JP5877204B2 - 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末 - Google Patents

吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末 Download PDF

Info

Publication number
JP5877204B2
JP5877204B2 JP2013531826A JP2013531826A JP5877204B2 JP 5877204 B2 JP5877204 B2 JP 5877204B2 JP 2013531826 A JP2013531826 A JP 2013531826A JP 2013531826 A JP2013531826 A JP 2013531826A JP 5877204 B2 JP5877204 B2 JP 5877204B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
respirable dry
dry powder
particles
respirable
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013531826A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013540123A (ja
JP2013540123A5 (ja
Inventor
エム． リップ，マイケル
エム． リップ，マイケル
シー． スン，ジーン
シー． スン，ジーン
Original Assignee
パルマトリックス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2011/049435 external-priority patent/WO2012030664A1/en
Application filed by パルマトリックス，インコーポレイテッド filed Critical パルマトリックス，インコーポレイテッド
Publication of JP2013540123A publication Critical patent/JP2013540123A/ja
Publication of JP2013540123A5 publication Critical patent/JP2013540123A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5877204B2 publication Critical patent/JP5877204B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

関連出願
本願は、２０１０年９月２９日出願の米国特許仮出願第６１／３８７，８８３号の利益、および２０１１年５月３日出願の米国特許仮出願第６１／４８１，８７９号の利益を主張するものであり、これらの出願の全体的教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
発明の背景
治療薬の肺送達は、他の送達様式を超える複数の利点を提供する可能性がある。これらの利点には、薬物作用の急速な開始、患者の自己投与の簡便さ、薬物副作用軽減の可能性、送達の容易さ、針の排除などがある。これらの利点を用いれば、吸入治療により、入院患者または外来患者のセッティングへの使用が容易な薬物送達システムを提供することが可能である。
定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）が、治療薬を呼吸管に送達するのに用いられる。ＭＤＩは、一般に、圧力下で揮発性液中の固体吸入性乾燥粒子として配合され得る治療薬を投与するのに適している。バルブを開放すれば、懸濁液が比較的高速度に放出される。その後、液体が揮発して、治療薬を含有する乾燥粒子の高速運動するエアロゾルが後に残される。ＭＤＩは、上および中央気道への薬物送達では信頼性があるが、それらは典型的には操作あたりに低用量しか送達しないため、限定される。しかし、喘息および呼吸器感染などの肺疾患の発現部位の多くは、細気管支および肺胞である。
液体エアロゾル送達は、肺薬物送達のうちで最も古い形態の１種である。典型的には液体エアロゾルは、エアジェットネブライザーにより生成され、圧縮空気を小さなオリフィスから高速で放出して、ベルヌーイ効果により出口領域が低圧になる。例えば、米国特許第５，５１１，７２６号を参照されたい。低圧を利用してこの流体を引き込んで、第二のチューブからエアロゾル化させる。この流体は、気流内で加速すると、小さな液滴に分解する。この標準的ネブライザー設計の欠点は、比較的大きなサイズの一次液体エアロゾル滴であり、それが多くの場合バッフル上に一次液滴を衝突させて呼吸可能なサイズの二次飛沫液滴を発生させる必要があること、液体エアロゾル滴のサイズ均一性が低いこと、かなりの量のバルク薬溶液が再循環されること、および吸入空気中の小さな呼吸可能液体エアロゾル滴の密度が小さいこと、が挙げられる。
超音波ネブライザーは、液体貯蔵器に沈積されていて液体貯蔵器の表面と共鳴し、液体円錐体を形成してその表面からエアロゾル粒子を放出する、平坦または凹面の圧電ディスクを使用する（米国特許第 ２００６／０２４９１４４号および米国特許第５，５５１，４１６号）。エアロゾル化工程では気流が必要とされないため、高濃度のエアロゾルを生成させることができるが、圧電成分は製造が比較的高価であり、懸濁液のエアロゾル化が非効率的であり、活性薬を水または生理食塩溶液に低濃度で溶解させる必要がある。より新しい液体エアロゾル技術は、エアロゾル化される液体をミクロンサイズの穴に通すことにより、より小さくより均質な液体呼吸可能乾燥粒子を発生させることを含む。例えば、米国特許第６，１３１，５７０号;同第５，７２４，９５７号;および同第６，０９８，６２０号を参照されたい。この技術の欠点としては、比較的高価な圧電微細格子成分であること、ならびに残留塩および固体懸濁物による穴の汚損が挙げられる。
乾燥粉末の吸入は、歴史的には、吸入されるのに十分小さいがそれ自体は十分に分散可能でない粒子を投与させるために、ラクトースブレンドに依存してきた。この工程は、非効率的で一部の薬品では作用しないことが知られている。例えば、典型的には大きく嵩高であるラクトース担体が存在するために、乾燥粉末全体の薬物量が低くなる。複数の団体は、呼吸可能かつ分散可能であり、このためラクトースブレンドを必要としない乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）配合剤を開発することにより、これらの欠点を改善しようと試みた。吸入治療のための乾燥粉末配合剤が、Ｓｕｔｔｏｎ他への米国特許第５，９９３，８０５号; Ｐｌａｔｚ他への米国特許第６，９２１６５２７号；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ他へのＷＯ００００１７６号；Ｔａｒａｒａ他へのＷＯ９９１６４１９号；Ｂｏｔ他へのＷＯ００００２１５号；Ｈａｎｅｓ他への米国特許第５，８５５，９１３号；ならびにＥｄｗａｒｄｓ他への米国特許第６，１３６，２９５号および同第５，８７４，０６４号に記載されている。
適切な粒径、粒子密度、および分散可能な乾燥粉末を発生すること、乾燥粉末を乾燥状態で貯蔵し続けること、ならびに吸入される呼吸可能乾燥粒子を空気中に効果的に分散させる簡便な携帯式デバイスを開発することが困難であるため、乾燥粉末吸入送達の広範での臨床適用は限定されてきた。加えて、吸入送達のための乾燥粉末の粒径は、より小さな呼吸可能乾燥粒子を空気中で分散させることが困難であるという事実により、本質的に限定されている。乾燥粉末配合剤は、扱い難い液体投与剤型および噴射剤を作動させる配合剤を超える利点を提供するが、乾燥粉末系吸入治療薬の分散可能性および効率性を大幅に減ずる凝集および低浮遊性の傾向がある。例えば、粒子間のファンデルワールス相互作用および毛管凝集効果が、乾燥粒子の凝集に寄与することは、公知である。 Ｈｉｃｋｅｙ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ ａｓ Ａｅｒｏｓｏｌｓ”， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｕｇｕｓｔ， １９９４。
粒径が減少するほど、粒子が凝集または集塊する傾向が高くなる。より小さなサイズの粒子を解凝集するためには、比較的大きな分散エネルギーが必要になる。これは、集塊粒子の分散度が吸入流速の関数であるため、吸入流速依存性として説明することができる。これが医師および患者に意味することは、患者が受ける用量が吸気流速に応じて変動するということである。
当該技術分野が高分散エネルギーへの必要性を論じた方法の一例は、受動乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）により高い吸気流速で吸入することを患者に要求する。Ａｎｄｅｒｓｏｎ， ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ， １９９７， Ｎｏｖ； １０（１１）：２４６５−７３では、微粒子化された塩化ナトリウムを患者に送達して、気管支誘発を引き起こさせた。患者は、気管支誘発用量を受けるために、強制的にＤＰＩで呼吸する必要があった。標準のＤＰＩでは５０ＬＰＭ以上、そして高抵抗型ＤＰＩでは２８ＬＰＭを超える流速が、より高度の分散エネルギーを生じるのに必要とされた。
患者の疾患状況または身体状態のために、患者に高流速での吸気を求めることは、常に可能ではなく、または予測可能ではない。過去に、様々な流速で比較的一定用量で活性剤を呼吸管に送達することの問題が、ｉ）大きな担体粒子（例えば、典型的には４０μｍを超える平均粒径のもの）、例えばラクトースを添加することにより、ii）大きく、有孔性（例えば、０．４ｇ／ｃｃ未満のタップ密度）の粒子を製造することにより、またはiii）大きな力を加えて粉末を分散させる活性乾燥粉末デバイスを用いることにより、取り組まれた。最初の方法は、様々な吸気流速で大きな変動性を受け易い。第二の方法は、比較的大用量の粉末を送達するのに大きな体積の粉末を必要とする。第三の方法は、高価な吸入器を購入する必要があり、技術的失敗も受け易くなり得る。
粒子間接着力を克服するために、Ｂａｔｙｃｋｙ他は、米国特許第７，１８２，９６１号において、ＨＥＬＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， Ｎ．Ｊ．により製造）などのレーザ回折装置を用いて測定すると５ミクロン（μｍ）を超える体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）および０．４ｇ／ｃｃ未満のタップ密度を有する、いわゆる「空気力学的に軽い呼吸可能粒子」の製造を教示している。Ｂａｔｙｃｋｙ他の第４欄、２１〜４５行目、および第７欄、４２〜６５行目を参照されたい。
Ｂａｔｙｃｋｙ他と同様に、Ｌｉｐｐ他は、米国特許第７，８０７，２００号において、０．４ｇ／ｃｃ未満のタップ密度を有する「空気力学的に軽い呼吸可能粒子」の製造を教示している。カルボキシラート部分、例えばクエン酸およびクエン酸ナトリウム、多価塩、例えば二価塩、ならびにリン脂質、例えば肺に内在するリン脂質の使用が教示されているＬｉｐｐ他の第４欄６５行目〜第５欄４７行目を参照されたい。０．４ｇ／ｃｃ未満のタップ密度により示されるとおり、３つの成分の存在および粒子の多孔性により、Ｌｉｐｐ他の配合剤が、活性剤を高濃度にして調製することは困難であろう。
平均粒径が１０μｍ未満の呼吸可能粒子の分散可能性を改善する別のアプローチは、全組成物の５０〜９９．９重量％の量での水溶性ポリペプチドの添加、または適切な賦形剤（アミノ酸賦形剤、例えばロイシンを含む）の添加を含む。 Ｅｌｊａｍａｌ他の米国特許第６，５８２，７２９号、第４欄、１２〜１９行目、および第５欄、５５行目〜第６欄、３１行目。しかしこのアプローチでは、一定量の粉末を用いて送達され得る活性剤の量が低下する。それゆえ、意図する治療結果を実現するのに、多量の乾燥粉末が必要となり、例えば多回吸入および／または複数回投与が必要となる場合がある。更に別のアプローチは、圧縮気体からの圧力など機械的な力を小粒子に加えて、投与時または投与直前に粒子間接着を破断するデバイスの使用を含む。例えば、Ｌｅｗｉｓ他への米国特許第７，６０１，３３６号、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ他への同第６，７３７，０４４号、Ａｓｈｕｒｓｔ他への同第６，５４６，９２８号、またはＪｏｈｎｓｔｏｎ他への米国特許出願第２００９０２０８５８２号を参照されたい。
上記方法のそれぞれに共有される更なる制約は、製造されるエアロゾルが、典型的には実質的な量の不活性担体、溶媒、乳化剤、噴射剤、および他の非薬物材料を含むということである。一般に、肺胞送達するのに十分小さい（例えば、５ミクロン未満、好ましくは３ミクロン未満の）呼吸可能乾燥粒子の効果的形成には、多量の非薬物材料が必要となる。しかしこれらの量の非薬物材料は、送達され得る活性薬物質の純度および量を低下させる作用もある。つまりこられの方法では、依然として、全身送達される患者に大用量の活性薬物を正確に誘導することが実質的に不可能である。
それゆえ、高分散可能な小粒径エアロゾルの形成が、依然として求められている。加えて、多量の薬物および少量の非薬物材料を含むエアロゾルを製造する方法が、必要とされている。最後に、患者に１または２回の小容量の呼吸で急速に単位投与量を投与させる方法が、必要とされている。
本発明は、１種以上の一価金属カチオン（Ｎａ＋など）を含有する呼吸可能乾燥粒子、およびその呼吸可能粒子を含有する乾燥粉末に関する。特に本発明の態様は、一価金属カチオン塩を乾燥粒子の少なくとも約３重量％の量で含む呼吸可能乾燥粒子を含有する呼吸可能乾燥粉末に関し、その呼吸可能乾燥粒子は、レーザ回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）により測定すると約１０ミクロン以下の体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）および約２未満の分散可能性比（１／４バール）を有する。１０％のロイシンと９０％のＮａＣｌとからなる、または６０％のロイシンと４０％のＮａＣｌとからなる呼吸可能乾燥粒子、および二価金属カチオンを乾燥粒子の３重量％以上の量で含有する呼吸可能乾燥粒子は、本発明には含まれない。好ましくは呼吸可能乾燥粒子は、約５．０ミクロン以下の体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する。
その呼吸可能乾燥粉末は、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳレーザ回折システムで１バールおよび４バールの分散設定で測定されると、約１．５未満の分散可能性比（１／４バール）を有することができる。その呼吸可能乾燥粉末は、少なくとも４５％の、５．６ミクロン未満の細粒分（ＦＰＦ）、および／または少なくとも３０％の、３．４ミクロン未満の細粒分（ＦＰＦ）、および／または少なくとも４５％の、５．０ミクロン未満の細粒分（ＦＰＦ）を有することができる。その呼吸可能乾燥粉末は、約５ミクロン以下の質量中位空気力学径（ＭＭＡＤ）を有することができる。
その呼吸可能乾燥粒子中に存在する一価金属カチオン塩は、水に０．５ｇ／Ｌ以上の溶解度、または２５℃、１バールの水に４００ｇ／Ｌ以上の溶解度を有することができる。幾つかの実施形態において、一価金属塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。好ましい塩としては、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせが挙げられる。他の好ましい塩としては、塩化カリウム、クエン酸カリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
その呼吸可能乾燥粉末は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を更に含むことができる。賦形剤は、任意の所望の量で存在することができる。幾つかの実施形態において、賦形剤は、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
その呼吸可能乾燥粉末は、０．４ｇ／ｃｃを超える、０．５ｇ／ｃｃを超える、または０．６ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有することができる。
所望なら、呼吸可能乾燥粉末は、薬学的活性剤を含むことができる。その薬学的活性剤は、呼吸可能乾燥粒子の成分であってもよく、または呼吸可能乾燥粒子とブレンドされてもよい。幾つかの実施形態において、薬学的活性剤は、抗生物質、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、コルチコステロイド、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施形態において、薬学的活性剤は、高分子である。例えば、その高分子は、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、ホルモン、または抗体であってもよい。
本発明の態様は、有効量の本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末を、それを必要とする患者の呼吸管に投与することを含む、呼吸器疾患を処置する方法にも関する。
本発明の態様は、有効量の本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末を、それを必要とする患者の呼吸管に投与することを含む、呼吸器疾患の急性増悪を処置または予防する方法にも関する。
本発明の態様は、有効量の本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末を、それを必要とする患者の呼吸管に投与することを含む、呼吸管の感染性疾患を処置または予防する方法にも関する。
本発明の態様は、治療における使用のため、そして本明細書に記載された疾患の処置または予防のための、本明細書に記載された乾燥粉末にも関する。
本明細書に記載されるのは、１種以上の一価金属カチオン（Ｎａ＋またはＫ＋など）を含有する呼吸可能乾燥粒子、およびその呼吸可能粒子を含有する乾燥粉末である。特に本発明の態様は、一価金属カチオン塩を乾燥粒子の少なくとも約３重量％の量で含む呼吸可能乾燥粒子を含有する呼吸可能乾燥粉末に関する。呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、薬学的活性剤（例えば、治療剤および／または予防剤）を更に含有することができる。例えば１種以上の活性剤が、１種以上の一価塩および場合により１種以上の賦形剤と共配合されて（例えば、共噴霧乾燥、共凍結乾燥、超臨界流体に基づく技術により加工されるなど）、呼吸可能乾燥粒子を生成する。別の実施例において、呼吸可能乾燥粉末は、１種以上の一価金属カチオンを含有する呼吸可能乾燥粒子で構成され、１種以上の薬学的活性剤を送達する担体粒子として（例えば、呼吸可能乾燥粒子と１種以上の薬学的活性剤とのブレンドとして）使用することができる。更なる実施例において、１種以上の活性剤は、１種以上の一価塩と共配合されて、呼吸可能乾燥粒子を生成する。これらの共配合された呼吸可能乾燥粒子（第一、第二などの活性剤を含む）は、それとして、または担体粒子として用いられて、１種以上の追加的活性剤（第二、第三、第四などの活性剤）を送達することができる。追加的活性剤（複数可）は、例えば、微粒子化形態であってもよい。１種以上の追加的活性剤（複数可）は、乾燥粒子、異なる活性剤（複数可）、またはそれらの組み合わせの中に共配合された同じ活性剤であってもよい。
適切な活性剤としては、非限定的に、粘膜活性もしくは粘膜溶解剤、界面活性剤、抗生物質、抗ウイルス薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、ステロイド、ワクチン、アジュバント、去痰薬、高分子、または嚢胞性線維症（ＣＦ）の慢性維持を補助する治療薬が挙げられる。好ましくは活性剤としては、非限定的に、ＬＡＢＡ（例えば、ホルモテロール、サルメテロール）、短時間作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、ＬＡＭＡ（例えば、チオトロピウム）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体（例えば、治療抗体）、ホルモン（例えば、インスリン）、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、およびそれらの組み合わせが挙げられる。乾燥粉末が、ＣＦの処置を意図するものならば、好ましい追加的活性剤は、短時間作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン）、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（例えば、ＤＮアーゼとしても既知のドルナーゼα）、ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、アミロライド）、およびそれらの組み合わせである。
本発明の呼吸可能乾燥粒子は、一般に小さく、分散可能であり、肺の局所作用のために、そして／または全身作用のため肺を通して吸収させるために、薬学的活性剤を、肺深部をはじめとする肺に投与するために用いることができる。その呼吸可能乾燥粒子は、大きく、分散可能であってもよい。
特定の実施形態において、本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、小さく、高度に分散可能であり、それらを吸入時に上気道および肺深部をはじめとする呼吸管に送達させ得る他の特性、例えば高分散可能性、流速非依存性、および／または最小限の口咽頭付着などを有する。したがって本明細書に記載された乾燥粉末および乾燥粒子は、局所または全身活性のための上気道または肺深部への薬学的活性剤送達に適している。
その呼吸可能乾燥粒子は、小さく、分散可能であることに加えて、一般に一価金属カチオン（例えば、Ｎａ＋またはＫ＋）が高密であり、そして／または薬学的活性剤が高密である。例えば乾燥粒子は、高割合の一価金属カチオン塩を含有することができ（即ち、一価金属カチオン塩が高密であってもよく）、そして／または解離して塩のモルあたり一価金属カチオンを２モル以上放出する一価金属カチオン塩を含有することができる。あるいは、または追加として、乾燥粒子は、高割合の、１種以上の薬学的活性剤を含有することができる。したがって幾つかの態様において、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）および／または活性剤が高密であってもよく、小さく、分散可能である。
別の態様において、呼吸可能乾燥粒子は、質量密度が高く（例えば、約０．４ｇ／ｃｃを超える、または少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃ以上、約０．５ｇ／ｃｃ以上、約０．５５ｇ／ｃｃ以上、約０．６ｇ／ｃｃ以上、約０．７ｇ／ｃｃ以上、もしくは約０．８ｇ／ｃｃ以上のタップ密度またはエンベロープ質量密度（ｅｎｖｅｌｏｐｅ ｍａｓｓ ｄｅｎｓｉｔｙ）を有する）、小さく、分散可能である。
呼吸可能乾燥粒子は、一般に小さく、例えばそれらは、約１０ミクロン未満、０．５ミクロン〜１０ミクロンの間、１ミクロン〜７ミクロンの間、または１ミクロン〜５ミクロンの間の幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する。場合により乾燥粉末のＭＭＡＤは、１０ミクロン未満、５ミクロン未満、０．５〜１０ミクロンの間、より好ましくは１〜５ミクロンの間、より好ましくは１〜３ミクロンの間、または３〜５ミクロンの間であってもよい。その粒子は、場合により、０．４ｇ／ｃｃを超える、０．４５ｇ／ｃｃを超える、０．５５ｇ／ｃｃを超える、０．４５ｇ／ｃｃ〜１．２ｇ／ｃｃの間、または０．５５ｇ／ｃｃ〜１．０ｇ／ｃｃの間のタップ密度またはエンベロープ質量密度を有する。それらも、一般に分散可能である。
呼吸可能乾燥粒子は、大きくてもよく、例えばそれらは、１０〜３０ミクロンの間、または１０ミクロン〜２０ミクロンの間のＶＭＧＤを有していてもよい。場合により乾燥粉末のＭＭＡＤは、０．５〜１０ミクロンの間、より好ましくは１〜５ミクロンの間であってもよい。その粒子は、場合により、０．０１ｇ／ｃｃ〜０．４ｇ／ｃｃの間、または０．０５ｇ／ｃｃ〜０．２５ｇ／ｃｃの間のタップ密度またはエンベロープ質量密度を有する。それらも、一般に分散可能である。
小さな粒子を含有し、空気中に分散可能で、好ましくは高密（例えば、一価金属カチオンおよび／または薬学的活性剤が高密）である呼吸可能乾燥粉末は、従来の英知からの逸脱である。粒径が減少するほど、粒子が凝集または集塊する傾向が高くなることは、周知である。例えば、Ｈｉｃｋｅｙ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ ａｓ Ａｅｒｏｓｏｌｓ”， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｕｇｕｓｔ， １９９４を参照されたい。
小さく、分散可能であり、高密である（例えば、一価金属カチオン（例えばナトリウム含有塩（複数可）、活性剤）が高密であり、そして／または質量密度が高い）本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、投与および／または治療使用に利点を提供する。例えば、対象が少量の乾燥粉末を吸入すると、所望の治療有効用量の活性剤を送達させることができる。したがって、ラクトース担体粒子を含有する粉末などの従来の乾燥粉末に比較して少量の粉末が、所望の用量の薬学的活性剤を送達するための投与に必要となろう。例えば、カプセル型またはブリスター型吸入器からの１または２回の吸入により、所望の用量を送達することができる。
