NO342481B1 - Farmasøytiske formuleringer for tørrpulverinhalatorer omfattende en aktiv ingrediens med lavdoseringsstyrke - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen beskriver en formulering som skal administreres som pulver til inhalasjon som er egnet til effektiv levering av virkestoff i lavdosestyrke til de nedre luftveier hos pasienter. Spesielt beskriver oppfinnelsen en formulering som består av mikropartikler som er dannet av mikropartikler av et virkestoff i lavdosestyrke og mikropartikler av et hjelpestoff hvori MMD av mikropartiklene ligger i området mellom 2 og 15 mikron, og minst l 0% av mikropartiklene har en massediameter (MD) som er større enn 0, 5 mikron, og fremgangsmåten for fremstilling av denne.

Description

Den foreliggende oppfinnelse er relatert til en pulverformulering som skal administreres som pulver til inhalasjon egnet til effektiv levering av legemidler i lavdosestyrke som angitt i krav 1 til de nedre luftveier hos pasienter. Spesielt gir oppfinnelsen en pulverformulering til inhalasjon som er fritt flytende, fysikalsk og kjemisk stabil og i stand til levering av både nøyaktige doser og høy partikkelfraksjon av virkestoff i lavdosestyrke som kan innåndes, og en fremgangsmåte for fremstilling av denne som angitt i krav 11 og 12.

Oppfinnelsens bakgrunn

Administreringen av farmakologisk aktive forbindelser ved hjelp av inhalasjon, er en teknikk i utstrakt bruk, spesielt til behandling av reversibel luftveisobstruksjon, inflammasjon og overfølsomhet. Teknikken blir også benyttet til administrering av visse aktive forbindelser som har systemisk effekt og som blir absorbert via lungene og inn i blodstrømmen.

Noen av de mest benyttede systemer til administrasjon av legemidler til luftveiene er pulverinhalatorer (DPI’er).

DPI’er kan inndeles i to basale typer:

i) enkeltdose-inhalatorer til administrering av forhåndsoppdelte enkeltdoser av den aktive forbindelsen;

ii) flerdose pulverinhalatorer (MPDI’er), enten med forhåndsoppdelte enkeltdoser eller fylt på forhånd med en mengde av virkestoffet som er tilstrekkelig til multiple doser; hvor hver dose blir dannet av en måleenhet inne i inhalatoren.

På bakgrunn av den nødvendige innåndingsflythastigheten (l/min) som i sin tur er helt avhengig av dens design og mekaniske karakteristika, blir DPI’er også inndelt i:

i) apparater med lav motstand (>90 l/min);

ii) apparater med middels motstand (omtrent 60 l/min);

iii) apparater med høy motstand (omtrent 30 l/min).

Den rapporterte flythastigheten refererer til trykkfallet på 4 Kpa (KiloPascal) i overensstemmelse med krav i den europeiske farmakopé (Eur Ph) 4th Ed 2004, side 3375.

Legemidler som er ment å inhaleres som pulver, bør brukes i form av mikronisert pulver så de er karakterisert ved partikler på noen få mikroner ( μm) i partikkelstørrelse. I pulvere til inhalasjon er evaluering av partikkelstørrelse av både virkestoffet og av mulige hjelpestoff eller bærere av avgjørende betydning. Partikkelstørrelsen blir kvantifisert ved måling av en karakteristisk ekvivalent sfærediameter, kjent som massediameter (MD) eller volumdiameter (VD) avhengig av teknikken som benyttes. Spredning av partikkelstørrelse blir beskrevet ved massens mediandiameter (MMD) eller volummedian-diameter (VMD) som korresponderer til 50% av partiklenes diameter av henholdsvis vekt eller volum. VMD er relatert til MMD ved partiklenes tetthet (idet det antas en tetthet av partiklene som er uavhengig av størrelse). Når det gjelder virkestoffet som er beregnet til inhalasjon, blir partikkelstørrelse også utrykt som masseaerodynamisk diameter (MAD) og spredning av partikkelstørrelse som massemedian aerodynamisk diameter (MMAD). MAD indikerer partiklenes evne til å bli transportert suspendert i en luftstrøm. MMAD korresponderer til masseaerodynamisk diameter på 50 vektprosent av partiklene. I tidligere patenter har begrepet MMAD også blitt benyttet feilaktig til å kvantifisere diameteren til bærerpartiklene. Partiklene til virkestoffet må ha en partikkelstørrelse som gjør at de når de nedre luftveier. Partikler som kan innåndes, er vanligvis ansett for å være de med MAD fra 0,5 til 10 mikron, da de er i stand til å penetrere inn i de nedre luftveier, dvs. områder med bronkioler og alveoler som er stedet hvor legemidler til lungesykdommer skal virke og hvor absorbsjon finner sted for systemiske legemidler. Større partikler blir for det meste deponert i munn/svelgrommet slik at de ikke kan nå nevnte områder, mens de mindre er ment å bli utåndet.

Heretter blir begrepene legemiddel, virkestoff, aktiv og aktiv substans brukt som synonymer.

Selv om mikronisering av legemidlet er essensielt for deponering i de nedre luftveier gjennom inhalasjon, er det også kjent at jo finere partiklene er, jo sterkere er bindekreftene. Sterke bindekrefter hindrer behandlingen av pulveret under fremstillingsfremgangsmåten (helling, fylling). Dessuten reduserer de partiklenes flytevne mens agglomerasjon og derav adhesjon til veggene i flerdose DPI’er favoriseres. Nevnte fenomen forhindrer ladning av pulver fra reservoaret til målekammeret. Derfor gir sterke bindekrefter opphav til problemer med behandling og målenøyaktighet.

Dårlig flytevne er også skadelig for den delen av den leverte dosen som kan innåndes i og med at de aktive partiklene ikke er i stand til å forlate inhalatoren og forblir heftet til det indre av inhalatoren eller forlater inhalatoren som store agglomerater; agglomererte partikler på sin side kan ikke rekke frem til områder med bronkioler og alveoler i lungene. Uvissheten om omfanget av agglomerasjon av partiklene mellom hver aktivisering av inhalatoren, og også blant inhalatorer og forskjellige batcher av partikler, fører også til dårlig reproduserbarhet av doser.

Tidligere patenter

I tidligere patenter, f.eks. i WO 95/09615, er en mulig metode til å forbedre flytegenskapen til pulvere til inhalasjon å agglomerere mikroniserte partikler av et medikament på en kontrollert måte for å danne agglomerater eller pellet med relativt høy tetthet og kompakthet. Fremgangsmåten inkluderer trinnene i å:

(i) agglomerere det mikroniserte medikamentpulveret ved å føre det gjennom en skruemater; og

(ii) sfærifisere agglomeratene fortrinnsvis i en skråstilt roterende beholder. Fremgangsmåten inkluderer videre fortrinnsvis (iii) størrelsesbestemmelse av de sfærifiserte agglomeratene.

Alternativt har de fine partiklene til et mikronisert virkestoff blitt blandet med en rekke av én eller flere hjelpestoff, så som laktose, som gir opphav til et produkt som har fått betegnelsen soft pellet, hvori partiklene av mikronisert virkestoff og partiklene av laktose er i en agglomerert tilstand.

For eksempel beskriver WO 95/24889 en pulverblanding som består av mikrofine partikler av et medikament og minst en laktose-pellet som har en diameter på fra 10 til 1500 mikron, hvori pelleten består av et flertall mikrofine laktosepartikler.

EP 441740 krever patent på en fremgangsmåte og et apparat til denne for agglomerering og måling av ikke-flytbare pulvere fortrinnsvis sammensatt av mikronisert formoterolfumarat og fine partikler av laktose for å danne pellets som har bedre flytevne. I teksten er det beskrevet at blandingsforholdet av formoterol i forhold til den totale blandingen er i området fra 1:10 til 1:500.

I EP 441740 er det beskrevet at tilstedeværelse av et tilsetningsstoff så som et smøremiddel er ufordelaktig siden det danner konglomerater, og konglomeratene som dannes er for grove til å tillate tilstrekkelig nøyaktig måling av svært små kvantiteter.

WO 98/31351 og WO 98/31352 krever patent på en pulverblanding som består av én eller flere virkestoffer og en bærersubstans, hvor begge er i fint fordelt form hvori formuleringen har en hellet bulktetthet på fra 0,28 til 0,38 g/ml. Den aktive substansen og bærersubstansen er mikronisert, agglomerert og sfærifisert inntil den ønskede bulktettheten er oppnådd. Størrelsen på agglomeratene som oppnås er fortrinnsvis i området fra 100 til 2000 mikron, enda bedre fra 100 til 800 mikron.

Imidlertid kan en ”soft pellet” nå en så høy intern koherens at det går på bekostning av deres splitting til små partikler i løpet av inhalasjon; dette drawback kan bli sett på som et spesielt kritisk trinn når flerdose pulverinhalatorer med middels eller høy motstand blir benyttet. Med nevnte inhalatorer er mindre energi faktisk tilgjengelig for splitting av pellets til små primære partikler av virkestoffet.

Ellers har pulvere til inhalasjon blitt formulert ved blanding av det mikroniserte legemidlet med en bærer (vanligvis et fysiologisk akseptabelt materiale, svært ofte laktose eller mannitol, fortrinnsvis α-laktosemonohydrat som består av grove partikler som gir oppgav til ”interaktive ordnede blandinger”).

