CN1942172B - 用于干粉吸入器的包含低剂量强力活性成分的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为干粉吸入给药的干粉剂型，它适合于将低剂量强力活性成分有效递送到患者下呼吸道。特别地，本发明提供了包含由低剂量强力活性成分微粒和赋形剂微粒构成的微粒的制剂及其制备方法，其中，微粒的MMD为2到15微米，至少10％的微粒具有大于0.5微米的质量直径(MD)。

Description

用于干粉吸入器的包含低剂量强力活性成分的药物剂型
发明领域
本发明涉及以干粉吸入给药的干粉剂型，它适合于将低剂量强力药物有效递送到患者下呼吸道。特别地，本发明提供了可随意流动的、理化稳定的、既能够递送低剂量强力活性成分的精确剂量又能够递送高度可呼吸吸收的颗粒部分的吸入用干粉剂型，及其制备方法。
发明背景
药理学活性剂吸入给药是一项广泛使用的技术，尤其用于治疗可逆性气道梗阻、炎症和高反应性。该技术也用于经由肺吸收入血流的具有全身作用的某些活性剂的给药。
用于药物向气道内给药的一些最广泛使用的系统是干粉吸入器(DPI′s)。
DPI′s可以分为两种基本类型：
i)单剂量吸入器，用于预先细分了单次剂量的活性化合物的给药；
ii)多剂量干粉吸入器(MDPI′s)，或者用于预先细分了的单次剂量，或者用于预先装载了足以多次给药的多剂量的一定量活性成分；每个剂量都由吸入器内的计量单位产生。
根据所需的吸气流量(l/min)(它又严格地依赖于它的设计特征和机械特征)，DPI′s也分为：
i)低阻抗装置(＞90l/min)；
ii)中阻抗装置(约60l/min)；
iii)高阻抗装置(约30l/min)。
所报道的流量指的是根据欧洲药典(Eur Ph)第4版2004，第3375页的要求，4KPa(千帕)的压差。
打算作为干粉吸入的药物应该以微粉形式使用，因此，它们的特征是数微米(μm)粒径的颗粒。在吸入粉末中，对活性成分和可能存在的赋形剂或载体粒度的评估是非常重要的。粒度是通过测量特征等价球体直径来定量的，它根据所用的技术被称为质量直径(MD)或体积直径(VD)。用质量中位直径(MMD)或体积中位直径(VMD)来描述粒度分布，它们分别相应于50％质量或体积颗粒的直径。通过颗粒密度(为颗粒假定一个与大小无关的密度)，VMD与MMD相关。对于以吸入为目的的活性成分来说，粒度也表示成质量空气动力学直径(MAD)，粒度分布也表示成质量中位空气动力学直径(MMAD)。MAD表示转运颗粒悬浮在气流中的能力。MMAD相应于50％重量颗粒的质量空气动力学直径。在现有技术中，术语MMAD也已经不恰当地用于定量载体颗粒的直径。活性成分颗粒必须具有能到达下呼吸道的粒度。通常认为能呼吸吸收的颗粒是MAD为0.5到10微米的那些颗粒，因为它们能够渗透到下呼吸道即细支气管和肺泡部位中，这些部位是肺部药物的作用部位，并且全身药物的吸收也发生在这些部位。较大的颗粒大部分沉积在口咽腔内，因此它们不能到达所述部位，然而较小的颗粒则认为会被呼出。
在下文中，术语药物、活性成分、活性和活性物质同义使用。
尽管药物的微粉化对于吸入过程中药物沉积在下呼吸道内是必不可少的，也已知颗粒越细，粘附力越强。在制造(倾倒、填料)过程中，强粘附力妨碍粉末的处理。而且，它们减弱颗粒的流动性，同时在多剂量DPI′s中促进附聚和粘附在壁上。所述现象削弱了粉末从贮器到计量室的载入。因此，强粘附力引起处理和计量准确度的问题。
流动性差对于递送剂量的可呼吸吸收部分也是有害的，因为活性颗粒不能离开吸入器，仍然附着于吸入器内部，或作为大团聚物留在吸入器中；接下来，团聚颗粒不能到达肺细支气管和肺泡部位。在吸入器每次促动之间以及吸入器之间和不同批次颗粒之间，颗粒团聚程度的不确定性也导致剂量重复性差。
现有技术
在现有技术中，例如在WO 95/09615中，改善吸入粉末流动性质的一种可能的方法是以可控制的方式团聚，药物的微粉化颗粒形成相对高密度和紧密性的团聚物或微丸。该过程包括以下步骤：(i)将微粉化药物粉末通过蜗杆加料器使其团聚；和(ii)优选在倾斜的旋转容器中使团聚物滚圆。该过程优选进一步包括(iii)将滚圆的团聚物过筛分。
择一地，微粉化活性成分细粒已经与大量的一种或多种赋形剂例如乳糖混合，生成了被称为软微丸的产物，其中，微粉化活性成分颗粒和乳糖颗粒呈团聚物状态。
例如WO 95/24889公开了包含药物微粒和至少一种乳糖微丸的直径为10到1500微米的粉末组合物，其中的微丸包含大量乳糖微粒。
EP 441740请求保护用于团聚和计量非流动性粉末的方法及其装置，该粉末优选由微粉化富马酸福莫特罗和乳糖细粒组成，以形成较容易流动的微丸。在文中规定福莫特罗对总混合物的混合比在1∶10到1∶500的范围内。
在EP 441740中规定了添加剂如润滑剂的存在是不利的，因为它形成了聚集物，如此形成的聚集物十分粗糙，以至于不能充分精确地计量很小的量。
WO 98/31351和WO 98/31352请求保护包含一种或多种活性成分和载体物质的干粉组合物，它们都是细微分散的形式，其中，制剂具有0.28到0.38g/ml的倾泻堆密度。活性成分和载体物质被微粉化、团聚和滚圆，直至获得想要的堆密度。得到的团聚物大小优选在100到2000微米范围内，更优选在100到800微米范围内。
然而，软微丸可达到如此高的内聚性，以至于在吸入过程中会影响其破碎成小颗粒；当使用中阻抗或高阻抗多计量干粉吸入器时，这个缺点可看成是特殊的关键步骤。用所述吸入器，的确几乎没有能量可用于使微丸破碎成活性成分的小原始颗粒。
通过将微粉化药物与由粗粒组成的载体(通常是生理学可接受的物质，通常是乳糖或甘露醇，优选α-乳糖一水合物)混合，生成″相互作用有序的混合物(interactive ordered mixtures)″，已经制成了另外的吸入粉末。
然而，众所周知的是，有序混合物内的活性成分和载体粗粒之间存在的颗粒内力可能非常高，以至于在吸入过程中抑制微粉化药物颗粒从粗粒表面释放，而释放对于药物颗粒到达靶位进入肺内是必需的。
