MXPA06010593A - Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvos secos que comprenden un ingrediente activo presente en concentraciones reducidas. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvos secos que comprenden un ingrediente activo presente en concentraciones reducidas.Info
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Abstract
Se describe una formulacion que sera administrada como un polvo seco para inhalaciones que es adecuada para la administracion eficaz de ingredientes activos presentes en concentraciones reducidas en las vias respiratorias inferiores de pacientes. En particular, la invencion provee una formulacion que comprende microparticulas constituidas por particulas de un ingrediente activo presente en concentraciones reducidas y particulas de un excipiente, donde la MMD de las microparticulas comprende entre 2 y 15 micrones, al menos un 10% de las microparticulas tiene un diametro de masa (MD) mayor que 0.5 micrones, la relacion entre el ingrediente activo y el excipiente comprende entre 1:5 y 1:100 y el proceso de preparacion de la misma.
Description
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS PARA INHALADORES DE POLVOS SECOS
QUE COMPRENDEN UN INGREDIENTE ACTIVO PRESENTE EN
CONCENTRACIONES REDUCIDAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una formulación de polvo seco que se administra como un polvo seco para inhalación, apropiada para la administración eficaz de drogas presentes a concentraciones reducidas en el tracto respiratorio de los pacientes. En particular, la invención provee una formulación de polvo seco para inhalación de flujo libre, estable desde el punto de vista físico y químico, y capaz de administrar dosis precisas y fracciones altamente respirables de partículas de ingredientes activos presentes a concentraciones reducidas, y un proceso para prepararla. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración de agentes con actividad farmacológica por inhalación es un procedimiento ampliamente usado, especialmente para el tratamiento de obstrucciones reversibles de las vías aéreas, inflamación e hiperreactividad. Este procedimiento también se usa para administrar determinados agentes activos con acción sistémica, que se absorben a través de los pulmones y hacia el torrente sanguíneo. Algunos de los sistemas de administración de drogas de uso más común para administrar drogas en las vías aéreas son Ref 175662 los inhaladores de polvos secos (DPI, por sus siglas en inglés) . Los DPI pueden dividirse en dos tipos básicos: i) inhaladores de dosis individuales, para la administración de dosis individuales pre- subdivididas de compuesto activo; ii) inhaladores de polvos secos de dosis múltiples (MDPI) , con dosis individuales pre-subdivididas o pre-cargados con cantidades de ingredientes activos suficientes para dosis múltiples; donde cada dosis es creada por una unidad de medición dentro del inhalador. Sobre la base de las velocidades de flujo de inspiración requeridas (1/min) , que a su vez, dependen estrictamente del diseño y las características mecánicas, los DPI también se dividen en: i) dispositivos de baja resistencia (> 90 1/min) ; ii) dispositivos de resistencia media (aproximadamente 60 1/min) ; iii) dispositivos de alta resistencia (aproximadamente 30 1/min) . Las velocidades de flujo informadas hacen referencia a la caída de presión de 4 KPa (KiloPascal) de acuerdo con los requerimientos de la Farmacopea Europea (Eur Ph) , 4a edición 2004, página 3375.
Las drogas diseñadas para ser inhaladas como polvos secos deben usarse bajo la forma de polvos micronizados, de modo que se caracterizan por partículas con tamaños de unos pocos micrones (µm) . En los polvos para inhalación, la evaluación del tamaño de partícula del ingrediente activo y los posibles excipientes o vehículos es de gran importancia. El tamaño de partícula se cuantifica midiendo un diámetro esférico equivalente característico, conocido como diámetro de masa (MD) o diámetro de volumen (VD) , dependiendo del procedimiento usado. La distribución del tamaño de partícula se describe a través la mediana del diámetro de la masa (MMD) o la mediana del diámetro del volumen (VMD) , que corresponden al diámetro de 50 por ciento en peso o volumen, respectivamente, de las partículas. La VMD se relaciona con la MMD a través de la densidad de las partículas (asumiendo una densidad de partículas independiente del tamaño) . En el caso de los ingredientes activos para propósitos de inhalación, el tamaño de partícula también se expresa como diámetro • de masa aerodinámica (MAD) , y la distribución de tamaño de partícula se expresa como la mediana del diámetro de la masa aerodinámica (MMAD) . La MAD indica la capacidad de las partículas de ser transportadas en suspensión en una corriente de aire. La MMAD corresponde al diámetro de masa aerodinámica de 50 por ciento de las partículas. En la técnica previa, el término MMAD también ha sido usado en forma inapropiada para cuantificar el diámetro de las partículas vehículo. Las partículas de ingrediente activo deben tener un tamaño de partícula tal que puedan alcanzar el tracto respiratorio . Las partículas se consideran respirables cuando presentan una MAD de entre 0.5 y 10 micrones, ya que son capaces de penetrar en las vías aéreas inferiores, es decir, los sitios bronquiolares y alveolares, que constituyen el sitio de acción de las drogas pulmonares y donde tiene lugar la absorción de las drogas sistémicas . Las partículas de mayor tamaño se depositan en mayor medida en la cavidad orofaríngea, de modo que no pueden alcanzar estos sitios, al tiempo se considera que las partículas más pequeñas son exhaladas . De aquí adelante en la presente documentación, los términos droga, ingrediente activo, compuesto activo y sustancia activa se usan como sinónimos. Aunque la micronización de la droga es esencial para que se deposite en el tracto respiratorio durante la inhalación, también se sabe que, cuanto más pequeñas son las partículas, más intensas son las fuerzas de cohesión. Las fuerzas de cohesión elevadas limitan las posibilidades de manipular el polvo durante el proceso de fabricación (volcado, relleno) . Más aún, reducen la capacidad de flujo de las partículas, al tiempo que favorecen la aglomeración y la adhesión de éstas en las paredes de los DPI para dosis múltiples. Estos fenómenos impiden el pasaje del polvo desde la reserva hasta la cámara de dosificación. Por consiguiente, las fuerzas de cohesión elevadas dan lugar a problemas de manipulación y precisión de dosificación. La baja capacidad de flujo también es perjudicial para la fracción respirable de la dosis administrada, ya que las partículas activas son incapaces de abandonar el inhalador y permanecen adheridas en el interior del inhalador o. abandonan el inhalador como aglomerados grandes; a su vez, las partículas aglomeradas no pueden alcanzar los sitios bronguiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre sobre la extensión de la aglomeración de las partículas entre cada accionamiento del inhalador, y también entre inhaladores y distintos lotes de partículas conduce asimismo a una pobre capacidad de reproducir la dosis. En el • arte previo, por ejemplo, en WO 95/09615, un posible método para mejorar las propiedades de flujo de los polvos para inhalación comprende aglomerar, de forma controlada, las partículas micronizadas de un medicamento, para formar aglomerados o granulos de densidad relativamente elevada y muy compactos. El proceso incluye los pasos de: (i) aglomerar el medicamento micronizado en polvo haciéndolo pasar a través de un alimentador a rosca; y (ii) esferonizar los aglomerados, preferiblemente en un recipiente rotativo inclinado. El proceso preferiblemente incluye además (iii) la clasificación por tamaño de los aglomerados esferonizados.
