CN103623423A

CN103623423A - 阿戈美拉汀包合物、其制备方法及其应用

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Publication number: CN103623423A
Application number: CN201310624494.6A
Authority: CN
Inventors: 蒋爱芳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-11-29
Filing date: 2013-11-29
Publication date: 2014-03-12

Abstract

本发明涉及阿戈美拉汀包合物、其制备方法及其应用。本发明所述的阿戈美拉汀包合物含有阿戈美拉汀与环糊精或其衍生物，其特征在于不具有阿戈美拉汀的熔点吸热峰；其制备方法是通过包合作用将阿戈美拉汀包含或嵌入环糊精或其衍生物内，形成阿戈美拉汀包合物。本发明的阿戈美拉汀包合物为一种新的阿戈美拉汀固体形态，可以有效解决阿戈美拉汀的多晶型或混晶问题，从而简化生产工艺，同时该包合物兼具水溶性增大和稳定性好的优点，而且本发明的制备方法操作简便、物料损耗少、成本较低。本发明还公开了所述阿戈美拉汀包合物在制备治疗抑郁症药物制剂中的应用。因此，本发明对于阿戈美拉汀的开发应用极具实用价值。

Description

阿戈美拉汀包合物、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及药品及其制备领域，具体涉及阿戈美拉汀包合物、其制备方法及其应用。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，CAS号为138112-76-2，分子式C15H17N02，分子量243.3，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，是法国施维雅(Servier)公司研发的褪黑素受体激动剂，兼有拮抗5-羟色胺2C受体作用，其为首个褪黑素类抗抑郁药，具有良好的抗抑郁效果。阿戈美拉汀片作为药品已在国内外获准上市，商品名：

(维度新)，临床主要用于抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，具有广阔的应用前景。阿戈美拉汀为酰胺类化合物，在溶液中呈极微弱的碱性，是疏水性很强的弱极性化合物，在水中极微溶解或几乎不溶。片剂口服绝对生物利用度小于5％。

药物多晶型(Drug polymorphism)是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。固体化学药物，由于其分子的排列形式及对称规律不同，同一种药物可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常称为“多晶型现象”(polymorphism)或“同质异晶现象”。阿戈美拉汀作为一个固体药物，目前文献主要报道了6种晶型，即晶型I、II、III、IV、V、VI。其中，晶型I为文献公开报道的亚稳态晶型，仅有制备方法专利；而晶型II-VI，Servier公司已分别申请了专利(CN 200510071611.6、CN 200610108396.7、CN 200610108394.8、CN 200610108395.2、CN 200810174918.2)。专利文献报道的还有晶型晶型A(CN 200910225969.8)、晶型B(CN 200910225970.0)、晶型C(CN 200910191253.0)、晶型D(CN 201110339995.0)、X(CN 200910089360.2)、Y(CN 201010517770.5)、L(CN201210337685.X)、混晶II/VI(CN 201110091682.8)、晶型VII(CN 201110070828.0)、混晶VIII(CN 201110070634.0)等，其中晶型VII为阿戈美拉汀的卤化氢水合物晶型、混晶VIII为阿戈美拉汀氯化氢水合物的混晶。因此，就该药物而言，目前只能开发晶型I或开发一种新晶型，这将限制阿戈美拉汀的研究开发及推广应用；而且，上述阿戈美拉汀晶型的制备，有的方法较为繁琐，如在110℃将阿戈美拉汀加热熔化，然后在50-70℃迅速冷却并在70℃维持5h至结晶得到晶型IV或采用“高能”机械研磨阿戈美拉汀得到晶型V，这都需要使用特定的设备装置；有的方法重现性不好，存在不确定因素，如使用异丙醚结晶可能得到晶型A、晶型VI或其混晶；有的方法需要使用溶剂反复重结晶，这可能造成产品得率降低，增大工业化生产的难度和成本等。