载体粗粒表面确实不光滑，有粗糙和裂缝，这是活性颗粒优选吸附和更强粘附的高能量部位。
为了增加吸入过程中活性颗粒从载体粗粒表面的释放，已经提出了数种方案。
EP 0,663,815请求保护的是将较细的赋形剂颗粒(＜10微米)加入到较粗的赋形剂颗粒(＞20微米)中，以在烟雾化相过程中控制递送药物的量并使之最优化。
适当的赋形剂是单糖，例如葡萄糖和阿拉伯糖，二糖，例如乳糖、蔗糖和麦芽糖，多糖，例如葡聚糖，多元醇，例如山梨醇、甘露醇和木糖醇，和盐，例如氯化钠和碳酸钙。
混合物中活性成分的比例通常很小，例如0.01到0.1mg活性成分相对于约5mg赋形剂混合物(相当于形成了1∶50到1∶500重量比)。
没有提及活性成分和较细的赋形剂颗粒之间的比例。
WO 95/11666描述了修饰载体颗粒表面性质的方法，通过除去小颗粒形式的任何粗糙，而基本上不改变颗粒大小，以使微粉化药物颗粒具有较弱的颗粒内粘附力。
载体颗粒包括任何可接受的药理学惰性物质，例如结晶糖，优选乳糖，并且具有50到1000微米的直径。
小颗粒具有1到5微米的直径。而且，没有报道活性成分颗粒和小颗粒之间或小颗粒和载体颗粒之间的比例。
活性颗粒与载体颗粒混合。发明人陈述，混合被有利地中断，将载体颗粒和活性颗粒的混合物过筛，以减少存在的大团聚物的数量。
′666没有报道这种存在，甚至没有报道在过筛过程中活性成分和小颗粒之间的比例。
WO 01/78696(′696)请求保护的是用在吸入器装置中的剂型，它包括：i)MMAD至少为175微米的载体颗粒；ii)MMAD不大于20微米的赋形剂材料细粒；活性颗粒。
载体颗粒可为任何药理学可接受的惰性物质，例如糖，如乳糖。
第′696号申请没有提供关于活性成分和赋形剂细粒之间或活性成分、赋形剂细粒和/或载体细粒之间的比例的一般教导。
实施例涉及硫酸沙丁胺醇、布地奈德和胰岛素。实施例的剂型是这样制备的，首先将赋形剂细粒和微粉化活性成分以1∶1的重量比在高剪切混合器中混合5分钟，然后将所述混合物加到粗粒部分中。
没有报道过筛步骤。
WO 01/89491和WO 01/89492涉及包含微粉化福莫特罗和它与微粉化糖皮质激素的联合的干粉组合物，及其制备过程，所述过程包括：i)制备微粉化活性成分和微粉化载体/稀释剂的混合物，接着，ii)加入另外的预微粉化载体/稀释剂，以低能混合，和iii)或者将混合物进行团聚和滚圆，或者加入粗载体/稀释剂。
优选步骤iii)包括将混合物进行团聚和滚圆。
载体/稀释剂优选是糖类，更优选是还原糖，例如乳糖、葡萄糖。
微粉化载体/稀释剂具有小于约25微米，优选小于约10微米，更优选小于约5微米的平均粒度，而粗载体/稀释剂具有大于约25微米的平均粒度。在说明书中指出，根据第一个步骤，可以通过将两个组分一起微粉化，或者将各个组分单独微粉化然后合并得到微粉化混合物，而制备第一活性成分(福莫特罗)和载体/稀释剂的混合物。在说明书中没有指出活性成分和载体/稀释剂之间的临界比例。在实施例中，然后将微粉化混合物进行团聚和滚圆(即成软微丸形式)，其中，富马酸福莫特罗二水合物和乳糖之间的比例约为1∶190、1∶7696和1∶170000w/w。所述剂型不包含添加剂。而且，所述剂型的目标是在糖(例如乳糖)和水的存在下避免富马酸福莫特罗的化学稳定性问题，而不在于改进活性成分在粉末组合物中的分布。
WO 03/024396涉及药物组合物，它包含药物部分，所述药物部分包含MMAD不大于约10微米的药物颗粒；和至少50％不可呼吸吸收的赋形剂部分，所述不可呼吸吸收的赋形剂部分包含空气动力学直径大于约10微米并且几何直径大于约30微米的低密度赋形剂颗粒。
在该发明另外的实施方案中，药物组合物包括可呼吸吸收的赋形剂部分，它包含空气动力学直径不大于10微米的赋形剂颗粒。优选的赋形剂材料是甘露醇。
实施例需要有赋形剂粗粒部分和赋形剂或药物细粒部分预混合的步骤，随后将均一的第一组合物与更多的组分(即药物或赋形剂细粒)混合。该申请没有提及赋形剂细粒和药物之间的关键比例。没有提及添加剂。
在现有技术的另一篇文献中，已经报道了包含添加剂的载体和/或赋形剂颗粒的应用。
WO 96/23485(′485)涉及一种粉末，它在载体颗粒表面上包括添加物，以在促动吸入器时，促进活性颗粒从载体颗粒上释放。添加剂是具有抗粘附或抗摩擦性质的物质，它由一种或多种选自氨基酸(优选亮氨酸)、磷脂、表面活性剂或硬脂酸盐的化合物组成。
载体的类型和大小与WO 95/11666相同。也可以存在小颗粒部分。小颗粒部分不是特征，并且没有指定颗粒的大小。第′485号申请完全没有公开活性成分颗粒和小颗粒之间的关键比例。
WO 02/43702涉及用于肺部给药药物组合物的MMAD为10微米或更小的微粒，它包括活性成分颗粒，该颗粒在其表面上具有适合于延长活性成分溶解的疏水物质的颗粒。不同的物质可以用作疏水物质，例如疏水性氨基酸，优选亮氨酸，C10-C22羧酸和酯、酰胺及其盐，优选硬脂酸镁，和表面活性物质，如卵磷脂。所述组合物可基本上只包含微粒，或它们可包含另外的成分，例如载体颗粒和调味剂。
WO 00/53157涉及包含活性成分和载体颗粒的吸入粉末，载体颗粒包含作为添加剂的少量润滑剂，0.1-0.5％重量，优选硬脂酸镁。
有利地，载体颗粒由一种或多种结晶糖，优选α-乳糖一水合物组成，具有20-1000微米，更优选90-150微米的粒度。没有预期存在粒度小于20微米的载体颗粒。
WO 00/53158涉及获得粉末剂型载体的方法，其中，就地生成载体的细粒部分。也预期包含活性成分颗粒、添加剂和载体粉末的剂型，载体粉末具有粗粒部分和平均空气动力学直径小于10μm的细粒部分。
WO 00/33789涉及包含活性成分和赋形剂粉末的可吸入药物粉末，赋形剂粉末包含第一粗粒部分(至少80％重量的颗粒具有至少10微米的颗粒大小)，第二细粒部分(至少90％重量的颗粒具有不大于10微米的粒度)和第三试剂，它优选为水溶性表面活性剂，优选亮氨酸。在实施例中，制备粉末的过程预期有如下最后的步骤：将由粗粒部分、细粒部分和亮氨酸制成的载体颗粒与皮质类固醇微粉化颗粒混合。