Como alternativa, se han mezclado partículas finas de un ingrediente activo micronizado con una pluralidad de uno o más excipientes, tales como lactosa, para dar lugar a un producto denominado granulo blando . En donde las partículas de ingrediente activo micronizado y las partículas de lactosa están en un estado aglomerado. Por ejemplo, WO 95/24889 describe una composición en polvo que comprende partículas microfinas de un medicamento y al menos un granulo de lactosa con un diámetro de entre 10 y 1500 micrones, donde el granulo comprende una pluralidad de partículas microfinas de lactosa. EP 441740 reivindica un proceso y un aparato para aglomerar y dosificar polvos no fluidos, preferiblemente compuestos por fumarato de formoterol micronizado, y partículas finas de lactosa, con el fin de formar granulos con mayor capacidad de flujo. En el texto se indica que la relación de mezcla entre el formoterol y la mezcla total está en el rango de entre 1:10 y 1:500. En EP 441740 se declara que la presencia de un aditivo tal como un lubricante es desventajoso puesto que forma conglomerados y las conglomeraciones así formadas son demasiado gruesas como para permitir una medición lo suficiente exacta de cantidades muy pequeñas . WO 98/31351 y WO 98/31352 reivindican una composición de polvo seco que comprende uno o más ingredientes activos, y una sustancia vehículo, donde ambos están en una forma finamente dividida, donde la formulación tiene una densidad fluida en bruto de entre 0.28 y 0.38 g/ml. La sustancia activa y la sustancia -vehículo se micronizan y se esferonizan hasta obtener la densidad en bruto deseada. El tamaño de los aglomerados obtenidos está preferiblemente en el rango de 100 a 2000 micrones, más preferiblemente de 100 a 800 micrones. Sin embargo, los granulos blandos pueden alcanzar lo que se denomina coherencia interna elevada, que compromete su degradación en partículas pequeñas durante la inhalación; esta desventaja podría considerarse como un paso crítico particular cuando se usaran inhaladores de polvos secos para dosis múltiples de resistencia media o elevada. Con estos inhaladores, efectivamente hay menos energía disponible para degradar los granulos en partículas primarias pequeñas de ingrediente activo. Por otro lado, se han formulado polvos para inhalación mezclando la droga micronizada con un vehículo (generalmente un material aceptable para el uso fisiológico, comúnmente lactosa o manitol, preferiblemente monohidrato de a-lactosa) que consiste en partículas más gruesas para obtener "mezclas ordenadas interactivas" . Sin embargo, es bien conocido que puede haber fuerzas interparticulares entre el ingrediente activo y las partículas vehículo gruesas en las mezclas ordenadas muy elevadas, que podrán impedir la liberación de las partículas de droga micronizadas de la superficie de las partículas más gruesas durante la inhalación, lo que es necesario para que las partículas de droga alcancen el sitio blanco en los pulmones. Además, la superficie de las partículas vehículo más gruesas no es suave, sino que tiene asperezas y bordes, que son sitios de alta energía a los que preferiblemente se ven atraídas y se _,unen con más fuerza las partículas activas . Con el fin de incrementar la liberación de partículas activas de la superficie de las partículas vehículo gruesas durante la inhalación, se han propuesto varios procesos . EP 0663815 reivindica la adición de partículas más finas (< 10 micrones) a partículas vehículo más gruesas (> 20 micrones) para controlar y optimizar la cantidad de droga administrada durante la fase de aerosolización. Vehículos apropiados son monosacáridos, tal como glucosa o arabinosa, disacáridos, tal como lactosa, sacarosa y maltosa, polisacáridos tal como dextranos; polialcoholes, tal como sorbitol, manitol y xilitol, y sales tal como cloruro de sodio y carbonato de calcio.' La proporción del ingrediente activo en la mezcla es usualmente muy pequeña, por ejemplo 0.01 a 0.1 mg de sustancia activa a aproximadamente 5 mg de mezcla de vehículo (que corresponde de l:-50 a 1:500 de relación en peso) . La relación entre el ingrediente activo y las partículas de vehículo no se menciona. WO 95/11666 describe un proceso para modificar las propiedades superficiales de las partículas vehículo, separando cualquier aspereza bajo la forma de pequeños granos, sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas, con el fin de dejar que las partículas de droga micronizadas sean sometidas a fuerzas de adhesión interparticulares de menor magnitud. Las partículas vehículo incluyen cualquier material farmacológicamente inerte tal como azucares cristalinos, preferiblemente lactosa y tienen un diámetro comprendido entre 50 y 1000 micrones. Los granulos pequeños tienen un diámetro entre 1 y 5 micrones. Sin embargo, ninguna relación entre las partículas de ingrediente activo y granulos pequeños o entre granulos pequeños y las partículas vehículo, se reporta. Las partículas activas son mezcladas con las partículas vehículo. Los inventores declaran que de manera ventajosa, la mezcla se interrumpe y la mezcla de partículas vehículo y partículas activas se tamiza para reducir el número presente de aglomerados grandes . ?666 es silencioso acerca de la presencia e incluso de la mayoría de la relaciones entre el ingrediente activo y los granulos pequeños durante el tamizado. WO 01/78696 reivindica una formulación para usar en un dispositivo de inhalador, que comprende: i) partículas vehículo con una MMAD de al menos 175 micrones; ii) partículas finas de un material excipiente con una MMAD de no más de 20 micrones; partículas activas. Las partículas vehículo pueden ser de cualquier material farmacológicamente inerte, tal como lactosa. La solicitud ?696 no proporciona una enseñanza general acerca de relaciones entre el ingrediente activo y partículas finas de excipiente o entre el ingrediente activo, excipiente fino y/o partículas vehículo. Los ejemplos hacen referencia a sulfato de salbutamol, budesonida e insulina. Las formulaciones de los ejemplos se prepararon mezclando primero las partículas finas de excipiente y el ingrediente activo micronizado en una relación en peso 1:1, en una mezcladora de fuerza elevada por 5 minutos, luego agregando la mezcla a la fracción gruesa. No se reporto ningún paso de tamizado. WO 01/89491 y WO 01/89492 describen composiciones de polvos secos que comprenden formoterol micronizado y su combinación con un glucocorticosteroide micronizado, y un proceso para prepararlas, donde el proceso comprende: i) la preparación de una mezcla de ingrediente activo micronizado y vehículo/diluyente micronizado, a lo que sigue ii) la adición de otro vehículo/diluyente pre-micronizado, que se mezcla con baja energía, y iii) someter la mezcla a aglomeración y esferonización, y la aglomeración y esferonización de la mezcla, o la adición de un vehículo/diluyente grueso. Preferiblemente, el paso iii) involucra someter la mezcla a aglomeración y esferonización. El vehículo/diluyente preferiblemente es carbohidrato, más preferiblemente un carbohidrato reductor, tal como lactosa, glucosa. El vehículo/diluyente tiene un tamaño de partícula promedio menor que aproximadamente 25 micrones, preferiblemente menor que aproximadamente 10 micrones, más preferiblemente menor que aproximadamente 5 micrones, al tiempo que el vehículo/diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio mayor que aproximadamente 25 micrones. En la descripción, se especifica que la mezcla del primer ingrediente activo (formoterol) y el vehículo/diluyente de acuerdo con el primer paso- puede prepararse micronizando los
•dos componentes juntos, o micronizando cada componente en forma individual y luego combinándolos para obtener una mezcla micronizada. En la descripción, no hay indicaciones sobre la relación crítica entre el ingrediente activo y el vehículo/diluyente. En los ejemplos, se sometió posteriormente la mezcla micronizada a aglomeración y esferonización (es decir, para darle forma de granulos blandos) , donde la relación entre el dihidrato de fumarato de formoterol y la lactosa es muy elevada (aproximadamente 1:190, 1:7696 y 1:170000 p/p) . Estas formulaciones no contienen un aditivo. Más aún, el objeto de estas formulaciones es obviar el problema de la estabilidad química del fumarato de formoterol en presencia de un hidrato de carbono (por ejemplo, lactosa) y agua, y no mejoran la dispersión del ingrediente activo en la composición en polvo. WO 03/024396 describe composiciones farmacéuticas que comprenden: una fracción de medicamento, donde la fracción de medicamento comprende partículas de medicamento con una MMAD no mayor que aproximadamente 10 micrones; y al menos 50% de una fracción de excipiente no respirable, donde la fracción de excipiente no respirable comprende partículas de excipientes de baja densidad, con un diámetro aerodinámico mayor que aproximadamente 10. micrones y un diámetro geométrico mayor que aproximadamente 30 micrones. En una modalidad adicional de la invención, las composiciones farmacéuticas incluyen una fracción de excipiente respirable que comprende partículas de excipiente con un diámetro aerodinámico no mayor que 10 micrones . El material excipiente preferido es manitol. Los ejemplos comprenden un paso de premezcla de la fracción de excipiente grueso con la fracción de excipiente fino o de medicamento, y la mezcla subsiguiente de la primera composición homogénea con otro componente (es decir, el medicamento o el excipiente fino) . La aplicación no contempla la mezcla del excipiente fino con la fracción de medicamento. No se mencionan aditivos. En otros documentos de la técnica anterior, el uso de partículas vehículo y/o excipiente que comprenden un aditivo, ya se ha reportado . En WO 96/23485 ('485) se refiere a un polvo que incluye un material aditivo en las superficies de las partículas vehículo para promover la liberación de las partículas activas de las partículas vehículo durante la activación del inhalador. El aditivo es un material con un antiadherente o propiedades de antifricción que consiste de uno o más compuestos seleccionados entre aminoácidos (preferiblemente leucina) , fosfolípidos o agentes tensioactivos o estearatos . El tipo y tamaño del vehículo son los mismos de WO 95/11666. Una fracción de granulos pequeños puede también estar presente. La fracción de granulos pequeños no se caracteriza y el tamaño de los granulos no se específica. La solicitud '485 es totalmente silenciosa acerca de los criterios de la relación entre las partículas de ingrediente activo y los granulos pequeños. WO 02/43702 describe micropartículas con una MMAD de 10 micrones o menor, para usar en composiciones farmacéuticas para administración pulmonar, que comprenden partículas de una sustancia activa que contienen, en sus superficies, partículas de un material hidrofóbico apropiado para demorar la disolución de la sustancia activa. vComo material hidrofóbico, pueden utilizarse distintas sustancias, tales como aminoácidos hidrofóbicos, preferiblemente leucina, C?o~C22 ácidos carboxílicos y esteres, amidas y sales de éstas, preferiblemente estearato de magnesio, y materiales activos en superficie, tales como lecitina. Las composiciones pueden comprenden esencialmente sólo las micropartículas o pueden comprender ingredientes adicionales, tales como partículas vehículo y agentes saborizantes. El documento WO 00/53157 se refiere a polvos para inhalación que comprenden un ingrediente activo y partículas vehículo que contienen como aditivo una cantidad pequeña de lubricante, 0.1-0.5 % en peso, preferiblemente de estearato de magnesio. De manera ventajosa, las partículas vehículo se componen de uno o más azucares cristalinos, preferiblemente de monohidrato a-lactosa, y tienen un tamaño de partícula en el rango de 20-1000 micrones, más preferiblemente en el rango de 90-150 micrones. La presencia de partículas vehículo con un tamaño de partícula menor de 20 micrones, no se contempla. El documento WO 00/53158 se relaciona a un proceso para obtener un vehículo para formulaciones -de polvo- en donde una fracción fina de vehículo se genera in situ. Las formulaciones que contienen partículas de ingrediente activo, un aditivo y un polvo vehículo, con una fracción gruesa