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、小さく、対象の吸入の他の追加的エネルギー源を用いずに空気中に分散可能である、呼吸可能粒子を含有する呼吸可能乾燥粉末である。つまり呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子を用いて、粒子もしくは粉末中に多量の非活性成分（例えば、ラクトース担体粒子などの賦形剤）を含まずに、または機械的な力を加えて投与時もしくは投与直前に凝集もしくは集塊された粒子を破断するデバイスを使用することにより、活性剤を呼吸管に送達することができる。例えば、受動乾燥粉末吸入器などのデバイスを用いて、１種以上の一価カチオン塩および１種以上の本明細書に記載された活性剤で構成された乾燥粉末を送達してもよい。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、粒子または粉末中に任意の賦形剤（例えば、ロイシン）を含まない。
特定の実施形態において、本明細書において提供されるのは、二価金属カチオンが３重量％未満の量で存在する、マグネシウムまたはカルシウム含有塩などの二価金属カチオン塩を１種以上含有する呼吸可能乾燥粒子である。
一態様において、呼吸可能粒子は、小さく、高度に分散可能であるだけでなく、多量の、例えば乾燥粒子の５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上、９５重量％以上、９７重量％以上の活性剤を含有することができる。賦形剤が、呼吸可能乾燥粉末または粒子に含まれる場合、賦形剤は、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１２重量％以下、約１０重量％以下、約８重量％以下、約５重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下含まれていてもよい。
８ステージアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）により測定された、本発明の例示的乾燥粉末の空気力学粒径分布を示すグラフである。このグラフは、５種の乾燥粉末の全てが呼吸吸入可能な径であったことを示している。 ８ステージアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）により測定された、本発明の例示的乾燥粉末の空気力学粒径分布を示すグラフである。このグラフは、５種の乾燥粉末の全てが呼吸吸入可能な径であったことを示している。 ８ステージアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）により測定された、本発明の例示的乾燥粉末の空気力学粒径分布を示すグラフである。このグラフは、５種の乾燥粉末の全てが呼吸吸入可能な径であったことを示している。 アレルギー性喘息のオボアルブミン（ＯＶＡ）マウスモデルでの総細胞数（図２Ｂ）および好酸球数（図２Ｂ）の減少における、ＦＰ／ＳＸ（プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール）の一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。このグラフは、噴霧乾燥薬物（ＦＰ／ＳＸ）が依然として炎症を処置するのに効果的であることを示している。 アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルでの総細胞数（図３Ａ）および好酸球数（図３Ｂ）および気道過敏性（図３Ｃ）の低減における、ＦＰ／ＳＸの一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。このグラフは、噴霧乾燥薬物（ＦＰ／ＳＸ）が依然として炎症および気道過敏性の両方の処置に効果的であることを示している。 アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルでの気道過敏性の低減における、ＦＰ／ＳＸの一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。このグラフは、噴霧乾燥薬物（ＦＰ／ＳＸ）が依然として気道過敏性の処置に効果的であることを示している。 アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルでの気道過敏性の低減における、臭化チオトロピウム（ＴｉｏＢ）の一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。このグラフは、噴霧乾燥薬物（ＴｉｏＢ）が依然として気道過敏性の処置に効果的であることを示している。 アレルギー性喘息のイエチリダニ（ＨＤＭ）マウスモデルでの総細胞数（図６Ａ）および好酸球数（図６Ｂ）および気道過敏性（図６Ｃ）の低減における、ＦＰ／ＳＸの一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。このグラフは、噴霧乾燥薬物（ＦＰ／ＳＸ）が依然として炎症および気道過敏性の両方の処置に効果的であることを示している。 マウスモデルの細菌性肺炎をインビボで処置することにおけるシプロフロキサシンの一価カチオン系乾燥粉末配合剤（配合剤IV）の有効性を示すグラフである。このグラフは、噴霧乾燥シプロフロキサシンが、Ｐ．アエルギノサに対して活性であったことを示している。 マウスの血糖値を減少させることにおいて、それぞれ８％および５％の負荷量のインスリンの一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。 マウスの血糖値を減少させることにおいて、それぞれ８％および５％の負荷量のインスリンの一価カチオン系乾燥粉末配合剤の有効性を示すグラフである。 免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）をマウスの肺および血清の両方に送達する、ＩｇＧの一価カチオン粉末配合剤の能力を示すグラフである。これらのグラフは、大きなタンパク質および一価カチオン塩の噴霧乾燥配合剤を用いた、そのタンパク質の肺への送達が、実行可能であることを示している。
本発明は、１種以上の一価金属カチオン（Ｎａ＋など）を含有する呼吸可能乾燥粒子、およびその呼吸可能乾燥粒子を含有する乾燥粉末に関する。その乾燥粒子は、薬学的活性剤を更に含有することができ、または薬学的活性剤を送達する担体粒子として用いることができる。本発明の呼吸可能乾燥粒子は、一般に小さく、分散可能であり、肺の局所作用のために、または全身作用のため肺を通して吸収させるために、肺深部をはじめとする肺に薬学的活性剤を投与するために用いることができる。
その呼吸可能乾燥粒子は、小さく、分散可能であることに加えて、一般に一価金属カチオン（例えば、Ｎａ＋）が高密であり、そして／または薬学的活性剤が高密である。小さな粒子を含有し、空気中に分散可能で、好ましくは高密（例えば、一価金属カチオンおよび／または薬学的活性剤が高密）である、呼吸可能乾燥粉末は、従来の英知からの逸脱である。粒径が減少するほど、粒子が凝集または集塊する傾向が高くなることは、周知である。例えば、Ｈｉｃｋｅｙ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｆａｃｔｏｒｓ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ ａｓ Ａｅｒｏｓｏｌｓ”， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｕｇｕｓｔ， １９９４を参照されたい。
本明細書において提供されるのは、小さく、対象の吸入の他の追加的エネルギー源を用いずに空気中に分散可能である、呼吸可能粒子を含有する呼吸可能乾燥粉末である。つまり呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子を用いて、粒子もしくは粉末中に多量の非活性成分（例えば、ラクトース担体粒子などの賦形剤）を含まずに、または機械的な力を加えて投与時もしくは投与直前に凝集もしくは集塊された粒子を破断するデバイスを使用することにより、活性剤を呼吸管に送達することができる。
本発明の呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、一価金属カチオン（例えば、ナトリウム含有塩（複数可）および／または活性剤）が高密であってもよい。つまり一態様において、呼吸可能粒子は、小さく、高度に分散可能なだけでなく、多量の一価金属カチオンおよび／または薬学的活性剤を含有することができる。したがって、ラクトース担体粒子を含有する粉末などの従来の乾燥粉末に比較して少量の粉末が、所望の用量の薬学的活性剤を送達するための投与に必要となろう。例えば、カプセル型またはブリスター型吸入器からの１または２回の吸入により、所望の用量を送達することができる。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、小さく、高度に分散可能であり、それらを吸入時に上気道および肺深部をはじめとする呼吸管に送達させ得る他の特性、例えば高分散可能性、流速非依存性、および／または最小限の口咽頭付着などを有する。したがって本明細書に記載された乾燥粉末および乾燥粒子は、薬学的活性剤を局所または全身活性のために上気道または肺深部に送達させるのに適している。
定義
本明細書において用いられる用語「乾燥粉末」は、吸入デバイス中で分散され得て、続いて対象により吸入され得る、細密に分散された呼吸可能乾燥粒子を含有する組成物を指す。そのような乾燥粉末は、最大約２５％、最大約２０％、または最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含有してもよく、または水もしくは他の溶媒を実質的に含まなくてもよく、または無水であってもよい。
本明細書で用いられる用語「乾燥粒子」は、最大約２５％、最大約２０％、または最大約１５％の水もしくは他の溶媒を含有してもよく、または水もしくは他の溶媒を実質的に含まなくてもよく、または無水であってもよい呼吸可能粒子を指す。
本明細書において用いられる用語「呼吸可能な」は、対象において吸入により呼吸管への送達（例えば、肺送達）に適している乾燥粒子または乾燥粉末を指す。呼吸可能乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン未満の質量中位空気力学径（ＭＭＡＤ）を有する。
呼吸可能乾燥粒子を記載するために本明細書において用いられる用語「小さい」は、約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下の体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。ＶＭＧＤは、体積中位径（ＶＭＤ）、×５０、またはＤｖ５０と称してもよい。
本明細書において用いられる呼吸可能乾燥粒子の用語「投与」または「投与すること」は、呼吸可能乾燥粒子を対象の呼吸管に導入することを指す。
本明細書において用いられる用語「呼吸管」は、上部呼吸管（例えば、鼻孔、鼻腔、喉、および咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支および細気管支）および肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、および肺胞）を含む。
用語「分散可能な」は、呼吸可能エアロゾル中に放散される乾燥粉末または乾燥粒子の特徴を説明する技術用語である。乾燥粉末または乾燥粒子の分散可能性は、本明細書において、分散（即ち、レギュレータ）圧４バールで測定された体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）で割った、分散（即ち、レギュレータ）圧１バールで測定されたＶＭＧＤの商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された４バールでのＶＭＧＤで割った０．５バールでのＶＭＧＤの商、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された２バールでのＶＭＧＤで割った０．２バールでのＶＭＧＤの商、またはＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより測定された４バールでのＶＭＧＤで割った０．２バールでのＶＭＧＤの商、として表される。これらの商は、本明細書において、それぞれ「１バール／４バール」、「０．５バール／４バール」、「０．２バール／２バール」、および「０．２バール／４バール」と呼ばれ、分散可能性は、低い商に相関する。例えば１バール／４バールは、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより４バールで測定された呼吸可能乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤで割った、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザ回折システムにより測定された約１バールでのＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散装置（または同等の技術）のオリフィスから放出された同じ呼吸可能乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤを指す。つまり高度に分散可能である乾燥粉末または乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バールまたは０．５バール／４バール比を有することになる。高度に分散可能な粉末は、一緒になって集塊、凝集または集合する傾向が低く、そして／または一緒になって集塊、凝集または集合すると、吸入器から放出されて対象により呼吸されると容易に分散または脱塊される。分散可能性は、吸入器から放出されたサイズを流速の関数として測定することにより、評価することもできる。ＶＭＧＤは、体積中位径（ＶＭＤ）、×５０、またはＤｖ５０と称してもよい。
本明細書において用いられる用語「ＦＰＦ（＜５．６）」、「ＦＰＦ（＜５．６ミクロン）」および「５．６ミクロン未満の細粒分」は、５．６ミクロン未満の空気力学径を有する乾燥粒子の試料の分率を指す。例えばＦＰＦ（＜５．６）は、２ステージ折り畳み式アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）のステージ１および採取フィルターに付着した呼吸可能乾燥粒子の質量を、機器に送達されるカプセル中で計量された呼吸可能乾燥粒子の質量で割ることにより、決定することができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）」（式中、ＴＤは、総用量を意味する）として識別されてもよい。８ステージＡＣＩを用いて、類似の測定を実施することができる。８ステージＡＣＩのカットオフは、標準の６０Ｌ／分流速では異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）は、８ステージの完全なデータセットから外挿することができる。８ステージＡＣＩの結果は、ＦＰＦを測定するカプセルの代わりにＡＣＩ中で採取された用量を用いて、ＵＳＰ法により計算することもできる。
本明細書において用いられる用語「ＦＰＦ（＜５．０）」、「ＦＰＦ＜５μｍ」、「ＦＰＦ（＜５．０ミクロン）」および「５．０ミクロン未満の細粒分」は、５．０マイクロメータ未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子の質量分率を指す。例えばＦＰＦ（＜５．０）は、８ステージの完全なデータセットから外挿することにより、標準の６０Ｌ／分流速で８ステージＡＣＩを用いて決定することができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」（式中、ＴＤは、総用量を意味する）として識別されてもよい。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、またはＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ粒径分析計により与えられたような幾何学径分布と併せて使用する場合には、「ＦＰＦ（＜５．０）」は、５．０マイクロメータ未満の幾何学径を有する呼吸可能乾燥粒子の質量分率を指す。
本明細書において用いられる用語「ＦＰＦ（＜４．４）」、「ＦＰＦ＜４．４μｍ」、「ＦＰＦ（＜４．４ミクロン）」および「４．４ミクロン未満の細粒分」は、４．４マイクロメータ未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子の質量を指す。例えばＦＰＤ＜４．４μｍは、標準の６０Ｌ／分流速で８ステージＡＣＩを用い、ＡＣＩ内で操作された単一用量の粉末の、フィルターならびにステージ６、５、４、３、および２に付着された質量を合計することにより、決定することができる。
本明細書において用いられる用語「ＦＰＦ（＜３．４）」、「ＦＰＦ（＜３．４ミクロン）」および「３．４ミクロン未満の細粒分」は、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子の質量分率を指す。例えばＦＰＦ（＜３．４）は、２ステージ折り畳み式ＡＣＩの採取フィルターに付着した呼吸可能乾燥粒子の質量を、機器に送達されるカプセル中で計量された呼吸可能乾燥粒子の合計質量で割ることにより、決定することができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４）」（式中、ＴＤは、総用量を意味する）として識別されてもよい。８ステージＡＣＩを用いて、類似の測定を実施することができる。８ステージＡＣＩの結果は、ＦＰＦを測定するカプセルの代わりにＡＣＩ中で採取された用量を用いて、ＵＳＰ法により計算することもできる。
本明細書において用いられる用語「ＦＰＦ（＜５．０）」、ＦＰＦ（＜５．０ミクロン）」および「５．０ミクロン未満の細粒分」は、５．０ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子の質量分率を指す。例えばＦＰＦ（＜５．０）は、８ステージの完全なデータセットから外挿することにより、標準の６０Ｌ／分流速で８ステージＡＣＩを用いることにより測定することができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」（式中、ＴＤは、総用量を意味する）として識別されてもよい。
本明細書において用いられる用語「放出用量」または「ＥＤ」は、発射または分散事象の後に適切な吸入デバイスからの薬物配合剤の送達の指標を指す。より具体的には、乾燥粉末配合剤では、ＥＤは、単位用量パッケージから引き出され、吸入デバイスのマウスピースを出る粉末のパーセンテージの測定項目である。ＥＤは、名目上の用量（即ち、発射の前に適切な吸入デバイスに入れられた単位用量あたりの粉末の質量）に対する、吸入デバイスにより送達された用量の比として定義される。ＥＤは、実験的に測定されたパラメータであり、ＵＳＰ Ｓｅｃｔｉｏｎ ６０１ Ａｅｒｏｓｏｌｓ， Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ， Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ， Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， １３ｔｈ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ， ２２２−２２５， ２００７の方法を用いて決定することができる。この方法では、患者の投与量を模倣するために設定されたインビトロデバイスが利用される。
本明細書において用いられる用語「カプセルから放出される粉末質量」または「ＣＥＰＭ」は、吸入操作の間にカプセルまたは用量単位容器から放出される乾燥粉末配合剤の量を指す。ＣＥＰＥＭは、典型的には吸入操作の前後にカプセルを計量して除去された粉末配合剤の質量を決定することにより、重量分析で測定される。ＣＥＰＭは、除去された粉末の質量としてミリグラムで、または吸入操作前のカプセル中の初期充填粉末質量のパーセンテージとして表すことができる。
本明細書において用いられる用語「有効量」は、所望の治療または予防効果を実現するのに必要となる活性剤の量、例えば、負荷された病原（例えば、細菌、ウイルス）を減少させる、症状（例えば、発熱、咳、くしゃみ、鼻水、下痢など）を低減する、感染の発生を低減する、ウイルス複製を低減する、または呼吸器機能の増悪を改善もしくは予防する（例えば、１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）、および／または努力肺活量の割合としての１秒間の努力呼気量ＦＥＶ１（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）を改善する、気管支収縮を低減する）、薬学的活性剤の効果的血清濃度を生じる、粘膜繊毛クリアランスを増加させる、総炎症細胞数を減少させる、または炎症細胞数のプロファイルを調整する、のに十分となる量を指す。特定の使用のための実際の有効量は、特定の乾燥粉末または乾燥粒子、投与様式、ならびに対象の年齢、体重、一般的健康状態、ならびに処置される症状または状態の重症度に応じて変動する可能性がある。投与される乾燥粉末および乾燥粒子の適切な量、および特定の患者ごとの投与計画は、これらおよび他の判断に基づいて当該技術分野の医師により決定することができる。
本明細書において用いられる用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、賦形剤が、肺に対する有意な有害な毒性作用を与えずに、肺に取り込まれ得ることを意味する。そのような賦形剤は、米国食品医薬品局により一般に安全とみなされている（ＧＲＡＳ）。
本明細書における塩（例えば、ナトリウム含有塩）の全ての参照が、塩の無水形態および全ての水和形態を含む。
全ての重量％が、乾量基準により示されている。
乾燥粉末および乾燥粒子
本発明の態様は、１種以上の一価金属カチオン塩、好ましくは１種以上のナトリウム塩および／またはカリウム塩を含有する呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子に関する。
化学組成
一態様において、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、１種以上の一価金属カチオン塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩および／またはリチウム塩を含有するが、薬学的活性剤は含有しない。これらのタイプの呼吸可能乾燥粒子は、薬学的活性剤を局所もしくは全身送達のために呼吸管（例えば、肺）に送達する担体粒子として用いることができる。例えば、このタイプの呼吸可能乾燥粒子は、例えば微粒子化粉末の形態で、薬学的活性剤とブレンドされて、本発明の乾燥粉末を製造することができる。
別の態様において、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、１種以上の一価金属カチオン塩、例えばナトリウム塩および／またはカリウム塩を含有し、薬学的活性剤を更に含有する。これらのタイプの呼吸可能乾燥粒子は、例えば本明細書に記載された、一価金属カチオン塩、薬学的活性剤および場合により賦形剤を含有する供給原料を噴霧乾燥することにより、調製することができる。このタイプの乾燥粒子を用いて、薬学的活性剤を局所または全身送達のために呼吸管（例えば、肺）に送達することができる。
更なる態様において、呼吸可能乾燥粒子は、１種以上の一価金属カチオン塩および１種以上の活性剤を含有する。これらの乾燥粒子は、追加的に１種以上の活性剤と、例えばブレンディングにより混和して、呼吸可能乾燥粉末を形成させることができる。
本発明は、１０％ロイシンと９０％ＮａＣｌとからなる、または６０％ロイシンと４０％ＮａＣｌとからなる呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子を排除する。本発明は、二価金属カチオン（例えば、塩の形態で）を３重量％以上の量で含有する、または二価金属カチオン塩を５％以上の量で含有する、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子も除外する。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、塩化ナトリウムを含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸を含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、リン酸カリウムを含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、硫酸カリウムを含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、賦形剤としてのリン脂質を含まない。リン脂質の幾つかの例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）および１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）が挙げられる。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、活性剤としての界面活性剤を含まない。界面活性剤の幾つかの例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）および１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）などのリン脂質が挙げられる。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、賦形剤としてのラクトースを含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、賦形剤としてのロイシンを含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、賦形剤としてのマンニトールを含まない。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、二価塩を含まない。二価塩の例としては、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