还有，药物多晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型晶型药物的熔点高，化学稳定性较好，但溶出速率、溶解度最小，因此，生物利用度也相对较差；不稳定型的刚好相反；亚稳定型则介于两者之间，但贮存过程中会向稳定型转变。阿戈美拉汀晶型II为稳定型晶型，其亚稳态晶型常温放置也相对稳定，但高温或高湿等放置条件有促使亚稳态晶型向晶型II转变的趋势，从而导致混晶的产生。这对于控制药物质量稳定也是不利的。

已有的文献报道，差示扫描量热法(DSC)一般可用于药物多晶型的定性研究。药物的多晶型在加热过程中，由于晶型不同，吸热峰会出现差异，因而具有不同的DSC图谱特征。文献报道，阿戈美拉汀晶型I-III分别在98.9、107.0、97.5℃处出现一个尖锐的吸热峰，晶型IV则在54.7、97.8℃处出现两个吸热峰；晶型IV在加热至54.7℃时发生晶型转变，根据97.8℃的吸热峰，可推测其转变为晶型III。还有文献报道，晶型VI的DSC熔点约为94℃、晶型X的DSC熔点约为99.1℃、晶型A的DSC熔点约为100℃、晶型D的DSC熔点约为108℃、晶型VII的DSC熔点约为99℃等，由此可见：DSC熔点吸热峰可用于阿戈美拉汀各种晶型的鉴别。

环糊精是来源于淀粉的低聚糖化合物，具有稳定的圆柱形三维空间结构，外部表层是亲水的氢氧基团，内孔表层是不亲水的糖苷基团，这种分子结构使其具有分子容器的功能，能够诱捕客分子进入到其内孔中。低生物利用率的药物水溶性较差，更趋向于高的结晶状，环糊精是水溶性的，其与非极性的药物分子或功能基团形成复合物后，复合物在内孔中掩饰更多的不亲水的功能，而暴露在外界环境中的环糊精外表是亲水的氢氧基，实际效果是环糊精和药物的复合物是可溶的。除了改善溶解度，环糊精还可预防复合物中分子的结晶，因而分子不再自己聚集成晶格。因此，环糊精与药物制成复合物，得到一种与药物原有晶型完全不同的新的固体形态，对于有晶型专利保护的药物的开发应用是一种很好的思路与方法。同时，环糊精与药物制成复合物可以增大微溶药物的水溶性进而改善药品的生物利用度，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类等，对药物的粒径亦无须特别限定。另外，环糊精与药物制成复合物还可以增强药品对光、热、氧化等的稳定性，环糊精还可用于掩饰不良气味，减轻皮肤、肠胃、眼睛的不适等等。利用环糊精或其衍生物与药物的配合作用增加药物的水溶性，是经多年和广泛研究的方法，特别是以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为代表的β-环糊精的衍生物以安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、稳定性等特点，可用于制备口服、静脉注射等各种剂型，是一种比较有前途的药物载体材料。

本发明人通过实验研究，采用环糊精或其衍生物对阿戈美拉汀进行包合，得到的阿戈美拉汀包合物是一种新的阿戈美拉汀固体形态，可以有效解决阿戈美拉汀的多晶型或混晶问题，从而简化生产工艺，且该包合物兼具水溶性增大和稳定性好的优点。另外，环糊精包合物常用的制备方法包括：饱和水溶液法(共沉淀法)、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等；经研究比较，本发明的制备方法具有操作简便、物料损耗少、成本较低的优点。进一步地，阿戈美拉汀包合物可以与药用辅料制成各种药学上可接受的药物制剂。因此，本发明对于阿戈美拉汀的开发应用极具实用价值。