WO 00/28979涉及使用少量硬脂酸镁作为添加剂用于改善吸入干粉剂型对湿度的稳定性。所述剂型包含MMAD为10-500微米、优选为50-200微米的载体颗粒，它们也可以包含可呼吸吸收大小的颗粒部分，例如0.1-10％w/w的微粉化载体。载体是药理学惰性的物质。
在文中报道了可以将载体物质、细微分散的药物和硬脂酸镁混合生产该剂型。可以以任何顺序加入各组分。在实施例2中，粗乳糖一水合物与微粉化乳糖一水合物在翻滚混合器中混合。接着，将富马酸福莫特罗二水合物和预备的混合物过筛并混合。将如此获得的混合物与硬脂酸镁混合。没有报道混合条件。
WO 01/78695涉及用在吸入器装置中的剂型，它包含：i)MMAD至少为175微米的载体颗粒；ii)活性颗粒；和iii)载体颗粒表面上的其它物质，在促动吸入器装置时，它能够促进活性颗粒从载体颗粒上释放。该剂型可以进一步包含MMAD不大于50微米，优选不大于15微米的赋形剂物质细粒。
载体颗粒由任何药理学可接受的惰性物质制成，例如糖醇，并且优选具有相对多的裂缝表面。可以使用抗粘附剂、助流剂、氨基酸、表面活性物质作为添加剂。
实施例涉及硫酸沙丁胺醇和布地奈德。首先将活性成分和添加剂(亮氨酸、硬脂酸镁和其它)在球磨机中共同混合或共同研磨，然后将该部分与载体的粗粒部分混合，在某些情况下与赋形剂细粒混合，制备该剂型。
在WO 01/78693中，申请人已经公开了在干粉吸入器中使用的粉末，该粉末包含：i)由生理学可接受的赋形剂颗粒和硬脂酸镁组成的混合物构成的细粒部分，所述混合物颗粒具有小于35微米，优选小于15微米的平均粒度；ii)粒度至少为100微米的生理学可接受载体的粗粒部分，所述混合物(i)由90-99％重量的赋形剂颗粒和10-1％重量的硬脂酸镁组成，细粒和粗载体颗粒之比为1∶99到40∶60重量百分数；所述混合物进一步与一种或多种微粉化形式的活性成分混合。
载体颗粒由任何药理学可接受的惰性物质，例如糖醇制成。
该申请还涉及制备粉末剂型的方法：它们都预期有将这样的活性成分微粉化颗粒与载体颗粒混合的最后步骤。在WO 01/78693申请中，已经证明了剂型中润滑剂尤其是硬脂酸镁的存在改善了气溶胶性能，允许高剂量的活性成分细粒通过吸入递送到肺部。
所有上述涉及包含添加剂的吸入粉末剂型的文献都完全没有公开赋形剂或载体细粒和活性成分之间的比例，以及有关制备粉末剂型的不同实施方案的关键点。
本申请人已经发现，即使当微粉化活性成分颗粒与赋形剂粗粒混合时，即，在前者分散到后者表面上的过程中也可发生团聚物形成，活性成分颗粒越细，它们就越快倾向于团聚。特别地，当低剂量强力活性成分与大量质量直径小于1微米的颗粒一起使用时，即使在添加剂例如抗粘附剂或润滑剂的存在下(据报道它们能有助于更好地分散活性成分)，也已经观察到了这种现象。
术语低剂量强力(为了简便也称为低浓度)指的是具有特别高效价的活性成分，它在粉末剂型中以极低浓度存在。这个因素连同其它性质例如高粘附度，给用DPI′s给药具有良好剂量重现性的组合物生产带来了一些问题。
团聚形成对于可能在粉末混合物中实现活性成分良好的分布均匀性和剂量准确度是有害的。当使用低浓度活性成分时，团聚物的形成是特别关键的。事实上，活性成分重量百分比浓度相对于制剂总重量越低，粉末混合物中团聚物对活性成分均匀度的有害作用就越大。由于团聚物的形成，粉末的不均匀度引起超剂量或剂量不足的危险。
考虑到以上所列的问题，以通过DPI装置吸入递送低浓度活性成分为目标，提供活性成分颗粒分布均匀度良好，从而计量剂量有足够精确度，同时在递送剂量和可呼吸吸收部分具有良好性能的粉末剂型是非常有利的。
发明目的
本发明的技术问题是提供适合于有效递送低剂量强力药物到患者下呼吸道的以干粉给药的剂型。特别地，技术问题是提供可自由流动的、理化稳定的、既能够递送低剂量强力活性成分的精确剂量又能够递送大量可呼吸吸收颗粒部分的、作为吸入干粉给药的剂型。
所提供的解决方案是在干粉吸入器中使用的粉末剂型，该粉末包含低剂量强力活性成分微粒和赋形剂微粒。
根据本发明的特殊实施方案，粉末剂型可进一步包含另外的载体颗粒和/或添加剂颗粒。
还提供了用于有效递送低剂量强力活性成分的粉末剂型的制备方法，所述方法提供了活性成分在粉末剂型中的更好分布，从而提供了良好的均匀性，避免了团聚物的形成，使得递送剂量有更好的均匀性。
特别地，提供了在干粉吸入器中使用的粉末剂型，该粉末包含由低剂量强力活性成分微粒和赋形剂微粒组成的微粒，其中，微粒的MMD在2到15微米之间，并且至少10％的微粒具有大于0.5微米的质量直径(MD)。优选地，活性成分微粒和赋形剂微粒的重量比为1∶60到1∶2000，优选1∶100到1∶1000。
在极低浓度活性成分的情况下，活性成分和赋形剂微粒的重量比为1∶250到1∶500。
定义
本发明的剂型包含微粉化粉末形式的治疗活性物质(活性成分)和作为固体稀释剂的非治疗活性物质(赋形剂和另外的载体)。
在下列说明书中，术语″赋形剂″定义的是在制剂中以微粒形式存在的非治疗活性的固体稀释剂，其特征在于MMD在2到15微米之间，而术语″细载体″和″粗载体″定义的是另外的载体的非治疗活性的固体稀释剂。
发明的详细说明
从下列详细说明中，本发明剂型及其制备方法的特征将更加显而易见。
本发明关注于在干粉吸入器中使用的粉末剂型，该粉末包含低剂量强力治疗活性成分微粒和非治疗活性成分或赋形剂微粒，所述微粒具有2到15微米的MMD，其中，活性成分的MMD小于10微米，优选小于6微米，更优选在1.5到4微米之间，赋形剂微粒的MMD在2到15微米之间，并且至少10％的微粒具有大于0.5微米的质量直径(MD)。