y una fracción fina con un diámetro aerodinámico promedio menor de 10 µm, también se contemplan. El documento WO 00/33789 describe un polvo para drogas inhalables que comprende una primera fracción gruesa (donde al menos 80% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula de al menos 10 micrones) , una segunda fracción fina (donde al menos 90% en peso de las partículas tienen un tamaño de partícula no mayor que 10 micrones) y un agente ternario que es preferiblemente un agente activo en superficie soluble en agua, preferiblemente leucina. En los ejemplos, el proceso para preparar los polvos contempla el paso final de mezclar las partículas vehículo preparadas con la fracción gruesa, la fracción fina y leucina con partículas micronizadas de un corticosteroide. El documento WO 00/28979 describe el uso de pequeñas cantidades de estearato de magnesio como aditivo para mejorar la estabilidad de la humedad de formulaciones de polvo seco para inhalación. Esta formulación comprende partículas vehículo con una MMAD de 10-500 micrones, preferiblemente 50-200 micrones, y también puede contener una fracción de partículas de tamaño respirable, por ejemplo, 0.1-10% p/p de vehículo micronizado. El . portador es una sustancia farmacológicamente inactiva. En el texto, se informa que pueden producirse las formulaciones mezclando el material vehículo, la droga finamente dispersada y estearato de magnesio. Pueden agregarse los componentes en cualquier orden. En el ejemplo 2, se mezcla monohidrato de lactosa grueso con monohidrato de lactosa micronizado en una mezcladora de tambor. Después de esto, se filtra el dihidrato de fumarato de formoterol y la mezcla preliminar, y se mezcla. La mezcla obtenida de este modo se mezcla con estearato de magnesio . Las condiciones de mezcla no se reportan. El documento WO 01/78695 describe una formulación para usar en un dispositivo inhalador, que comprende: i) partículas vehículo con una MMAD de al menos 175 micrones; ii) partículas activas; y iii) material aditivos en la superficie de las partículas vehículo, que pueden promover la liberación de las partículas activas de las partículas vehículo al accionar el dispositivo inhalador. Además, la formulación puede comprender partículas finas de un material excipiente con una MMAD no mayor que 50 micrones, preferiblemente no mayor que 15 micrones . Las partículas vehículo tienen preferiblemente una superficie altamente fisurada. Pueden usarse agentes antiadherentes, deslizantes, aminoácidos, materiales activos en superficie como aditivos. Los ejemplos describen sulfato de . salbuta ol y budesonida. Las formulaciones se preparan primero co-mezclando o co-moliendo el ingrediente activo y el aditivo (leucina, estearato de magnesio y otros) en un molino de bola, luego mezclando esta fracción con la fracción de vehículo grueso y con las partículas finas de excipiente, cuando corresponda. En el documento WO 01/78693, el solicitante describe un polvo para usar en un inhalador de polvos secos, donde el polvo comprende i) una fracción de partículas finas compuestas por una mezcla que contiene partículas de un excipiente aceptable para el uso fisiológico y estearato de magnesio, donde las partículas de esta mezcla tienen un tamaño de partícula promedio menor que 35 micrones, preferiblemente menor que 15 micrones; ii) una fracción de partículas gruesas de un vehículo aceptable para el uso fisiológico con un tamaño de partícula de al menos 100 micrones, donde la mezcla (i) está compuesta por entre 90 y 99 por ciento en peso de partículas de excipiente, y entre 10 y 1 por ciento en peso de estearato de magnesio, y la relación entre las partículas finas y las partículas vehículo gruesas es de entre 1:99 y 40:60 por ciento .en peso; donde la mezcla ha sido combinada adicionalmente con uno o más ingredientes activos en forma micronizada. Las partículas vehículo se hacen de cualquier material farmacológicamente inerte, por ejemplo alcoholes de azúcar. La solicitud también se relaciona con procesos para preparar la formulación en polvo : todos contemplan el paso final de mezclar las partículas de ingrediente activo micronizadas como tales con las partículas vehículo. En la solicitud WO 01/78693 se demostró que la presencia de un lubricante, en particular estearato de magnesio, en la formulación mejora el desempeño del aerosol, lo que permite la administración de una dosis elevada de partículas finas de ingrediente activo a los pulmones por inhalación. Todos los documentos anteriores, que tratan con formulaciones de polvos para inhalación que comprenden un aditivo, son completamente silenciosos acerca de la relación entre el excipiente fino o portador y el ingrediente activo y acerca de los criterios con respecto a modalidades diferentes para la preparación de las formulaciones de polvo. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que puede darse la formación de aglomerados aún cuando se mezclan partículas finas de ingrediente activo con partículas de excipiente gruesas, es decir, durante la dispersión de ras primeras en la superficie de las últimas, y, cuanto más finas son las partículas de ingrediente activo, más rápidamente tienden a aglomerarse. En particular, se ha observado este fenómeno cuando se usan concentraciones reducidas de ingredientes activos con una cantidad significativa de partículas con un diámetro de masa menor que 1 micrón, aún en presencia de un aditivo, tal como un antiadherente o un lubricante, lo que se informa que contribuye a que se disperse mejor el ingrediente activo.
El término concentración reducida de ingrediente activo (también conocido como baja concentración por razones de brevedad) designa ingredientes activos que poseen potencias particularmente elevadas, que están presentes en la formulación en polvo en una concentración muy baja. Este factor, junto con otras propiedades, tales como el alto grado de adhesividad, conduce a problemas en la fabricación de una composición con buenas posibilidades de reproducir la dosificación cuando se administra con DPI. La formación de aglomeraciones es perjudicial para la posibilidad de obtener una buena uniformidad de distribución del ingrediente activo en la mezcla en polvo, y con ello, una buena precisión de dosificación. La formación de aglomerados es particularmente crítica cuando se usa una concentración baja de ingrediente - activo. De hecho, cuanto menor es la concentración porcentual en peso de ingrediente activo respecto del peso total de la formulación, mayor es el efecto perjudicial de los aglomerados sobre la uniformidad del ingrediente activo en la mezcla en polvo . La falta de homogeneidad del polvo debida a la formación de aglomerados implica el riesgo de incurrir en sobre o sub-dosificación. A la vista del problema descrito previamente, sería muy ventajoso proporcionar una formulación en polvo dirigida a administrar concentraciones reducidas de ingredientes activos por inhalación con un dispositivo de DPI, que presentara una buena uniformidad de distribución de " las partículas de ingrediente activo, y por consiguiente, una precisión apropiada en la dosis medida, junto con un buen desempeño en términos de la dosis medida y la fracción respirable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es proporcionar una formulación que puede administrarse como un polvo seco para inhalación, apropiada para la administración eficaz de concentraciones reducidas de drogas en la parte inferior del tracto respiratorio de los pacientes. En particular, un objeto de la invención es proporcionar una formulación que puede administrarse como un polvo seco para inhalación de flujo libre, estable desde el punto de vista físico y químico, y capaz de administrar dosis precisas y fracciones altamente respirables de partículas de ingredientes activos presentes a concentraciones reducidas . La solución proporcionada es una formulación de polvo para uso en un inhalador de polvo seco, el polvo comprende micropartículas de ingrediente activo presente a concentraciones reducidas y micropartículas de un excipiente. De acuerdo con una modalidad particular de la invención, la formulación de polvo puede además comprender partículas de un vehículo adicional y/o partículas de aditivo. También se proporciona un proceso para la preparación de una formulación de polvo para la liberación efectiva de ingredientes activos presentes a concentraciones reducidas, tal proceso proporciona una mejor dispersión de la sustancia activa en la formulación de polvo y por consiguiente una buena homogeneidad, evitando la formación de agregados y dando una mejor uniformidad a la dosis suministrada. En particular, se proporciona una formulación en polvo para usar en un inhalador de polvos secos, donde el polvo comprende micropartículas que consisten en una mezcla compuesta por partículas de un ingrediente activo presente a concentraciones reducidas y partículas de un excipiente, donde la MMD de las micropartículas varía entre 2 y 15 micrones, al menos 10% de las micropartículas tienen un diámetro de masa
(MD) mayor que 0.5 micrones. Preferiblemente, la relación entre las partículas de ingrediente activo y las micropartículas de excipiente es de entre 1:60 y 1:2000, preferiblemente entre 1:100 y 1:1000 en peso. En caso de ingredientes presentes a concentraciones reducidas, la relación entre el ingrediente activo y las micropartículas de excipiente es de entre 1:250 y 1:500, en peso. DEFINICIONES La formulación de la invención comprende una sustancia con actividad terapéutica bajo la forma de un polvo micronizado (el ingrediente activo) y sustancias sin actividad terapéutica, tales como diluyentes sólidos (el excipiente y el vehículo adicional) . En la siguiente descripción, el término "excipiente" define el diluyente sólido sin actividad terapéutica presente en la formulación en la forma de micropartículas caracterizadas por un MMd comprendido entre 2 y 15 micrones, al tiempo que los términos "vehículo fino" y "vehículo grueso" definen los diluyentes sólidos sin actividad terapéutica del vehículo adicional. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las características de la formulación de la invención y el proceso para prepararla serán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. La presente invención se relaciona con una formulación en polvo para usar en un inhalador de polvos secos, donde el polvo comprende micropartículas compuestas por partículas de un ingrediente activo con actividad terapéutica presente a concentraciones reducidas y micropartículas de una sustancia activa sin actividad terapéutica o un excipiente, las micropartículas tienen un MMD que varía entre 2 y 15 micrones, en donde el MMD del ingrediente activo es menor de 10 micrones, preferiblemente menor de 6 micrones, más preferiblemente comprendido entre 1.5 y 4 micrones y el MMD de las micropartículas de un excipiente está comprendido entre 2 y 15 micrones y al menos 10% de las micropartículas tiene un diámetro de masa (MD, por sus siglas en inglés) mayor que 0.5 micrones . Ventajosamente, las micropartículas del excipiente tienen una MMD que varía entre 2 y 15 micrones, preferiblemente varía entre 2 y 10 micrones, y, más preferiblemente comprendida entre 3 y 7 micrones y, en algunos casos, en particular cuando se usa una concentración muy baja de un ingrediente activo cuya dosis nominal es igual o menor que 4 µg, el MD de 90% de las micropartículas es preferiblemente igual o menor que 60 micrones, preferiblemente igual o menor que 50 micrones, más preferiblemente igual o menor que 63 micrones. En una modalidad preferida, el MD de las micropartículas del excipiente está comprendido entre 1 y 20 micrones, preferiblemente entre 1 y 15 micrones y la MMD está comprendida entre 3 y 7 micrones . La relación entre las micropartículas del ingrediente activo y las micropartículas del excipiente varía entre 1:1 y 1:2000 en peso, preferiblemente entre 1:15 y 1:1000, más preferiblemente entre 1:20 y 1:500. De acuerdo a una modalidad preferida la relación está comprendida entre 1:60 y 1:2000, preferiblemente 1:100 y 1:1000 en peso. En caso de ingredientes activos presentes a bajas concentraciones, la relación entre el ingrediente activo y las micropartículas de excipiente está entre l:250y 1:500 en peso.
