CN109908163A - 老鹳草素在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了老鹳草素在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。经实验验证老鹳草素能够通过减少动脉粥样硬化斑块内的脂质成分、减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞，进而达到减小动脉粥样硬化斑块面积以及预防或治疗动脉粥样硬化的目的。本发明的提出为预防或治疗动脉粥样硬化提供了一种疗效确切、成分明确、质量可控的药物，老鹳草素来源于天然的植物，以老鹳草素为主要药效成分制备的药物，来源广泛，毒副作用较小，适合动脉粥样硬化患者长期服用。

Description

老鹳草素在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用

技术领域

本发明涉及老鹳草素在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明属于医药技术领域。

背景技术

我国心血管疾病死亡率连续多年居于首位，高于肿瘤及其他疾病，且患病率处于持续上升阶段，为国民经济带来沉重负担。动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心血管疾病的病理基础，明确AS发病机制，寻找有效的治疗靶点显得尤为重要。

AS的发病过程十分复杂，早期因内皮损伤引发炎症反应，募集单核细胞迁移至内皮以下，在多种细胞因子作用下分化为巨噬细胞并吞噬脂质(尤其是氧化型低密度脂蛋白，oxLDL)形成泡沫细胞。泡沫细胞的形成被公认为是AS发生的关键环节。炎症可导致细胞脂质代谢紊乱，脂质代谢紊乱最终可导致炎症反应，没有炎症因子参与的单纯脂质代谢紊乱较难或很难形成AS。脂质代谢紊乱是AS形成的必要条件，炎症是AS形成的充分条件。两者相互影响，相互联系。因此，AS的防治应该以同时调控脂质代谢和炎症作为基本策略。其中，巨噬细胞同时具备免疫和清除的功能，是连接炎症反应和细胞脂质代谢的重要纽带。同时针对巨噬细胞的炎症反应和脂质代谢过程的调控可能是治疗AS的重要靶点。

尽管他汀类药物能够降低胆固醇水平并且兼具一定程度的抗炎活性，但是应用了他汀类及其他常规抗AS药物之后，患者仍存在残余风险。因此，寻找一种副作用小且能有效对抗AS的药物非常重要，具有极高的实用价值。

2016年授权的中国发明专利“香茅草油提取物治疗动脉粥样硬化的用途”(申请号：201310239968.5)提供了一种香茅草油提取物通过抗氧化功效治疗实验性动脉粥样硬化的方案。

老鹳草素(Geraniin)，中文别名：牛儿鞣素，英文名称：Geraniin,CAS号：60976-49-0，分子式:C41H28O27，分子量:952.64482。最初发现于日本牻牛儿苗科老鹳草属植物中，日本学者Okuda Takuo等在1976年从老鹳草中分离获取所得。老鹳草素属于多酚类化合物，拥有多酚类普遍具备的良好药理活性。具有抗氧化作用、抗感染作用、免疫调节效应以及脂代谢调节功能，既往的研究及发现也主要集中在这些方面。对于本发明涉及的老鹳草素在制备抗AS药物中的用途属于首次公开，由于具有良好的化学结构，而且其对于AS的抑制活性非常显著，在预防或治疗AS方面将具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供老鹳草素在预防或治疗动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)中的应用。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

为证实老鹳草素的抗AS作用，本发明采用ApoE-/-小鼠高脂喂养建立AS斑块模型，成模后随机分为胆碱饮食组和胆碱饮食+老鹳草素组(每组n＝8)，其中胆碱饮食组给与胆碱饮食及与老鹳草素等量的生理盐水对照；胆碱饮食+老鹳草组给与胆碱饮食和老鹳草40mg/kg/d，连续给与12w后，取材小鼠主动脉根部制作冰冻病理切片并进行油红O染色。通过油红O阳性区域面积反应斑块内脂质成分的含量。实验结果证实老鹳草素能够明细减少斑块内脂质成分(如图1)。为进一步证实老鹳草素的抗AS作用，同样采取上述动物的喂养及分组模式，取材小鼠主动脉根部制作冰冻病理切片并进行免疫荧光染色。其中，绿色荧光F4/80来表示巨噬细胞，红色荧光CD16/32来标记M1型巨噬细胞，最后统计F4/80和CD16/32双阳性区域的面积，以此面积反应斑块内M1型巨噬细胞的含量。实验结果证实老鹳草素能够明细减少斑块内的巨噬细胞含量(如图2)。从图1和图2中可以看出，老鹳草素给药组的小鼠动脉粥样硬化斑块大小明显小于胆碱饮食对照组，具体表现在斑块内脂质成分以及巨噬细胞成分方面，差异尤其显著(P<0.01)。说明其抑制动脉粥样硬化作用显著。