有利地，赋形剂微粒的MMD在2到15微米之间，优选在2到10之间，更优选在3到7微米之间，在某些情况下，尤其是当使用标称剂量等于或小于4μg的极低浓度活性成分时，90％微粒的MD有利地等于或小于60微米，优选等于或小于50微米，更优选等于或小于30微米。在优选的实施方案中，赋形剂微粒的MD在1到20微米之间，优选在1到15微米之间，并且MMD在3到7微米之间。
活性成分微粒和赋形剂微粒的重量比为1∶1到1∶2000，优选1∶15到1∶1000，更优选1∶20到1∶500。根据优选实施方案，该重量比为1∶60到1∶2000，优选为1∶100到1∶1000。
在极低浓度活性成分的情况下，活性成分和赋形剂微粒的重量比为1∶250到1∶500。
对于本发明目的来说，低剂量强力活性剂是每次在促动吸入器之后递送的标称剂量等于或小于20μg，或12μg，或10μg，或8μg，或6μg，或5μg，或4μg，或3μg的那些活性成分。
即使活性成分的标称剂量为0.5到3.0μg，在本发明剂型中也可以有益地递送。
赋形剂颗粒可由动物或植物来源的或其组合的任何无定形或结晶的生理学可接受的非治疗活性物质组成；优选的物质是结晶糖，例如单糖，例如葡萄糖或阿拉伯糖，或二糖，例如麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖。也可以使用多元醇，例如甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、拉克替醇。
优选物质是乳糖，更优选是α-乳糖一水合物。
α-乳糖一水合物商品的实例是和
Figure B2005800109732D00112
甘露醇商品的实例是
Figure B2005800109732D00113
根据活性成分的特征及其在制剂中的百分含量，和用于其给药的干粉吸入器的类型，本发明的粉末剂型可基本上只包含活性成分微粒和赋形剂微粒，或者可包含另外的载体颗粒和/或添加剂。
确实已经发现，在某些情况下，在用另外的载体颗粒稀释活性成分的微粉化颗粒之前，如果将它们与微粉化赋形剂颗粒以预期重量比混合，可以获得粉末剂型中活性成分更好的分布，从而获得良好的均匀性，避免团聚物的形成。良好的均匀性依次引起递送剂量均匀度更好，特别是当活性成分以低剂量强力存在时。
可以使用装配有显微镜成像系统的近红外分光光度计(NearImaging)证实粉末中活性成分的均匀分布和不存在活性颗粒团聚物。
在本发明优选的实施方案中，尤其是当通过多剂量DPI递送制剂时，由低剂量强力活性成分颗粒和赋形剂微粒组成的微粒用另外的非治疗活性载体颗粒稀释。
另外的载体颗粒可包含细粒、粗粒及其混合物。
有利地，另外的载体颗粒进一步包含一种或多种添加剂，以在促动吸入器时促进活性颗粒从赋形剂和载体颗粒上释放。优选的添加剂是抗粘附物质或润滑剂。
另外的载体细粒和粗粒可由动物或植物来源的或其组合的任何无定形或结晶的生理学可接受的非治疗活性物质组成。优选的物质是结晶糖，例如单糖，如葡萄糖或阿拉伯糖，或二糖，如麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖。也可以使用多元醇，例如甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、拉克替醇。
优选的物质是乳糖，更优选的是α-乳糖一水合物。
优选地，赋形剂和载体粗粒和细粒由同样的生理学可接受的非治疗活性物质组成。
在本发明特别优选的实施方案中，另外的载体包括：
i)由载体细粒和具有抗粘附或润滑性质的添加剂颗粒组成的混合物构成的细粒部分(载体细粒部分)；
ii)载体粗粒部分(粗载体部分)。
本发明的剂型既显示出了优良的流变性质，又显示出了理化稳定性，而不用对粉末进行调控处理，例如在WO 01/89491和WO 01/89492中所预期的。它还具有良好的气溶胶性能。
而且，活性成分在所述剂型中是均匀分布的。
一般而言，载体细粒的MMD小于50微米，优选小于35微米，更优选在3到15微米之间，MD在1到100微米之间，优选在1到70微米之间。
有利地，载体粗粒的MMD大于90微米。优选地，粗粒的MD在50微米到500微米之间，更优选在150到400微米之间，甚至更优选在210到355微米之间。
载体粗粒可具有相对多的裂缝表面，也就是说，在它表面有裂缝和谷和其它凹陷区域，在本文中统一称为裂缝。
″相对多裂缝″的载体粗粒可以用WO 01/78695和WO 01/78693中公开的裂缝指数或糙度系数来定义，它们可以根据那其中报道的说明来表征。
裂缝指数有利地不小于1.5，而糙度系数至少为1.25。
所述载体粗粒也可以按照WO 01/78695中报道测量的夯实密度或总压低体积来表征。
载体粗粒的夯实密度有利地小于0.8g/cm3，优选在0.8到0.5g/cm3之间。
总压低体积是至少0.8cm3，优选至少0.9cm3。
添加剂可包括一种或多种物质的组合。有利地，添加剂是具有抗粘附性质的物质，例如氨基酸亮氨酸和异亮氨酸。添加剂也可由一种或多种水溶性表面活性物质，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂组成。
优选地，添加剂是水不溶性润滑剂，例如硬脂酸镁；硬脂酰富马酸钠；月桂基硫酸钠，硬脂醇，硬脂酸和蔗糖单棕榈酸酯。在本发明更优选的实施方案中，添加剂是硬脂酸镁，它的颗粒至少部分形成了围绕在赋形剂颗粒表面上的连续覆盖物。
有利地，添加剂的MMD小于50微米，优选小于35微米，更优选小于15微米。
有利地，最终制剂中添加剂的量为制剂总重量的0.02-4.0％重量(它等于4g每100g最终制剂)，优选为0.05-2.0％重量。
对于硬脂酸镁来说，它的量是制剂总重量的0.02-1.0％重量，优选0.05-0.5％重量，更优选0.1-0.4％重量。
本发明还提供了制备该制剂的方法。
在特别的实施方案中，该方法包括制备由活性成分微粒和生理学可接受的赋形剂微粒组成的微粒。
可以通过混合然后通过研磨将两个组分一起微粉化而制备所述微粒。择一地，各个组分可以单独微粉化，然后通过混合组合在一起。