Imidlertid er det velkjent at inter-partikkelkreftene som opptrer mellom virkestoffet og de bærende grove partiklene i de ordnede blandingene kan være veldig høye og dermed forhindre frigivelse av de mikroniserte legemiddelpartiklene fra overflaten av de grove i løpet av inhalasjon, noe som er nødvendig for at legemiddelpartiklene skal nå frem til målområdet i lungene.

Overflaten av de grove bærerpartiklene er faktisk ikke glatte, men har ujevnheter og kløfter som er høyenergi-steder som de aktive partiklene fortrinnsvis blir tiltrukket av og adherer kraftigere til.

For å øke frigivelse av de aktive partiklene fra overflaten til de grove bærerpartiklene i løpet av inhalasjon, har flere metoder blitt foreslått.

EP 0663815 krever patent på tilsetting av finere hjelpestoffpartikler (< 10 mikron) til grovere hjelpestoffpartikler (> 20 mikron) for å kontrollere og optimalisere mengden av levert legemiddel i løpet av forstøvningsfasen.

Passende hjelpestoff er monosakkarider så som glukose og arabinose, disakkarider så som laktose, sakkarose og maltose, polysakkarider så som dekstraner, polyalkoholer så som sorbitol, mannitol og xylitol og salter så som natriumklorid og kalsiumkarbonat.

Andel virkestoff i blandingen er vanligvis veldig liten, f.eks. 0,01 til 0,1 mg aktiv substans til 5 mg hjelpestoffblanding (svarende til fra 1:50 til 1:500 i vektforhold).

Forholdet mellom virkestoffet og de finere hjelpestoffpartiklene er ikke nevnt.

WO 95/11666 beskriver en fremgangsmåte for modifisering av overflateegenskaper til bærerpartiklene ved å få bort enhver ujevnhet i form av små korn uten å endre størrelsen av partiklene i særlig utstrekning, for å la de mikroniserte legemiddelpartiklene bli gjenstand for svakere inter-partikkel adhesjonskrefter.

Bærerpartiklene inkluderer ethvert akseptabelt farmakologisk uvirksomt materiale så som krystallinsk sukker, fortrinnsvis laktose og har en diameter som ligger mellom 50 og 100 mikron.

De små kornene har en diameter mellom 1 og 5 mikron. Enn videre er intet forhold mellom virkestoffpartiklene og de små kornene eller mellom de små kornene og bærerpartiklene rapportert.

De aktive partiklene er blandet med bærerpartiklene. Oppfinnerne erklærer at det er fordelaktig at blandingen blir avbrutt, og at blandingen av bærerpartikler og aktive partikler blir silt, for å redusere antallet store agglomerater som er til stede.

’666 er taus omkring tilstedeværelse og enda mer om forholdet mellom virkestoffet og de små kornene i løpet av silingen.

WO 01/78696 (’696) krever patent for en formulering til bruk i et inhalatorapparat som består av: i) bærerpartikler som har en MMAD på minst 175 mikron; ii) fine partikler i et hjelpestoff materiale som har en MMAD på ikke mer enn 20 mikron; aktive partikler.

Bærerpartiklene kan være av ethvert akseptabelt farmakologisk uvirksomt materiale så som et sukker som laktose.

Anvendelsen ifølge ’696 gir ikke en generell lære om forholdet mellom virkestoffet og fine hjelpestoffpartikler, eller mellom virkestoffet, fint hjelpestoff og/eller bærerpartikler.

Eksempler viser til salbutamolsulfat, budesonid og insulin. Formuleringene i eksemplene ble fremstilt, først ved å blande hjelpestoffets fine partikler og det mikroniserte virkestoffet i et 1:1 vektforhold i en høy skjæreblander i 5 minutter, for så å tilsette nevnte blanding til den grove fraksjonen.

Ingen silingstrinn er rapportert.

WO 01/89491 og WO 01/89492 refererer til pulverblandinger som består av mikronisert formoterol og dets kombinasjon med et mikronisert glukokortikosteroid, og fremgangsmåten for deres fremstilling, nevnte fremgangsmåte består av: i) fremstilling av en blanding av mikronisert virkestoff og mikronisert bærer/fortynner, etterfulgt av ii) tilførsel av ytterligere forhåndsmikronisert bærer/fortynner som er blandet ved lav energi, og iii) enten å utsette blandingen for agglomerasjon og sfærifisering, eller å tilsette grov bærer/fortynner.

Fortrinnsvis involverer trinn iii) å utsette blandingen for agglomerasjon og sfærifisering.

Bæreren/fortynneren er fortrinnsvis et karbohydrat, enda bedre et reduserende karbohydrat så som laktose, glukose.

Den mikroniserte bærer/fortynner har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 25 mikron, fortrinnsvis mindre enn omtrent 10 mikron og enda bedre mindre enn omtrent 5 mikron, mens den grove bæreren/fortynneren har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er større enn omtrent 25 mikron. I beskrivelsen er det spesifisert at blandingen av det første virkestoffet (formoterol) og bæreren/fortynneren i henhold til første trinn kan fremstilles ved å mikronisere de to komponentene sammen eller mikronisere hver komponent individuelt og deretter kombinere dem for å gi en mikronisert blanding. I beskrivelsen er det ingen indikasjon vedrørende et kritisk forhold mellom virkestoffet og bæreren/fortynneren. I eksemplene ble den mikroniserte blandingen utsatt for agglomerasjon og sfærifisering (dvs. for å danne av soft pellets) hvori forholdet mellom formoterolfumaratdihydrat og laktose er på ca. 1:190, 1:7696 og 1:170000 vekt/vekt. Nevnte formuleringer inneholder ikke et tilsetningsstoff. Dessuten er målet med nevnte formule ring å unngå problemet med kjemisk stabilitet av formoterolfumarat i nærvær av et karbohydrat (f.eks. laktose) og vann og ikke å forbedre finfordelingen av virkestoffet i pulverblandingen.

WO 03/024396 refererer til farmasøytiske blandinger og består av: en medikamentdel, nevnte medikamentdel består av medikamentpartikler som har en MMAD som ikke er større enn ca. 10 mikron; og minst 50% av en fraksjon av hjelpestoff som ikke kan innåndes, hvor nevnte fraksjon av hjelpestoff består av hjelpestoffpartikler med lav tetthet som har en aerodynamisk diameter større enn ca. 10 mikron og en geometrisk diameter større enn ca. 30 mikron.

I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen inkluderer den farmasøytiske blandingen en fraksjon av hjelpestoff som kan innåndes og som består av hjelpestoffpartikler med en aerodynamisk diameter som ikke er større enn 10 mikron. Det foretrukne hjelpestoffmaterialet er mannitol.

Eksemplene følger et trinn med forutgående blanding av den grove fraksjonen av hjelpestoff med den fine fraksjonen av hjelpestoff eller medikamentfraksjonen, og deretter blanding av den homogene første blandingen med en ytterligere komponent (dvs. medikament eller fint hjelpestoff). Anvendelsen er taus når det gjelder det kritiske forhold mellom det fine hjelpestoffet og medikamentet. Tilsetningsstoffer er ikke nevnt.

I andre dokumenter i tidligere patenter har bruken av bærer og/eller hjelpestoffpartikler som består av et tilsetningsstoff blitt rapportert.

WO 96/23485 (’485) refererer til et pulver som inkluderer en tilsetningsstoff på overflaten av bærer partiklene for å lette frigivelse av de aktive partiklene fra bærerpartiklene ved aktivering av inhalatoren. Tilsetningsstoffet er et materiale med anti-adhesjons eller anti-friksjons egenskaper som består av én eller flere forbindelser utvalgt fra aminosyrer (fortrinnsvis leucin), fosfolipider, overflateaktive stoffer eller stearater.

Typen og størrelse på bærer er den samme som i WO 95/11666. En fraksjon av små korn kan også være til stede. Fraksjonen av små korn er ikke karakterisert og størrelsen på kornene er ikke spesifisert. Anvendelsen ’485 er fullstendig taus når det gjelder det kritiske forholdet mellom virkestoffpartikler og de små korn.

WO 02/43702 vedrører mikropartikler som har en MMAD på 10 mikron eller mindre til bruk i farmasøytiske blandinger til administrering til lungene, som består av partikler av en aktiv substans som har partikler av et hydrofobt materiale på sin overflate som gjør dem egnet til å forsinke oppløsning av den aktive substansen. Som hydrofobt material kan forskjellige substanser bli benyttet så som hydrofob aminosyre, fortrinnsvis leucin; C10-C22karboksylsyre og estere, amider og salter av disse, fortrinnsvis magnesium stearat og overflateaktive materialer så som lecitin. Nevnte blandinger kan bestå vesentlig av bare mikropartikler eller de kan bestå av ingredienser i tillegg så som bærerpartikler og smaksettende stoffer.

WO 00/53157 refererer til pulvere til inhalasjon som består av et virkestoff og bærerpartikler som inneholder en liten mengde smøremiddel, 0,1-0,5% i vektprosent, fortrinnsvis magnesiumstearat, som tilsetning.

Bærerpartiklene er med fordel dannet av én eller flere krystallinske sukker, fortrinnsvis α-laktosemonohydrat, og har en partikkelstørrelse i området 20-1000 mikron, enda bedre i området 90-150 mikron. Til stedeværelse av bærerpartikler med en partikkelstørrelse på mindre enn 20 mikron er det ikke tenkt på.