发明内容

本发明的目的是提供阿戈美拉汀与环糊精或其衍生物的包合物、其制备方法及其在制备药物制剂中的应用。

本发明是根据分子间相互作用的原理，以环糊精或其衍生物为主体，以阿戈美拉汀为客体，在溶剂的存在下通过包合作用，将阿戈美拉汀包含或嵌入环糊精或其衍生物内，形成包合物。其步骤为：

a、在一定量的环糊精或其衍生物中加入适量的溶剂，在常温或加热条件下完全溶解，获得环糊精或其衍生物溶液；

b、在a步骤得到的溶液中加入一定量的阿戈美拉汀，经超声、电动搅拌、磁力搅拌、高速剪切分散乳化任一种方式包合一定时间；

c、将包合物溶液在40-80℃的温度下干燥，获得阿戈美拉汀包合物。

所述的阿戈美拉汀与环糊精或其衍生物的重量比为1：1-1：30，优选1：5-1：10。

所述的阿戈美拉汀包合物，其特征在于不具有阿戈美拉汀的熔点吸热峰。

所述的阿戈美拉汀包括但不限于阿戈美拉汀晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、A、B、C、D、X、Y或两种及两种以上的混合晶型。

所述的环糊精或其衍生物包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，以羟丙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基中任一种或多种取代基取代β-环糊精而形成的β-环糊精衍生物。优选羟丙基-β-环糊精。

所述的环糊精或其衍生物溶液的浓度为5％-30％(g/ml)。

所述的有机溶剂包括但不限于为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的任一种或其水溶液。

所述的包合时间为l小时-5小时，优选2小时-3小时。

本发明的目的还在于提供所述的包合物在制备治疗抑郁症药物制剂中的应用，所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药学上可接受的剂型。

本发明提供的阿戈美拉汀与环糊精或其衍生物的包合物及其制备方法克服了已有技术的缺陷，得到的包合物是与已知晶型明显不同的固体形态，可以有效解决阿戈美拉汀晶型之间互相转变而引起的多晶型或混晶问题，不仅简化阿戈美拉汀的生产工艺，也有助于提高阿戈美拉汀的质量稳定性；同时增强了阿戈美拉汀的水溶性，预计这也有助于提高其药物制剂的生物利用度。

本发明采用的评价方法如下：

1.水溶性试验方法

中国药典2010版二部中，规定药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。其试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即视为完全溶解。

极易溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶：系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解：系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶：系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。

2.熔点特征

采用DSC法测定。要求：包合物的DSC图谱中，未显示有阿戈美拉汀的熔点吸热峰。

3.样品稳定性研究方法

采用药物稳定性试验考察方法：样品密闭包装，置于40℃±2℃、RH75％±5％的恒温恒湿箱中，于0个月、3个月、6个月取样测定含量。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙腈-水(45：55)；流速为0.8ml/min；检测波长为230nm。

精密称取阿戈美拉汀对照品适量，加甲醇制成浓度约为0.05mg/ml的溶液，作为对照品溶液；精密称取样品适量，加甲醇制成浓度约为0.05mg/ml的溶液。分别取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

附图说明

图1为HP-β-CD的DSC图谱，图2为阿戈美拉汀(晶型II)的DSC图谱，图3为阿戈美拉汀(晶型II)HP-β-CD包合物的DSC图谱。

具体实施方式

以下实施例旨在对本发明进一步解释说明，有关技术条件等并不限定本发明的变化范围。

实施例1：阿戈美拉汀包合物(1：1)A1

称取α-环糊精5g，加75％乙醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型I)5g，50℃超声3小时，70℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例2：阿戈美拉汀包合物(1：1)A2

称取β-环糊精5g，加75％7醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型II)5g，50℃电动搅拌5小时，70℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例3：阿戈美拉汀包合物(1：1)A3

称取γ-环糊精5g，加75％乙醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型III)5g，50℃磁力搅拌3.5小时，70℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例4：阿戈美拉汀包合物(1：2)B1

称取HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)10g，加乙醇100ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型IV)5g，超声2小时，60℃浓缩至于，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。

实施例5：阿戈美拉汀包合物(1：2)B2

称取HP-β-CD10g，加乙醇80ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型V)5g，磁力搅拌2.5小时，60℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。