在第一个实施方案中，通过混合，然后在研钵或研磨器中将两个组分一起微粉化制备微粒。
作为第一个步骤，活性成分颗粒和赋形剂颗粒在传统混合器例如Turbula混合器中以8到72r.p.m.、优选16到32r.p.m.的速度在一起混合至少1小时，优选至少2小时，更优选直至5小时，然后在研磨器中共同微粉化。
很多研磨装置，例如球磨机、锤磨机或刀磨机，及其操作条件，都适合于制备本发明的微粒。
优选地，使用气流粉碎机通过适当地调节有关参数将颗粒共同微粉化。
确实已经发现，通过适当地调节压力和其它参数例如气流粉碎机操作时的补料速率，有可能以这种方式控制微粉化过程，以提高操作的收率，和达到想要的粒度分布。当微粒与另外的载体颗粒混合时，所述粒度最理想能避免形成稳定的团聚物。
例如，当使用Glove Box 100W气流粉碎机时，通过使用7巴的研磨压力和1.5-2.0kg/h的补料速率可获得满足本发明要求的微粒。
有利地，在共同微粉化之前，赋形剂颗粒的起始MD为20到1000微米，优选50到400微米，更优选212到355微米。
在活性成分颗粒与赋形剂颗粒共同研磨之前，活性成分颗粒也可为微粉化形式。
择一地，可以通过将各个组分单独微粉化然后以常规方式将它们混合在一起而制备由活性成分微粉化颗粒和生理学可接受赋形剂的微粉化颗粒组成的微粒，例如，如之前在第20页第19-23行中所描述的。
在本发明方法的实施方案中，微粒具有2到15微米，优选2到10微米，更优选3到7微米的起始MMD。微粒的MD为1到20微米，优选1到15微米，并且至少10％的微粒具有大于0.5微米的MD。
在上述实施方案中，为了制备微粒，活性成分微粒和赋形剂微粒之比为1∶5到1∶100重量，优选1∶9到1∶90，更优选1∶15到1∶80，更优选1∶20到1∶75，甚至更优选1∶20到1∶60。
该方法可以进一步包括将微粒混合到上述另外的载体颗粒中的添加步骤。
另外的载体颗粒可包括细粒、粗粒及其混合物。有利地，另外的载体颗粒进一步包含一种或多种添加剂以在促动吸入器时促进活性颗粒从赋形剂和载体颗粒上释放。优选的添加剂是抗粘附材料或润滑剂。
混合过程可以根据现有技术公开的方法和本领域技术人员公知的方法进行，例如，如之前在第20页第19-23行中所报道的。
可以将载体细粒、载体粗粒和任选的其它颗粒以任何顺序和组合共同混合至少2小时而制备包含载体细粒、载体粗粒、任选的其它颗粒及其混合物的另外的载体颗粒。
当另外的载体颗粒包含载体细粒和粗粒时，载体细粒和载体粗粒之比为1∶99到40∶60重量百分比，优选为5∶95到30∶70重量百分比，甚至更优选为10∶90到20∶80重量百分比。
有利地，另外的载体细粒和/或粗粒包括占最终制剂重量0.02-10％重量的另外的颗粒，优选0.05-5％w/w，更优选占最终制剂总重量的0.1-1％重量。
在进一步的实施方案中，另外的载体包含如第18页第10-15行定义的载体细粒部分和载体粗粒部分。载体细粒部分可以根据专利申请WO 01/78693中描述的方法制备，它的教导被全文引入本申请。
将载体细粒和另外的颗粒共同微粉化，将其粒度减小至MMAD小于35微米，并任选将另外的颗粒全部或部分地、连续或不连续地覆盖在赋形剂颗粒表面上。然后将所得的混合物与载体粗粒混合，使得载体细粒部分粘附到载体粗粒表面上。
择一地，可以在高能混合器中将载体细粒与MMD小于35微米的另外的颗粒混合制备载体细粒。
在本发明优选的实施方案中，另外的载体颗粒包括如上定义的载体细粒部分和载体粗粒部分，其中，载体细粒部分由90-99％重量的α-乳糖一水合物颗粒和10-1％重量的硬脂酸镁颗粒组成，优选98∶2，由α-乳糖一水合物颗粒制成的载体细粒部分和载体粗粒部分之比为15∶85到5∶95，优选10∶90重量百分数。
有利地，硬脂酸镁颗粒至少部分覆盖了载体细粒或粗粒的表面。
有利地，本发明制剂在沉降之前具有至少0.5g/ml，优选0.6-0.7g/ml的表观密度，并且Ca rr指数小于25，优选小于15。
本发明制剂可以是″硬微丸″的形式，它是通过对混合物进行滚圆操作而获得的。
术语″硬微丸″指的是球形或半球形单位，它的核是由递送时很容易解凝聚的载体粗粒制成的。
术语″滚圆″指的是颗粒″变圆″的过程，它在处理的过程中发生。
通过在适当的混合器，例如翻转混合器如Turbula，旋转混合器或高能混合器如Diosna中将载体粗粒部分和载体细粒部分混合至少5分钟，优选至少30分钟，更优选至少2小时，甚至更优选4小时，进行滚圆步骤。以一般的方式，本领域技术人员可调节混合时间和混合器的旋转速度以获得均一的混合物。
微粒和另外的载体颗粒之比将取决于所用的吸入器装置的类型和所需的活性成分剂量。有利地，微粒和另外的载体颗粒的重量比为5∶95到0.1∶99，优选为10∶90到0.25∶99。75，更优选2∶98到0.5∶99.5。
在适当的混合器，优选在Turbula混合器中将微粒与载体颗粒混合至少30分钟，优选1小时，优选2小时，更优选至少3小时，以8到72r.p.m.，优选16或32r.p.m.的速率操作。
混合以后，表示成相对标准差(RSD)的活性成分的含量均一性小于6％，优选小于5％，更优选等于/小于2.5％，甚至更优选等于或小于1.5％。
在某些情况下，尤其是在极低浓度活性成分的存在下，当粉末的均匀性和团聚物的缺乏对于确保剂量的均一性至关重要时，根据下列方法制备本发明的制剂。
将微粉化形式的活性成分颗粒和非治疗活性的固体稀释剂过筛，以便于活性成分分散和避免团聚物形成，其中，固体稀释剂包括生理学可接受赋形剂的微粉化颗粒、有益地还包含含载体细粒和/或载体粗粒的另外的载体的一部分和任选另外的颗粒。
有利地，在该特殊实施方案中，活性成分颗粒和赋形剂颗粒之比为1∶1到1∶3重量，优选为1∶1.5到1∶2，活性成分颗粒和非治疗活性的固体稀释剂的重量比为1∶10到1∶100，优选1∶10到1∶50，更优选1∶20到1∶30，固体稀释剂包括赋形剂颗粒和另外的载体颗粒。