WO 00/53158 vedrører en fremgangsmåte for å oppnå en bærer til pulverformuleringer hvori en fin fraksjon av bærere blir dannet på stedet. Formuleringer som består av virkestoff partikler, et tilsetningsstoff og et bærerpulver som har en grov fraksjon og en fin fraksjon med en gjennomsnittlig aerodynamisk diameter mindre enn 10 μm, blir også medregnet.

WO 00/33789 refererer til et pulver av inhalerbare legemidler som består av et virkestoff og et hjelpestoffpulver som består av en grov første fraksjon (med minst 80% i vektprosent av partiklene som har en partikkelstørrelse på minst 10 mikron), en fin andre fraksjon (med minst 90% i vektprosent av partiklene som har en partikkelstørrelse på ikke mer enn 10 mikron) og en tredje forbindelse som fortrinnsvis er en vannløselig overflateaktive forbindelse med en preferanse for leucin. I eksemplene forutsetter fremgangsmåtene for produksjon av pulverne et siste trinn i å blande bærerpartiklene dannet av den grove fraksjonen, den fine fraksjonen og leucin med de mikroniserte partiklene til et kortikosteroid.

WO 00/28979 henvender seg til bruken av små mengder magnesiumstearat som tilsetning for å forbedre stabiliteten av fuktigheten av pulverformuleringer til inhalasjon. Nevnte formulering består av bærerpartikler med en MMAD på 10-500 mikron, fortrinnsvis 50-200 mikron og de kan også inneholde en fraksjon partikler med størrelse som kan innåndes, f.eks. 0,1-10% vekt/vekt av mikronisert bærer. Bæreren er en farmakologisk inaktiv substans.

I teksten er det rapportert at formuleringene kan bli produsert ved å blande bærermaterialet, det fint fordelte legemidlet og magnesiumstearat. Komponentene kan bli tilsatt i hvilken som helst rekkefølge. I eksempel 2 blir grov laktosemonohydrat blandet med mikronisert laktosemonohydrat i en trommelblander. Etter dette blir formoterolfumaratdihydrat og den preliminære blandingen silt og blandet. Blandingen som er oppnådd med dette blir blandet med magnesiumstearat. Blandingsbetingelsene er ikke rapportert.

WO 01/78695 er henledet til en formulering til bruk i et inhalatorapparat som består av: i) bærerpartikler som har en MMAD på minst 175 mikron; ii) aktive partikler; og iii) tilsetningsmateriale på overflaten av bærerpartiklene som er i stand til å forårsake frigivelse av de aktive partiklene fra bærerpartiklene når inhalatorapparatet aktiveres. Formuleringen kan videre bestå av fine partikler av et hjelpestoffmateriale med MMAD på ikke mer enn 50 mikron, fortrinnsvis ikke mer enn 15 mikron.

Bærerpartiklene er laget av hvilket som helst akseptabelt farmakologisk inaktivt materiale, f.eks. sukkeralkoholer, og har fortrinnsvis en relativt høyt spaltet overflate. Anti-adhesjons forbindelser, glattemidler, aminosyrer, overflateaktive stoffer kan bli brukt som tilsetningsstoffer.

Eksemplene refererer til salbutamolsulfat og budesonid. Formuleringene blir fremstilt ved først å sammenblande eller sammenmale virkestoff og tilsetningsstoff (leucin, magnesiumstearat og andre) i en ballmølle, deretter å blande denne fraksjonen med den grove fraksjonen av bærer og eventuelt med fine partikler av hjelpestoff.

I WO 01/78693 har søkeren beskrevet et pulver til bruk i en pulverinhalator, hvor pulveret består av i) en fraksjon av fine partikler som utgjør en blanding som består av partikler av et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff og magnesiumstearat, partiklene i nevnte blanding har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 35 mikron, fortrinnsvis mindre enn 15 mikron; ii) en fraksjon av grove partikler av en fysiologisk akseptabel bærer som har en partikkelstørrelse på minst 100 mikron, nevnte blanding (i) skal være dannet av 90 til 99 i vektprosent av hjelpestoffpartikler og 10 til 1 i vektprosent av magnesiumstearat, og forholdet mellom de fine partiklene og de grove bærepartiklene skal være mellom 1:99 og 40:60 i vektprosent; nevnte blanding har blitt ytterligere blandet med én eller flere virkestoffer i mikronisert form.

Bærerpartiklene er laget av hvilket som helst akseptabelt farmakologisk inaktivt materiale, f.eks. sukkeralkoholer.

Søknaden har også henvist til fremgangsmåter for å lage pulverformuleringer: de forutsetter alle et endelig trinn av å blande de mikroniserte partiklene til virkestoffet som det de er, med bærerpartikler. I WO 01/78693 søknaden har det blitt demonstrert at tilstedeværelse av et smøremiddel, spesielt magnesiumstearat, i formuleringen forbedrer aerosolytelsen ved å tillate at en høy dose fine partikler av virkestoffet blir levert til lungene ved inhalasjon.

Alle de ovenfor nevnte dokumenter, som omhandler pulverformuleringer til inhalasjon som består av et tilsetningsstoff, er fullstendig tause når det gjelder forholdet mellom det fine hjelpestoffet eller bærer og virkestoffet, og det kritiske ved dette med hensyn til forskjellige utførelser ved fremstilling av pulverformuleringer.

Andre patenter som angår formuleringer til inhalering og til bruk i inhalatorer er US 6287540 B1, US 2003/180227 A1, US 2003/180227 A1, US 2002/010318 A1, US 6673335 B1 og WO 95/00128 A1.

Søkeren har funnet at agglomeratdannelse kan forekomme også når de mikroniserte virkestoffpartiklene blir blandet med grove hjelpestoffpartikler, dvs. i løpet av finfordelingen av de førstnevnte på overflatene til de sistnevnte, og at jo finere virkestoffpartikler, jo raskere tenderer de til å agglomerere. Spesielt har dette fenomenet blitt observert når virkestoff i lavdosestyrke er benyttet med en signifikant mengde partikler som har en massediameter mindre enn 1 mikron, selv i nærvær av et tilsetningsstoff så som et anti-adhererende stoff eller smøremiddel som er rapportert å bidra til en bedre fordeling av virkestoffet.

Med begrepet lavdosestyrke (også rapportert som lavstyrke for enkelthets skyld) refererer vi til virkestoffer som innehar en spesielt høy potens som er til stede i pulverformuleringen i en meget lav konsentrasjon. Denne faktoren sammen med andre egenskaper så som en høy grad av adhesjonstilbøyelighet, leder til problemer i fremstillingen av en blanding som gir en god dose reproduserbarhet når den administreres med DPI’er.

Agglomerasjonsdannelse er ødeleggende for mulighetene til å oppnå en god ensartethet av virkestoffets spredning i pulverblandingen og derfor en god dosenøyaktighet. Dannelsen av agglomerater er spesielt kritisk når et lavstyrkevirkestoff blir benyttet. Faktum er at jo lavere vektprosent av virkestoffkonsentrasjonen i forhold til total vekt av formuleringen, jo større er den ødeleggende effekten av agglomeratene på ensartetheten til virkestoffet i pulverblandingen. Ikke-homogeniteten til pulveret som skyldes dannelse av agglomerater, involverer risiko for en over- eller underdosering.

I lys av problemet beskrevet ovenfor, vil det være en stor fordel å fremskaffe en pulverformulering, som har som mål å levere virkestoff med lav styrke ved inhalasjon med et DPI-apparat, som innehar en god ensartethet når det gjelder distribusjon av virkestoffpartiklene og således en adekvat nøyaktighet av den målte dosen sammen med en god ytelse med hensyn til levert dose og innåndingsfraksjon.

Oppfinnelsens hensikt

Det tekniske problemet som ligger til grunn for oppfinnelsen, er å fremskaffe en formulering som kan administreres som pulver til inhalasjon som er egnet til effektiv levering av legemidler i lavdosestyrke til de nedre luftveier hos pasienter. Spesielt er det tekniske problemet å fremskaffe en formulering som kan administreres som pulver til inhalasjon fritt flytbart, fysikalsk og kjemisk stabilt og i stand til å levere både nøyaktige doser og en høy partikkelfraksjon av virkestoffet i lavdosestyrke som kan innåndes.

Den beskrevne løsningen er en pulverformulering som angitt i krav 1 til bruk i en pulverinhalator, hvor pulveret består av mikropartikler av virkestoffet i en lavdosestyrke og mikropartikler av et hjelpestoff.

I henhold til en spesiell utførelse av oppfinnelsen kan pulverformulering videre bestå av partikler av en ytterligere bærer og/eller partikler av et tilsetningsstoff.

Også fremskaffet er en fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering som angitt i krav 11 og 12 til effektiv levering av virkestoff i lavdosestyrke, hvor nevnte fremgangsmåte gir en bedre fordeling av virkestoffet i pulverformuleringen og derav en god homogenitet, og unngår dannelse av aggregater som gir opphav til bedre ensartethet av den leverte dosen.

Spesielt er det fremskaffet en pulverformulering til bruk i en pulverinhalator hvor pulveret består av mikropartikler som er dannet av mikropartikler av et virkestoff i lavdosestyrke og mikropartikler av et hjelpestoff hvori MMD av mikropartiklene ligger i området mellom 2 og 15 mikron og minst 10% av mikropartiklene har en massediameter (MD) høyere enn 0,5 mikron. Fortrinnsvis er forholdet mellom virkestoffets mikropartikler og hjelpestoffets mikropartikler mellom 1:60 og 1:2000, fortrinnsvis 1:100 og 1:1000 i vektprosent.