实施例6：阿戈美拉汀包合物(1：2)B3

称取DM-β-CD(二甲基-β-环糊精)10g，加丙酮50ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型VI)5g，磁力搅拌2小时，40℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。

实施例7：阿戈美拉汀包合物(1：3)C1

称取HP-β-CD9g，加丙酮50ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型A)3g，磁力搅拌2小时，40℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。

实施例8：阿戈美拉汀包合物(1：3)C2

称取DM-β-CD18g，加丙酮70ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型B)6g，磁力搅拌2.5小时，50℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。

实施例9：阿戈美拉汀包合物(1：3)C3

称取HP-β-CD9g，加95％乙醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型X)3g，超声2.5小时，70℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中易溶。DSC分析结果符合要求。

实施例10：阿戈美拉汀包合物(1：5)D1

称取HP-β-CD10g，加80％丙酮60ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型X)2g，超声2小时，60℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例11：阿戈美拉汀包合物(1：5)D2

称取DM-β-CD10g，加丙酮60ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型I和晶型II混晶)2g，磁力搅拌2.5小时，40℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例12：阿戈美拉汀包合物(1：5)D3

称取HP-β-CD10g，加80％甲醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型I和晶型VI混晶)2g，超声1.5小时，60℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例13：阿戈美拉汀包合物(1：5)D4

称取HP-β-CD10g，加75％乙醇100ml加热使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型II和晶型VI混晶)2g，磁力搅拌3小时，80℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例14：阿戈美拉汀包合物(1：5)D5

称取HP-β-CD10g，加异丙醇80ml使溶解，加入阿戈美拉汀(晶型L)2g，超声2小时，70℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例15：阿戈美拉汀包合物(1：8)E1

称取HP-β-CD16g，加丙酮70ml使溶解，加入阿戈美拉汀氯化氢水合物(晶型VII)2g，磁力搅拌2.5小时，50℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例16：阿戈美拉汀包合物(1：8)E2

称取HP-β-CD16g，加甲醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀氯化氢水合物(晶型VIII)2g，超声3小时，50℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例17：阿戈美拉汀包合物(1：8)E3

称取HP-β-CD16g，加乙醇70ml使溶解，加入阿戈美拉汀氯化氢水合物(晶型VIII)2g，电动搅拌2小时，50℃浓缩至干，得固体粉末，粉碎即得。照水溶性试验方法检测，其在水中极易溶解。DSC分析结果符合要求。

实施例17：阿戈美拉汀胶囊

处方1：将包合物(1：1)5g、乳糖7.8g、淀粉3.2g、PVP1g、DST2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.7g混合均匀，过40目筛，灌装胶囊100粒，即得。

处方2：将包合物(1：2)7.5g、乳糖5.8g、淀粉2.7g、PVP1g、DST2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.7g混合均匀，过40目筛，灌装胶囊100粒，即得。

处方3：将包合物(1：3)10g、乳糖7.8g、淀粉3.2g、PVP1g、DST2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.7g混合均匀，过40目筛，灌装胶囊100粒，即得。

处方4：将包合物(1：5)15g、乳糖7.8g、淀粉3.2g、PVP1g、DST2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.7g混合均匀，过40目筛，灌装胶囊100粒，即得。

处方5：将包合物(1：8)22.5g、乳糖7.5g、淀粉3.5g、PVP1g、DST2g、硬脂酸镁0.5g、微粉硅胶1g混合均匀，过40目筛，灌装胶囊100粒，即得。

实施例18：阿戈美拉汀片

处方1：将包合物(1：1)5g、乳糖6.2g、淀粉3.8g、PVP2.5g、DST1.5混合制粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.5g)，混合均匀，压成100片，即得。

处方2：将包合物(1：2)7.5g、乳糖6.2g、淀粉2g、PVP1.8g、DST1.5g混合制粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.5g)，混合均匀，压成100片，即得。