好ましい一価金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）は、以下の特徴の１つ、または好ましくは２つ以上を有する：（ｉ）呼吸可能乾燥粉末に加工され得る、（ii）乾燥粉末形態で十分な物理化学的安定性を有していて、分散可能であり高湿度への暴露などの一定範囲の条件で物理的に安定している粉末の製造が容易である、（iii）肺内での付着時に急速に溶解を受け、例えば一価金属塩のカチオンの質量の半量が、３０分未満、１５分未満、５分未満、２分未満、１分未満、または３０秒未満で溶解し得る、そして（iv）非常に低い耐容性または有害事象をもたらし得る特性、例えば溶液の有意な発熱または吸熱（ΔＨ）、例えば約−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満または約１０ｋｃａｌ／ｍｏｌを超えるΔＨを有さない。どちらかといえば、好ましいΔＨは、約−９ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約９ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−８ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約８ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−７ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約７ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−６ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約６ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−５ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約５ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−４ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約４ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−３ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約３ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−２ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約２ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、約−１ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約１ｋｃａｌ／ｍｏｌの間、または約０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
適切なナトリウム、カリウムおよびリチウム塩は、所望の溶解度特性を有することができる。一般に高度または中等度の可溶性ナトリウムおよびカリウム塩が、好ましい。例えば呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末に含有されるナトリウムおよびカリウム塩は、室温（２０〜３０℃）および１バールで蒸留水に少なくとも約０．４ｇ／Ｌ、少なくとも約０．８５ｇ／Ｌ、少なくとも約０．９０ｇ／Ｌ、少なくとも約０．９５ｇ／Ｌ、少なくとも約１．０ｇ／Ｌ、少なくとも約２．０ｇ／Ｌ、少なくとも約５．０ｇ／Ｌ、少なくとも約６．０ｇ／Ｌ、少なくとも約１０．０ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、少なくとも約１２０ｇ／Ｌ、少なくとも約５００ｇ／Ｌ、少なくとも約７００ｇ／Ｌまたは少なくとも約１０００ｇ／Ｌの溶解度を有することができる。好ましくはナトリウムおよびカリウム塩は、約０．９０ｇ／Ｌを超える、約２．０ｇ／Ｌを超える、または約９０ｇ／Ｌを超える溶解度を有する。あるいは、呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末に含有されるナトリウムおよびカリウム塩は、室温（２０〜３０℃）および１バールで蒸留水に少なくとも約０．４ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌの間、約１．０ｇ／Ｌ〜約１２０ｇ／Ｌの間、５．０ｇ／Ｌ〜約５０ｇ／Ｌの間の溶解度を有することができる。
本発明の呼吸可能乾燥粒子中に存在し得る適切なナトリウム塩としては、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、二リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましい態様において、乾燥粉末および乾燥粒子は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはこれらの塩の任意の組み合わせを含む。別の好ましい態様において、乾燥粉末および乾燥粒子は、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはこれらの塩の任意の組み合わせを含む。別の態様において、乾燥粉末および乾燥粒子は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウムまたはこれらの塩の任意の組み合わせを含む。
適切なカリウム塩としては、例えば、塩化カリウム、クエン酸カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム、亜硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、硫酸カリウム、重亜硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウムおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。例えば乾燥粉末および乾燥粒子は、塩化カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウムまたはこれらの塩の任意の組み合わせを含む。好ましい態様において、乾燥粉末および乾燥粒子は、塩化カリウムおよび／またはクエン酸カリウムを含む。
適切なリチウム塩としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸リチウム、乳酸リチウム、クエン酸リチウム、アスパラギン酸リチウム、グルコン酸リチウム、リンゴ酸リチウム、アスコルビン酸リチウム、オロト酸リチウム、コハク酸リチウムおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、組成物中に高パーセンテージのナトリウム塩および／またはカリウム塩を含有することができ、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）および／またはカリウムカチオン（Ｋ＋）が高密度であってもよい。乾燥粒子は、３重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、２０重量％以上、２５重量％以上、３０重量％以上、３５重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、７５重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、または９５重量％以上のナトリウム塩またはカリウム塩を含有していてもよい。
あるいは、または加えて、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、呼吸可能乾燥粒子の少なくとも約３重量％の量で一価カチオン（例えば、Ｎａ＋またはＫ＋）を提供する、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）を含有することができる。例えば本発明の呼吸可能乾燥粒子は、呼吸可能乾燥粒子の少なくとも約５重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％または少なくとも約７０重量％の量で、Ｎａ＋またはＫ＋を提供するナトリウム塩またはカリウム塩を含むことができる。
幾つかの実施形態において、乾燥粒子は、小さく、分散可能であり、好ましくは一価金属カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム）が高密であり、一価金属カチオン塩が高密で（例えば、一価金属カチオン塩を少なくとも約３０％または少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）含有する）、そして／または活性剤が高密である。本発明の更なる態様において、乾燥粒子は、小さく、分散可能であり、質量密度（例えば、タップ密度、エンベロープ質量密度）が高い。この最後の態様において、その粒子は、一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム、カリウム）が高密であってもよく、または配合剤中に少量の金属カチオン塩を有していてもよい。
所望なら、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、ナトリウム塩および／またはカリウム塩に加えて、１種以上の他の塩、例えば元素マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、ケイ素、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、コバルト、ニッケル、銅、マンガン、亜鉛、スズ、銀などの１種以上の非毒性塩を含有する。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子中に存在し得る適切なマグネシウム塩としては、例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリンマグネシウム、オロト酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、ナフテン酸マグネシウム、アセチルアセトン酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、六フッ化ケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウムまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましい態様において、乾燥粉末または乾燥粒子は、硫酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、および炭酸マグネシウムを含む。好ましマグネシウム塩は、硫酸マグネシウムおよび乳酸マグネシウムである。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子中に存在し得る適切なカルシウム塩としては、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどが挙げられる。特定の好ましい態様において、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび／または塩化カルシウムを含有しない。
本発明の呼吸可能乾燥粒子が、二価金属カチオン塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および一価カチオン塩を含有する場合、１種以上の塩の成分としての二価カチオンが、乾燥粒子の５重量％未満、乾燥粒子の３重量％未満、乾燥粒子の０．０１〜約２．９重量％の間、または乾燥粒子の０．１〜約２．９重量％の間の量で存在する。
本発明の呼吸可能乾燥粒子は、呼吸可能乾燥粒子の約１〜約２０重量％、呼吸可能乾燥粒子の約２１〜約６０重量％、または呼吸可能乾燥粒子の約６１〜約１００重量％の総量で、１種以上の一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩および／またはカリウム塩）を含有することができる。例えば、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、呼吸可能乾燥粒子の約１〜約５重量％の間、約５〜約２５重量％の間、約５〜約１５重量％の間、約２１〜約５０重量％の間、約２１〜約４０重量％の間、約３０〜約４０重量％の間、約３０〜約５０重量％の間、約６１〜約９９重量％の間、約６１〜約９０重量％の間、約７０〜約１００重量％の間、約７０〜約９９重量％の間、または約８０〜約９９重量％の間の総量で、１種以上の一価金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩および／またはカリウム塩）を含むことができる。
所望なら、本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子は、生理学的または薬学的に許容し得る賦形剤を含むことができる。例えば薬学的に許容し得る賦形剤は、単独または任意の所望の組み合わせで、吸入治療のための有用な賦形剤であることが当該技術分野で既知の標準の炭水化物、糖アルコール、およびアミノ酸のいずれかを含む。これらの賦形剤は、一般に、比較的自由流動性のある微粒子であり、水との接触時に増粘または重合せず、分散粉末として吸入された場合に毒性学的に無害であり、所望の生理学的作用に有害な影響を及ぼす様式で活性剤と有意に相互作用することがない。これに関連して有用な炭水化物賦形剤としては、単糖類および多糖類が挙げられる。代表的な単糖類としては、デキストロース（無水および一水和物；グルコースおよびグルコース一水和物とも呼ばれる）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの炭水化物賦形剤が挙げられる。代表的な二糖類としては、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどが挙げられる。代表的な三糖類としては、ラフィノースなどが挙げられる。他の炭水化物賦形剤としては、マルトデキストリンが挙げられ、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを、所望なら用いることができる。代表的な糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
適切なアミノ酸賦形剤は、標準の薬学的加工技術のもとで粉末を形成する天然由来アミノ酸のいずれかを含み、非極性（疎水性）アミノ酸および極性（非電荷、正電荷および負電荷）アミノ酸が挙げられ、そのようなアミノ酸は、医薬等級であり、米国食品医薬品局により一般に安全とみなされている（ＧＲＡＳ）。非極性アミノ酸の代表的例としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。極性非電荷アミノ酸の代表的例としては、システイン、グリシン、グルタミン、セリン、トレオニン、およびチロシンが挙げられる。極性正電荷アミノ酸の代表的例としては、アルギニン、ヒスチジンおよびリシンが挙げられる。負電荷アミノ酸の代表的例としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。これらのアミノ酸は、ＤもしくはＬ光学異性体形態、またはその２種の形態の混合物であってもよい。これらのアミノ酸は、一般に、 Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ, ＭＯなど、医薬等級の製品を提供する商業的供給業者から入手できる。
ＤもしくはＬ光学形態、またはその２形態の混合物の好ましいアミノ酸賦形剤、例えば疎水性アミノ酸ロイシンは、本発明の呼吸可能乾燥粒子の約９９重量％以下の量で、その乾燥粒子中に存在することができる。例えば本発明の呼吸可能乾燥粒子は、約０．１〜約１０重量％、約５〜約３０重量％、約１０〜約２０重量％、約５〜約２０重量％、約１１〜約５０重量％、約１５〜約５０重量％、約２０〜約５０重量％、約３０〜約５０重量％、約１１〜約４０重量％、約１１〜約３０重量％、約１１〜約２０重量％、約２０〜約４０重量％、約５１〜約９９重量％、約６０〜約９９重量％、約７０〜約９９重量％、約８０〜約９９重量％、約５１〜約９０重量％、約５１〜約８０重量％、約５１〜約７０重量％、約６０〜約９０重量％、約７０〜約９０重量％、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１８重量％以下、約１６重量％以下、約１５重量％以下、約１４重量％以下、約１３重量％以下、約１２重量％以下、約１１重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量で、アミノ酸ロイシンを含有することができる。
好ましい炭水化物賦形剤、例えばマルトデキストリンおよびマンニトールは、本発明の呼吸可能乾燥粒子の約９９重量％以下の量で、その乾燥粒子中に存在することができる。例えば本発明の呼吸可能乾燥粒子は、約０．１〜約１０重量％、約５〜約３０重量％、約１０〜約２０重量％、約５〜約２０重量％、約１１〜約５０重量％、約１５〜約５０重量％、約２０〜約５０重量％、約３０〜約５０重量％、約１１〜約４０重量％、約１１〜約３０重量％、約１１〜約２０重量％、約２０〜約４０重量％、約５１〜約９９重量％、約６０〜約９９重量％、約７０〜約９９重量％、約８０〜約９９重量％、約５１〜約９０重量％、約５１〜約８０重量％、約５１〜約７０重量％、約６０〜約９０重量％、約７０〜約９０重量％、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１８重量％以下、約１６重量％以下、約１５重量％以下、約１４重量％以下、約１３重量％以下、約１２重量％以下、約１１重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量で、マルトデキストリンを含有することができる。
幾つかの好ましい態様において、乾燥粒子は、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトール、およびそれらの任意の組み合わせから選択される賦形剤を含有する。特定の実施形態において、賦形剤は、ロイシン、マルトデキストリン、またはマンニトールである。
本発明の態様は、１種以上の一価金属カチオン塩、例えばナトリウム塩および／またはカリウム塩を含有するが薬学的活性剤を含有せず、粉末形態の（例えば、微粒子化された）薬学的活性剤とブレンドされる、呼吸可能乾燥粒子を含有する呼吸可能乾燥粉末を含む。これらの粒子は、担体粒子として用いることができる。呼吸可能乾燥粉末は、本明細書に記載された薬学的活性剤のいずれかなど、任意の所望な薬学的活性剤を含むことができる。
本発明の態様は、１種以上の一価金属カチオン塩、例えばナトリウム塩および／またはカリウム塩を含有し、本明細書に記載された薬学的活性剤のいずれかなど、薬学的活性剤を共配合剤中に更に含有する、呼吸可能乾燥粒子を含む。
呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子中での使用に適した薬学的活性剤としては、粘膜活性もしくは粘膜溶解剤、界面活性剤、抗生物質、抗ウイルス薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、ステロイド、ワクチン、アジュバント、去痰薬、高分子、または嚢胞性線維症（ＣＦ）の慢性維持を補助する治療薬が挙げられる。
好ましくは活性剤としては、非限定的に、ＬＡＢＡ（例えば、ホルモテロール、サルメテロール）、短時間作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、ＬＡＭＡ（例えば、チオトロピウム）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体（例えば、治療抗体）、ホルモン（例えば、インスリン）、ケモカイン、サイトカイン、増殖因子、およびそれらの組み合わせが挙げられる。乾燥粉末が、ＣＦの処置を意図する場合、好ましい追加的活性剤は、短時間作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン）、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（例えば、ＤＮアーゼとしても既知のドルナーゼα）、ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、アミロライド）、およびそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、薬学的活性剤（複数可）は、本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子とブレンドされてもよく、または記載された通り共配合（例えば、噴霧乾燥）されてもよい。
幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、バイオフィルムを破壊および／または分散させる薬剤を含有することができる。バイオフィルムの破壊および／または分散を促進する薬剤の適切な例としては、特定のアミノ酸立体異性体、例えば、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−チロシン、Ｄ−トリプトファンなどが挙げられる。（Ｋｏｌｏｄｋｉｎ−Ｇａｌ， Ｉ．， Ｄ． Ｒｏｍｅｒｏ， ｅｔ ａｌ． ”Ｄ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ｂｉｏｆｉｌｍ ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２８（５９７８）：６２７−６２９）例えば、本明細書に記載されたロイシンを含有する乾燥粉末中のロイシンの全てまたは一部が、Ｄ−ロイシンであってもよい。
適切な粘膜活性または粘膜溶解剤の例としては、ＭＵＣ５ＡＣおよびＭＵＣ５Ｂムチン、ＤＮアーゼ、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、システイン、ナシステリン、ドルナーゼα、ゲルソリン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、Ｐ２Ｙ２アゴニスト（例えば、ＵＴＰ、ＩＮＳ３６５）、ネドクロミルナトリウム、高張生理食塩水、およびマンニトールが挙げられる。
適切な界面活性剤としては、Ｌ−α−ホスファチジルコリンジパルミトイル（ＤＰＰＣ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホーＬ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、表面活性脂肪、酸、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ８５）、グリココラート、サーファクチン、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、およびアルキル化糖が挙げられる。
所望なら、呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、抗生物質を含有することができる。抗生物質は、任意の所望の細菌感染を処置するのに適する可能性がある。抗生物質を含有する呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、患者内または患者間の感染の広がりを低減するのに用いることができる。例えば、細菌性肺炎またはＶＡＴを処置するための呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエリスロマイシン）などの抗生物質、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、チゲサイクリン）、フルオロキノロン（例えば、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシンおよびモシフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソン、セデフォタキシム（ｄｅｆｏｔａｘｉｍｅ）、セファタジジム、セフェピム）、場合によりβ−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、スルバクタム、タゾバクタム、およびクラブラン酸）を併用するペニシリン（例えば、アモキシシリン、アモキシシリンとクラブラネートとの併用、アンピシリン、ピペラシリン、およびチカルシリン）、例えばアンピシリン−スルバクタム、ピペラシリン−タゾバクタムおよびチカルシリンとクラブラネートとの併用、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシン）、ペネムまたはカルバペネム（例えば、ドリペネム、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、バンコマイシン、グリコペプチド抗生物質（例えば、テラバンシン）、ツベルクロシス−マイコバクテリウム抗生物質などの抗生物質を更に含むことができる。