Para los propósitos de la invención, los agentes activos que se usan a concentraciones reducidas son aquellos ingredientes activos cuya dosis nominal administrada después de cada accionamiento del inhalador es igual o menor que 20 µg, 12 µg, 10 µg, 6 µg, 5 µg, 4 µg o 3 µg. Pueden administrarse dosis nominales de ingrediente activo aún de entre 0.5 y 3.0 µg en la formulación de la invención. Las partículas de excipiente pueden estar compuestas por cualquier material activo sin actividad terapéutica, amorfo o cristalino, aceptable para el uso fisiológico, de origen animal o vegetal, o cualquier combinación de éstos; los materiales preferidos son los azúcares cristalinos y, por ejemplo, los monosacáridos, tales como la glucosa o la arabinosa, o los disacáridos, tales como la maltosa, la sacarosa, la dextrosa o la lactosa. También pueden usarse polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, maltitol, lactitol . El material preferido es la lactosa, y más preferiblemente es monohidrato de -lactosa. Los ejemplos de monohidratos de a-lactosa comerciales son Capsulac® y Pharmatose®. Un ejemplo de manitol comercial es Pearlitol®. Dependiendo de las características del ingrediente activo, su cantidad porcentual en la formulación y el tipo de inhalador de polvos secos usado para su administración, la formulación en polvo de la invención puede comprender esencialmente sólo las micropartículas, o puede comprender partículas vehículo adicionales y/o un aditivo. Efectivamente, se ha descubierto que, en ciertos casos, si las partículas de ingrediente activo micronizadas, antes de diluirse con partículas vehículo adicionales , se mezclan con partículas de excipiente micronizadas en la relación en peso propuesta, puede obtenerse una mejor dispersión de la sustancia activa en la formulación en polvo, y por consiguiente, una buena homogeneidad, evitándose la formación de agregados. A su vez, una buena homogeneidad da lugar a una buena precisión de la dosis medida, especialmente cuando el - ingrediente activo está presente a una concentración reducida. La dispersión homogénea de ingrediente activo en polvo y la ausencia de agregados de partículas activas pueden establecerse usando un espectrofotómetro de Infrarrojo Cercano equipado con un sistema de formación de imágenes microscópicas ( "Near Imaging" ) . En una modalidad preferida de la invención, y en particular cuando la formulación se administra con un DPI de dosis múltiples, se diluye una fracción de micropartículas que consiste en partículas de un ingrediente activo presente a concentraciones reducidas y partículas de un excipiente con partículas de un vehículo activo sin actividad terapéutica adicional . Las partículas del vehículo adicional pueden comprender partículas finas, partículas gruesas y una mezcla de éstas. Ventajosamente, las partículas vehículo adicionales comprenden además uno o más aditivos para promover la liberación de las partículas activas del excipiente y las partículas vehículo al accionar el inhalador. El aditivo preferido es un material antiadherente o un lubricante. Las partículas finas y gruesas del vehículo adicional pueden estar compuestas por cualquier material activo sin actividad terapéutica, amorfo o cristalino, aceptable para el uso fisiológico, de origen animal o vegetal, o cualquier- combinación de éstos . Los materiales preferidos son azúcares cristalinos y, por ejemplo, son monosacáridos, tales como glucosa o arabinosa, o disacáridos, tales como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa. También pueden usarse polialcoholes, tales como manitol, sorbitol, maltitol, lactitol . El material preferido es lactosa, y más preferiblemente es monohidrato de a-lactosa. Preferiblemente, el excipiente y las partículas vehículo gruesas y finas están compuestos por el mismo material activo sin actividad terapéutica aceptable para el uso fisiológico. En una modalidad particular de la invención, el vehículo adicional consiste en: i) una fracción de partículas finas constituidas por una mezcla compuesta por partículas vehículo finas y partículas de un aditivo con propiedades antiadherentes o lubricantes (la fracción de vehículo fino) ; ii) una fracción de partículas vehículo gruesas (la fracción de vehículo grueso) . La formulación de la presente invención presenta excelentes propiedades reológicas y físicas, y es estable desde el punto de vista químico, sin que sea necesario someter el polvo a tratamientos de acondicionamiento, tales como aquellos contemplados en WO 01/89491 y WO 01/89492. También presenta un buen desempeño de aerosol. Más aún, en la formulación, el ingrediente activo está distribuido en forma homogénea. Generalmente, las partículas vehículo gruesas tienen una MMD de al menos 50 micrones, preferiblemente menor que 35 micrones, más preferiblemente comprendido entre 3 y 15 micrones con un MD comprendido entre 1 y 100 icrones, preferiblemente entre 1 y 70 micrones. Ventajosamente, la MMD de las partículas vehículo gruesas es mayor que 90 micrones. Preferiblemente, las partículas gruesas tienen un MD que varía entre 50 micrones y 500 micrones, más preferiblemente entre 150 y 400 micrones, aún más preferiblemente entre 210 y 355 micrones. Las partículas vehículo gruesas preferiblemente tienen una superficie relativamente muy fisurada, es decir, una superficie con picos y valles y otras regiones tipo borde, conocidas colectivamente en la presente documentación como fisuras . Las partículas vehículo gruesas "relativamente muy fisuradas" pueden definirse en términos del índice de fisura o los coeficientes de rugosidad descritos en WO 01/78695 y WO
01/78693, y pueden caracterizarse de acuerdo con la descripción proporcionada en estas publicaciones . El índice de fisura ventajosamente no es menor que 1.5, al tiempo que el coeficiente de rugosidad es de al menos 1.25. Las partículas vehículo gruesas también pueden caracterizarse en términos de la densidad de perforación o el volumen de intrusión total, medido como se informa en WO 01/78695. La densidad de perforación de las partículas vehículo gruesas ventajosamente es menor que 0.8 g/cm3, preferiblemente entre 0.8 y 0.5 g/cm3. El volumen de intrusión total es de al menos 0.8 cm3, preferiblemente al menos 0.9- cm3. El aditivo puede incluir una combinación de uno o más materiales. Ventajosamente, el aditivo es un material con propiedades antiadherentes, tal como los aminoácidos leucina e isoleucina. El aditivo también puede consistir en uno o más materiales activos en superficie solubles en agua, por ejemplo, lecitina, en particular lecitina de soja.
Preferiblemente, el aditivo es un lubricante soluble en agua, tal como estearato de magnesio; estearilfumarato de sodio; laurilsulfato de sodio, alcohol estearílico, ácido esteárico y monopalmitato de sacarosa. En una modalidad más preferida de la invención, el aditivo es estearato de magnesio, y sus partículas forman al menos parcialmente un recubrimiento continuo alrededor de la superficie de las partículas de excipiente. Ventajosamente, la MMD del aditivo es menor que 50 micrones, preferiblemente menor que 35 micrones, más preferiblemente menor que 15 micrones . Ventajosamente, su cantidad en la formulación final varía entre al menos 0.02 y 4 por ciento en peso (que es igual a 4 g por cada 100 g de formulación final) , preferiblemente al menos 0.05 y no más de 2.0 por ciento en peso. En el caso del estearato de magnesio, la cantidad varía entre 0.02 y 1.0 por ciento en peso, preferiblemente entre 0.05 y 0.5 por ciento en peso, más preferiblemente entre 0.1 y 0.4 por ciento en peso . La invención también provee un proceso para preparar la formulación. En una modalidad particular, el proceso comprende la preparación de micropartículas preparadas con partículas de ingrediente activo y partículas de un excipiente aceptable para el uso fisiológico.