优选的添加剂是润滑剂，更优选硬脂酸镁。
有利地，筛目径是100到400微米，优选200到300微米，更优选250微米。
在优选的实施方案中，所述操作如下进行∶使用微粉化活性成分颗粒、微粉化赋形剂颗粒、载体粗粒和作为添加剂的硬脂酸镁，以活性成分和赋形剂颗粒之比为1∶1.5到1∶2重量，活性成分和赋形剂、载体粗粒和硬脂酸镁之比为1∶10到1∶20重量的方式。
在更优选的实施方案中，在添加活性成分微粒和将混合物加压过筛之前，将微粉化赋形剂颗粒、硬脂酸镁和载体粗粒以14.7∶0.3∶85到5∶0.2∶94.8重量，优选9.8∶0.2∶90重量的比例预混合。
在所述实施方案中，赋形剂和载体粗粒由α-乳糖一水合物组成，赋形剂的MMD为2μm到15μm。
该过程进一步包括如下添加步骤：包括将过筛过程得到的混合物与另外的载体混合，使得最终制剂中活性成分的百分数占最终制剂总重量的0.005到0.05％。可以如第20页第19-23行的报道进行混合操作。
说明书通篇提及的活性成分颗粒包括有效量的至少一种低剂量强力活性成分，它可以通过DPI以吸入粉末形式递送到肺部。物质可在肺部水平局部作用，或者通过血流以后以全身水平发挥作用。
活性成分颗粒有利地基本上由一种或多种治疗活性剂组成。
本文提及的任何活性剂可以理解包括任何生理学可接受的衍生物。对于β2-激动剂来说，生理学可接受的衍生物包括盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
适当的治疗活性剂包括通常通过吸入经口给药治疗呼吸系统疾病的药物。高效呼吸系统药物的实例是长效β2-激动剂，例如8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮，及其盐。
用于本发明目的的适当的盐包括盐酸盐、磷酸盐、水杨酸盐和扁桃酸盐。
优选的盐是盐酸盐，它有时也被称作TA 2005，在下面用实验代码CHF 4226报道。
在其它方面，活性成分可以选自全身使用的低剂量强力活性成分，例如肽或多肽，例如环孢菌素、胰岛素、人生长激素、降钙素和红细胞生成素，或诱饵(decoy)或反义寡核苷酸。
活性颗粒优选包含CHF4226。
有利地，CHF 4226的标称剂量是0.5到8μg，优选1到4μg，更优选1到2μg，或2到4μg。
本发明特别实现的实施方案是8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮盐酸盐或CHF 4226的粉末剂型，它包含赋形剂微粒和任选的另外的载体细粒和/或粗粒和/或本申请定义的添加剂，其中，CHF 4226的存在量占最终制剂总重量的0.005％到0.05％。
在本发明更特别实现的实施方案中，剂型包含0.005到0.05％量的CHF 4226微粒，MMD为2到15微米的由α-乳糖一水合物制成的赋形剂微粒，MD为212到355微米的由α-乳糖一水合物制成的载体粗粒，和硬脂酸镁，该剂型是根据第25页第23行到第26页第13行公开的方法制备的。
如果需要的话，活性颗粒可包含CHF 4226联合另外的选自下组的有效成份：皮质类固醇，例如布地奈德及其差向异构体、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德；抗胆碱能药或抗毒蕈碱剂，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵或瑞伐托酯及其对映异构体；磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，例如西洛司特和罗氟司特，及其联合，条件是在储存和使用条件下它们与另一个是相容的。
当存在另外的活性成分时，根据以上报道的教导，另外的活性成分被加到任选存在另外的载体颗粒的第一活性成分中和/或加到赋形剂颗粒中，然后共同混合，并任选共同过筛或共同混合和共同研磨，以形成微粒。
通过使用高阻抗或中阻抗DPI装置，本发明的剂型特别适合于递送低剂量强力活性成分。
该剂型也可包含另外的成分，例如调味剂。
通过下列实施例阐述本发明。
考虑到本申请的公开，本领域技术人员使用其它类型的赋形剂或另外的载体和它们的混合物也将能够重现本文的教导。
实施例1-通过在不同压力下共同碾磨制备包含作为活性成分的 CHF 4226盐酸盐和不同类型的α-乳糖一水合物的微粒
在Turbula混合器中，以32r.p.m的速度将不同重量比的微粉化CHF 4226盐酸盐和不同类型的α-乳糖一水合物混合适当的时间，然后在不同的工作条件下在气流粉碎机装置中共同碾磨以获得不同的粒度分布。
这些微粒的特征在于活性成分、粒度和表观密度分布均匀。
通过激光衍射分析测定所获得微粒的粒度。要考虑的参数是：i)10％、50％和90％颗粒的VD的微米数分别表示为d(v，0.1)、d(v，0.5)和d(v，0.9)，它们相应于质量直径(为颗粒假定的一个与大小无关的密度)。ii)粉末的多分散性，即用跨度表示的粒度分布的宽度(跨度＝[d(v，0.9)-d(v，0.1)]/d(v，0.5)--根据Chew NY等人JPharm Pharmaceut Sci 2002，5，162-168)。
根据以下报道的方法计算表观密度。
将粉末混合物(100g)倒入玻璃量筒，记录未沉降夯实的表观体积V0；用试样的重量除以体积V0计算沉降夯实前的表观密度(倾泻密度，dv)。用所述装置夯打1250次后，记录沉降夯实后的表观体积(V1250)，计算沉降夯实后的表观密度(夯实密度，ds)。
相应的数据记录在表1中。
表1-不同组合物的粒度分布
所有的制剂都显示出了良好的活性成分分布的均匀性，因为它们的RSD小于6％。