所望なら、呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、マイコバクテリウム・ツベルクロシスなどの抗酸菌の感染を処置する薬剤を含有することができる。抗酸菌（例えば、Ｍ．ツベルクロシス）の感染を処置するのに適切な薬剤としては、アミノグリコシド（例えば、カプレオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン）、イソジアニド（ｉｓｏｚｉａｎｉｄ）およびイソジアニド類似体（例えば、エチオナミド）、アミノサリチラート、シクロセリン、ジアリルキノリン、エタンブトール、ピラジナミド、プロチオナミド、リファムピンなどが挙げられる。
所望なら、呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、適切な抗ウイルス薬、例えばオセルタミビル、ザナマビル、アマンチジン、リマンタジン、リバビリン、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカビル、Ｃｙｔｏｇａｍ（登録商標）（サイトメガロウイルス免疫グロブリン）、プレコナリル、ルピントリビル、パリビズマブ、モタビズマブ、シタラビン、ドコサノール、デノチビル、シドフォビル、およびアシクロビルなどの適切な抗ウイルス薬を含有することができる。呼吸可能乾燥粒子および呼吸可能乾燥粉末は、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、またはリマンタジンなどの適切な抗インフルエンザ薬を含有することができる。
適切な抗ヒスタミン薬としては、クレマスチン、アザラスチン（ａｓａｌａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン、フェキソフェナジンなどが挙げられる。
適切な鎮咳剤としては、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチナール（ｃｌｏｂｕｔｉｎａｌ）、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ジブナート、フェドリレート、グラウシン、オキサルアミン（ｏｘａｌａｍｉｎｅ）、ピペリジオン、コデインなどのオピオド（ｏｐｉｏｄ）などが挙げられる。
適切な気管支拡張剤としては、短時間作用性β２アゴニスト、長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、ＬＡＢＡとＬＡＭＡとの組み合わせ、メチルキサンチン、短時間作動性抗コリン薬（短時間作動性抗ムスカリン薬と呼ばれる場合もある）、長時間作動性気管支拡張剤などが挙げられる。
適切な短時間作用性β２アゴニストとしては、アルブテロール、エピネフリン、ピルブテロール、レバルブテロール、メタプロテロノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｏｎｏｌ）、マックスエア（ｍａｘａｉｒ）などが挙げられる。
アルブテロール硫酸配合剤（サルブタモールとも呼ばれる）の例としては、Ｉｎｓｐｉｒｙｌ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｌｃ）、Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ＳＡＮＤＯＺ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａｓｍａｓａｌ Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ Ｐｌｃ）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｌｃ）、Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ＧＬＡＮＤ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｌｃ）、Ａｉｒｏｍｉｒ（登録商標）（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、ＰｒｏＡｉｒ ＨＦＡ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、Ｓａｌａｍｏｌ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Iｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、Ｉｐｒａｍｏｌ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）、Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ Ｓｕｌｆａｔｅ ＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）などが挙げられる。エピネフリンの例としては、Ｅｐｉｎｅｐｈｉｎｅ Ｍｉｓｔ ＫＩＮＧ（Ｋｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）などが挙げられる。酢酸ピルブテロールなどのピルブテロールの例としては、Ｍａｘａｉｒ（登録商標）（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）などが挙げられる。レバルブテロールの例としては、Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標）（Ｓｅｐｒａｃｏｒ）などが挙げられる。硫酸メタプロテロノールなどのメタプロテロノール配合剤の例としては、Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。
適切なＬＡＢＡとしては、サルメテロール、ホルモテロールおよび異性体（例えば、アルホルモテロール）、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標））、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バムブテロール、ミルベテロール、オロダテロールなどが挙げられる。
サルメテロール配合剤の例としては、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｌｃ）などのキシナホ酸サルメテロール、Ｉｎａｓｐｉｒ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ａｄｖａｉｒ Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ， Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ）、Ｐｌｕｓｖｅｎｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、ＶＲ３１５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ， Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）などのサルメテロールが挙げられる。ホルメテロールおよび異性体（例えば、アルホルモテロール）の例としては、Ｆｏｓｔｅｒ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）、Ａｔｉｍｏｓ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ.ｐ．Ａ， Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）、ＭＦＦ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）、Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ ＨＦＡ （ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）， Ｏｘｉｓ（登録商標）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｏｘｉｓ ｐＭＤＩ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標） Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ， Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ， Ｍｅｒｃｋ）、Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ， ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＶＲ６３２ （Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）、ＭＦＦ２５８（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ， Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）Ｃｏｍｂｏ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ， Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ， Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ）、Ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ Ｆｕｒｏａｔｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）などが挙げられる。クレンブテロールの例としては、Ｖｅｎｔｉｐｕｌｍｉｎ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）などが挙げられる。ツロブテロールの例としては、Ｈｏｋｕｎａｌｉｎ Ｔａｐｅ（Ａｂｂｏｔｔ Ｊａｐａｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｍａｒｕｈｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）などが挙げられる。ビランテロールの例としては、Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、ＧＳＫ６４２４４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）などが挙げられる。インダカテロールの例としては、ＱＡＢ１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）、ＱＭＦ１４９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）などが挙げられる。カルモテロールの例としては、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｅ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．， 三菱田辺製薬株式会社）、ＣＨＦ５１８８（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）などが挙げられる。硫酸イソプロテレノールの例としては、Ａｌｕｄｒｉｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。プロカテロールの例としては、Ｍｅｐｔｉｎ ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ （Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）などが挙げられる。バンブテロールの例としては、Ｂａｍｂｅｃ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）などが挙げられる。ミルベテロールの例としては、ＧＳＫ１５９７９７Ｃ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、ＴＤ３３２７（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ）などが挙げられる。オロダテロールの例としては、ＢＩ１７４４ＣＬ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。
ＬＡＭＡの例としては、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、塩化トロスピウム、グリコピロラート、アクリジニウム、イプラトロピウムなどが挙げられる。
チオトロピウム配合剤の例としては、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ， Ｐｆｉｚｅｒ）などが挙げられる。グリコピロラートの例としては、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）Ｆｏｒｔｅ （Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＮＶＡ２３７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などが挙げられる。アクリジニウムの例としては、Ｅｋｌｉｒａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂａｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ａｌｍｉｒａｌｌ）などが挙げられる。
ＬＡＢＡとＬＡＭＡとの組み合わせの例としては、インダカテロールとグリコピロラート、ホルモテロールとグリコピロラート、インダカルテロールとチオトロピウム、オロダテロールおよびチオトロピウム、ビランテロールとＬＡＭＡなどが挙げられる。ホルモテロールとグリコピロラートとの組み合わせの例としては、ＰＴ００３（Ｐｅａｒｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などが挙げられる。オロダテロールとチオトロピウムとの組み合わせの例としては、ＢＩ１７４４とＳｐｉｒｖａ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）などが挙げられる。ビランテロールとＬＡＭＡとの組み合わせの例としては、ＧＳＫ５７３７１９とＧＳＫ６４２４４４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）などが挙げられる。
インダカテロールとグリコピロラートとの組み合わせの例としては、ＱＶＡ１４９Ａ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などが挙げられる。
メチルキサンチンの例としては、アミノフィリン、エフェドリン、テオフィリン、オキシトリフィリンなどが挙げられる。
アミノフィリン配合剤の例としては、Ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。エフェドリンの例としては、Ｂｒｏｎｋａｉｄ（登録商標）（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、Ｂｒｏｎｃｈｏｌａｔｅ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｔｅｄｒａｌ ＳＡ（登録商標）、Ｍａｒａｘ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）などが挙げられる。テオフィリンの例としては、Ｅｕｐｈｙｌｌｉｎ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ）、Ｔｈｅｏ−ｄｕｒ （Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ， Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）などが挙げられる。オキシトリフィリンの例としては、Ｃｈｏｌｅｄｙｌ ＳＡ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）などが挙げられる。
短時間作用性抗コリン薬の例としては、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウムが挙げられる。
臭化イプラトロピウム配合剤の例としては、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）／Ａｐｏｖｅｎｔ／Ｉｎｐｒａｔｒｏｐｉｏ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、Ｉｐｒａｍｏｌ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）などが挙げられる。臭化オキシトロピウムの例としては、Ｏｘｉｖｅｎｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。
適切な抗炎症剤としては、ロイコトリエン阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、その他の抗炎症剤などが挙げられる。
適切なロイコトリエン阻害剤としては、モンテルカスト配合剤（シスチニルロイコトリエン阻害剤）、マシルカスト、ザフィルルカスト（ロイコトリエンＤ４およびＥ４受容体阻害剤）、プランルカスト、ジロートン（５−リポキシゲナーゼ阻害剤）などが挙げられる。
モンテルカスト（シスチニルロイコトリエン阻害剤）の例としては、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、Ｌｏｒａｔａdｉｎｅ、Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ ｓｏｄｉｕｍ ＳＣＨＥＲＩＮＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＭＫ０４７６Ｃ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）などが挙げられる。マシルカストの例としては、ＭＣＣ８４７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）などが挙げられる。ザフィルルカスト（ロイコトリエンＤ４およびＥ４受容体阻害剤）の例としては、Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）などが挙げられる。プランルカストの例としては、Ａｚｌａｉｒｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）が挙げられる。ジロートン（５−ＬＯ）の例としては、Ｚｙｆｌｏ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｚｙｆｌｏ ＣＲ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）、Ｚｉｌｅｕｔｏｎ ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＳ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）などが挙げられる。適切なＰＤＥ４阻害剤としては、シロミラスト、ロフルミラスト、オグレミラスト、トフィミラストなどが挙げられる。
シロミラスト配合剤の例としては、Ａｒｉｆｌｏ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）などが挙げられる。ロフルミラストの例としては、Ｄａｘａｓ（登録商標）（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ， Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、ＡＰＴＡ２２１７（三菱田辺製薬株式会社）などが挙げられる。オグレミラストの例としては、ＧＲＣ３８８６（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）などが挙げられる。トフィミラストの例としては、Ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ ＰＦＩＺＥＲ ＩＮＣ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）などが挙げられる。
他の抗炎症剤の例としては、ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ（抗ＩｇＥ免疫グロブリン 第一三共株式会社）、Ｚｏｌａｉｒ（抗ＩｇＥ免疫グロブリン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、Ｓｏｌｆａ（ＬＴＤ４アンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ阻害剤、武田製薬工業株式会社）、ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体阻害剤（ＡＭＧ−３１７、ＭＩＬＲ１４４４Ａ、ＣＡＴ−３５４、ＱＡＸ５７６、ＩＭＡ−６３８、アンルキンズマブ、ＩＭＡ−０２６、ＭＫ−６１０５、ＤＯＭ−０９１０など）、ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体阻害剤（ピトラキンラ（ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ）、ＡＥＲ−００３、ＡＩＲ−６４５、ＡＰＧ−２０１、ＤＯＭ−０９１９など）、カナキヌマブなどのＩＬ−１阻害剤、ＡＺＤ１９８１などのＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト（ＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９６６８などの好中球エラスターゼ阻害剤（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの好中球エラスターゼ阻害剤）、ＧＷ８５６５５３Ｘ Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ（Ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、アロフィリンＬＡＢ ＡＬＭＩＲＡＬＬ（ＰＤＥ−４阻害剤、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、ＡＢＴ７６１（５−ＬＯ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｚｙｆｌｏ（登録商標）（５−ＬＯ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＴ０６１（抗ＣＤ４ ｍＡｂ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、Ｃｏｒｕｓ（好酸球を減少させる吸入リドカイン、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）（ＩＬ−２を介したＴ細胞活性化阻害剤、アステラス製薬）、Ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ ＰＦＩＺＥＲ ＩＮＣ（セレクチン阻害剤、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ）、Ｒ４１１（α４ β１／α４ β７インテグリンアンタゴニスト、Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ）、Ｔｉｌａｄｅ（登録商標）（炎症メディエーター阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｏｒｅｎｉｃａ（登録商標）（Ｔ細胞共刺激阻害剤、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（抗Ｃ５、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、Ｅｎｔｏｒｋｅｎ（登録商標）（Ｆａｒｍａｃｉｊａ ｄ．ｏ．ｏ.）、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標）（Ｓｙｋ ｋｉｎａｓｅ ｓｉＲＮＡ， ＺａＢｅＣｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ）、ＫＢ００３（抗ＧＭＣＳＦ ｍＡｂ、ＫａｌｏＢｉｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クロモリンナトリウム（肥満細胞メディエーターの放出を阻害する）：Ｃｒｏｍｏｌｙｎ ｓｏｄｉｕｍ ＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、Ｃｒｏｍｏｌｙｎ Ｓｏｄｉｕｍ ＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）、Ｉｎｔａｌ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＩ１７４４ＣＬ（オルダテロール（ｏｌｄａｔｅｒｏｌ）（β２−アドレノレセプターアンタゴニスト）およびチオトロピウム、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、ＮＦκ−Ｂ阻害剤、ＣＸＲ２アンタゴニスト、ＨＬＥ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤などが挙げられる。
同じく抗炎症剤としては、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＩＬ−２５、ＩＦＮ−α、ＩＮＦ−βなど）、ＣＣケモカインＣＣＬ−１〜ＣＣＬ２８（その一部は、例えば、ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２、ＲＡＮＴＥＳとしても既知）、ＣＸＣケモカインＣＸＣＬ１〜ＣＸＣＬ１７（その一部は、例えばＩＬ−８、ＭＩＰ−２としても既知）、増殖因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＮＧＦ，ＳＣＦ、ＴＧＦ−β、ＥＧＦ、ＶＥＧＦなど）および／またはそれらの各受容体のような炎症性分子によりシグナル伝達する細胞を阻害／低減する化合物が挙げられる。
前述の抗炎症性アンタゴニスト／阻害剤の幾つかの例としては、ＡＢＮ９１２（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２， Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＡＭＧ７６１（ＣＣＲ４， Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（ＴＮＦ， Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ， Ｗｙｅｔｈ）、ｈｕＭＡｂ ＯＸ４０Ｌ ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ （ＴＮＦスーパーファミリー， Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ， ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｒ４９３０（ＴＮＦスーパーファミリー，Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、ＳＢ６８３６９９／フィラテグラスト（ＶＬＡ４， ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌiｎｅ ＰＬＣ）、ＣＮＴ０１４８（ＴＮＦα， Ｃｅｎｔｏｃｏｒ， Ｉｎｃ， Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）；カナキヌマブ（ＩＬ−１β， Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；イスラパファントＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ（ＰＡＦ／ＩＬ−５，田辺三菱製薬株式会社）；ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体アンタゴニスト／阻害剤：ＡＭＧ３１７（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ）、ＢＡＹ １６９９９６（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ＡＥＲ−００３（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、ＡＰＧ−２０１（Ａｐｏｇｅｎｉｘ）；ＩＬ−５およびＩＬ−５受容体アンタゴニスト／阻害剤：ＭＥＤＩ５６３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ， ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ， Ｉｎｃ）、Ｂｏｓａｔｒｉａ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ｃｉｎｑｕｉｌ（登録商標）（Ｃｅｐｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＴＭＣ１２０Ｂ 田辺三菱製薬株式会社）、Ｂｏｓａｔｒｉａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ ＳＣＨＥＲＩＮＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）；ＭＥＤＩ５２８（ＩＬ−９， ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ， ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ， Ｉｎｃ）；ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体アンタゴニスト／阻害剤：ＴＮＸ６５０ ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＡＴ−３５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ， ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＭＧ−３１７（武田製薬工業株式会社）、ＭＫ６１０５（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ＩＭＡ−０２６（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＡ−６３８ Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ（Ｗｙｅｔｈ）、ＭＩＬＲ１４４４Ａ／Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＱＡＸ５７６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＮＴＯ−６０７（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＭＫ−６１０５（Ｍｅｒｃｋ， ＣＳＬ）；Ｄｕａｌ ＩＬ−４およびＩＬ−１３阻害剤：ＡＩＲ６４５／ＩＳＩＳ３６９６４５（ＩＳＩＳ Ａｌｔａｉｒ）、ＤＯＭ−０９１０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ， Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、Ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ／ＡＥＲＯＯｌ／Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ Ｉｎｃ）、ＡＭＧ−３１７（Ａｍｇｅｎ）などが挙げられる。
適切なステロイドとしては、コルチコステロイド、コルチコステロイドとＬＡＢＡとの組み合わせ、コルチコステロイドとＬＡＭＡとの組み合わせ、コルチコステロイドとＬＡＢＡとＬＡＭＡとの組み合わせが挙げられる。
適切なコルチコステロイドとしては、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾンなどが挙げられる。
ブデソニド配合剤の例としては、噴霧療法用のブデソニド溶液Ｃａｐｔｉｓｏｌ−Ｅｎａｂｌｅｄ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｌｃ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）ＨＦＡ−ＭＤＩ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ Ｒｅｓｐｕｌｅｓ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｉｎｆｌａｍｍｉｄｅ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）ＨＦＡ−ＭＤＩ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）、Ｕｎｉｔ Ｄｏｓｅ Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ Ｍｏｄｕｌｉｔｅ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）、ＣＨＦ５１８８（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＳ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ （Ｖｅｓｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）、Ｍｉｆｌｏｎｉｄｅ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｘａｖｉｎ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｋ．Ｋ．， ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ＶＲ６３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。
プロピオン酸フルチカゾン配合剤の例としては、Ｆｌｉｘｏｔｉｄｅ Ｅｖｏｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ｆｌiｘｏｔｉｄｅ Ｎｅｂｕｌｅｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐlc）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐlc）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）Ｒｏｔａｄｉｓｋ （ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ， Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ）、Ａｄｖａｉｒ Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ， Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ．）、ＶＲ３１５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ， Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。フルチカゾンの他の配合剤としては、Ｆｌｕｓｏｎａｌ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）としてのフルチカゾン、ＧＷ６８５６９８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ， Ｔｈｅｒｖａｎｃｅ Ｉｎｃ．）としてのフロ酸フルチカゾン、Ｐｌｕｓｖｅｎｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）などが挙げられる。
フルニソリド配合剤の例としては、Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）、Ａｅｒｏｓｐａｎ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ）などが挙げられる。トリアムシノロンの例としては、Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＳ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）などが挙げられる。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの例としては、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、ＱＶＡＲ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ， Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｃｉａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）、Ａｓｍａｂｅｃ ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）、Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ＴＥＶＡ (Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）、Ｖａｎｃｅｒｉｌ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＢＤＰ Ｍｏｄｕｌｉｔｅ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）、Ｃｌｅｎｉｌ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）、Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ ＴＥＶＡ (Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）などが挙げられる。モメタゾンの例としては、ＱＡＢ１４９ Ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＱＭＦ１４９ （Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、フマル酸ホルモテロール（Ｆｏｍｏｔｅｒｏｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔｏａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＭＦＦ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、Ａｓｍａｎｅｘ（登録商標）Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）などが挙げられる。シルレソニド（ｃｉｒｌｅｓｏｎｉｄｅ）の例としては、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ， Ｓｅｐｒａｃｏｒ， Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ， テイジンファーマ株式会社）、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標）Ｃｏｍｂｏ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ， Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａｌｖｅｓｃｏ（登録商標） ＨＦＡ（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ＧｍｂＨ， Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ）などが挙げられる。デキサメタゾンの例としては、ＤｅｘＰａｋ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ａｄｒｅｎｏｃｏｔ、ＣＰＣ−Ｃｏｒｔ−Ｄ、Ｄｅｃａｊｅｃｔ−１０、Ｓｏｌｕｒｅｘなどが挙げられる。他のコルチコステロイドとしては、Ｅｔｉｐｒｅｄｎｏｌ ｄｉｃｌｏａｃｅｔａｔｅ ＴＥＶＡ （Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ）などが挙げられる。
コルチコステロイドとＬＡＢＡとの組み合わせとしては、サルメテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとブデソニド、ホルモテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとモメタゾン、インダカテロールとモメタゾンなどが挙げられる。
フルチカゾンと組み合わせたサルメテロールの例としては、Ｐｌｕｓｖｅｎｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）ＨＦＡ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＶ， Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ）、ＶＲ３１５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ， Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）などが挙げられる。ブデソニドと組み合わせたホルモテロールの例としては、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ＶＲ６３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）などが挙げられる。フルチカゾンと組み合わせたビランテロールの例としては、フルチカゾンと組み合わせたＧＳＫ６４２４４４などが挙げられる。フルチカゾンと組み合わせたホルモテロールの例としては、Ｆｌｕｔｉｆｏｒｍ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ ＰＬＣ）などが挙げられる。モメタゾンと組み合わせたホルモテロールの例としては、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）／ＭＦＦ２５８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）などが挙げられる。モメタゾンと組み合わせたインダカテロールの例としては、ＱＡＢ１４９ Ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＱＭＦ１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）などが挙げられる。コルチコステロイドとＬＡＭＡとの組み合わせとしては、チオトロピウムと組み合わせたフルチカゾン、チオトロピウムと組み合わせたブデソニド、チオトロピウムと組み合わせたモメタゾン、チオトロピウムと組み合わせたサルメテロール、チオトロピウムと組み合わせたホルモテロール、チオトロピウムと組み合わせたインダカテロール、チオトロピウムと組み合わせたビランテロールなどが挙げられる。コルチコステロイドとＬＡＭＡおよびＬＡＢＡとの組み合わせとしては、例えばサルメテロールおよびチオトロピウムと組み合わせたフルチカゾンが挙げられる。
他の抗喘息性分子の例としては、ＡＲＤ１１１４２１（ＶＩＰアゴニスト， ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ＡＶＥ０５４７ (抗炎症剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ０６７５（ＴＬＲアゴニスト， Ｐｆｉｚｅｒ， Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ０９５０（Ｓｙｋ阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎtｉｓ）、ＡＶＥ５８８３（ＮＫ１／ＮＫ２アンタゴニスト、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＶＥ８９２３（トリプターゼβ阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＧＳ２１６８０（アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＡＴＬ８４４（Ａ２Ｂ 受容体アンタゴニスト、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＢＡＹ４４３４２８（トリプターゼ阻害剤、Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、ＣＨＦ５４０７（Ｍ３受容体阻害剤、Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＣＰＬＡ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＷＹＥＴＨ（ＣＰＬＡ２阻害剤, Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＡ−６３８（ＩＬ−１３アンタゴニスト、Ｗｙｅｔｈ）、ＬＡＳ １００９７７（ＬＡＢＡ， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、ＭＡＢＡ（Ｍ３およびβ２受容体アンタゴニスト、Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ）、Ｒ１６７１（ｍＡｂ， Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｌｔｄ）、ＣＳ００３（ニューロキニン受容体アンタゴニスト、第一三共株式会社)、ＤＰＣ１６８（ＣＣＲアンタゴニスト、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｅ２６（抗ＩｇＥ， Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ）、ＨＡＥ１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＩｇＥ阻害剤ＡＭＧＥＮ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ）、ＡＭＧ８５３（ＣＲＴＨ２およびＤ２受容体アンタゴニスト、Ａｍｇｅｎ）、ＩＰＬ５７６０９２（ＬＳＡＩＤ， Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＥＰＩ２０１０（アンチセンスアデノシン１， Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＣＨＦ５４８０（ＰＤＥ−４ 阻害剤, Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ Ｓ．ｐ．Ａ．）、ＫＩ０４２０４(コルチコステロイド、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＳＶＴ４７０６０（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｓａｌｖａｔ， Ｓ．Ａ．）、ＶＭＬ５３０（ロイコトリエン合成阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＬＡＳ３５２０１（Ｍ３受容体アンタゴニスト, Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ａｌｍｉｒａｌｌ， Ｓ．Ａ．）、ＭＣＣ８４７（Ｄ４受容体アンタゴニスト, 田辺三菱製薬株式会社)、ＭＥＭ１４１４（ＰＤＥ−４阻害剤、Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡ２７０（５−ＬＯ阻害剤、中外製薬株式会社)、ＴＡＫ６６１（好酸球走化性阻害剤、武田製薬工業株式会社)、ＴＢＣ４７４６（ＶＬＡ−４アンタゴニスト、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＶＲ６９４（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）、ＰＬＤ１７７ (ステロイド, Ｖｅｃｔｕｒａ Ｇｒｏｕｐ ＰＬＣ）、ＫＩ０３２１９ （コルチコステロイド＋ＬＡＢＡ， Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＡＭＧ００９（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ）、ＡＭＧ８５３（Ｄ２受容体アンタゴニスト、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ）；
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ：ＡＺＤ１７４４（ＣＣＲ３／ヒスタミン−１受容体アンタゴニスト、ＡＺＤ１４１９（ＴＬＲ９アゴニスト)、Ｍａｓｔ Ｃｅｌｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ、ＡＺＤ３７７８（ＣＣＲアンタゴニスト)、ＤＳＰ３０２５（ＴＬＲ７ アゴニスト）、ＡＺＤ１９８１（ＣＲＴｈ２受容体アンタゴニスト)、ＡＺＤ５９８５（ＣＲＴｈ２アンタゴニスト)、ＡＺＤ８０７５（ＣＲＴｈ２アンタゴニスト)、ＡＺＤ１６７８、ＡＺＤ２０９８、ＡＺＤ２３９２、ＡＺＤ３８２５、ＡＺＤ８８４８、ＡＺＤ９２１５、ＺＤ２１３８（５−ＬＯ阻害剤)、ＡＺＤ３１９９（ＬＡＢＡ）；