Estas micropartículas pueden prepararse mezclando y luego micronizando los dos componentes juntos por molienda. Como alternativa, puede micronizarse cada componente en forma individual, y luego puede combinárselos por mezcla. En una primera modalidad, las micropartículas se preparan mezclando y luego micronizando los dos componentes juntos en un mortero o un molino. Como una primer paso, se mezclan las partículas de ingrediente activo y las partículas de excipiente juntas de forma convencional, tal como en una mezcladora Turbula operando a una velocidad de entre 8 y 72 rpm, preferiblemente entre 16 y 32 rpm por al menos una hora, preferiblemente al menos dos horas, más preferiblemente hasta siete horas, luego co-micronizándolas en un molino. Un amplio rango de dispositivos de molienda, tales como un molino de bola, un molino a martillo o un molino a cuchillo, y condiciones de operación de éstos, son apropiados para preparar las micropartículas de la invención. Preferiblemente, las partículas se co-micronizan usando un molino de chorro, modulando apropiadamente los parámetros relevantes . Efectivamente, se ha descubierto que al modular apropiadamente la presión y otros parámetros, t ales como la velocidad de alimentación a la que opera el molino de chorro, es posible controlar el proceso de micronización, con el fin de incrementar el rendimiento del proceso, así como obtener la distribución de tamaño de partícula deseada. Este tamaño de partícula es óptimo para evitar la formación de aglomerados estables cuando se mezclan las micropartículas con partículas vehículo adicionales . Por ejemplo, cuando se usa un molino de chorro Glove Box 100 W, se obtienen micropartículas que satisfacen los requerimientos de la invención usando una presión de molienda de 7 bar y una velocidad de alimentación de 1.5-2.0 g/h. Ventajosamente, el MD de las partículas de excipiente antes de la co-micronización varía entre 20 y 1000 micrones, preferiblemente entre 50 y 400 micrones, más preferiblemente entre 212 y 355 micrones. Las partículas de ingrediente activo pueden estar en una forma micronizada, antes de co-molerse con las partículas de excipiente. Como alternativa, pueden prepararse micropartículas compuestas por partículas de ingrediente activo micronizado y partículas micronizadas de un excipiente aceptable para el uso fisiológico micronizando cada componente en forma individual, y luego combinándolos mediante una mezcla de forma convencional, por ejemplo, como se describió previamente en la página 20, líneas 19-23. En la modalidad del proceso de la invención, las micropartículas tienen una MMD inicial que varía entre 2 y 15 micrones, preferiblemente varía entre 2 y 10 micrones, más preferiblemente varía entre 3 y 7 micrones. El MD de las micropartículas está comprendido entre 1 y 20 micrones, preferiblemente entre 1 y 15 micrones y al menos 10% de las micropartículas tienen un MD mayor que 0.5 micrones. En las modalidades descritas anteriormente, para la preparación de las micropartículas, la relación dentro de las micropartículas entre el ingrediente activo y las micropartículas del excipiente es entre 1:5 y 1:100 en peso, preferiblemente entre 1:9 y 1:90, más preferiblemente entre 1:15 y 1:80, aún más preferiblemente entre 1:20 y 1:75, incluso más preferiblemente entre 1:20 y 1:60. Además, el proceso puede incluir el paso de la adición por mezcla de las micropartículas a partículas vehículo adicionales, como se definió previamente. Las partículas del vehículo adicional pueden comprender partículas finas , partículas gruesas y una mezcla de éstas . Ventajosamente, las partículas vehículo adicionales comprenden además uno o más aditivos para promover la liberación de las partículas activas del excipiente y las partículas vehículo al accionar el inhalador. El aditivo preferido es un material antiadherente o un lubricante. El proceso de mezcla puede efectuarse de acuerdo con métodos descritos en la técnica previa y bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica, y por ejemplo, como se informó previamente en la página 20, líneas 19-23. Pueden prepararse partículas vehículo adicionales que comprenden partículas vehículo finas, partículas vehículo gruesas, opcionalmente partículas de aditivo y sus mezclas, co-mezclando juntos el vehículo fino, el vehículo grueso y opcionalmente las partículas de aditivo, en cualquier orden y combinación, por al menos dos horas. Cuando las partículas vehículo adicionales comprenden partículas vehículo finas y gruesas, la relación entre las partículas vehículo finas y las partículas vehículo gruesas varía entre 1:99 y 40:60 por ciento en peso, preferiblemente entre 5:95 y 30:70 por ciento en peso, aún más preferiblemente entre 10:90 y 20:80 por ciento en peso. Ventajosamente, las partículas vehículo finas y/o gruesas adicionales incluyen entre 0.02 y 10 por ciento en peso de partículas de aditivo, respecto del peso de la formulación final, preferiblemente entre 0.05 y 5% p/p, más preferiblemente entre- 0.1 y 1 por ciento en peso del peso total de la formulación final . En una modalidad adicional, el vehículo adicional comprende una fracción de vehículo fino y una fracción de vehículo grueso como se definió en la página 18, líneas 10-15. Puede prepararse una fracción de vehículo fino de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente WO 01/78693, cuyas indicaciones se incorporan por completo en la presente solicitud. Las partículas vehículo finas y las partículas de aditivo se co-micronizan para reducir su tamaño de partícula hasta una MMAD menor que 35 micrones, y opcionalmente se aplica sobre las partículas de aditivo un recubrimiento superficial completo o parcial, continuo o discontinuo con partículas de excipiente. Luego se combina la mezcla resultante con las partículas vehículo gruesas, de modo que la fracción de partículas vehículo finas se adhiere a la superficie de las partículas vehículo gruesas. Como alternativa, puede prepararse la fracción de vehículo fino mezclando en una mezcladora de alta energía las partículas vehículo finas y las partículas de aditivo con una MMD menor que 35 micrones. En una modalidad preferida de la invención, las partículas vehículo adicionales consisten en una fracción de vehículo fino y una fracción de vehículo grueso, como se definió previamente, donde la fracción de vehículo grueso está compuesta por entre 90 y 99 por ciento en peso de partículas de monohidrato de a-lactosa, y entre 10 y 1 por ciento en peso de partículas de estearato de magnesio, preferiblemente entre 98 y 2, y la relación- entre la fracción de vehículo fino y la fracción de vehículo grueso preparado con partículas de monohidrato de a-lactosa es de entre 15 y 84 y 5:95, preferiblemente entre 10 y 90 por ciento en peso.
Ventajosamente, las partículas de estearato de magnesio recubren al menos parcialmente la superficie de las partículas vehículo finas o gruesas . Ventajosamente, la formulación de la invención tiene una densidad aparente antes de sedimentar de al menos 0.5 g/ml, preferiblemente entre 0.6 y 0.7 g/ml, y un índice Carr menor que 25, preferiblemente menor de 15. La formulación de la invención puede tomar la forma de "granulos duros", que se obtienen sometiendo la mezcla a un proceso de esferonización. El término "granulos duros" designa unidades esféricas o hemisféricas cuyo núcleo está compuesto por partículas vehículo gruesas que se separan fácilmente cuando se administran. El término "esferonización" designa el proceso de "redondeo" de las partículas, lo que ocurre durante el tratamiento. El paso de esferonización se realizará mezclando la fracción de vehículo grueso y la fracción de vehículo fino en una mezcladora apropiada, por ejemplo, una mezcladora de tambor, tal como una mezcladora Turbula, una mezcladora rotativa o una mezcladora de alta energía, tal como una mezcladora Diosna, por al menos 5 minutos, preferiblemente al menos 30 minutos, más preferiblemente al menos dos horas, aún más preferiblemente por cuatro horas. En términos generales, aquellos expertos en la técnica ajustarán el tiempo de mezcla y la velocidad de rotación de la mezcladora para obtener una mezcla homogénea. La relación entre las micropartículas y las partículas vehículo adicionales dependerá del tipo de dispositivo inhalador usado y la dosis requerida del ingrediente activo .
Ventajosamente, la relación entre las micropartículas y las partículas vehículo adicionales es de entre 5:95 y 0.1:99, preferiblemente 10:90 y 0.25:99.75 en peso, más preferiblemente entre 2:98 y 0.5:99.5 en peso. Las micropartículas se mezclan con las partículas vehículo en una mezcladora apropiada, preferiblemente una mezcladora Turbula, por al menos 30 minutos, preferiblemente por una hora, preferiblemente por dos horas, más preferiblemente por al menos tres horas, operando a una velocidad comprendida entre 8 y 72 rpm, preferiblemente a 16 ó
32 rpm. Después del mezclado, la uniformidad de contenido del ingrediente activo, expresada como desviación estándar relativa (RSD) , es menor del 6%, preferiblemente menor del 5%, más preferiblemente igual/menor del 2.5%, aún más preferiblemente igual o menor del 1.5%. En ciertos casos, y en particular en presencia de ingrediente activo de muy baja fuerza, cuando la homogeneidad de la energía y ausencia de agregados es particularmente crítica para asegurar la uniformidad de la dosis, la formulación de la invención se prepara de acuerdo al siguiente proceso. Las partículas del ingrediente activo en una forma micronizada y un diluyente sólido terapéuticamente no activo que consiste de partículas micronizadas de un excipiente fisiológicamente aceptable, provechosamente una porción del vehículo adicional que comprende partículas vehículo finas y/o partículas vehículo gruesas y opcionalmente partícula aditivas, siendo forzadas a través de un tamiz para facilitar la dispersión del ingrediente activo y evitar la formación de aglomeraciones . Ventajosamente, en esta modalidad particular, la relación entre las partículas del ingrediente activo y las partículas de excipiente está comprendido entre 1:1 y 1:3 en peso, preferiblemente entre 1:1.5 y 1:2, y la relación entre las partículas de ingrediente activo y el diluyente sólido no terapéuticamente activo que consisten de las partículas de excipiente y las partículas vehículo adicionales está comprendido entre 1:10 y 1:100 en peso, preferiblemente entre 1:10 y 1:50, más preferiblemente entre 1:20 y 1:30 en peso. El aditivo preferido es un lubricante, más preferiblemente estearato de magnesio. Ventajosamente el tamaño de la malla de tamiz está comprendido entre 100 y 400 micrones, preferiblemente entre 200 y 300 micrones, y más preferiblemente es de 250 micrones.
