poliinsaturados se somete a una destilacion molecular de etapa doble, recogiendo la fraccion principal a 94-98°C/10-3 mm Hg. La composicion, similarmente a la obtenida en el Ejemplo 1), incluye en forma de esteres metflicos: EPA 47,7% y DHA 38,1%, C20:4 n-6 0,8%, C22:5 n-6 3,1%, otros acidos n-3 C20, C21 y C22 igual a 1,6%. Si es apropiado, la mezcla obtenida se somete a una nueva destilacion (o purificacion mediante otra via), segun la ensenanza de la presente descripcion.
Ejemplo 4
Se da a conocer la composicion y la preparacion de capsulas de gelatina blandas de 1 g
Composicion
EPA y/o DHA (1) d,l-a- tocoferol Gelatina Gelatina succinato Glicerol IO (2) SEHB (3) SPHB (4)
mg
1000 0,3 233 67 0,09 0,54
mg
1000 4 UI 246 118 3,54
(1) Composiciones como se describen en los Ejemplos 1 y 2; (2) oxido de hierro; (3) etil p-hidroxibenzoato de sodio; (4) propil p-hidroxibenzoato de sodio.
Preparacion: La composicion de acidos grasos segun los Ejemplos 1 y 2 y los excipientes se pesan y se homogeneizan en un tanque con un agitador de alta velocidad. La mezcla se trata entonces con un molino coloidal y se desairea en un recipiente de acero inoxidable. Continuese entonces hasta la introduccion en capsulas de gelatina blandas adoptando metodos y equipos estandares.

Claims (27)

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    REIVINDICACIONES
    1. Composicion de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que contiene por lo menos 80% en peso de acido icosapentaenoico (EPA, n-3 C20:5) y/o acido docosahexaenoico (DHA, n-3 C22:6), y por lo menos 3% en peso que es la suma del acido n-6 C20:4 y el acido n-6 C22:5, en la que los acidos pueden estar presentes en forma de acidos libres, o sus sales con bases aceptables para su utilizacion dietetica y farmaceutica, o mediante esteres alquflicos de C1-C3.
  2. 2. Composicion segun la reivindicacion 1, en la que otros acidos n-3 C20, C21 y C22, diferentes de EPA y DHA, constituyen menos de 3% en peso, particularmente menos de 1,5% en peso.
  3. 3. Composiciones segun las reivindicaciones 1 y 2, en las que el acido n-3 C21:5 constituye menos de 1%.
  4. 4. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el acido n-3 C20:4 constituye menos de 1%.
  5. 5. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el acido n-3 C22:5 constituye menos de 1%.
  6. 6. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 85% en peso de EPA y/o DHA.
  7. 7. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 90% en peso de EPA y/o DHA.
  8. 8. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 5% en peso de n-6 C20:4 y n-6 C22:5.
  9. 9. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 5,5% en peso de acidos de la serie n-6.
  10. 10. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 8% en peso de acidos de la serie n-6.
  11. 11. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 40% en peso de EPA.
  12. 12. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene por lo menos 34% en peso de DHA.
  13. 13. Composicion menos 1,2%.
  14. 14. Composicion menos 2%.
  15. 15. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion entre EPA y DHA esta comprendida entre 2:1 y 1:2, preferentemente entre 1,5:1 y 0,9:1.
  16. 16. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion entre el acido n-6 C20:4 y el acido n-6 C22:5 esta comprendida entre 10:1 y 1:10, preferentemente entre 3:1 y 1:3.
  17. 17. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relacion entre el acido n-3 C20:4 y el acido n-3 C22:5 esta comprendida entre 10:1 y 1:10, preferentemente entre 3:1 y 1:3.
  18. 18. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las sales con bases aceptables para su utilizacion dietetica y farmaceutica se representan mediante sales con bases inorganicas y organicas.
  19. 19. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los esteres alquflicos de C1-C3 estan representados por esteres etflicos.
  20. 20. Utilizacion de una composicion segun las reivindicaciones 1 a 19, para la produccion de una preparacion dietetica o una preparacion farmaceutica para el tratamiento y/o la profilaxis de sujetos afectados por factores de riesgo multiples para las enfermedades cardiovasculares, por enfermedades cardiovasculares y cardiocirculatorias, y por otras patologfas sensibles a la accion de EPA y/o DHA.
    segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el acido n-6 C22:5 constituye por lo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el acido n-6 C22:5 constituye por lo
    5
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    15
    20
    25
  21. 21. Utilizacion segun la reivindicacion 20, en la que los factores de riesgo multiples para las enfermedades cardiovasculares se representan mediante hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertension e hiperactividad del factor VII de coagulacion.
  22. 22. Utilizacion segun la reivindicacion 20, en la que las enfermedades cardiovasculares y cardiocirculatorias derivan de problemas coronarios y vasculares, como ateroesclerosis y situaciones pre- y postinfarto, y como apoplejfa, isquemia e infarto cerebral; de defectos de la conduccion electrica y ritmo, como taquicardia, arritmia auricular y ventricular, fibrilacion y muerte subita; de defectos mecanicos de la bomba cardfaca, como insuficiencia cardfaca y descompensacion.
  23. 23. Utilizacion segun la reivindicacion 20, en la que las patologfas sensibles se representan mediante las enfermedades del sistema nervioso central, como epilepsia, depresion y formas bipolares, enfermedades nerviosas degenerativas, patologfas autoinmunitarias, enfermedades tumorales, artritis y enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad de Crohn, psoriasis, y otras.
  24. 24. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en la que los sujetos son afectados facilmente por procesos hemorragicos, como los afectados por ulcera activa, cirrosis hepatica, enfermedades tumorales, asf como las vfctimas de episodios traumaticos y quirurgicos, y los afectados por problemas de coagulacion y agregacion plaquetaria.
  25. 25. Preparacion dietetica o farmaceutica que comprende una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
  26. 26. Preparacion dietetica o farmaceutica segun la reivindicacion 25, constituida por capsulas de gelatina blandas.
  27. 27. Preparacion dietetica o farmaceutica segun la reivindicacion 25 o 26, que comprende un vehfculo y/o excipiente y/o diluyente farmacologicamente aceptable.
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