从表1中可以明显看出，改变气流粉碎机装置运行时的进样速度可得到不同粒度分布的微粒。除了第2批以外，所有的微粒部分至少10％颗粒的MD都大于0.5微米，MMD大于2微米。然后将不同批次的微粒加入由粗粒制成的载体。将第1、3和4批均匀地分散到载体中，混合适当的时间以后，没有发现团聚物。在由第2批制备的制剂中，存在MMD小于2微米的微粒，混合更长时间，即10小时后，团聚物仍然存在。
过筛分离团聚物，用激光衍射分析测定它们的粒度分布。
结果记录在表2中，用于与第2批微粒的粒度分布进行比较。
表2-团聚物的粒度分布
粒径              团聚物(10分钟)          第2批
d(v，0.1)         0.49                    0.69
d(v，0.5)         1.38                    1.66
d(v，0.9)         2.85                    3.05
跨度              1.71                    1.42
分析显示，由赋形剂和活性成分组成的微粒部分的较细颗粒形成了团聚物。
接着，颗粒d(v，0.1)和d(v，0.5)的部分向较细的尺寸变化，即分别等于或小于0.5微米和小于2微米，产生了稳定的团聚物，甚至长时间混合(多于10小时)后，团聚物也不能被分散。这对于最终制剂中活性成分分布的均匀性是有害的。
实施例2-通过共同混合制备由CHF 4226盐酸盐和不同类型的α- 乳糖一水合物组成的微粒。
在研钵中混合重量百分比为1∶2、1∶9、1∶24和1∶99的、MMD为1.8微米的微粉化CHF 4226盐酸盐和MMD为约12.5微米的微粉化α-乳糖-水合物以获得不同批次的微粒。
这些微粒的特征在于粒度(激光衍射分析)和活性成分分布的均匀性。
结果记录在表3中。
表3-微粒的技术参数
                   第1批        第2批        第3批        第4批
比率               1∶2         1∶9         1∶24        1∶99
粒径分布(μm)
d(v，0.1)          0.56         1.02         1.53         2.50
d(v，0.5)          2.09         5.19         9.92         12.92
d(v，0.9)          23.93        29.2         54.32        51.70
所有批次的微粒都显示出了良好的活性成分分布均匀性，因为它们的RSD低于6％，并且在所有情况下，至少10％颗粒的MD大于0.5微米，MMD大于2微米并且等于或小于15微米。
然后将不同批次的微粒加入由粗粒制成的载体中。第2、3和4批均匀地分散到最终制剂中。在这类制备中，我们可以发现其中活性成分与赋形剂之比为1∶2的第1批没有显示出良好的活性成分分布的均匀性，并且RSD为13.27％。
实施例3-制备包含由1∶49w/w比例的共同微粉化CHF 4226盐 酸盐和α-乳糖一水合物制得的微粒，和包含载体细粒部分和载体粗粒 部分的载体的制剂。
a)制备载体细粒部分。
在气流粉碎机装置中共同碾磨98∶2重量百分比的起始MD为50到400微米(MMD约为170微米)的α-乳糖一水合物
Figure B2005800109732D00221
100和起始MD为3到35微米(MMD约为10微米)的硬脂酸镁。
b)将载体细粒部分加入到载体粗粒部分中。
将89.5％重量的α-乳糖一水合物
Figure B2005800109732D00222
(212-355微米)放在240ml的不锈钢容器中，然后加入10％重量的载体细粒部分。以32r.p.m.的速度在1ab Turbula混合器中将混合物混合4小时以获得载体。
c)将微粒部分加入到载体中。
将实施例1第3批的1∶49百分比的微粉化CHF 4226盐酸盐和α-乳糖一水合物(212-355微米)以适当的量加入到载体中，以得到1μg活性成分相对于10mg最终制剂的比例，并且以32r.p.m.的速度在Turbula混合器中混合3小时。最终制剂中硬脂酸镁的量为0.2％重量。
实施例4-实施例3制剂的技术特征
实施例3的制剂的特征在于其密度/流动性参数和活性成分分布的均匀性。
如实施例1中的记录计算表观密度。
根据以下报道的方法测试流动性质。
将粉末混合物(约110g)倒入干燥的漏斗中，该漏斗装有适当直径的孔，通过合适的装置阻塞该孔。漏斗的底部开口没有堵塞，记录全部试样流出漏斗需要的时间。流动性表示为相对于100g试样的秒数和秒数的十分之一。
流动性也由根据下式计算出的Carr′s指数进行评价：
Carr指数小于25通常被认为是有良好流动特性的表示。
活性成分分布的均匀性由从混合物的不同部分抽取的10份试样计算得出，每一份大约相当于单次剂量。
结果记录在表4中。
表4-制剂的技术参数
Figure B2005800109732D00232
如低RSD所显示的，本发明的制剂显示了良好的活性成分分布均匀性。它也具有如Carr指数所显示的非常好的流动性质；当使用带有粉末贮存器的多剂量干粉吸入器时，该参数对于获得计量剂量的一致性是非常重要的。
实施例5-测定实施例3制剂的气溶胶性能
将一定量吸入性粉末装入多剂量干燥粉末吸入器中。
根据欧洲药典第4版2004，第2.9.18段，第213-219页记录的条件使用Multi Stage Liquid Impinger(MSLI)装置(装置C)进行气溶胶性能评估。10个剂量气雾化以后，分解MSLI装置，通过用溶剂混合物洗涤回收沉淀在台(stage)中药物的量，然后通过高效液相色谱法(HPLC)进行定量。计算下列参数：i)递送量，它是在碰撞器中回收的从装置递送的药物的量；ii)细粒剂量(FPD)，它是回收的5微米以下颗粒的递送剂量的量；iii)细粒部分(FPF)，它是相对于到达MSLI第2台的递送剂量的细粒剂量的百分数；iv)MMAD。
气溶胶性能的结果记录在表5中。