En una modalidad preferida, el proceso es realizado usando partículas del ingrediente activo micronizadas, partículas de excipiente micronizadas, partículas de vehículo gruesas, y estearato de magnesio como aditivo, de una manera tal que la relación entre el ingrediente activo y las partículas de excipiente está entre 1:1.5 y 1:2 en peso y la relación entre el ingrediente activo y el excipiente, partículas de vehículo gruesas y estearato de magnesio está entre 1:10 y 1:20 en peso. En una modalidad más preferida, las partículas de excipiente micronizadas, estearato de magnesio y las partículas de vehículo gruesas se premezclan en una relación comprendida entre 14.7:0.3:85 y 5:0.2:94.8 en peso, preferiblemente 9.8:0.2:90 en peso, antes de agregar las micropartículas del ingrediente activo y de forzar la mezcla a través del tamiz. En la modalidad, el excipiente y el vehículo grueso consisten de monohidrato de a-lactosa y MMD del excipiente está comprendido entre 2 µm y 15 µm. Los procesos además incluyen el paso de la adición mezclándose la mezcla resultante del proceso para tamizar el vehículo adicional de una manera tal que el porcentaje del ingrediente activo en la formulación final esté comprendido entre 0.005 y 0.05% en peso total de la formulación final. El proceso de mezclado se puede realizar como se reporta en la página 20, líneas 19-23. Las partículas de ingrediente activo mencionadas en la especificación comprenderán una cantidad efectiva de al menos una sustancia activa para uso sistémico a baja concentración, que pueda administrarse a las drogas bajo la forma de un polvo para inhalación, por medio de un DPI. La sustancia podrá actuar en forma local, a nivel pulmonar o, después de pasar al torrente sanguíneo, a nivel sistémico. Las partículas de ingrediente activo ventajosamente consistirán esencialmente en uno o más agentes activos con actividad terapéutica. Deberá interpretarse que las referencias en la presente documentación a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado aceptable para uso fisiológico. En el caso de los ß2-agonistas, los derivados aceptables para uso fisiológico incluirán sales, solvatos y solvatos de sales. Los agentes activos con actividad terapéutica incluyen drogas que se administran comúnmente por vía oral por inhalación, para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los ejemplos de drogas con alta potencia sobre el sistema respiratorio son los ß2-agonistas de acción prolongada, tales como 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2- [ [ (IR) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil] amino] etil-2 (1H) -quinolinona y sus sales. Las sales adecuadas, para los propósitos de la invención, incluyen sales de clorhidrato, fosfato, salicilato y mandelato . La sal preferida es la sal de clorhidrato, algunas veces conocida como TA 2005 y conocida más adelante con el código experimental CHF 4226. Por otro lado, puede seleccionarse el ingrediente activo entre una sustancia activa para uso sistémico a baja concentración, por ejemplo, péptidos o polipéptidos, tales como ciclosporina, insulina, hormona de crecimiento humana, calcitonina y eritropoyetina, u oligonucleótidos señuelo o antisentido. Las partículas activas preferiblemente comprenden CHF 4226. Ventajosamente, la dosis nominal apropiada de CHF 4226 está en el rango de entre 0.5 y 8 µg, preferiblemente entre 1 y 4 µg, más preferiblemente entre 1 y 2 µg, o 2 y 4 µg. Una modalidad particular de la invención se relaciona con clorhidrato de 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2- [ [ (IR) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil] amino] etil-2 (1H) -quinolinona o CHF 4226, en una formulación en polvo que comprende micropartículas de excipiente y, opcionalmente, partículas vehículo finas y/o gruesas adicionales, y/o un aditivo, de acuerdo con las definiciones en la presente solicitud, donde la CHF 4226 está presente en una cantidad de entre 0.005% y 0.05% en el peso total de la formulación final.
En una modalidad más particular de la invención, la formulación comprende micropartículas de CHF 4226 en una cantidad comprendida entre 0.005 y 0.05%, las micropartículas de excipiente hechas de monohidrato de a-lactosa con un MMD comprende entre 2 y 15 micrones, las partículas vehículo gruesas hechas de monohidrato de a-lactosa con un MD comprenden entre 212 y 355 micrones, y estearato de magnesio y se preparada de acuerdo al "proceso descrito de la página 25, línea 23 a página 26, línea 13. Si se desea, las partículas activas pueden comprender CHF 4226 en combinación con ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo de corticosteroides, tales como budesonida y sus epímeros, dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolida, furoato de mometasona, rofleponida y ciclesonida; el grupo de agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, bromuro de glicopirrolato o revatropato, y sus enantiómeros; el grupo de inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4) , tales como cilomilast y roflumilast, y sus combinaciones, siempre y cuando sean compatibles entre sí bajo las condiciones de almacenamiento y uso. Cuando están presentes, los ingredientes activos adicionales se agregan al primer ingrediente activo y a las partículas de excipiente, luego se co-mezclan y opcionalmente se co-criban o co-mezclan y co-muelen de acuerdo con las indicaciones mencionadas previamente para formar las micropartículas . La formulación de la invención es particularmente apropiada para administrar concentraciones reducidas de ingredientes activos, usando un dispositivo DPI de resistencia alta o media. La formulación también puede comprender componentes adicionales, tales como agentes saborizantes. La invención se ilustra en los siguientes ejemplos. En vista de la descripción proporcionada en la presente solicitud, aquellos expertos en la técnica podrán reproducir las enseñanzas proporcionadas en la presente documentación usando otras clases de excipientes o vehículos adicionales, y mezclas de éstos. Ejemplo 1 - Preparación de micropartículas que contienen clorhidrato de CHF 4226 como ingrediente activo y diferentes tipos de monohidrato de a-lactosa a través de co-molienda a diferentes presiones . Se mezclaron clorhidrato de CHF 4226 micronizado junto a diferentes tipos de monohidrato de a-lactosa en diferentes relaciones de peso, en un mezclador Turbula durante un periodo de tiempo de mezclado apropiado a 32 rpm. , luego se co-molieron en un aparato de molienda a presión a diferentes condiciones de operación, de manera para obtener distribuciones de tamaño de partícula diferentes . Las micropartículas se caracterizaron en términos de uniformidad de distribución del ingrediente activo, tamaño de partícula y densidades aparentes . El tamaño de partícula de las micropartículas obtenidas se determino a través de un análisis de difracción láser. Los parámetros que se tomaron en consideración fueron: i) el VD en micrones del 10% 50%, y 90% de las partículas expresadas como d(v, 0.1), d(v, 0.5) y v(d, 0.9), respectivamente, los cuales corresponden al diámetro de masa, asumiendo una densidad independiente del tamaño para las partículas. ii) la polidispersión del polvo, esto es el ancho de la distribución del tamaño de partícula, el cual es expresado como dispersión
(dispersión = [d(v, 0.9) - d(v, 0.1)] / d(v, 0.5)- de acuerdo con Chef NY et al J Pharm Phar aceut Sci 2002, 5, 162-168). Las densidades aparentes se calcularon de acuerdo al método que se reporta a continuación. Las mezclas de polvo (100 g) se echaron dentro de un cilindro de vidrio graduado, y se leyó el volumen aparente del polvo sin asentar (V0) ; la densidad aparente antes de asentarse (densidad fluida, dv) se calculó dividiendo el peso de la muestra por el volumen V0. Luego de 1250 golpes ligeros dados al aparato descrito, se leyó el volumen luego de asentar (V?25o) y se calculo la densidad aparente luego de asentar (densidad asentada, ds) .
Los datos relevantes están reportados en la Tabla 1. Tabla 1 - Distribución del tamaño de partícula de las diferentes composiciones Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Relación entre el ingrediente activo 1:24 1:24 1:49 1:49 y el excipiente (P/P) Tipo de lactosa Capsulac® Capsulac® Capsulac® Spherolac® Tamaño de partícula Inicial (µm) 212-355 212-355 212-355 50-400 Tamaño de partícula Final (µm) d(v, 0.1) 1.06 0.69 1.10 1.07 d(v, 0.5) 2.79 1.66 2.79 2.64 d(V, 0.9) 6.03 3.05 5.66 5.21 Dispersión 1.78 1.42 1.63 1.57 Densidad aparente (g/ml) densidad fluida (dv) - - 0.75 densidad asentada (de) - - 1.04 Todas las preparaciones mostraron una buena uniformidad de distribución del ingrediente activo ya que exhibieron una RSD menor al 6%.