I tilfellet av et virkestoff med svært lav styrke, er forholdet mellom virkestoffets og hjelpestoffets mikropartikler mellom 1:250 og 1:500 i vektprosent.

Definisjoner

Formuleringen ifølge oppfinnelsen består av en terapeutisk aktiv substans i form av mikronisert pulver (virkestoff) og en ikke-terapeutisk aktiv substans som en fast fortynner (hjelpestoff og den tillagte bærer).

I den følgende beskrivelse definerer begrepet ”hjelpestoff” den ikke-terapeutisk aktive faste fortynner som er til stede i formuleringen i form av mikropartikler karakterisert ved en MMD som ligger i området mellom 2 og 15 mikron mens begrepene ”fin bærer” og ”grov bærer” definerer de ikke-terapeutisk aktive, faste fortynnere av tilleggsbærere.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Særtrekkene til formuleringen ifølge oppfinnelsens og fremgangsmåten for fremstilling av denne vil fremkomme mer tydelig fra følgende detaljerte beskrivelse.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en pulverformulering til bruk i en pulverinhalator, hvor pulveret består av mikropartikler av et terapeutisk virkestoff i lavdosestyrke, og mikropartikler av en ikke-aktiv substans eller hjelpestoff, hvor nevnte mikropartikler har en MMD som ligger innenfor mellom 2 og 15 mikron, hvori MMD til virkestoffet er mindre enn 10 mikron, fortrinnsvis mindre enn 6 mikron, enda bedre i området mellom 1,5 og 4 mikron, og MMD til hjelpestoffets mikropartikler ligger i området mellom 2 og 15 mikron, og minst 10% av mikropartiklene har en massediameter (MD) som er større enn 0,5 mikron.

Hjelpestoffenes mikropartikler har med fordel en MMD som ligger i området mellom 2 og 15 mikron, fortrinnsvis i området mellom 2 og 10 og enda bedre i området mellom 3 og 7 mikron og, i visse tilfelle, spesielt når et virkestoff med svært lav styrke, med nominell dose som er lik eller mindre enn 4 μg, blir benyttet, er MD til 90% av mikropartiklene med fordel lik eller mindre enn 60 mikron, fortrinnsvis lik eller mindre enn 50 mikron, enda bedre lik eller mindre enn 30 mikron. I en foretrukket utførelse ligger MD av hjelpestoffets mikropartikler i området mellom 1 og 20 mikron, fortrinnsvis mellom 1 og 15 mikron og MMD ligger i området mellom 3 og 7 mikron.

Forholdet mellom virkestoffets mikropartikler og hjelpestoffets mikropartikler ligger i området mellom 1:1 og 1:2000 i vektprosent, fortrinnsvis mellom 1:15 og 1:1000 og enda bedre mellom 1:20 og 1:500. Ifølge en foretrukket utførelse ligger forholdet i området mellom 1:60 og 1:2000, fortrinnsvis 1:100 og 1:1000 i vektprosent.

I tilfelle av svært lav styrke av virkestoffet, er forholdet mellom virkestoffet og hjelpestoffets mikropartikler mellom 1:250 og 1:500 i vektprosent.

Med henblikk på oppfinnelsen er aktive forbindelser i lavdosestyrke de virkestoffer hvis nominelle dose blir levert etter hver aktivisering av inhalatoren som er lik eller mindre enn 20 μg, eller 12 μg, eller 10 μg, eller 8 μg, eller 6 μg, eller 5 μg, eller 4 μg, eller 3 μg.

Nominelle doser av virkestoffet helt ned til fra 0,5 til 3,0 μg kan bli hjulpet til å bli levert i oppfinnelsens formulering.

Hjelpestoffpartiklene kan bli dannet av hvilket som helst amorft eller krystallinsk, fysiologisk akseptabelt, ikke-terapeutisk aktivt materiale fra dyre- eller planteriket eller kombinasjon av disse; fortrukket materiale er krystallinsk sukker og f.eks. disakkarider så som maltose, sakkarose, dekstrose eller laktose. Polyalkoholer så som mannitol, sorbitol, maltitol, laktitol kan også bli benyttet.

Det foretrukne materialet er laktose og enda bedre er α-laktosemonohydrat.

Eksempler på kommersielt α-laktosemonohydrat er Cappsulac ® og Pharmatose ®. Et eksempel på kommersielt mannitol er Pearlitol ®.

Avhengig av virkestoffets karakteristika og dets prosentandel i formuleringen og hvilken pulverinhalator som benyttes til å administrere det, kan oppfinnelsens pulverformulering bestå av vesentlig bare mikropartikler av virkestoffet og av hjelpestoffet, eller det kan bestå av partikler av en tilleggsbærer og/eller et tilsetningsstoff.

Det har faktisk blitt funnet at i visse tilfeller, hvis de mikroniserte partiklene av virkestoffet, før de blir fortynnet med ytterligere bærerpartikler, blir blandet med mikroniserte hjelpestoffpartikler i det foreslåtte vektforhold, så kan det oppnås en bedre fordeling av virkestoffet i pulverformuleringen og derav en god homogenitet idet dannelse av aggregater unngås. En god homogenitet gir i sin tur opphav til bedre ensartethet av den leverte dose, spesielt når virkestoffet er til stede i en lavdosestyrke.

Den homogene fordelingen av virkestoffet i pulveret, og fravær av aggregater av aktive partikler kan bli etablert ved å benytte et Nær Infrarødt spektrofotometer som er utstyrt med et mikroskopisk avbildningssystem (Near Imaging).

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, og spesielt når formuleringen blir levert med en flerdose DPI, blir mikropartikler som består av partikler av et virkestoff i lavdosestyrke og mikropartikler av et hjelpestoff, fortynnet med partikler av en ekstra ikke-terapeutisk aktiv bærer.

Partiklene til den ekstra bæreren kan bestå av fine partikler, grove partikler eller en blanding av disse.

Det er fordelaktig hvis de ekstra bærerpartiklene består av ytterligere én eller flere tilsetningsstoffer for å fremme frigivelse av de aktive partiklene fra hjelpestoffet og bærerpartiklene ved aktivisering av inhalatoren. Det foretrukne tilsetningsstoffet er et anti-adhererende materiale eller et smøremiddel.

De fine og grove partiklene til den ekstra bæreren kan være dannet av hvilket som helst amorft eller krystallinsk fysiologisk akseptabelt ikke-terapeutisk aktivt materiale fra dyre- eller planteriket eller kombinasjon av disse. Foretrukne materialer er krystallinske sukker og f.eks. monosakkarider så som glukose eller arabinose, eller disakkarider så som maltose, sakkarose, dekstrose eller laktose. Polyalkoholer så som mannitol, sorbitol, maltitol, laktitol kan også bli benyttet.

Det foretrukne materialet er laktose og enda bedre α-laktosemonohydrat.

Fortrinnsvis er hjelpestoffet og de grove og fine bærerpartiklene dannet av samme fysiologisk akseptable, ikke-terapeutisk aktive materiale.

I en spesiell utførelse av oppfinnelse består den ekstra bæreren av:

i) en fraksjon av fine partikler som er dannet av en blanding sammensatt av fine bærerpartikler og partikler av et tilsetningsstoff med anti-adhererende eller smørende egenskaper (den fine bærerfraksjonen);

ii) en fraksjon av grove bærerpartikler (den grove bærerfraksjonen).

Den foreliggende oppfinnelses formulering viser enten utmerkede reologiske egenskaper og fysikalsk og kjemisk stabilitet uten å utsette pulveret for foredlende behandling så som det som er forutsatt i WO 01/89491 og WO 01/89492. Den fremviser også en god aerosolytelse.

Videre er nevnte formulering av virkestoffet homogent fordelt.

Vanligvis har de fine bærerpartiklene en MMD på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 35 mikron, enda bedre ligger de i området mellom 3 og 15 mikron med en MD som ligger i området mellom 1 og 100 mikron, fortrinnsvis mellom 1 og 70 mikron.

Det er fordelaktig at MMD av de grove partiklene er større enn 90 mikron. Fortrinnsvis har de grove partiklene en MD i området mellom 50 og 500 mikron, enda bedre mellom 150 og 400 mikron og enda mer ønskelig mellom 210 og 355 mikron.

De grove bærerpartiklene kan ha en relativt høyt spaltet overflate, på hvilke det er kløfter og daler og andre forsenkede regioner, dette er her referert til samlet som sprekker.

De ”relativt høyt sprukne” grove bærerpartiklene kan defineres med hensyn til sprekkindeks eller rugositetskoeffisient som beskrevet i WO 01/78695 og WO 01/78693 og de kan bli karakterisert i henhold til beskrivelsen som er rapportert i disse.

Det er fordelaktig at sprekkindeksen ikke er mindre enn 1,5, mens rugositetskoeffisienten er på minst 1,25.

Nevnte grove bærerpartikler kan også karakteriseres med hensyn til tappet tetthet eller totalt inntrengningsvolum målt som rapportert i WO 01/78695.

Den tappede tettheten til de grove bærerpartiklene er med fordel mindre enn 0,8 g/cm3, fortrinnsvis mellom 0,8 og 0,5 g/cm3.