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＰＬＣ：ＧＷ３２８２６７（アデノシンＡ２受容体アゴニスト)、ＧＷ５５９０９０（α４ インテグリンアンタゴニスト)、ＧＳＫ６７９５８６（ｍＡｂ）、ＧＳＫ５９７９０１（アドレナリン作動性β２アゴニスト)、ＡＭ１０３（５−ＬＯ阻害剤)、ＧＳＫ２５６００６（ＰＤＥ４阻害剤)、ＧＷ８４２４７０（ＰＤＥ−４阻害剤)、ＧＳＫ８７００８６（グルココルチコイドアゴニスト)、ＧＳＫ１５９８０２（ＬＡＢＡ）、ＧＳＫ２５６０６６（ＰＤＥ−４阻害剤)、ＧＳＫ６４２４４４（ＬＡＢＡ、アドレナリン作動性β２アゴニスト)、ＧＳＫ６４２４４およびＲｅｖｏｌａｉｒ (フルチカゾン／ビランテロール)、ＧＳＫ７９９９４３（コルチコステロイド)、ＧＳＫ５７３７１９（ｍＡｃｈＲアンタゴニスト)、ならびにＧＳＫ５７３７１９；
Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ: ＰＦ３５２６２９９、ＰＦ３８９３７８７、ＰＦ４１９１８３４（ＦＬＡＰアンタゴニスト)、ＰＦ６１０３５５(アドレナリン作動性β２アゴニスト)、ＣＰ６６４５１１（α４β１／ＶＣＡＭ−１相互作用阻害剤）、ＣＰ６０９６４３（α４β１／ＶＣＡＭ−１相互作用の阻害剤)、ＣＰ６９０５５０（ＪＡＫ３阻害剤)、ＳＡＲ２１６０９（ＴＬＲ９アゴニスト)、ＡＶＥ７２７９（Ｔｈｌスイッチング）、ＴＢＣ４７４６（ＶＬＡ−４アンタゴニスト）; Ｒ３４３（ＩｇＥ受容体シグナル伝達阻害剤）、ＳＥＰ４２９６０（アデノシンＡ３アンタゴニスト)；
Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ: ＭＬＮ６０９５（ＣｒＴＨ２阻害剤)、ＳＡＲ１３７２７２（Ａ３アンタゴニスト)、ＳＡＲ２１６０９（ＴＬＲ９アゴニスト)、ＳＡＲ３８９６４４（ＤＰＩ受容体アンタゴニスト）、ＳＡＲ３９８１７１（ＣＲＴＨ２アンタゴニスト）、ＳＳＲ１６１４２１（アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト）；
Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ: ＭＫ０６３３、ＭＫ０６３３、ＭＫ０５９１（５−ＬＯ 阻害剤）、ＭＫ８８６（ロイコトリエン阻害剤）、ＢＩＯ１２１１（ＶＬＡ−４アンタゴニスト); Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ：ＱＡＥ３９７（長時間作用性コルチコステロイド)、ＱＡＫ４２３、ＱＡＮ７４７、ＱＡＰ６４２（ＣＣＲ３アンタゴニスト)、ＱＡＸ９３５（ＴＬＲ９アゴニスト)、ＮＶＡ２３７（ＬＡＭＡ）、
が挙げられる。
その薬学的活性剤は、一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルアゴニストからなる群より選択することができる。特定の実施形態において、ＴＲＰアゴニストは、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭおよび／またはＴＲＰＡ１サブファミリーアゴニストである。幾つかの実施形態において、ＴＲＰチャネルアゴニストは、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＭ６、および／またはＴＲＰＡ１アゴニストからなる群より選択される。適切なＴＲＰチャネルアゴニストは、イソチオシアン酸アリル（ＡＩＴＣ）、イソチオシアン酸ベンジル（ＢＩＴＣ）、イソチオシアン酸フェニル、イソチオシアン酸イソプロピル、イソチオシアン酸メチル、二硫化ジアリル、アクロレイン（２−プロペナール）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（登録商標））、ファルネシルチオサリチル酸（ＦＴＳ）、ファルネシルチオ酢酸（ＦＴＡ）、クロダントイン（Ｓｐｏｒｏｓｔａｃｉｎ（登録商標）、局所殺真菌剤）、 （１５−ｄ−ＰＧＪ２）、 ５，８，１１，１４−エイコサテトライノイン酸（ＥＴＹＡ）、ジベンゾアゼピン、メフェナム酸、フルリビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケオプロフェン（ｋｅｏｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク、インドメタシン、ＳＣアルキン（ＳＣＡ），ペンテナル、マスタードオイルアルキン（ＭＯＡ）、ヨードアトアミン、ヨードアセトアミドアルキン、（２−アミノエチル）メタンチオスルホナート（ＭＴＳＥＡ）、４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｎｏｎｅａｌ）（ＨＮＥ）、４−ヒドロキシヘキセナール（４−ｈｙｄｒｏｘｙ ｘｅｘｅｎａｌ）（ＨＨＥ）、２−クロロベンザルマロノニトリル、Ｎ−クロロトシルアミド（クロルアミン−Ｔ）、ホルムアルデヒド、イソフルラン、イソバレラール、過酸化水素、ＵＲＢ５９７、チオスルフィナート、アリシン（特異的チオスルフィナート）、フルフェナム酸、ニフルム酸、カルバクロール、オイゲノール、メントール、ジンゲロール、イシリン、サリチル酸メチル、アラキドン酸、シンナムアルデヒド、スーパーシンナムアルデヒド、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣまたはΔ９−ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、ＴＨＣ酸（ＴＨＣ−Ａ）、ＣＢＤ酸（ＣＢＤ−Ａ）、化合物１（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ １）（ＡＭＧ５４４５）、４−メチル−Ｎ−［２，２，２−トリクロロ−１−（４−クロロフェニルスルファニル）エチル］ベンゾアミド、Ｎ−［２，２，２−トリクロロ−１−（４−クロロフェニルスルファニル）エチル］アセトアミド、ＡＭＧ９０９０、ＡＭＧ５４４５、１−オレイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、カルバコール、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、１，２−ジデカノイルグリセロール、フルフェナマート／フルフェナム酸、ニフルマート／ニフルム酸、ハイパーフォリン、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル（２−ＡＰＢ）、無水ジフェニルボリン酸（ＤＰＢＡ）、δ−９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣまたはＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、２−ＡＰＢ、Ｏ−１８２１、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ＣＰ５５９４０、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１１／デキサナビノール、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３０８、ＪＷＨ−０１５、ＷＩＮ５５，２１２−２、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、Ａｒｖｉｌ、ＰＥＡ、ＡＭ４０４、Ｏ−１９１８、ＪＷＨ−１３３、インセンソール、酢酸インセンソール、メントール、オイゲノール、ジヒドロカルベオール、カルベオール、チモール、バニリン、エチルバニリン、シンナムアルデヒド（ｃｉｎｎｅｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル（２−ＡＰＢ）、ジフェニルアミン（ＤＰＡ）、無水ジフェニルボリン酸（ＤＰＢＡ）、ショウノウ、（＋）−ボルネオール、（−）−イソピノカンフェオール、（−）−フェンコン、（−）−トランス−ピノカルベオール、イソボルネオール、（＋）−カンホルキノン、（−）−α−ツジョン、α−ピネンオキシド、１，８−シネオール／オイカリプトール、６−ブチル−ｍ−クレゾール、カルバクロール、ｐ−シレノール、クレオソール（ｋｒｅｏｓｏｌ）、プロポフォール、ｐ−シメン、（−）−イソプレゴール、（−）−カルボン、（＋）−ジヒドロカルボン、（−）−メントン、（＋）−リナロール、ゲラニオール、１−イソプロピル−４−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−オール、４αＰＤＤ、ＧＳＫ１０１６７９０Ａ、５’６’−エポキシエイコサトリエン酸（５’６’−ＥＥＴ）、８’９’−エポキシエイコサトリエン酸（８’９’−ＥＥＴ）、ＡＰＰ４４−１、ＲＮ１７４７、配合剤Ｉｂ ＷＯ２００６０２９０９、配合剤IIｂ ＷＯ２００６０２９０９、配合剤IIｃ ＷＯ２００６０２９２９、配合剤IIｄ ＷＯ２００６０２９２９、配合剤IIIｂ ＷＯ２００６０２９２９、配合剤IIIｃ ＷＯ２００６０２９２９、アラキドン酸（ＡＡ）、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−酢酸（ＴＰＡ）／ホルボール１３−酢酸１２−ミリスチン酸（ＰＭＡ）、ビスアンドログラホリド（ｂｉｓａｎｄｒｏｇｒａｐｈａｌｉｄｅ）（ＢＡＡ）、インセンソール、インセンソール酢酸、化合物IX ＷＯ２０１００１５９６５、化合物Ｘ ＷＯ２０１００１５９６５、化合物XI ＷＯ２０１００１５９６５、化合物XII ＷＯ２０１００１５９６５、ＷＯ２００９００４０７１、ＷＯ２００６０３８０７０、ＷＯ２００８０６５６６６、式VII ＷＯ２０１００１５９６５、式IV ＷＯ２０１００１５９６５、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキサゼピン、式Ｉ ＷＯ２００９０７１６３１、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル｝スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル｝スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル｝スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、およびＮ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル｝スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドからなる群より選択してもよい。
適切な去痰薬としては、グアニフェネシン、グアイアコールクルホナート（ｇｕａｉａｃｏｌｃｕｌｆｏｎａｔｅ）、塩化アンモニウム、ヨウ化カリウム、チロキサポール、五硫化アンチモンなどが挙げられる。
適切なワクチンとしては、経鼻的に吸入されるインフルエンザワクチンなどが挙げられる
適切な高分子としては、タンパク質および大きなペプチド、多糖類およびオリゴ糖類、ＤＮＡおよびＲＮＡ核酸分子、ならびに治療、予防、または診断活性を有するそれらの類似体が挙げられる。タンパク質は、増殖因子、ホルモン、サイトカイン（例えば、ケモカイン）、および抗体を含むことができる。本明細書において用いられる抗体は、任意の供給源、例えばヒト、げっ歯類、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、他のホ乳類、ニワトリ、他の鳥類、水生動物類などからの全タイプの免疫グロブリン、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤなど、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、単鎖抗体（ＩｇＮＡＲ（サメ由来の単鎖抗体）を含む）、キメラ抗体、二官能基／二特異性抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、および標的タンパク質またはその断片に特異的な相補性決定領域（ＣＤＲ）移植抗体を含むことができ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、キャメルボディー（ｃａｍｅｌｂｏｄｉｅｓ）、ミクロ抗体（ｍｉｃｒｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ナノボディー、および小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）をはじめとする抗体断片も含むことができる。核酸分子としては、ＤＮＡ、例えばコード遺伝子もしくは遺伝子断片、またはｍＲＮＡをはじめとするＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡなどのアンチセンス分子、ミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）および低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）などのＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）に関与するＲＮＡ分子、リボザイム、または転写および／もしくは翻訳を阻害することが可能な他の分子が挙げられる。好ましい高分子は、少なくとも８００Ｄａ、少なくとも３０００Ｄａ、または少なくとも５０００Ｄａの分子量を有する。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、治療抗体を含む。特定の好ましい実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。特定の好ましい実施形態において、抗体は、単鎖抗体、キメラ抗体、二官能基／二特異性抗体、ヒト化抗体、またはそれらの組み合わせである。好ましい実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体、例えばアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標）、キメラ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、ヒト）、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、ヒト化）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）、キメラ）、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標）、ヒト）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、ヒト化)、ブレンツキシマブ・ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、キメラ)、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標）、ヒト)、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、キメラ)、セルトリズマブ・ペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、ヒト化)、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）、ヒト化)、デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）、Ｘｇｅｖａ（登録商標）、ヒト)、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）、ヒト化)、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）、ヒト化)、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、ヒト化)、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、ヒト)、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、ネズミ)、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、キメラ)、イピリムマブ（ＭＤＸ−１０１）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ヒト)、ムロモナブ−ＣＤ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３、ネズミ)、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、ヒト化)、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ヒト)、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、ヒト化)、パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）、ヒト化)、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、ヒト)、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、ヒト化)、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｍａｂｔｈｅｒａ（登録商標）、キメラ)、トシリズマブ(またはアトリズマブ) (Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）およびＲｏＡｃｔｅｍｒａ（登録商標）、ヒト化)、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）、ネズミ)、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ヒト化)、および二特異性抗体、例えばカツマキソマブ(Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標）、ラット−マウス・ハイブリッドモノクローナル抗体)からなる群より選択される。
全身適用のための選択された高分子活性剤としては、非限定的に、Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標）（Ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、カルシトニン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、第IX因子、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、成長ホルモン、インスリン、ＴＧＦ−β、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、毛様体神経栄養因子、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、インスリン様成長因子、インスリノトロピン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、チモシンα１、IIｂ／IIIａ阻害剤、α−１アンチトリプシン、抗ＲＳＶ抗体、パリビズマブ、モタビズマブ、およびＡＬＮ−ＲＳＶ、嚢胞性線維症膜貫通制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、ヘパリン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、抗サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）抗体、インターロイキン−１受容体アンタゴニストなど、α−ディフェンシン（例えば、ヒト好中球タンパク質（ＨＮＰ）：ＨＮＰ１、２、３、および４；ヒトディフェンシン５および６（ＨＤ５およびＨＤ６））、β−ディフェンシン（ＨＢＤ１、２、３、および４）、またはθ−ディフェンシン／レトロサイクリン、ＧＬＰ−１類似体（リラグルチド、エクセナチドなど）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、酢酸プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ）、レプチン類似体、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）およびシスプラチンが挙げられる。特定の好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、細胞内または細胞間シグナル伝達に関与する高分子、例えば増殖因子、サイトカイン、ケモカインまたはホルモンを含む。好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、ホルモンを含む。特定の好ましい実施形態において、ホルモンは、インスリンである。
ＣＦの慢性保持を補助する選択された治療薬としては、抗生物質／マクロライド抗生物質、気管支拡張剤、吸入ＬＡＢＡ、および気道の分泌クリアランスを促進する薬剤が挙げられる。抗生物質／マクロライド抗生物質の適切な例としては、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチンなどが挙げられる。別の例示的抗生物質／マクロライドは、レボフロキサシンである。気管支拡張剤の適切な例としては、吸入短期作用性β２アゴニスト、例えばアルブテロールなどが挙げられる。吸入ＬＡＢＡの適切な例としては、サルメテロール、ホルモテロールなどが挙げられる。気道分泌クリアランスを促進する薬剤の適切な例としては、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（ドルナーゼα、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）高張生理食塩水、ＤＮアーゼ、ヘパリンなどが挙げられる。ＣＦの予防および／または処置を補助する選択された治療薬としては、ＶＸ−７７０（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびアミロライドが挙げられる。
特発性肺線維症の処置を補助する選択された治療薬としては、メテリムマブ（ＣＡＴ−１９２）（ＴＧＦ−β１ ｍＡｂ阻害剤、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（ＡＥＲ００１、ピトラキンラ）（デュアルＩＬ−１３、ＩＬ−４タンパク質アンタゴニスト、Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、Ａｅｒｏｄｅｒｍ（商標）（ＰＥＧ化Ａｅｒｏｖａｎｔ、Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、マイクロＲＮＡ、ＲＮＡｉなどが挙げられる。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、抗生物質、例えばマクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびエルスロマイシン）などの抗生物質、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、チゲサイクリン）、フルオロキノロン（例えば、ゲミフロキサシン、レベフロキサシン、シプロフロキサシンおよびモシフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソン、デフォタキシム（ｄｅｆｏｔａｘｉｍｅ）、セファタジジム、セフェピム）、場合によりβ−ラクタマーゼ阻害剤（例えば、スルバクタム、タゾバクタム、およびクラブラン酸）を伴うペニシリン（例えば、アモキシシリン、アモキシシリンとクラブラネートとの併用、アンピシリン、ピペラシリン、およびチカルシリン）、例えばアンピシリン−スルバクタム、ピペラシリン−タゾバクタムおよびクラブラネートと組み合わせたチカルシリン、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびアプラマイシン）、ペネムまたはカルバペネム（例えば、ドリペネム、エルタペネム、イミペネムおよびメロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、バンコマイシン、グリコペプチド抗生物質（例えば、テラバンシン）、ツベルクロシス−マイコバクテリウム抗生物質、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチンなどが挙げられる。好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、レボフロキサシンを含む。別の好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、アズトレオナムまたはその薬学的に許容し得る塩（即ち、Ｃａｙｓｔｏｎ（登録商標））を含む。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、トブラマイシンを含まない。別の実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、レボフロキサシンを含まない。別の実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、Ｃａｙｓｔｏｎ（登録商標）を含まない。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、ＬＡＢＡ、例えばサルメテロール、ホルモテロールおよび異性体（例えば、アルホルモテロール）、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標））、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バムブテロール、ミルベテロールなどを含む。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、ホルモテロールを含む。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、サルモテロールを含む。その乾燥粉末が、ＣＦの処置を意図する場合、好ましい追加的治療薬は、短期作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン）、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（例えば、ドルナーゼα、ＤＮアーゼとしても既知）、ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、アミロライド）、およびそれらの組み合わせである。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、ＬＡＭＡ、例えばチオトロプリウム、グリコピロラート、アクリジニウム、イプラトロピウムなどを含む。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、チオトロピウムを含む。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、コルチコステロイド、例えばブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾンなどを含む。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、フルチカゾンを含む。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、下記物質の２種以上の組み合わせを含む：ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、およびコルチコステロイド。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、フルチカゾンおよびサルメテロールを含む。更に好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、フルチカゾン、サルメテロール、およびチオトロピウムを含む。