Como se puede apreciar en la Tabla 1, se obtuvieron diferentes distribuciones de tamaño de partícula para las micropartículas, variando la velocidad de alimentación a la cual se opero el aparato de molienda a presión. Todas las fracciones de micropartículas tienen al menos un 10% de las partículas con un MD mayor que 0.5 micrones y una MMD mayor de 2 micrones, excepto el lote 2. Los diferentes lotes de micropartículas se agregaron luego a un vehículo hecho de partículas más gruesas. Los lotes 1, 3 y 4 se dispersaron uniformemente dentro el vehículo y luego de un tiempo de mezclado apropiado no se observaron aglomerados. En la formulación preparada partiendo del lote 2, constituido por micropartículas que tienen una MMD menor a 2 micrones, los aglomerados continuaron aun presentes luego de un tiempo más largo, por e emplo de 10 horas de mezclado. Los aglomerados fueron aislados mediante tamizado, y su distribución de tamaño de partícula se determino mediante análisis de difracción láser. Los resultados están reportados en la Tabla 2, para su comparación con la distribución del tamaño de partícula del lote 2. Tabla 2 - Distribución del tamaño de partícula de los aglomerados Tamaño de Aglomerados Lote 2 partícula (µm) (10 min.) d(v, 0.1) 0.49 0.69 d(v, 0.5) 1.38 1.66 d(V, 0.9) 2.85 3.05 Dispersión 1.71 1.42 Del análisis, parecería que los aglomerados estarían formados por las partículas mas finas de la fracción de micropartículas compuestas por el excipiente y el ingrediente activo. Por lo tanto, las fracciones que tienen el d(v, 0.1) y d(v, 0.5) de las partículas se mueven hacia tamaños más finos, esto es, aquellas de igual o menor a 0.5 micrones y menor a 2 micrones, respectivamente, dan origen a aglomerados estables que no pueden ser dispersados aun luego de largos tiempos de mezclado (más de 10 horas) . Esto va en detrimento de la uniformidad de distribución del ingrediente activo en la formulación final . Ejemplo 2 - Preparación de micropartículas constituidas por clorhidrato de CHF 4226 y diferentes tipos de monohidrato de a-lactosa mediante co-molienda Se mezclaron clorhidrato de CHF 4226 micronizado que tiene una MMD de 1.8 micrones y monohidrato de a-lactosa micronizada que tiene una MMD de alrededor de 12.5 micrones en una relación de porcentaje peso en peso de 1:2, 1:9, 1:24 y 1:99 en un mortero, para obtener diferentes lotes de micropartículas. Las micropartículas se caracterizaron en términos de tamaño de partícula (análisis de difracción láser) y de uniformidad de distribución del ingrediente activo. Los resultados se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3 - Parámetros tecnológicos de las micropartículas Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4
Relación 1:2 1:9 1:24 1:99
Distribución de tamaño de partícula (µm) d(v, 0.1) 0.56 1.02 1.53 2.50 d(v, 0.5) 2.09 5.19 9.92 12.92 d(v, 0.9) 23.93 29.2 54.32 51.70 Todos los lotes de micropartículas mostraron una buena uniformidad de distribución del ingrediente activo, ya que ellos muestran una RSD menor a 6% y, en todos los casos, al menos el 10% de las partículas tuvieron un MD mayor a 0.5 micrones con una MMD mayor a 2 micrones e igual o menor a 15 micrones. Los distintos lotes de micropartículas fueron luego agregadas a un vehículo hecho de partículas engrosadas. Los lotes 2, 3 y 4 estaban uniformemente dispersados en la formulación final. El lote 1, en el cual la relación entre el ingrediente activo y el excipiente era 1:2, no exhibió una buena uniformidad de distribución del ingrediente activo y la RSD fue de 13.27%. Ejemplo 3 - Preparación de una formulación que consiste en micropartículas hechas de clorhidrato de CHF 4226 y monohidrato de a-lactosa co-micronizados, en una relación 1:49 p/p, y un vehículo que comprende una fracción vehicular fina y una fracción vehicular gruesa. a) Preparación de la fracción de vehículo fina. Se co-molieron en un aparato de molienda a presión monohidrato de a-lactosa SpheroLac® 100 con un MD inicial de 50 a 400 micrones (MMD de aproximadamente 170 micrones) y estearato de magnesio con un MD inicial de entre 3 y 35 micrones (MMD de aproximadamente 10 micrones) , en una relación en porcentaje en peso 98:2, b) Agregado de la fracción vehicular fina a la fracción vehicular gruesa. Se colocaron 89.5 por ciento en peso de monohidrato de a-lactosa CapsuLac® (212-355 micrones) en un contenedor de acero inoxidable de 240 mi, luego, se agrego 10 por ciento en peso de la fracción vehicular fina. La mezcla fue mezclada en un mezclador Turbula durante 2 horas a 42 rpm para obtener el vehículo . c) Agregado de la fracción de micropartículas al vehículo. Se agregaron al vehículo clorhidrato de CHF 4226 y monohidrato de a-lactosa CapsuLac® (212-355 micrones) en la relación 1:49% del Lote 3 del ejemplo 1, en una cantidad adecuada de manera de obtener una relación de 1 µg de ingrediente activo a 10 mg de formulación final, y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 3 horas a 32 rpm. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final f e de 0.2 por ciento en peso . Ejemplo 4 - Caracterización tecnológica de la formulación del Ejemplo 3 La formulación del Ejemplo 3 fue caracterizada a través de sus parámetros de densidad/floabilidad y uniformidad de distribución del ingrediente activo. Las densidades aparentes fueron calculadas como las reportadas en el Ejemplo 1. Las propiedades de floabilidad fueron probadas de acuerdo al método reportado debajo . Las mezclas de polvo (aproximadamente 110 g) fueron espolvoreadas dentro de un embudo seco equipado con un orificio de un diámetro apropiado que es bloqueado de una manera apropiada. La abertura inferior del embudo es desbloqueada y se toma el tiempo necesario para que la muestra completa fluya afuera del embudo . La floabilidad, se expresa en segundos y décimas de segundo en relación a 10 g de muestra. La floabilidad fue evaluada también con el índice de
Carr, calculado de acuerdo a la siguiente formula: índice de Carr
Un índice de Carr de menos de 25 se considera usualmente como indicativo de buenas características de floabilidad. La uniformidad de la distribución del ingrediente activo fue evaluada mediante el ensayo de 10 muestras, cada una equivalente a cerca de una dosis simple, desde diferentes partes del proceso de mezcla. Los resultados están reportados en la Tabla 4.
Tabla 4 - Parámetros tecnológicos de la formulación
La formulación de la invención muestra una buena uniformidad de distribución del ingrediente activo como lo demuestran los bajos RSD. La misma también exhibe propiedades de flujo muy buenas como lo demuestran los índices de Carr; este parámetro es muy importante para obtener consistencia de la dosis medida cuando se usan inhaladores de polvo seco de multi-dosis . Ejemplo 5 - Determinación del desempeño del aerosol de la formulación del Ejemplo 3 Se cargo una cantidad de polvo - para inhalación en un inhalador de polvo seco de multi-dosis. La evaluación del desempeño del aerosol se efectuó usando el aparato Muíti Stage Impinger Li uid (MSLI) (Aparato C) , de acuerdo a las condiciones reportadas en Eur Ph 4a1 Ed 2004, par 2.9.18, páginas 213-219. Luego de la aerosolización de 10 dosis, se desarmo el aparato MSLI y se recuperaron las cantidades de droga depositadas mediante lavado con una mezcla de solventes, y luego se cuantificaron mediante Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (HPLC). Se calcularon los siguientes parámetros: i) la dosis entregada la cual es la cantidad de droga entregada desde el dispositivo recuperada en el impactor; ii) la dosis de partículas finas (FPD) la cual es la cantidad de dosis entregada recuperada debajo de 5 micrones; iii) la fracción de partículas fina (FPF) la cual es el porcentaje de dosis de partículas finas en relación a la dosis entregada que alcanza la etapa 2 del (MSLI), iv) el MMAD. Los resultados en términos de desempeño del aerosol están reportados en la Tabla 5. Tabla 5 - Desempeño del aerosol Dosis entregada FPD FPF MMAD µg µg % µm 0.82 0.44 53.9 1.53 Los desempeños del aerosol de la formulación son muy buenos con más de 50% de FPF. Ejemplo 6 - Formulación que consiste en micropartículas hechas de clorhidrato de CFC 4226 y monohidrato de a-lactosa en diferentes relaciones de p/p obtenidas mediante co-mezclado de partículas pre-micronizadas, y un vehículo que contiene una fracción vehicular fina y una fracción vehicular gruesa. a) Preparación de las formulaciones . El vehículo se preparo como se describe en el Ejemplo 3.
Las micropartículas fueron preparadas como se describe en el Ejemplo 2. Las micropartículas fueron agregadas al vehículo como en una cantidad apropiada de manera de obtener una relación de 1 µg de ingrediente activo a 10 mg de formulación final, y se mezclaron en un mezclador Turbula durante una hora a 32 rpm. b) Caracterización tecnológica de las formulaciones finales . Las formulaciones finales fueron caracterizadas por sus parámetros de densidad/floabilidad y uniformidad de distribución de ingrediente activo, como se reporta en Ejemplo 4. Los resultados están reportados en la Tabla 6. Tabla 6 - Parámetros tecnológicos de la formulación final
Relación 1:9 1:24 1:99
Densidad aparente Densidad fluida (dv) -g/ml- 0.67 0.66 0.67
Densidad asentada (ds) -g/ml- 0.74 0.74 0.74
Floabilidad
Velocidad de flujo a través de 4 mm 0 - - s/lOOg 136.4145.2 141.2 índice de Carr - 9.5 10.8 9.5
c) Determinación del desempeño del aerosol en las formulaciones finales . El desempeño del aerosol fue determinado y se reporta en la Tabla 7.