Det totale inntrengningsvolumet er på minst 0,8 g/cm3, fortrinnsvis på mindre enn 0,9 g/cm3.

Tilsetningsstoffet kan inkludere en kombinasjon av én eller flere materialer. Med fordel er tilsetningsstoffet et materiale med anti-adhererende egenskaper så som aminosyrene leucin og isoleucin. Tilsetningsstoffet kan også bestå av én eller flere vannløselige overflateaktive materialer, f.eks. lecitin, spesielt soya-lecitin.

Fortrinnsvis er tilsetningsstoffet et vannløselig smøremiddel så som magnesiumstearat; natriumstearylfumarat, natriumlaurylsulfat, stearylalkohol, stearinsyre og sukrosemonopalmitat. I en mer foretrukket utførelse av oppfinnelse er tilsetningsstoffet magnesiumstearat, og dets partikler danner minst delvis en kontinuerlig omhyllig rundt overflaten til hjelpestoffpartiklene.

MMD av tilsetningsstoffet er med fordel mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 35 mikron, enda bedre mindre enn 15 mikron.

Mengden av tilsetningsstoff i den endelige formulering ligger med fordel i området mellom 0,02 og 4,0 vektprosent (som tilsvarer 4 g pr 100 g av den endelige formulering), fortrinnsvis mellom 0,05 og 2,0 vektprosent i forhold til den totale vekt av formuleringen.

Oppfinnelsen fremlegger også en fremgangsmåte for fremstilling av formuleringen.

I en spesiell utførelse involverer fremgangsmåten fremstilling av mikropartikler som består av mikropartikler av virkestoffet og mikropartikler av et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff.

Nevnte mikropartikler kan fremstilles ved blanding og deretter mikronisering av de to komponentene ved sammenmaling. Alternativt kan hver komponent bli mikronisert individuelt og så kombinert ved blanding.

I en første utførelse er mikropartiklene fremstilt ved blanding, og deretter mikronisering av de to komponentene sammen i en morter eller i en mølle.

Som et første trinn blir virkestoffets partikler og partiklene til hjelpestoffet blandet sammen i en konvensjonell blander så som en Turbula-blander som opererer med en hastighet som ligger i området mellom 8 og 72 r.p.m., fortrinnsvis mellom 16 og 32 r.p.m i minst en time, fortrinnsvis minst to timer og enda bedre opp til fem timer, deretter mikronisering sammen i en mølle.

Et stort utvalg av mølleutstyr, så som ballmølle, hammermølle eller knivmølle, og operative betingelser for disse, er egnet til å fremstille oppfinnelsens mikropartikler.

Fortrinnsvis blir partiklene mikronisert sammen ved å benytte en jetmølle til å modulere de relevante parametere passende.

Det har faktisk blitt funnet at ved passende modulering av trykk og andre parametere så som innmatingshastighet som jetmøllen opererer med, så er det mulig å kontrollere mikroniseringsfremgangsmåten på en slik måte at det øker utbytte av fremgangsmåten og samtidig oppnå den ønskede fordeling av partikkelstørrelsen. Nevnte partikkelstørrelse er optimal når det gjelder å unngå dannelse av stabile agglomerater når mikropartiklene blir blandet med ytterligere bærerpartikler.

For eksempel når en Glove Box 100 W jetmølle blir benyttet, blir mikropartikler som oppfyller oppfinnelsens krav oppnådd ved å bruke et knusingstrykk på 7 bar og en innmatingshastighet på 1,5 – 2 kg/time.

Det er fordelaktig at hjelpestoffpartiklenes start-MD, før mikronisering sammen, ligger i området mellom 20 og 1000 mikron, fortrinnsvis mellom 50 og 400 mikron, enda bedre mellom 212 og 355 mikron.

Virkestoffets partikler kan også være i en mikronisert form før de blir sammenmalt med hjelpestoffpartiklene.

Alternativt kan mikropartikler som består av mikroniserte partikler av virkestoffet og mikroniserte partikler av et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, bli fremstilt ved å mikronisere hver av komponentene individuelt og deretter kombinere dem ved å blande på en konvensjonell måte og f.eks. som beskrevet før på side 20 linje 19-23.

I utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har mikropartiklene en start-MMD som ligger i området mellom 2 og 15 mikron, fortrinnsvis i området mellom 2 og 10 mikron, enda bedre i området mellom 3 og 7 mikron. Mikropartiklenes MD ligger i området mellom 1 og 20 mikron, fortrinnsvis mellom 1 og 15 mikron og minst 10% av mikropartiklene har en MD større enn 0,5 mikron.

I den ovenfor beskrevne utførelse for fremstilling av mikropartikler, er forholdet mellom virkestoffets mikropartikler og hjelpestoffets mikropartikler mellom 1:5 og 1:100 i vekt, fortrinnsvis mellom 1:9 og 1:90, enda bedre mellom 1:15 og 1:80, mer ønskelig mellom 1:20 og 1:75 og enda mer ønskelig mellom 1:20 og 1:60.

Fremgangsmåten kan inkludere ytterligere trinn med tillegg ved å blande mikropartiklene med ekstra bærerpartikler som definert over.

Partiklene til den ekstra bæreren kan bestå av fine partikler, grove partikler og en blanding av disse. De ekstra bærerpartiklene kan med fordel bestå av ytterligere én eller flere tilsetningsstoffer for å lette frigivelse av de aktive partiklene fra hjelpestoffet og bærerpartiklene ved aktivering av inhalatoren. Det foretrukne tilsetningsstoffet er et anti-adhererende materiale eller et smøremiddel.

Blandefremgangsmåten kan utføres i henhold til metoder som er beskrevet i tidligere patenter og er velkjent hos faglærte personer og f.eks. som rapportert før på side 20, linje 19-23.

De ekstra bærerpartiklene som består av fine bærerpartikler, grove bærerpartikler, med eller uten tilleggspartikler og deres blanding, kan bli fremstilt ved sammenblanding av den fine bæreren, den grove bæreren og de eventuelle tilleggspartiklene i en hvilken som helst rekkefølge og kombinasjon i minst to timer.

Når de ekstra bærerpartiklene består av fine og grove bærerpartikler, ligger forholdet mellom de fine bærerpartiklene og de grove bærerpartiklene i området mellom 1:99 og 40:60 i vektprosent, fortrinnsvis mellom 5:95 og 30:70 i vektprosent og enda bedre mellom 10:90 og 20:80 i vektprosent.

Det er fordelaktig om de fine og/eller de grove ekstra bærerpartiklene inkluderer fra 0,02 til 10 vektprosent av tilleggspartikler i forhold til vekten av den endelige formulering, fortrinnsvis fra 0,05 til 5% vekt/vekt, enda bedre fra 0,1 til 1 vektprosent av den totale vekt av den endelige formulering.

I en ytterligere utførelse består den ekstra bæreren av en fin bærerfraksjon og en grov bærerfraksjon som definert på side 18, linje 10-15. Den fine bærerfraksjonen kan bli fremstilt i henhold til metodene som er beskrevet i patentsøknaden WO 01/78693 hvis lære er inkorporert fullstendig i den foreliggende søknaden.

De fine bærerpartiklene og tilleggspartiklene er mikronisert sammen for å reduser deres partikkelstørrelse til en MMAD på mindre enn 35 mikron og eventuelt lage de ekstra partiklene helt eller delvis, og dekke hjelpestoffpartiklenes overflate kontinuerlig eller diskontinuerlig. Den resulterende blandingen blir deretter blandet med de grove bærerpartiklene slik at fraksjonen av de fine bærerpartiklene hefter seg til overflaten av de grove bærerpartiklene.

Alternativt kan den fine bærerfraksjonen bli fremstilt ved blanding av de fine bærerpartiklene og de ekstra partiklene som har en MMD på mindre enn 35 mikron i en høyenergiblander.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen, består de ytterligere bærerpartiklene av en fin bærerfraksjon og en grov bærerfraksjon som definert ovenfor, hvori den fine bærerfraksjonen er dannet av partikler av α-laktosemonohydrat i fra 90 til 99 vektprosent, og fra 10 til 1 vektprosent av partikler av magnesiumstearat, fortrinnsvis 98 til 2 og forholdet mellom den fine bærerfraksjonen og den grove bærerfraksjonen som er byggest opp av partikler av α-laktosemonohydrat, er fra 15 til 85 til 5 til 95, fortrinnsvis 10 til 90 i vektprosent.

Det er fordelaktig om partiklene av magnesiumstearat dekker, i hvert fall delvis, overflaten til enten de fine eller de grove bærerpartiklene.

Det er fordelaktig om oppfinnelsens formulering har en observert tetthet før sedimentering på minst 0,5 g/ml, fortrinnsvis fra 0,6 til 0,7 g/ml og en Carr-indeks på minst 25, fortrinnsvis mindre enn 15.

Oppfinnelsens formulering kan være i form av ”harde pellets” som er oppnådd ved å utsette blandingen for en sfærifiseringsprosess.

Med betegnelsen ”harde pellets” mener vi sfæriske eller semisfæriske enheter hvis kjerne er laget av grove bærerpartikler som faller lett fra hverandre når de leveres.

Ved betegnelsen ”sfærifisering” mener vi fremgangsmåten som ”avrunder” partiklene som opptrer i løpet av behandlingen.