追加的治療薬を、本明細書に開示された乾燥粉末または乾燥粒子と共に患者に投与する場合、追加的治療薬および乾燥粉末または乾燥粒子を投与して、追加的治療薬の治療効果と乾燥粉末または乾燥粒子の投与との重複を提供する。例えば、本明細書に記載された乾燥粉末または乾燥粒子を投与する前に、ホルモテロールなどのＬＡＢＡ、またはアルブテロールなどの短期作用性βアゴニストを患者に投与する。
好ましい実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、界面活性剤、例えばＬ−α−ホスファチジルコリンジパルミトイル（ＤＰＰＣ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、表面活性脂肪、酸、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ ８５）、グリココラート、サーファクチン、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、またはアルキル化糖を含まない。
乾燥粉末または乾燥粒子の性質
本発明の乾燥粒子は、好ましくは小さく、分散可能であり、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）および／またはカリウムカチオン（Ｋ＋）が高密にすることができる。一般に本発明の乾燥粒子は、１．０バールであるＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳで測定すると、約１０μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約１０μｍ）のＶＭＧＤを有する。好ましくは本発明の乾燥粒子は、１．０バールのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳで測定すると、約９μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約９μｍ）、約８μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約８μｍ）、約７μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約７μｍ）、約６μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約６μｍ）、約５μｍ以下（例えば、５μｍ未満、約０．１μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約３μｍ）、約２μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約２μｍ）、約１μｍ以下（例えば、約０．１μｍ〜約１μｍ）、約１μｍ〜約６μｍ、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍ、約１μｍ〜約３μｍ、または約１μｍ〜約２μｍのＶＭＧＤを有する。
本発明の呼吸可能乾燥粉末は、本明細書に記載された通り、例えばハウスナー比により評価すると、非常に低い流動特性、例えばバルクフロー（ｂｕｌｋ ｆｌｏｗ）特性を有することができる。更に驚くべきことに、その粉末は、高度に分散可能である。これは、流動特性および分散可能性が両者とも、粒子集塊または凝集により負の影響を受けることが知られているため、驚くべきことである。つまり非常に低い流動性、例えばバルクフロー特徴を有する粒子が、高度に分散可能であることは、意外であった。
呼吸可能乾燥粉末は、少なくとも１．５であるハウスナー比を有することができ、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２．０、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６または少なくとも２．７であってもよい。
一般に本発明の乾燥粒子は、分散可能であり、約２．２以下（例えば、約１．０〜約２．２）または約２．０以下（例えば、約１．０〜約２．０）の、１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バールおよび／または０．２バール／４バールおよび／または０．２バール／２バールを有する。好ましくは本発明の乾燥粒子は、約１．９以下（例えば、約１．０〜約１．９）、約１．８以下（例えば、約１．０〜約１．８）、約１．７以下（例えば、約１．０〜約１．７）、約１．６以下（例えば、約１．０〜約１．６）、約１．５以下（例えば、約１．０〜約１．５）、約１．４以下（例えば、約１．０〜約１．４）、約１．３以下（例えば、１．３未満、約１．０〜約１．３）、約１．２以下（例えば、約１．０〜約１．２）、約１．１以下（例えば、約１．０〜約１．１）の、１バール／４バールおよび／もしくは０．５バール／４バールを有するか、または本発明の乾燥粒子は、約１．０の、１バール／４バールおよび／もしくは０．５バール／４バールを有する。好ましくは１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バールが、ＨＥＬＯＳ／ＥＯＤＯＳシステムを用いたレーザ回折により測定される。
あるいは、または加えて、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、約１０ミクロン以下のＭＭＡＤ、例えば約０．５ミクロン〜約１０ミクロンのＭＭＡＤを有することができる。好ましくは本発明の乾燥粒子は、約５ミクロン以下（例えば、約０．５ミクロン〜約５ミクロン、好ましくは約１ミクロン〜約５ミクロン）、約４ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約４ミクロン）、約３．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．８ミクロン）、約３．５ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．５ミクロン）、約３．２ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．２ミクロン）、約３ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約３．０ミクロン）、約２．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約２．８ミクロン）、約２．２ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約２．２ミクロン）、約２．０ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約２．０ミクロン）または約１．８ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約１．８ミクロン）のＭＭＡＤを有する。
あるいは、または加えて、本発明の呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％の、約５．６ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を有することができる。
あるいは、または加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４５％、好ましくは少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、または少なくとも約７０％の、５．０ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ）を有する。あるいは、または加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約４５％、好ましくは少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約８５％の、放出用量の５．０ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＿ＥＤ＜５．０μｍ）を有する。あるいは、または加えて、本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約５５％の、３．４ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を有することができる。
あるいは、または加えて、本発明の呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。例えば、小さく、分散可能な乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．２ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．３ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３、または約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．４ｇ／ｃｃを超える、約０．５ｇ／ｃｃを超える、約０．６ｇ／ｃｃを超える、約０．７ｇ／ｃｃを超える、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．７ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．５ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．４ｇ／ｃｍ３、約０．１ｇ／ｃｍ３〜約０．３ｇ／ｃｍ３、０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。好ましい実施形態において、タップ密度は、約０．４ｇ／ｃｍ３を超える。別の好ましい実施形態において、タップ密度は、約０．５ｇ／ｃｍ３を超える。あるいはタップ密度は、約０．４ｇ／ｃｃ未満である。
あるいは、または加えて、本発明の呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、呼吸可能乾燥粒子の約１５重量％未満の水または溶媒量を有することができる。例えば、本発明の呼吸可能乾燥粒子は、約１５重量％未満、約１３重量％未満、約１１．５重量％未満、約１０重量％未満、約９重量％未満、約８重量％未満、約７重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満の水もしくは溶媒量を有することができ、または無水にすることができる。本発明の呼吸可能乾燥粒子は、約６％未満および約１％を超える、約５．５％未満および約１．５％を超える、約５％未満および約２％を超える、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５、約５％の水または溶媒量を有することができる。
肺における呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子の付着時のその乾燥粉末または乾燥粒子の分解は、急速であっても、または持続的であってもよい。一態様における持続的分解の期間は、数分間の時間規模であり、例えば乳酸カルシウムのカルシウムカチオンの半数は、約３０分を超えて、または約４５分を超えて放出することができる。別の態様において、持続的分解の期間は、数時間の時間規模であり、乳酸カルシウムのカルシウムイオンの半数は、約１時間を超えて、約１．５時間を超えて、約２時間を超えて、約４時間を超えて、約８時間を超えて、または約１２時間を超えて放出することができる。更なる態様において、持続的分解の期間は、１日または２日間の期間にわたる。
呼吸可能乾燥粒子は、粒子の結晶分および非晶質分により特徴づけることができる。呼吸可能乾燥粒子は、非晶質分と結晶分との混合物を含むことができ、そのうち一価金属カチオン塩、例えばナトリウム塩および／またはカリウム塩は、実質的に結晶相である。本明細書に記載された通り、呼吸可能乾燥粒子は、賦形剤、例えばロイシン、マルトデキストリンもしくはマンニトール、および／または薬学的活性剤を更に含むことができる。賦形剤および薬学的活性剤は、独立して、結晶もしくは非晶質であってもよく、またはこれらの形態の混和物中に存在してもよい。幾つかの実施形態において、賦形剤は、非晶質、または主に非晶質である。幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粒子は、実質的に結晶である。
これは、複数の利点を付与する。例えば結晶相（例えば、結晶性塩化ナトリウム）は、乾燥状態での乾燥粒子の安定性、および分散可能性に寄与することができるが、非晶質相（例えば、非晶質活性剤および／または賦形剤）は、呼吸管内の付着時に粒子の急速な水取り込みおよび分解を容易にすることができる。乾燥粒子中に存在する比較的高い水溶性の塩（塩化ナトリウムなど）が、結晶状態である場合、および比較的低い水溶性の塩（クエン酸カリウムなど）が、非晶質状態で乾燥粒子中に存在する場合に、特に有利である。
非晶質相は、高いガラス転移温度（Ｔｇ）、例えば少なくとも１００℃、少なくとも１１０℃、１２０℃、少なくとも１２５℃、少なくとも１３０℃、少なくとも１３５℃、少なくとも１４０℃、１２０℃〜２００℃の間、１２５℃〜２００℃の間、１３０℃〜２００℃の間、１２０℃〜１９０℃の間、１２５℃〜１９０℃の間、１３０℃〜１９０℃の間、１２０℃〜１８０℃の間、１２５℃〜１８０℃の間、または１３０℃〜１８０℃の間のＴｇにより特徴づけることができる。あるいは非晶質相は、高いＴｇ、例えば少なくとも８０℃または少なくとも９０℃により特徴づけることができる。
幾つかの実施形態において、呼吸可能乾燥粒子は、賦形剤および／または活性剤が高濃度の非晶質相と、一価塩（ナトリウム塩、カリウム塩）の結晶相とを含有し、非晶質相と結晶相との比（ｗ：ｗ）は、約５：９５〜約９５：５、約５：９５〜約１０：９０、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、または約９０：１０〜約９５：５である。別の実施形態において、呼吸可能乾燥粒子は、非晶質相と一価塩の結晶相とを含有し、非晶質相と粒子との重量比（ｗ：ｗ）は、約５：９５〜約９５：５、約５：９５〜約１０：９０、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、または約９０：１０〜約９５：５である。別の実施形態において、呼吸可能乾燥粒子は、非晶質相と一価塩の結晶相とを含有し、結晶相と粒子との重量比（ｗ：ｗ）は、約５：９５〜約９５：５、約５：９５〜約１０：９０、約１０：９０〜約２０：８０、約２０：８０〜約３０：７０、約３０：７０〜約４０：６０、約４０：６０〜約５０：５０、約５０：５０〜約６０：４０、約６０：４０〜約７０：３０、約７０：３０〜約８０：２０、または約９０：１０〜約９５：５である。
呼吸可能乾燥粒子は、任意の組み合わせられた、本明細書に記載された特色および特性のいずれかに加えて、高度に発熱性でない溶解熱を有することができる。好ましくは溶解熱は、等温熱量計でｐＨ７．４および３７℃で、模擬肺液のイオン液を用いて（例えば、Ｍｏｓｓ， Ｏ．Ｒ． １９７９． Ｓｉｍｕｌａｎｔｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｐｈｙｓ． ３６， ４４７−４４８；またはＳｕｎ， Ｇ． ２００１． Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｍａｔｔｅｒ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２８１， Ｌ８０７−Ｌ８１５に記載された通り）決定される。例えば呼吸可能乾燥粒子は、塩化カルシウム二水和物の溶解熱よりも発熱性の低い溶解熱を有することができ、例えば、−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−９ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−８ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−７ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−６ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−５ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−４ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−３ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−２ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、−１ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える、または−１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ〜約１０ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、約２ジュール未満、または約１ジュール未満、または約０．８ジュール未満、または約０．５ジュール未満、または約０．３ジュール未満の総吸入エネルギーが、乾燥粉末吸入器に適用される場合に、乾燥粉末吸入器からの高い放出用量（例えば、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭ）を特徴とする。乾燥粉末は、単位用量容器を満すことができ、または単位用量容器は、全量の少なくとも１０％、全量の少なくとも２０％、全量の少なくとも３０％、全量の少なくとも４０％、全量の少なくとも５０％、全量の少なくとも６０％、全量の少なくとも７０％、全量の少なくとも８０％、または全量の少なくとも９０％であってもよい。単位用量容器は、カプセル（例えば、各容積が１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、および２００μｌの、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４）であってもよい。
健常な成人人口は、乾燥粉末吸入器のＦＤＡ指針と、様々なＤＰＩからの成人平均吸入体積２．２Ｌを見出したＴｉｄｄｅｎｓ他の研究（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ， １９（４）， ｐ．４５６−４６５， ２００６）とを基にした２Ｌの吸入容積で、０．０２および０．０５５ｋＰａ１／２ＬＰＭの２つの吸入器抵抗からの流速ＱについてＣｌａｒｋｅ他（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ， ６（２）， ｐ．９９−１１０， １９９３）により測定されたピーク吸気流速（ＰＩＦＲ）の値を用いることにより、快適吸入での２．９ジュール〜最大吸入での２２ジュールの範囲内の吸入エネルギーを実現し得ることが予測される。
軽度、中度および重度の成人ＣＯＰＤ患者は、それぞれ５．１〜２１ジュール、５．２〜１９ジュール、および２．３〜１８ジュールの最大吸入エネルギーに達し得ると予測される。これは更に、吸入エネルギーの等式内の流速Ｑの測定されたＰＩＦＲ値を用いることに基づく。各群での実現可能なＰＩＦＲは、吸入されている吸入器抵抗の関数である。Ｂｒｏｅｄｅｒｓ他の研究（Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ， １８， ｐ．７８０−７８３， ２００１)を利用して、それぞれ抵抗０．０２１および０．０３２ｋＰａ１／２／ＬＰＭの、２つの乾燥粉末吸入器による最大および最小の実現可能なＰＩＦＲを予測した。
同様に、成人の喘息患者は、ＣＯＰＤ人工と同様の仮説、およびＢｒｏｅｄｅｒｓ他のデータに基づいて、７．４〜２１ジュールの最大吸入エネルギーに達し得ると予測される。
例えば、健常な成人および小児、ＣＯＰＤ患者、５歳以上の喘息患者、およびＣＦ患者は、十分な吸入エネルギーを提供して、本発明の乾燥粉末配合剤を使い尽くして分散させることができる。
本発明の態様の利点は、広範囲の流速で十分に分散する粉末の製造であり、それは相対的に流速に非依存性である。特定の態様において、本発明の乾燥粒子および粉末は、多様な患者人口での簡便で受動的なＤＰＩ使用を可能にする。
好ましい態様において、呼吸可能乾燥粉末は、
１．ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定すると１バールで、０．５ミクロン〜１０ミクロンの間、好ましくは１ミクロン〜７ミクロンの間、１ミクロン〜５ミクロンの間、または１ミクロン〜３ミクロンの間のＶＭＧＤ；
２．１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満または１．１未満の１バール／４バール；ならびに
３．約０．４ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３、好ましくは約０．６ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３の間のタップ密度、
を特徴とする呼吸可能乾燥粒子を含む。
別の好ましい態様において、呼吸可能乾燥粉末は、
１．ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定すると１バールで、０．５ミクロン〜１０ミクロンの間、好ましくは１ミクロン〜７ミクロンの間、１ミクロン〜５ミクロンの間、または１ミクロン〜３ミクロンの間のＶＭＧＤ；
２．１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満または１．１未満の１バール／４バール；ならびに
３．０．５〜６．０の間、１．０〜５．０の間、または１．０〜３．０の間のＭＭＡＤ、
を特徴とする呼吸可能乾燥粒子を含む。
別の好ましい態様において、呼吸可能乾燥粉末は、
１．ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定すると１バールで、０．５ミクロン〜１０ミクロンの間、好ましくは１ミクロン〜７ミクロンの間、１ミクロン〜５ミクロンの間、または１ミクロン〜３ミクロンの間のＶＭＧＤ；
２．１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満または１．１未満の１バール／４バール；ならびに
３．少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％のＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ、
を特徴とする呼吸可能乾燥粒子を含む。
別の好ましい態様において、呼吸可能乾燥粉末は、
１．ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定すると１バールで、１０ミクロン未満、０．５ミクロン〜１０ミクロンの間、１ミクロン〜７ミクロンの間、好ましくは１ミクロン〜５ミクロンの間、または１ミクロン〜３ミクロンの間のＶＭＧＤ；