Tabla 7 - Desempeños de los aerosoles. Relación Dosis entregada FPD PFP MMAD µg µg % µm 1:9 1.00 0.46 47.1 1.72 1.24 0.82 0.44 53.9 1.53 1:99 1.00 0.54 53.3 1.42 Todas las formulaciones muestran excelentes características en términos tanto de uniformidad de distribución del ingrediente activo (RSD menor a 5%) como de desempeño del aerosol . En el caso de las relaciones 1:24 y 1:99 se ha conseguido un FPF mayor a 50%. Ejemplo 7 - Preparación de una formulación que comprende micropartículas de CHF 4226, micropartículas de excipiente, partículas vehículo gruesas y estearato de magnesio. a) Preparación de un diluyente sólido no terapéuticamente activo que consiste de una mezcla de micropartículas del excipiente, partículas vehículo gruesas y estearato de magnesio. Las partículas del monohidrato de a-lactosa con un MD comprendidas entre 1 y 15 micrones, y un MMD comprendido entre
3 y 7 micrones, fueron mezclados con estearato de magnesio y partículas de vehículo gruesas del monohidrato de a-lactosas con un MD comprendido entre 212 y 355 micrones en una relación 9.8:0.2:90 en peso, respectivamente. b) A aproximadamente 60 g de la mezcla a) 3.2 g de CHF4226 micronizado fue agregado de una manera tal que la relación entre el ingrediente activo y el diluyente sólido no terapéuticamente activo fue de aproximadamente 1:20 en peso y la mezcla resultante fue tamizada a través de una malla de 250 µm, c) La mezcla obtenida en el paso b) después fue agregada a la mezcla del diluyente sólida restante a) para tener una cantidad de 4 µg del ingrediente activo en 10 mg de la formulación final (0.04%) y mezclada en una mezcladora Turbula industrial durante 1 hora a 16 r.p.m. La cantidad de estearato de magnesio en la formulación final fue 0.2 por ciento en peso. La formulación fue caracterizada por sus parámetros de densidad/floabilidad, uniformidad de distribución del ingrediente activo y desempeño del aerosol. Las densidades evidentes fueron calculadas como se reportaron en el Ejemplo 1. Las características de floabilidad y la uniformidad de distribución fueron determinadas como se reportaron en el E e plo 4. La evaluación de desempeño del aerosol fue realizada por medio de un Andersen Cascade Impactor de acuerdo a las condiciones reportadas en el Eur Ph 3ra Ed Suppl . 2001, par 2.9.18 páginas 123-124, determinando los mismos parámetros reportados en el Ejemplo 5. Los resultados se reportan en las Tablas 8 y 9. Tabla 8 - Parámetros tecnológicos de la formulación
Densidad aparente Densidad fluida (dv) 0.68 g/ml Densidad asentada (ds) 0.77 g/ml Floabilidad Velocidad de flujo a través de 4 mm 0 110.8 s/100 g
Uniformidad de distribución del ingrediente activo RSD 1.0%
Tabla 9 - Desempeño del aerosol de la formulación
Dosis entregada FPD FPF MMAD µg µg µm
3.0 1.9 63.7 2.0 Mientras se pueda apreciar, la formulación de la invención muestra una buena uniformidad de la distribución del ingrediente activo como se muestra por el RSD inferior así como muy buenas características de flujo como se muestra por la velocidad de flujo. También los desempeños del aerosol de la formulación son muy buenos con más del 60% de FPF. Por otra parte, el ingrediente activo en la formulación resultó ser física y químicamente estable después del almacenamiento por tres meses en un almacén bajo condiciones ambientales controladas, como se demuestra por el análisis de CHF 4226 que permanece sustancialmente sin cambios y el desempeño del aerosol después del almacenamiento en donde la dosis entregada fue de 3.0 µg y permaneció sin cambio. Por otra parte no se detectó ninguna degradación de los productos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES: Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Formulación en polvo para su uso en un inhalador de polvo seco, caracterizada porque el polvo comprende micropartículas que consisten de partículas de un ingrediente activo presente en concentraciones reducidas y partículas de un excipiente, donde la MMD de las micropartículas está comprendida entre 2 y 15 micrones , al menos un 10% de las micropartículas tiene un diámetro de masa (MD) mayor que 0.5 micrones; la formulación en polvo suministra una dosis nominal del ingrediente activo igual o menor de 20 microg en cada activación del inhalador de polvo. 2. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la MMD de las microparticulas comprende entre 2 y 10 micrones. 3. Formulación en polvo de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la MMD de las micropartículas está comprendida entre 3 y 7 micrones . 4. Formulación en polvo de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el MD de las micropartículas del excipiente comprende entre 1 y 20 micrones . 5. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la MMD del ingrediente activo es menor de 6 micrones . 6. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la MMD está comprendida entre 1.5 y 4 micrones . 7. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la relación entre el ingrediente activo y el excipiente está comprendida entre 1:1 y 1:2000. 8. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la relación está comprendida entre 1:100 y 1:1000. 9. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la relación está comprendida entre 1:250 y 1:500. 10. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la dosis nominal del ingrediente activo es igual o menor de 12 microg. 11. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la dosis nominal del ingrediente activo es igual o menor de 8 microg. 12. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la dosis nominal del ingrediente activo es igual o menor de 4 microg. 13. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porgue la dosis nominal del ingrediente activo se comprende entre 0.5 y 3 microg. 14. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el material aceptable para uso fisiológico comprende uno o más azúcares seleccionados del grupo de glucosa, arabinosa, maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa o uno o más polialcoholes seleccionados del grupo de manitol, maltitol, lactilol o sorbitol. 15. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el excipiente es lactosa. 16. Formulación en polvo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la lactosa es a-lactosa monohidrato . 17. Polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque además comprende uno o -más aditivos. 18. Polvo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el aditivo se selecciona entre las clases de materiales que poseen propiedades anti-adherentes, materiales tensioactivos solubles en agua o lubricantes insolubles en agua. 19. Polvo de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el aditivo es un lubricante seleccionado entre estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, laurilsulfato de sodio, alcohol estearílico, ácido esteárico y monopalmitato de sacarosa. 20. Polvo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el lubricante es estearato de magnesio. 21. Formulación en polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las micropartículas están diluidas con partículas vehículo adicionales que comprenden partículas finas que poseen una MMD menor que 35 micrones, partículas gruesas con una MMD mayor que 90 micrones y una mezcla de las mismas. 22. Polvo de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porgue las partículas vehículo finas y gruesas se constituyen de azúcares seleccionados del grupo de glucosa, arabinosa, maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa o uno o más polialcoholes seleccionados del grupo de manitol, maltitol, lactilol o sorbitol. 23 Polvo de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque las partículas vehículo adicionales consisten de: i) una fracción de partículas finas constituidas de una mezcla compuesta de partículas vehículo y partículas de un aditivo; ii) una fracción de partículas vehículo gruesas. 24. Polvo de conformidad con las reivindicaciones 21-23, caracterizado porque la relación entre la fracción de micropartículas y partículas vehículo adicionales se comprende entre 10:90 y 0.25:99.75 por ciento en peso. 25. Polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el ingrediente activo es un ß2-agonista de acción prolongada presente a concentraciones reducidas. 26. Polvo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el ingrediente activo es 8-hidroxi-5- [ (IR) -l-hidroxi-2- [ [ (IR) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil] amino] etil-2 (1H) -quinolinona o una sal de la misma. 27. Polvo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porgue la sal es sal clorhidrato referida como CHF 4226. 28. Polvo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el suministro de la dosis nominal de CHF 4226 está comprendido entre 0.5 y 8 microg. 29. Polvo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la dosis nominal está comprendida entre 1 y 4 microg. 30. Polvo de conformidad con las reivindicaciones 25-29, caracterizado porque además comprende un corticosteroide, un agente anticolinérgico/antimuscarínico, un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) o combinaciones de los mismos. 31. Polvo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el corticosteroide se selecciona del grupo de budesonida y sus epimeros, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, flunisolida, ciclesonida, rofleponida, propionato de fluticasona y acetonida de triamcinolona. 32. Polvo de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente anticolinérgico/ antimuscarínico se selecciona del grupo de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, bromuro de glicopirrolato, revatropato y sus enantiomeros . 33. Proceso para preparar polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende micropartículas de un ingrediente activo y micropartículas de un excipiente, donde las micropartículas se preparan por un primer mezclado y posterior micronizado de los dos componentes juntos por molienda. 34. Proceso- para preparar Polvo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende micropartículas de un ingrediente activo y micropartículas de un excipiente, donde las micropartículas del ingrediente activo y excipiente se preparan micronizándolas individualmente y combinándolas luego por mezclado . 35. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 33 ó 34, caracterizado 'porque el proceso además incluye el paso de adición por mezclado de las micropartículas a partículas vehículo adicionales. 36. Proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque las partículas vehículo adicionales consisten en una fracción vehículo fina y una fracción vehículo gruesa, en donde la fracción vehículo fina se compone de 90 a 99 por ciento en peso de partículas de monohidrato de a-lactosa y de 10 a 1 por ciento en peso de partículas de estearato de magnesio. 37. Proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porgue las partículas micronizadas del ingrediente activo, partículas micronizadas de excipiente, partículas vehículo adicionales y opcionalmente partículas de aditivo, se fuerzan a través de un tamiz con un tamaño de malla comprendido entre 100 y 400 micrones. 38. Proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el tamaño de malla del tamiz está comprendido entre 200 y 300 micrones. 39. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 37 ó 38, caracterizado porque la relación entre las micropartículas del ingrediente activo y las micropartículas del excipiente está comprendida entre 1:1 y 1:3 en peso, preferiblemente entre 1:1.5 y 1:2, y la relación entre las micropartículas del ingrediente activo y excipiente y las partículas vehículo adicionales está comprendida entre 1:10 y 1:100 en peso. 40. Polvo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-29, caracterizado porque comprende micropartículas de CHF 4226, micropartículas de un excipiente, partículas vehículo adicionales finas y/o gruesas y estearato de magnesio, en donde CHF 4226 está presente en una cantidad entre 0.005% y 0.05% en el peso total de la formulación final. 41. Polvo de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque comprende de 0.005 a 0.05% micropartículas de CHF 4226, micropartículas de monohidrato de a-lactosa con una MMD comprendida entre 2 y 15 micrones como excipiente, partículas vehículo gruesas de monohidrato de a-lactosa con un MD comprendido entre 212 y 355 micrones, y estearato de magnesio.
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