表5-气溶胶性能
Figure B2005800109732D00241
制剂的气溶胶性能非常好，FPF高于50％。
实施例6-通过共同混合预微粉化的颗粒和包含载体细粒部分和 载体粗粒部分的载体获得的包含由不同重量比的CHF 4226盐酸盐和α -乳糖一水合物制得的微粒的制剂
a)制备制剂
如实施例3所述制备载体。
如实施例2所述制备微粒。
将适量微粒加入到载体中以获得1μg活性成分相对于10mg最终制剂的比率，以32r.p.m.的速度在Turbula混合器中混合1小时。
b)最终制剂的技术特征
最终制剂的特征在于如实施例4记录的它们的密度/流动性参数和活性成分分布的均匀性。
结果记录在表6中。
表6-最终制剂的技术参数
  比率   1∶9   1∶24   1∶99
  表观密度
  倾泻密度(d<sub>v</sub>)-g/ml-   0.67   0.66   0.67
  夯实密度(d<sub>s</sub>)-g/ml-   0.74   0.74   0.74
  流动性
  通过4mmΦ的流动速率-s/100   136.4   145.2   141.2
  Carr指数   9.5   10.8   9.5
c)测定最终制剂的气溶胶性能。
如实施例5的记录测定气溶胶性能。
结果记录在表7中。
表7-气溶胶性能
Figure B2005800109732D00251
在活性成分分布均匀性(RSD低于5％)和气溶胶性能方面，所有的制剂都显示出了极好的特性。
在比率为1∶24和1∶99的情况下，FPF达到了高于50％。
实施例7-制备包含CHF 4226微粒、赋形剂微粒、载体粗粒和硬 脂酸镁的制剂。
a)制备包含赋形剂微粒、载体粗粒和硬脂酸镁混合物的非治疗活性的固体稀释剂。
分别将重量比为9.8∶0.2∶90的MD为1到15微米和MMD为3到7微米的α-乳糖一水合物颗粒与硬脂酸镁和MD为212到355微米的α-乳糖一水合物的载体粗粒混合。
b)向约60g混合物a)中加入3.2g微粉化的CHF 4226，使得活性成分与非治疗活性固体稀释剂的重量比为约1∶20，将所得混合物过250μm筛。
c)然后将步骤b)获得的混合物加入到剩余的固体稀释剂混合物a)中，使得在10mg的最终制剂中含有4μg的活性成分(0.04％)，以16r.p.m的速度在工业Turbula混合器中混合1小时。最终制剂中硬脂酸镁的量是0.2％重量。
制剂的特征在于其密度/流动性参数、活性成分分布均匀性和气溶胶性能。
如实施例1的记录计算表观密度。
如实施例4的记录测定流动性性质和分布均匀性。
根据欧洲药典第3版2001增补版，第2.9.18段，第123-124页记录的条件通过Andersen级联冲击器进行气溶胶性能评估，测定实施例5记录的相同的参数。
结果记录在表8和9中。
表8-制剂的技术参数
表9-制剂的气溶胶性能
Figure B2005800109732D00262
可以理解的是，本发明的制剂显示了如低RSD所显示的良好的活性成分分布均匀性和如流动速率所显示的非常好的流动性质。该制剂的气溶胶性能也非常好，FPF高于60％。
而且，在受控制环境条件的仓库中储存3个月后，制剂的活性成分也证明是理化稳定的，这一点通过储存后分析剩余的CHF 4226基本上没有改变和气溶胶性能来证明，其中递送剂量是3.0μg，保持不变。
而且没有检测到降解产物。

Claims (12)

1.用于干粉吸入器的粉末制剂，该粉末包含由作为活性成分的8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮或其盐和非治疗活性的生理学可接受的赋形剂构成的微粒，其中所述微粒的MMD是2到15微米，并且所述微粒的d(v，0.1)大于0.5微米，d(v，0.9)低于60微米。
2.根据权利要求1的粉末制剂，其中所述盐是盐酸盐。
3.根据权利要求1或2的粉末制剂，其中，赋形剂微粒的MMD是2到10微米。
4.根据权利要求1或2的粉末制剂，其中，生理学可接受的赋形剂微粒由一种或多种选自葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖的糖，或一种或多种选自甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇或山梨醇的多元醇组成。
5.根据权利要求4的粉末制剂，其中，所述乳糖是α-乳糖一水合物。
6.根据权利要求1或2的粉末制剂，其还包括选自如下的一种或多种添加剂：抗粘附剂、水溶性表面活性物质或水不溶性润滑剂。
7.根据权利要求6的粉末制剂，其中，润滑剂是硬脂酸镁。
8.根据权利要求1的粉末制剂，其中，微粒用另外的载体颗粒稀释，该载体颗粒包含MMD低于35微米的细粒、MMD大于90微米的粗粒及其混合物。
9.根据权利要求8的粉末制剂，其中，另外的载体颗粒由以下成份组成：
i)由载体颗粒和添加剂颗粒组成的混合物构成的细粒部分；
ii)载体粗粒部分。
10.根据权利要求8或9的粉末制剂，其中，细和粗载体颗粒由一种或多种选自葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖的糖，或一种或多种选自甘露醇、麦芽糖醇、拉克替醇或山梨醇的多元醇组成。
11.根据权利要求1或2的粉末制剂，其还包括选自布地奈德及其差向异构体、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、环索奈德、罗氟奈德、丙酸氟替卡松和曲安奈德的皮质类固醇。
12.根据权利要求1或2的粉末制剂，其还包括选自异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、瑞伐托酯和它们的对映异构体的抗胆碱能药/抗毒蕈碱剂。
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