Sfærifiseringstrinnet kan utføres ved å blande den grove bærerfraksjonen og den fine bærerfraksjonen i en passende blander, f.eks. trommelblandere så som Turbula, roterende blandere eller høyenergiblandere så som Diosna i minst 5 minutter, fortrinnsvis i minst 30 minutter, enda bedre i minst to timer og enda mer ønskelig i fire timer. På vanlig måte vil en faglært person justere blandetiden og rotasjonshastigheten til blanderen for å oppnå en homogen blanding.

Forholdet mellom mikropartiklene og de ekstra bærerpartiklene vil avhenge av type inhalasjonsutstyr som benyttes og den nødvendige dose av virkestoffet. Det er fordelaktig om forholdet mellom mikropartiklene og de ekstra bærerpartiklene er mellom 5:95 og 0,1:99,5, fortrinnsvis 10:90 og 0,25:99,75 i vektprosent, enda bedre mellom 2:98 og 0,5:99,5 i vektprosent.

Mikropartiklene blir blandet med bærerpartiklene i en passende blander, fortrinnsvis i en Turbula-blander i minst 30 minutter, fortrinnsvis i en time, enda bedre i to timer, enda mer ønskelig i minst tre timer, ved en operasjonshastighet som ligger i området mellom 8 og 72 r.p.m, fortrinnsvis ved 16 eller 32 r.p.m.

Etter blanding er ensartetheten av virkestoffets innhold uttrykt som relativt standardavvik (RDS) som er mindre enn 6%, fortrinnsvis mindre enn 5%, enda bedre lik/mindre enn 2,5% og enda mer ønskelig lik eller mindre enn 1,5%.

I visse tilfelle, spesielt ved tilstedeværelse av et virkestoff i meget lav styrke, når homogeniteten til pulveret og fravær av aggregater er kritisk for å sikre ensartethet av dosene, blir oppfinnelsens formulering fremstilt ifølge følgende fremgangsmåte.

Virkestoffets partikler i en mikronisert form og en ikke-terapeutisk aktiv fast fortynner som består av mikroniserte partikler av et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, hjulpet av en porsjon ekstra bærere som består av fine bærerpartikler og/eller grove bærerpartikler og eventuelle tilleggspartikler, blir tvunget gjennom en sil for å forenkle fordelingen av virkestoffet og unngå dannelse av agglomerater.

I denne spesielle utførelse er det en fordel når forholdet mellom virkestoffets partikler og hjelpestoffets partikler ligger i området mellom 1:1 og 1:3 i vektprosent, fortrinnsvis mellom 1:1,5 og 1:2, og forholdet mellom virkestoffets partikler og den ikke-terapeutisk aktive faste fortynneren som består av hjelpestoffpartiklene og de ekstra bærerpartiklene ligger i området mellom 1:10 og 1:100 i vektprosent, fortrinnsvis mellom 1:10 og 1:50, enda bedre mellom 1:20 og 1:30 i vektprosent.

Det foretrukne tilsetningsstoffet er et smøremiddel, enda bedre magnesiumstearat.

Silens maskevidde ligger med fordel i området mellom 100 og 400 mikron, fortrinnsvis mellom 200 og 300 mikron, og enda bedre på 250 mikron.

I en foretrukket utførelse blir nevnte fremgangsmåte utført ved å benytte mikroniserte virkestoffpartikler, mikroniserte hjelpestoffpartikler, grove bærerpartikler og magnesiumstearat som tilsetningsstoff på en slik måte at forholdet mellom virkestoffet og hjelpestoffpartiklene er mellom 1:1,5 og 1:2 i vektprosent og forholdet mellom virkestoffet og hjelpestoff, grove bærerpartikler og magnesiumstearat er mellom 1:10 og 1:20 i vektprosent.

I en mer foretrukket utførelse er de mikroniserte hjelpestoffpartiklene, magnesiumstearat og de grove bærerpartiklene blandet på forhånd i et forhold som ligger i området mellom 14,7:0,3:85 og 5:0,2:94,8 i vektprosent, fortrinnsvis 9,8:0,2:90 i vektprosent, før virkestoffets mikropartikler blir tilsatt og blandingen presset gjennom silen.

I nevnte utførelse består hjelpestoffet og den grove bæreren av α-laktosemonohydrat og MMD av hjelpestoffet ligger i området mellom 1 μm og 15 μm.

Fremgangsmåten inkluderer videre trinn av å tilsette ved blanding blandingen som stammer fra fremgangsmåten med siling, til den ekstra bæreren på en slik måte at prosenten av virkestoffet i den endelige formulering ligger i området mellom 0,005 og 0,05% av total vekt av den endelige formulering. Blandingsfremgangsmåten kan utføres som rapportert på side 20, linje 19-23.

Virkestoffets partikler som det er referert til gjennom hele spesifikasjonen, vil bestå av en effektiv mengde av minst et virkestoff i lavdosestyrke som kan leveres til lungene i form av et pulver til inhalasjon ved hjelp av en DPI. Substansen kan virke enten lokalt, på lungenivå, eller etter passasje til blodstrømmen, på systemisk nivå.

Virkestoffets partikler kan med fordel bestå hovedsakelig av én eller flere terapeutisk aktive forbindelser.

Referanser her til hvilken som helst aktiv forbindelse må være forstått å inkludere hvilket som helst fysiologisk akseptabelt derivat. Når det gjelder β2-agonister, inkluderer fysiologisk akseptable derivater salter, oppløsninger og oppløsninger av salter.

Egnede terapeutisk aktive forbindelser inkluderer legemidler som vanligvis blir administrert oralt ved inhalasjon til behandling av lungesykdommer. Eksempler på høypotente lungelegemidler er langtidsvirkende β2-agonister så som 8 hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[(1R)-2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl-2(1H)-kinolinon, og dets salter.

Egnede salter for oppfinnelsens formål inkluderer hydroklorid, fosfat, salisylat og mandelatsalter.

Det foretrukne saltet er hydrokloridsalt, noen ganger også referert til som TA 2005 og rapportert i det følgende med eksperimentkode CHF 4226.

Ellers kan virkestoffet bli utvalgt fra virkestoff i lavdosestyrke til systemisk bruk, f.eks. peptider eller polypeptider så som cyklosporin, insulin, humant veksthormon, kalsitonin og erytropoitin eller lokkemiddel eller antisense oligonukleotider.

De aktive partiklene inneholder fortrinnsvis CHF 4226.

Med fordel er den nominelle dosen av CHF 4226 i området fra 0,5 til 8 μg, fortrinnsvis fra 1 til 4 μg, enda bedre fra 1 til 2 μg eller 2 til 4 μg.

En spesiell realisering av oppfinnelsen vedrører 8 hydroksy-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[(1R)-2-(4-metoksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl-2(1H)-kinolinonhydroklorid eller CHF 4226 i en pulverformulering som består av mikropartikler av hjelpestoff og, eventuelt, fine og/eller grove tilleggs bærerpartikler og/eller et tilsetningsstoff i henhold til definisjonene i den foreliggende utførelse, hvori CHF 4226 er til stede i en mengde mellom 0,005% og 0,05% av den totale vekt av den endelige formulering.

I en mer spesiell realisering av oppfinnelsen, består formuleringen av mikropartikler av CHF 4226 i en mengde som ligger i området mellom 0,005 og 0,05%, mikropartiklene til hjelpestoffet laget av α-laktosemonohydrat med en MMD som ligger i området mellom 2 og 15 mikron, grove bærerpartikler laget av α-laktosemonohydrat med en MD som ligger i området mellom 212 og 355 mikron, og magnesiumstearat og blir fremstilt i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet fra side 25 linje 23 til side 26 linje 13.

Hvis ønskelig, kan de aktive partiklene bestå av CHF 4226 i kombinasjon med ekstra virkestoff utvalgt fra gruppen av kortikosteroider så som budesonid og dets epimerer, beklometasondipropionat, triamsinolonacetonid, flutikasonpropionat, flunisolid, mometasonfuroat, rofleponid og ciklesonid; gruppen av antikolinerge eller antimuskarinforbindelser så som ipratropiumbromid, oksytropiumbromid, tiotropiumbromid, glykopyrrolatbromid eller revatropat og deres enantiomerer: gruppen fosfodiesterase-4 (PDE-4) hemmere så som silomilast og roflumilast og deres kombinasjoner, forutsatt at de er kompatible med hverandre under betingelser for lagring og bruk.

Når de er til stede blir de ekstra virkestoffene tilført til det første virkestoffet og/eller til hjelpestoffpartiklene, eventuelt i nærvær av tilleggsbærerpartikler, deretter blandet sammen og eventuelt silt sammen eller blandet sammen og malt sammen i henhold til teorien om dannelse av mikropartikler som er rapportert ovenfor.

Oppfinnelsens formulering er spesielt egnet til levering av virkestoff i lavdosestyrke ved bruk av et høyt eller mediummotstands DPI-utstyr.

Formulering kan også inneholde tilleggskomponenter så som smakstilsetningsforbindelser.

Oppfinnelsen er illustrert med følgende eksempler.

Med henblikk på redegjørelsen i den foreliggende søknad vil en faglært person være i stand til å reprodusere teorien som er gitt her ved å bruke andre slags hjelpestoff eller ekstra bærere og deres blanding.