因此，在上述研究的基础上，本发明提出了老鹳草素在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用，其中所述的老鹤草素的化学分子式如式I所示：

其中，优选的，所述的药物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

其中，优选的，所述的药物通过减少动脉粥样硬化斑块内的脂质成分、减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞，进而达到减小动脉粥样硬化斑块面积以及预防或治疗动脉粥样硬化的目的。

其中，优选的，所述的药物可通过口服或静脉注射等多种途径给予。本领域技术人员可根据实际情况确定给药剂量。

本发明所述的老鹳草素，可以来自富含老鹳草素的牻牛儿苗科或其他科药用植物常规提取，也可以来自上述药用植物的改良提取。

相较于现有技术，本发明的有益效果是：

本发明为预防或治疗动脉粥样硬化提供了一种疗效确切、成分明确、质量可控的药物，老鹳草素来源于天然的植物，以老鹳草素为主要药效成分制备的药物，来源广泛，毒副作用较小，适合AS患者长期服用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为老鹳草素减少小鼠AS斑块内脂质含量；

其中：A为油红O染色；B为统计图(***为P<0.001，比例尺：500μm)

图2为老鹳草素减少小鼠AS斑块巨噬细胞含量。

其中：图2A为F4/80，CD16/3以及DAPI染细胞核的荧光染色结果；图2B为免疫荧光染色CD16/32和F4/80双阳性的面积结果统计图(***为P<0.001，比例尺：100μm)。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

取5克老鹳草素，加入制备药物的常规辅料，如加入淀粉3g，微晶纤维素2g，硬脂酸镁0.1g，混合均匀，采用本领域公知的方法，制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。

实施例2

取2克老鹳草素，与水溶性好的辅料混合均匀后投入10ml水溶液中，加入常规提高口感及增强稳定性的辅料，采用本领域公知的方法，制成口服液。

实施例3老鹳草素对动脉粥样硬化的药效学实验

1、老鹳草素减少ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块内的脂质成分

为证实老鹳草素的抗AS作用，我们采用ApoE-/-小鼠高脂喂养建立AS斑块模型，成模后随机分为胆碱饮食组和胆碱饮食+老鹳草素组(每组n＝8)，其中胆碱饮食组给与胆碱饮食及与老鹳草素等量的生理盐水对照；胆碱饮食+老鹳草组给与胆碱饮食和老鹳草40mg/kg/d，连续给与12w后，取材小鼠主动脉根部制作冰冻病理切片并进行油红O染色。通过油红O阳性区域面积反应斑块内脂质成分的含量。

实验结果如图1所示，图1结果证实老鹳草素能够明显减少斑块内脂质成分。

2、老鹳草素减少ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞

为进一步证实老鹳草素的抗AS作用，同样采取上述动物的喂养及分组模式，取材小鼠主动脉根部制作冰冻病理切片并进行免疫荧光染色。其中，绿色荧光F4/80来表示巨噬细胞，红色荧光CD16/32来标记M1型巨噬细胞，最后统计F4/80和CD16/32双阳性区域的面积，以此面积反应斑块内M1型巨噬细胞的含量。

实验结果如图2所示，图2结果证实老鹳草素能够明显减少斑块内的巨噬细胞含量。

从图1和图2中可以看出，老鹳草素给药组的小鼠动脉粥样硬化斑块大小明显小于胆碱饮食对照组，具体表现在斑块内脂质成分以及巨噬细胞成分方面，差异尤其显著(P<0.01)。说明其抑制动脉粥样硬化作用显著。

由此得出结论，老鹳草素具有显著的缩小动脉粥样硬化斑块的作用，显示其预防和治疗动脉粥样硬化作用明显。

Claims (3)

1.老鹳草素在制备预防或治疗动脉粥样硬化药物中的应用，其中所述的老鹤草素的化学分子式如式I所示：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的药物通过减少动脉粥样硬化斑块内的脂质成分、减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞，进而达到减小动脉粥样硬化斑块面积以及预防或治疗动脉粥样硬化的目的。