处方3：将包合物(1：3)10g、乳糖6.2g、淀粉3.8g、PVP2.5g、DST1.5g混合制粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.5g)，混合均匀，压成100片，即得。

处方4：将包合物(1：5)15g、乳糖6.2g、淀粉3.8g、DST1.5g混合，以5％PVP水溶液制粒，60℃干燥，20目整粒，再外加(硬脂酸0.2g、硬脂酸镁0.3g、微粉硅胶0.5g)混合均匀，压成100片，即得。

处方5：将包合物(1：8)22.5g、乳糖6.5g、淀粉3.5g、DST2.3g混合，以5％PVP水溶液制粒，60℃干燥，20目整粒，再外加(硬脂酸0.3g、硬脂酸镁0.5g、微粉硅胶1g)混合均匀，压成100片，即得。

实施例19：阿戈美拉汀软胶囊

将包合物(1：2)7.5g、辛癸酸三苷酯9g、羟苯乙酯0.045g混合均匀，装入100粒软胶囊，即得。

实施例20：阿戈美拉汀分散片

将包合物(1：3)10g、甘露醇7g、乳糖7g、微晶纤维素3g、交联聚乙烯吡咯烷酮2g、低取代羟丙纤维素1g、微粉硅胶0.5g、硬脂酸镁0.15g、固体香精0.008g，过筛、混合均匀，压成100片，即得。崩解时限为15秒。

实施例21：注射用阿戈美拉汀

将包合物(1：5)15g和注射用水50.0ml混溶，滤过，灭菌，冷冻干燥，即得。

实施例22：稳定性研究

将样品密闭包装，置于40℃±2℃、RH75％±5％的恒温恒湿箱中，于0个月、3个月、6个月取样，测定含量。结果见表1。

表1稳定性试验含量测定结果

样品名称	0个月	3个月	6个月
				阿戈美拉汀包合物(1：1)	99.27％	99.25％	99.21％
阿戈美拉汀包合物(1：2)	99.30％	99.26％	99.23％
				阿戈美拉汀包合物(1：5)	99.26％	99.25％	99.24％
阿戈美拉汀片剂1	99.36％	99.28％	99.31％
				阿戈美拉汀片剂2	99.32％	99.27％	99.24％
阿戈美拉汀胶囊1	99.21％	99.20％	99.20％
				阿戈美拉汀胶囊2	99.35％	99.30％	99.25％
阿戈美拉汀分散片	99.47％	99.42％	99.40％
				注射用阿戈美拉汀	99.56％	99.51％	99.48％

Claims

1.阿戈美拉汀包合物，其特征在于阿戈美拉汀与环糊精或其衍生物的重量比为1：1-1：30。

2.阿戈美拉汀包合物，其特征在于阿戈美拉汀与环糊精或其衍生物的重量比为1：5-1：10。

3.根据权利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物，其特征在于不具有阿戈美拉汀的熔点吸热峰。

4.根据权利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物，其特征在于所述的阿戈美拉汀包括但不限于阿戈美拉汀晶型I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、A、B、C、D、X、Y或两种及两种以上的混合晶型。

5.根据权利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物，其特征在于所述的环糊精或其衍生物包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，以羟丙基、甲基、乙基、羟乙基、磺烷基、乙醚基中任一种或多种取代基取代β-环糊精而形成的β-环糊精衍生物。优选羟丙基-β-环糊精。

6.权利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物的制备方法：以环糊精或其衍生物为主体，以阿戈美拉汀为客体，其特征在于在溶剂的存在下通过包合作用，将阿戈美拉汀包含或嵌入环糊精或其衍生物内，形成包合物。具体包括下列步骤：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的环糊精或其衍生物溶液的浓度为5％-30％(g/ml)。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的任一种或其水溶液。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于包合时间为1小时至5小时，优选2小时至3小时。

10.权利要求1-2所述的阿戈美拉汀包合物在制备抑郁症治疗药物制剂中的应用，其中所述的药物制剂为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂、冻干粉针等药学上可接受的剂型。