Eksempel 1 – Fremstilling av mikropartikler som inneholder CHF 4226-hydroklorid som virkestoff og forskjellige typer α-laktosemonohydrat ved sammenmaling ved forskjellige trykk

Mikronisert CHF 4226-hydroklorid og forskjellige typer α-laktosemonohydrat i forskjellig vektforhold ble blandet i en Turbula-blander i en passende blandingstid ved 32 r.p.m., og deretter sammenmalt i et jetmølleapparat ved forskjellige operasjonsbetingelser for å oppnå forskjellig spredning av partikkelstørrelse.

Mikropartiklene ble karakterisert med hensyn til ensartethet av virkestoffets spredning, partikkelstørrelse og observert tetthet.

Partikkelstørrelsen av de oppnådde mikropartiklene ble bestemt med laserdiffraksjonsanalyse. Parametrene som det ble tatt hensyn til var: i) VD i mikron av 10%, 50% og 90% av partiklene utrykt som henholdsvis d(v, 0,1), d(v, 0,5) og d(v, 0,9) som korresponderer til massediameter ved å forutsette en størrelse som er uavhengig av tetthet for partiklene, ii) polydispersitet av pulveret, dvs. bredden på partikkelstørrelsesspredningen som er utrykt som spennet (spenn = [d(v, 0,9) -d(v, 0,1)]/ d(v, 0,5)- ifølge Chew NY et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168).

De observerte tettheter ble beregnet i henhold til metoden som er rapportert som følger.

Pulverblandinger (100 g) ble hellet over i en gradert glass-sylinder og det ikke felte, observerte volum V0ble avlest; den observerte tetthet før felling (hellet tetthet, dv) ble beregnet ved å dividere vekten av prøven med volum V0. Etter 1250 tappinger med det beskrevne apparatet, ble observert volum etter felling (V1250) avlest og den observerte tetthet etter felling (tappet tetthet, ds) ble beregnet.

De relevante dataene er rapportert i tabell 1.

Tabell 1 – Spredning av partikkelstørrelse i forskjellige blandinger

Alle formuleringene viste en god ensartethet av spredningen av virkestoffet ved å vise en RSD mindre enn 6%.

Som det kan sees fra tabell 1, ble forskjellig spredning av partikkelstørrelse oppnådd ved å variere hastigheten på innmatingen som ble benyttet i jetmølleapparatet. Alle mikropartikkelfraksjoner har minst 10% partikler med en MD større enn 0,5 mikron og MMD større enn 2 mikron bortsett fra Batch 2. De forskjellige batcher av mikropartikler ble deretter tilsatt til en bærer som var dannet av grovere partikler. Batch 1,3 og 4 fordelte seg ensartet i bæreren og etter en passende blandingstid, ble ingen agglomerater observert. I formuleringen som ble fremstilt med start fra batch 2 som besto av mikropartikler som har en MMD mindre enn 2 mikron, var agglomerater fremdeles til stede etter en lengre blandingsperiode; f.eks.

10 timer.

Agglomeratene ble isolert ved siling og deres spredning av partikkelstørrelse bestemt ved laserdiffraksjonsanalyse.

Resultatene er rapportert i tabell 2 for sammenligning med spredning av partikkelstørrelse av mikropartiklene i batch 2.

Tabell 2 – Partikkelstørrelsesspredning av agglomeratene

Partikkelstørrelse ( μm) Agglomerater Batch 2

(10 min)

d(v, 0,1) 0,49 0,69

d(v, 0,5) 1,38 1,66

d(v, 0,9) 2,85 3,05

Spenn 1,71 1,42

Fra analysene ser det ut som om agglomeratene blir dannet av de finere partiklene av mikropartikkelfraksjonen som er oppbygget av hjelpestoffet og virkestoffet.

Det betyr at fraksjoner som har d(v, 0,1) og d(v, 0,5) av partiklene beveget mot en finere størrelse, dvs. henholdsvis lik eller mindre enn 0,5 mikron og mindre enn 2 mikron, gir oppgav til stabile agglomerater som ikke kan bli splittet selv etter en lang blandingstid (mer enn 10 timer). Dette er skadelig for ensartetheten til spredningen av virkestoffet i den endelige formuleringen.

Eksempel 2 – Fremstilling av mikropartikler som er bygget opp av CHF 4226- hydroklorid og forskjellige typer α-laktosemonohydrat ved sammenblanding

Mikronisert CHF 4226-hydroklorid som har en MMD på 1,8 mikron og mikronisert αlaktosemonohydrat som har en MMD på omtrent 12,5 mikron i et forhold på 1:2, 1:9, 1:24 og 1:99 vektprosent ble blandet i en morter for å oppnå forskjellige batcher av mikropartikler.

Mikropartiklene ble karakterisert med hensyn til partikkelstørrelse (laserdiffraksjonsanalyse) og ensartethet med hensyn til spredning av virkestoffet. Resultatene er rapportert i tabell 3.

Tabell 3 – Teknologiske parametere av mikropartikler

Batch 1 Batch 2 Batch 3 Batch 4

Forhold 1:2 1:9 1:24 1:99 Partikkelstørrelsesdistribusjon ( μm)

d(v, 0,1) 0,56 1,02 1,53 2,50

d(v, 0,5) 2,09 5,19 9,92 12,92

d(v, 0,9) 23,93 29,20 54,32 51,70

Alle batchene av mikropartikler viste en god ensartethet med hensyn til spredning av virkestoff, da de viste en RSD på mindre enn 6%, og i alle tilfellene, hadde minst 10% av partiklene en MD større enn 0,5 mikron med en MMD større enn 2 mikron og lik eller mindre enn 15 mikron.

De forskjellige batchene av mikropartikler ble så tilsatt til en bærer som var bygget opp av grove partikler. Batch 2, 3 og 4 ble spredt ensartet ut i den endelige formuleringen. I denne typen formulering kan vi observere at batch 1, hvor forholdet mellom virkestoffet og hjelpestoffet var 1:2, ble ikke en god ensarthet med hensyn til spredning av virkestoffet vist, og RSD var på 13,27%

Eksempel 3 – Fremstilling av en formulering som består av mikropartikler laget av sammenblandet CHF 4226 hydroklorid og α-laktosemonohydrat i forholdet 1:49 vekt/vekt, og en bærer som består av en fin bærerfraksjon og en grov bærerfraksjon

a) Fremstilling av den fine bærerfraksjonen.

α-laktosemonohydrat Spherolac ® 100 med en start-MD på 50 til 400 mikron (MMD på omtrent 170 mikron) og magnesiumstearat med en start-MD på 3 til 35 mikron (MMD på omtrent 10 mikron) i forholdet 98:2 vektprosent, ble sammenmalt i et jetmølleapparat.

b) Tilsetning av den fine bærerfraksjonen til den grove bærerfraksjonen.

89,5 vektprosent av α-laktosemonohydrat Capsulac ® (212 -355 mikron) ble plassert i en 240 ml beholder av rustfritt stål, deretter ble 10 vektprosent av den fine bærerfraksjonen tilsatt. Blandingen ble mikset i en Turbula laboratorieblander i 4 timer ved 32 r.p.m. for å oppnå bæreren.

c) Tilsetning av mikropartikkelfraksjonen til bæreren.

Mikronisert CHF 4226-hydroklorid og α-laktosemonohydrat Capsulac ® (212-355 mikron) i forholdet 1:49 prosent av batch 3 i eksempel 1 ble tilsatt til bæreren i en passende mengde for å oppnå et forhold på 1 μg av virkestoff til 10 mg av endelig formulering og blandet i en Turbula-blander i tre timer ved 32 r.p.m. Mengden magnesiumstearat i den endelige formuleringen var 0,2 vektprosent.

Eksempel 4 – Teknologisk karakterisering av formuleringen i eksempel 3

Formuleringen i eksempel 3 ble karakterisert ved sine tetthet/flytevneparametere og ensartethet med hensyn til spredning av virkestoffet.

De observerte tettheter ble beregnet som rapportert i eksempel 1. Flytevneegenskapene ble testet ifølge metoden rapportert under.

Pulverblandinger (omtrent 110 g) ble hellet over i en tørr trakt som er utstyrt med en åpning med passende diameter som er blokkert på en passende måte. Bunnåpningen i trakten blir åpnet og tiden som er nødvendig for at hele prøven skal flyte ut av trakten blir notert. Flytevnen er utrykt i sekunder og tiendedeler av sekunder relatert til 100 g prøve.

Flytevnen ble også evaluert fra Carr’s indeks beregnet i henhold til følgende formel:

ds –dv

Carr’s indeks (%) = ds x 100

En Carr indeks på mindre enn 25 er vanligvis antatt indikativ for en god flytevnekarakteristikk.

Ensartetheten til virkestoffets spredning ble evaluert ved å ta ut 10 prøver, hver ekvivalent til omtrent en enkelt dose, fra forskjellige deler av blandingen.

Resultatene er rapportert i tabell 4.

Tabell 4 – Formuleringens teknologiske parametere

Oppfinnelsens formulering viser en god ensartethet med hensyn til spredning av virkestoffet som vist ved den lave RSD. Den viser også meget gode flytegenskaper som demonstrert ved Carr indeks; denne parameter er meget viktig for å oppnå konsistens av målt dose når en flerdose-pulverinhalator med pulverreservoar blir benyttet.

Eksempel 5 – Bestemmelse av aerosolytelsen til formuleringen i eksempel 3

En mengde pulver til inhalasjon ble fylt i en flerdose-pulverinhalator.

Evalueringen av aerosolytelsen ble effektuert ved å benytte Multi Stage Liquid Impinger (MSLI)-apparatet (Apparat C) i henhold til betingelser rapportert i Eur Ph 4th Ed 2004, avsnitt 2.9.18, side 213-219.

Etter å ha forstøvet 10 doser, ble MSLI-apparatet demontert og mengden legemiddel som var avsatt på elementene ble funnet igjen ved å vaske med en løsningsmiddel-blanding og deretter kvantifisert med høytrykksvæskekromatografi (HPLC). De følgende parametere ble beregnet: i) levert dose som er mengden av legemiddel levert fra apparatet og funnet igjen i nedslagsfeltet; ii) de fine dosepartiklene (FPD) som er mengden av gjenfunnet dose under 5 mikron; iii) den fine partikkelfraksjonen (FPF) som er prosentdelen av de fine dosepartiklene relativt til levert dose som når trinnet 2 i MSLI; iv) MMAD.

Resultatene med hensyn til aerosolytelse er rapportert i tabell 5.

Tabell 5 – Aerosolytelse

--------------------------------------------------------------------------------------------------Levert dose FPD FPF MMAD

μg μg % μm

--------------------------------------------------------------------------------------------------

0,82 0,44 53,9 1,53

Formuleringens aerosolytelse er meget god med mer enn 50% FPF.

Eksempel 6 – Formulering som består av mikropartikler som er bygget opp av CHF 4226-hydroklorid og α-laktosemonohydrat i forskjellig forhold vekt/vekt oppnådd ved å sammenblande forhåndsmikroniserte partikler, og en bærer som består av en fin bærerfraksjon og en grov bærerfraksjon

a) Fremstilling av formuleringene

Bæreren ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3.

Mikropartiklene ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2.

Mikropartiklene ble tilsatt til bæreren i en passende mengde for å oppnå et forhold på 1 μg virkestoff til 10 mg endelig formulering og blandet i en Turbula-blander i en time ved 32 r.p.m.

b) Teknologisk karakterisering av de endelige formuleringene.

De endelige formuleringene ble karakterisert ved deres tetthet/flytevneparametere og ensartetheten med hensyn til virkestoffets spredning som rapportert i eksempel 4.

Resultatene er rapportert i tabell 6.

Tabell 6 - Teknologiske parametere av den endelige formulering

c) Bestemmelse av aerosolytelsen til den endelige formulering.

Aerosolytelsene ble bestemt som rapportert i eksempel 5.

Resultatene er rapportert i tabell 7.

Tabell 7 – Aerosolytelser

--------------------------------------------------------------------------------------------------Forhold Levert dose FPD FPF MMAD

μg μg % μm

--------------------------------------------------------------------------------------------------1:9 1,00 0,46 47,1 1,72

1:24 0,82 0,44 53,9 1,53

1:99 1,00 0,54 53,3 1,42

Alle formuleringene viser utmerkede karakteristika med hensyn til enten ensartethet av virkestoffets spredning (RSD mindre enn 5%) og aerosolytelse.

I tilfellene med forhold 1:24 og 1:99 ble en FPF større enn 50% oppnådd.

Eksempel 7 – Fremstilling av en formulering som består av mikropartikler av CHF 4226, mikropartikler av hjelpestoff, grove bærerpartikler og magnesiumstearat

a) Fremstilling av en ikke-terapeutisk aktiv fast fortynner som består av en blanding av mikropartikler av hjelpestoff, grove bærerpartikler og magnesiumstearat.

Partikler av α-laktosemonohydrat med en MD som ligger i området mellom 1 og 15 mikron, og en MMD som ligger i området mellom 3 og 7 mikron, ble blandet med magnesiumstearat og grove bærerpartikler av α-laktosemonohydrat med en MD som ligger i området mellom 212 og 355 mikron henholdsvis i forholdet 9,8:0,2:90 i vektprosent.

b) Til omtrent 60 g av blanding a) ble 3,2 g mikronisert CHF 4226 tilsatt på en slik måte at forholdet mellom virkestoffet og den ikke-terapeutisk aktive faste fortynneren ble omtrent 1:20 i vektprosent, og den resulterende blandingen ble silt gjennom en maskevidde på 250 μm.

c) Blandingen som ble oppnådd i trinn b) ble deretter tilsatt til resten av den faste fortynnerblandingen a) for å ha en mengde på 4 μg virkestoff i 10 mg av den endelige formulering (0,04%) og blandet i en industriell Turbulablander i 1 time ved 16 r.p.m. Mengden magnesiumstearat i den endelige formuleringen var 0,2 vektprosent.

Formuleringen ble karakterisert ved sine tetthet/flytevne-parametere, ensartethet av virkestoffets spredning og aerosolytelse.

De observerte tettheter ble kalkulert som rapportert i eksempel 1. Flytevneegenskaper og ensartethet av spredning ble bestemt som rapportert i eksempel 4.

Evalueringen av aerosolytelsen ble utført ved hjelp av en Andersen Cascade Impactor i henhold til betingelser rapportert i Eur Ph 3rd Ed Suppl. 2001, avsnitt 2.9.18 side 123-124, som bestemmer de samme parametere som rapportert i eksempel 5.

Resultatene er rapportert i tabell 8 og 9.

Tabell 8 – Formuleringens teknologiske parametere

Tabell 9 – Aerosolytelse av formuleringen

--------------------------------------------------------------------------------------------------Levert dose FPD FPF MMAD

μg μg % μm

--------------------------------------------------------------------------------------------------3,0 1,9 63,7 2,0

Som forstått, viser oppfinnelsens formulering en god ensartethet med hensyn til spredning av virkestoffet som demonstrert av lav RSD, likedan gode flytegenskaper som demonstrert av flythastigheten. Også aerosolytelsen av formuleringen er meget god med mer enn 60% i FPF.

Videre viste det seg at virkestoffet i formuleringen var fysikalsk og kjemisk stabilt etter lagring i tre måneder på et lager under kontrollerte miljøbetingelser som demonstrert ved testen på CHF 4226 som forble i stor grad uforandret og aerosolytelsen etter lagring hvori levert dose var på 3,0 μg og forble uforandret.

I tillegg ble ingen nedbrytningsprodukter oppdaget.

Claims (13)

Patentkrav

1. Pulverformulering for anvendelse i en tørrpulverinhalator, hvor pulveret omfatter:

i) fra 0,5 til 5,0 vektprosent av mikropartikler bestående av en aktiv bestanddel som tilhører klassen lav dosestyrke langtidsvirkende beta2-agonister som har en terapeutisk nominell dose lik eller lavere enn 4 µg (mikrogram) ved hver aktivering av pulverinhalatoren og mikropartikler av alfa-laktose monohydrat i et forhold på mellom 1:5 og 1:100 per vekt,

ii) fra 99,5 til 95 vektprosent av et bæremiddel omfattende grovpartikler av alfa-laktose monohydrat med en massediameter på mellom 150 og 400 mikron, en sprekkindeks på ikke mindre enn 1,5 og en rugositetskoeffisient på minst 1,25, hvor begge mikropartikler av i) har:

- massens median-diameter (MMD) som ligger mellom 2 og 15 µm (mikron);

- d(0,1)-verdi større enn 0,5 µm; og

- d(0,9)-verdi lavere enn 60 µm; og

hvor nevnte formulering har en observert tetthet før konsolidering på minst 0,5 g/ml.

2. Pulverformulering ifølge krav 1, hvor forholdet mellom mikropartiklene av den aktive bestanddel og mikropartiklene av alfa-laktose monohydrat ligger mellom 1:9 og 1:90.

3. Pulverformulering ifølge krav 1 eller 2, hvor MMD av mikropartiklene av alfalaktose monohydrat ligger mellom 2 og 10 µm.

4. Pulverformulering ifølge krav 3, hvor MMD av mikropartiklene av alfa-laktose monohydrat ligger mellom 3 og 7 µm.

5. Pulverformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor en fraksjon av grove bærerpartikler ii) har en massediameter på mellom 212 og 355 mikron.

6. Pulverformulering ifølge krav 1, hvor det totale inntrengningsvolumet av fraksjonen av grove bærerpartikler ii) er på minst 0,8 cm3.

7. Pulverformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den observerte tetthet før konsolidering ligger mellom 0,6 og 0,7 g/ml.

8. Pulverformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, ytterligere omfattende et kortikosteroid valgt fra gruppen bestående av budesonid og dens epimerer, beklometason dipropionat, mometason furoat, flunisolid, ciclesonid, rofleponid, fluticasone propionat og triamcinolone acetonid.

9. Pulverformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, ytterligere omfattende et anticholinergisk/antimuskarinisk middel valgt fra gruppen bestående av ipratropium bromid, oksytropium bromid, tiotropium bromid, glykopyrrolat bromid, revatropat samt deres enantiomerer.

10. Pulverformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, ytterligere omfattende en fosfodiesterase-4 (PDE-4) inhibitor.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering ifølge krav 1, hvor mikropartikler i), som består av mikropartikler av virkestoffet og mikropartikler av et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, fremstilles ved først blanding og så mikronisering av de to komponenter sammen ved kverning.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering ifølge krav 1, hvor mikropartiklene i), som består av mikropartikler av virkestoffet og mikropartikler av et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, blir mikronisert separat og så kombinert ved blanding.

13. Høy- eller middel-resistens tørrpulverinhalator fylt med en formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10.