２．１．６以下、好ましくは１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満または１．１未満の１バール／４バール；ならびに
３．１．５を超える、１．８を超える、または２．１を超えるハウスナー比、
を特徴とする呼吸可能乾燥粒子を含む。
別の好ましい態様において、呼吸可能乾燥粉末は、
１．約０．４ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３、好ましくは約０．６ｇ／ｃｍ３〜約０．９ｇ／ｃｍ３のタップ密度；
２．少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％のＦＰＦ＿ＴＤ＜５．０μｍ；
３．１．５を超える、１．８を超える、または２．１を超えるハウスナー比、
を特徴とする呼吸可能乾燥粒子を含む。
記載された好ましい実施形態のそれぞれについて、本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子は、約１％〜約２０％の間、約３％〜約２０％の間、約２０％〜約６０％の間、または約６０％〜約９９％の間の量の、ナトリウム塩および／またはカリウム塩などの一価の塩、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、またはそれらの任意の組み合わせを含有する。好ましい実施形態は、
（ａ）活性剤、例えばＬＡＢＡ（例えば、ホルモテロール、サルメテロール）、短時間作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、ＬＡＭＡ（例えば、チオトロピウム）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン、トブラマイシン）、抗体（例えば、治療抗体）、ホルモン（例えば、インスリン）、サイトカイン、増殖因子、およびそれらの組み合わせを更に含有してもよい。乾燥粉末が、ＣＦの処置を意図する場合、好ましい追加的活性剤は、約０．０１％〜約１０％の間、約１０％〜約５０％の間、または約５０％〜約９９．９％の間の量の短期間作用性βアゴニスト（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、レボフロキサシン）、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（例えば、ドルナーゼα、ＤＮアーゼとしても既知）、ナトリウムチャネルブロッカー（例えば、アミロライド）、およびそれらの組み合わせであり、そして
（ｂ）乾燥粒子の約８０重量％以下、または約５０重量％以下、または約２０重量％以下の量で存在し得る賦形剤、例えばロイシン、マルトデキストリン、マンニトールまたはそれらの任意の組み合わせなどを更に含有していてもよい。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入治療に適する。呼吸可能乾燥粒子は、呼吸器系の選択された領域、例えば肺深部または上もしくは中心気道への局所送達に適した材料、表面粗性、径および密度で製作してもよい。例えば、高密度または大きな呼吸可能乾燥粒子を、上気道送達に用いてもよく、または同一もしくは異なる配合で提供される試料中での様々なサイズの呼吸可能乾燥粒子の混合物を、一回の投与で標的となる異なる肺領域に投与してもよい。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、塩を含有するため、それらは吸湿性の場合がある。したがって、粉末の水和を予防する条件下で、呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子を貯蔵または保持することが望ましい。例えば、水和を予防することが望ましい場合、貯蔵環境の相対湿度が、７５％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、または５％未満の湿度でなければならない。別の実施形態において、貯蔵環境は、２０％〜４０％の間、２５％〜３５％の間、約３０％、１０％〜２０％の間、または約１５％の湿度でなければならない。呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、これらの条件下で（例えば、密閉カプセル、ブリスター、バイアル内に）包装することができる。
好ましい実施形態において、本発明の呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、噴射剤を使用せずに、呼吸可能乾燥粒子を呼吸器系に効果的に送達させるエアロゾル特性を有する。
本発明の乾燥粒子を、有効成分とブレンドさせて、または有効成分と共配合させて、本発明の乾燥粒子および乾燥粉末の特徴的な高分散可能性を保持させることができる。
乾燥粉末および乾燥粒子を調製する方法
呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の適切な方法を用いて調製することができる。呼吸可能乾燥粉末および粒子を調製する多くの適切な方法は、当該技術分野で従来通りであり、シングルおよびダブルエマルジョン溶媒留去、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、ミリング（例えば、ジェットミリング）、ブレンディング、溶媒抽出、溶媒留去、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を含む適切な方法、音波結晶化（ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、ナノ粒子凝集形成および他の適切な方法、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。呼吸可能乾燥粒子は、当該技術分野で公知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルを生成する方法を用いて生成することができる。これらの方法は、所望の空気力学特性（例えば、空気力学径および幾何学径）を有する呼吸可能乾燥粒子の形成をもたらす条件を用いることができる。所望なら、所望の特性、例えばサイズおよび密度を有する呼吸可能乾燥粒子は、適切な方法、例えばふるいを利用して選択することができる。
呼吸可能乾燥粒子は、好ましくは噴霧乾燥される。適切な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ． Ｍａｓｔｅｒｓにより「Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）に記載されている。一般に、噴霧乾燥の間、加熱された空気または窒素などの高温気体からの熱を用いて、連続液体供給物を霧化することにより形成された液滴から溶媒を蒸発させる。所望なら、乾燥粒子を調製するのに用いられる噴霧乾燥または他の装置、例えばジェットミリング装置が、呼吸可能乾燥粒子を製造しながらそれらの幾何学径を決定する直列式幾何学径分析計、および／または呼吸可能乾燥粒子を製造しながらそれらの空気力学径を決定する直列式空気力学径分析計を含むことができる。
噴霧乾燥では、適切な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物またはエマルジョン）中に製造される乾燥粒子の成分を含有する溶液、エマルジョンまたは懸濁液が、霧化装置により乾燥ベッセルに分配される。例えばノズルまたはロータリーアトマイザーを用いて、溶液または懸濁液を乾燥ベッセルに分配してもよい。例えば４または２４の羽根車を有するロータリーアトマイザーを用いてもよい。ロータリーアトマイザーまたはノズルのいずれかで供給され得る適切な噴霧乾燥器の例としては、ＧＥＡ Ｇｒｏｕｐ（Ｎｉｒｏ， Ｄｅｎｍａｒｋ）により製造されるＭｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ ＰＳＤ−１が挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、一部が噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成、材料の流速に応じて、変動する。当業者は、噴霧乾燥される溶液、エマルジョンまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性および他の因子に基づいて、適切な条件を決定することができる。一般に噴霧乾燥器の内部温度は、約９０℃〜約３００℃、好ましくは約２２０℃〜約２８５℃である。噴霧乾燥機の外部温度は、乾燥される材料の供給温度および特性などの因子に応じて変動する。一般に外部温度は、約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約９０℃〜約１２０℃、または９８℃〜約１０８℃である。所望なら、製造される呼吸可能乾燥粒子は、例えばふるいを用いて、体積サイズにより分別することができ、または例えばサイクロンを用いて、空気力学径により分別することができ、そして／または当業者に既知の技術を用いて密度に従って更に分離することができる。
本発明の呼吸可能乾燥粒子を調製するために、一般に、乾燥粉末の所望の成分を含有する溶液、エマルジョンまたは懸濁液（即ち、供給原料）は、適切な条件下で調製されて噴霧乾燥される。好ましくは供給原料に溶解または懸濁された固体の濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、または少なくとも約１００ｇ／Ｌである。供給原料は、適切な成分（例えば、塩、賦形剤、他の有効成分）を適切な溶媒に溶解または懸濁させて単一溶液または懸濁液を調製することにより提供することができる。溶媒、エマルジョンまたは懸濁液は、混和物を形成させる乾燥および／もしくは液体成分のバルク混合、または液体成分の静的混合などの任意の適切な方法を用いて調製することができる。例えば親水性成分（例えば、水溶液）および疎水性成分（例えば、有機溶液）は、静的混合装置を用いて混和して、混和物を形成させることができる。その後、混和物を霧化して液滴を製造し、乾燥させて、呼吸可能乾燥粒子を形成させることができる。好ましくは霧化ステップは、成分を静的混合装置で混和した直後に、実施される。
供給原料、または供給原料の成分は、有機溶媒、水性溶媒またはそれらの混合物などの任意の適切な溶媒を用いて、調製することができる。用いられ得る適切な有機溶媒としては、非限定的に、アルコール、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。他の有機溶媒としては、非限定的に、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。用いられ得る共溶媒としては、水性溶媒および有機溶媒、非限定的に先に記載された有機溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、水および緩衝溶液が挙げられる。
供給原料、または供給原料の成分は、任意の所望のｐＨ、粘度または他の特性を有することができる。所望ならｐＨ緩衝液を、溶媒または共溶媒または形成された混合物に添加することができる。一般に混合物のｐＨは、約３〜約８の範囲内である。
呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末を作製し、その後、例えばサイクロンを用いたろ過または遠心分離により、分離して、あらかじめ選択された粒径分布の粒子試料を提供することができる。例えば、試料中の呼吸可能乾燥粒子の約３０％を超えて、約４０％を超えて、約５０％を超えて、約６０％を超えて、約７０％を超えて、約８０％を超えて、または約９０％を超えて、選択された範囲内の径を有することができる。呼吸可能乾燥粒子の特定のパーセンテージが含まれる選択された範囲は、例えば、本明細書に記載されたサイズ範囲のいずれか、例えば、約０．１〜約３ミクロンの間のＶＭＧＤ、または０．５〜約５ミクロンの間のＶＭＧＤであってもよい。
本発明は、本明細書に記載された方法に従って供給原料溶液、エマルジョンまたは懸濁液を調製して、供給原料を噴霧乾燥させることにより製造される、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子にも関し、本明細書に記載された方法にも関する。供給原料は、例えば、（ａ）（例えば、供給原料を調製するのに用いられる総溶質の）約１〜１００重量％の量の一価の塩、例えば塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、（例えば、供給原料を調製するのに用いられる総溶質の）約０〜約９９重量％の量の賦形剤、例えばロイシン、そして場合により、（例えば、供給原料を調製するのに用いられる総溶質の）約０．００１〜９９重量％の量の薬学的活性剤、ならびに溶質の溶解および供給原料の形成に適した１種以上の溶媒を用いて調製することができる。
溶質および溶媒を混合して供給原料を調製するのに、任意の適切な方法（例えば、静的混合、バルク混合）を用いることができる。所望なら、混合を誘発する、または容易にする追加の成分を、供給原料中に含ませることができる。例えば二酸化炭素は、発泡または起泡を生じ、つまり溶質と溶媒との物理的混合を促進するよう働くことができる。炭酸塩または重炭酸塩の様々な塩は、二酸化炭素が生じる同効果を促進することができ、それゆえ本発明の供給原料の調製に用いることができる。
一実施形態において、呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子は、イオン交換反応により製造することができる。本発明の特定の実施形態において、静的混合後に飽和または過飽和溶液を得るために、２種の飽和または準飽和溶液が静的混合装置に供給される。好ましくは混合後溶液が、過飽和される。混合後溶液は、全ての成分が過飽和されてもよく、または成分の１、２もしくは３種が過飽和されてもよい。
２種の溶液は、水性または有機性であってもよいが、好ましくは実質的に水性である。活性剤が有機溶媒に溶解される場合には、１種の供給溶液は有機性で、他の１種が水性であってもよく、または両方の供給溶液が有機性であってもよい。その後、静的混合後溶液は、噴霧乾燥機の霧化ユニットに供給される。好ましい実施形態において、静的混合後溶液は、直ちにアトマイザーユニットに供給される。アトマイザーユニットの幾つかの例としては、二液ノズル、ロータリーアトマイザー、または圧力ノズルが挙げられる。好ましくはアトマイザーユニットは、二液ノズルである。一実施形態において、二液ノズルは、内部混合ノズルであり、つまり気体は、最外側オリフィスに出る前に、液体供給物に衝突する。別の実施形態において、二液ノズルは、外部混合ノズルであり、つまり気体は、最外側オリフィスを出た後で、液体供給物に衝突する。
呼吸可能乾燥粒子の径、例えばＶＭＧＤは、電気的ゾーン感知機器、例えばＭｕｌｔｉｓｉｚｅｒ IIｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ， Ｌｕｔｏｎ， Ｂｅｄｓ， Ｅｎｇｌａｎｄ）またはレーザ回折装置、例えばＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ）またはＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ， Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）を用いて測定することができる。粒子の幾何学径を測定する他の装置は、当該技術分野で周知である。試料中の呼吸可能乾燥粒子の径は、粒子の組成および合成方法などの因子に応じて変動する。試料中の呼吸可能乾燥粒子の粒径分布は、呼吸器系内の標的部位に適切に付着されるように選択することができる。
空気力学径は、飛行時間（ＴＯＦ）測定を利用して実験的に決定することができる。例えばＡｅｒｏｓｏｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ（ＡＰＳ） Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＴＳＩ Ｉｎｃ．， Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ， ＭＮ）などの装置を用いて、空気力学径を測定することができる。ＡＰＳにより、個々の呼吸可能乾燥粒子が２つの固定されたレーザビームの間を通過するのにかかる時間が測定される。
空気力学径は、呼吸可能乾燥粒子の試料が特定の距離を沈降するのに必要な時間を測定する従来の重力沈降法を直接用いて、実験的に決定することができる。質量中位空気力学径を測定するための間接的方法としては、アンダーセンカスケード・インパクター（ＡＣｌ）法およびマルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）法が挙げられる。粒子の空気力学径を測定する方法および装置は、当該技術分野で周知である。
タップ密度は、粒子を特徴づけるエンベロープ質量密度の測定項目である。統計的等方性形状の粒子のエンベロープ質量密度は、封入され得る最小球状エンベロープ体積で割った粒子質量として定義される。低いタップ密度に寄与し得る特性としては、不規則な表面テクスチャー、高度の粒子密着性、および多孔性構造が挙げられる。タップ密度は、 Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔy Ｔｅｓｔｅｒ （Ｖａｎｋｅｌ， ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃ（商標）装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ． ， Ｎｏｒｃｒｏｓｓ， ＧＡ）、またはＳＯＴＡＸ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ＴＤ２ （ＳＯＴＡＸ Ｃｏｒｐ．， Ｈｏｒｓｈａｍ， ＰＡ）などの当業者に既知の装置を用いることにより測定することができる。タップ密度は、ＵＳＰ Ｂｕｌｋ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｔａｐｐｅｄ Ｄｅｎｓｉｔｙ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ， １０ｔｈ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ， ４９５０−４９５１， １９９９の方法を用いて決定することができる。
細粒分を、分散粉末のエアロゾル性能を特徴づける一方法として用いることができる。細粒分は、風媒性呼吸可能乾燥粒子の粒径分布を表す。カスケードインパクターを用いた重力分析は、風媒性呼吸可能粒子の粒径分布または細粒分を測定する一方法である。ＡＣＩは、エアロゾルを空気力学径に基づいて９種の異なる画分に分離し得る８ステージインパクターである。各ステージのサイズカットオフは、ＡＣＩが操作される流速に依存する。ＡＣＩは、一連のノズル（即ち、ジェット板）および衝突表面（即ち、衝突ディスク）からなるマルチステージで製作されている。各ステージでのエアロゾル流れは、ノズル内を通過して、表面に衝突する。十分に大きな慣性を有するエアロゾル流れ中の呼吸可能乾燥粒子は、ジェット板に衝突する。ジェット板に衝突するのに十分な慣性を有さない小さな呼吸可能乾燥粒子は、エアロゾル流れに残留し、次のステージに運搬される。ＡＣＩの各連続ステージは、ノズル内でより高いエアロゾル速度を有するため、小さな呼吸可能乾燥粒子は各連続ステージで採取することができる。
所望なら、２ステージ折り畳み式ＡＣＩを用いて、細粒分を測定することもできる。２ステージ折り畳み式ＡＣＩは、８ステージＡＣＩのうちの上部２つのステージ０および２、ならびに最後の採取フィルターのみからなり、２種の異なる粉末分画の採取が可能である。具体的には２ステージ折り畳み式ＡＣＩは、ステージ２に採取される粉末画分が５．６ミクロン未満および３．４ミクロンを超える空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子で構成されるように、校正されている。つまり、ステージ２を通過して最後の採取フィルターに付着する粉末画分は、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子で構成されている。そのような校正での気流は、およそ６０Ｌ／分である。ＦＰＦ（＜５．６）は、患者の肺に到達し得る粉末画分に相関することが実証されており、ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末画分に相関することが実証されている。これらの相関は、粒子最適化に用いられ得る量的指標を提供する。
ＦＰＦ（＜５．６）は、患者の肺に入り得る粉末画分に相関することが実証されており、ＦＰＦ（＜３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末画分に相関することが実証されている。これらの相関は、粒子最適化に用いられ得る量的指標を提供する。
ＡＣＩを用いて、本明細書では重量分析的採取用量および分析的採取用量と呼ばれる放出用量を近似させることができる。「重量分析的採取用量」は、名目用量に対する、ＡＣＩの全ステージフィルター上で計量された粉末の比として定義される。「分析的採取用量」は、名目用量に対する、ＡＣＩの全ステージ、全ステージフィルター、および誘導部分をすすぎ分析して採取された粉末の比として定義される。ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）は、名目用量に対する、ＡＣＩでの５．０μｍ未満の付着粉末の内挿量の比である。ＦＰＦ＿ＲＤ（＜５．０）は、重量分析的採取用量または分析的採取用量のいずれかに対する、ＡＣＩでの５．０μｍ未満の付着粉末の内挿量の比である。
放出用量を近似させる別の方法は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の操作時に、容器、例えばキャプチャーまたはブリスターに残留する粉末量を決定することである。これは、カプセルに残留するパーセンテージを考慮するもので、ＤＰＩに付着する任意の粉末を考慮していない。放出粉末質量は、吸入器の操作前用量を含むカプセル重量と、吸入器操作後のカプセル重量の差である。この測定値は、カプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）と呼ぶことができ、または場合により「射出重量」と呼ばれる。
マルチステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、細粒分を測定するのに用いられ得る別のデバイスである。ＭＳＬＩは、ＡＣＩと同じ原理で動作するが、ＭＳＬＩは、８ステージの代わりに５ステージを有する。加えて、ＭＳＬＩの各ステージは、固体板の代わりにエタノールで湿潤させたガラスフリットからなる。湿潤ステージは、ＡＣＩを使用する場合に起こり得る粒子のバウンスおよび飛沫同伴を予防するために利用される。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃなどのレーザ回折装置の使用により乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出された後の吸入性乾燥粉末について、幾何学的粒径分布を測定することができる。クローズベンチ形態（ｃｌｏｓｅ−ｂｅｎｃｈ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の吸入器アダプターを用いて、気密シールをＤＰＩに施して、出口のエアロゾルを内部流れとしてのレーザビームに垂直に通過させる。この方法で、既知の流速が真空圧によりＤＰＩを通して引き込まれて、ＤＰＩを空にすることができる。得られたエアロゾルの幾何学径分布は、典型的には吸入期間に１０００Ｈｚで採取した試料で光検出器により測定され、ＤＶ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０が測定されて、吸入期間全体で平均がとられる。
本発明は、本明細書に記載された方法のいずれかを用いて製造された呼吸可能乾燥粉末または呼吸可能乾燥粒子にも関する。
本発明の呼吸可能乾燥粒子は、呼吸可能乾燥粒子が含む塩または賦形剤の物理化学的安定性により特徴づけることもできる。構成する塩の物理化学的安定性は、使用期限、適切な貯蔵条件、投与に許容しうる環境、生物学的適合性、および塩の有効性をはじめとする呼吸可能粒子の重要な特徴に影響を及ぼす可能性がある。化学的安定性は、当該技術分野で周知の技術を用いて評価することができる。化学的安定性を評価するのに用いられ得る技術の一例が、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）である。本発明の呼吸可能乾燥粒子は、長期間にわたり概ね安定した塩を含む。
所望なら、本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末を更に加工して、安定性を上昇させることができる。薬学的乾燥粉末の重要な特徴は、それらが異なる温度および湿度条件で安定しているかどうかである。不安定な粉末は、環境の水分を吸収して集塊し、つまり粉末の粒径分布を変化させる。
マルトデキストリンなどの賦形剤を用いて、より安定した粒子および粉末を生成させてもよい。例えば、マルトデキストリンは、非晶質相安定化剤として作用することができ、成分が非晶質状態から結晶状態へ変換するのを阻害することができる。あるいは、制御的方法での（例えば、高湿度での生成物フィルター上での）結晶化工程により粒子を補助する加工後ステップを用いることができ、結晶化工程の間に集塊物が形成された場合には、得られた粉末は潜在的に更に加工して、例えば粒子をサイクロンに通して集塊物を破壊するなどにより、分散可能性を保持させることができる。別の可能なアプローチは、より結晶性であり、それゆえより安定した粒子の製造をもたらす配合または加工条件の様々なものを最適化することである。別のアプローチは、異なる賦形剤を、または現行の賦形剤を異なるレベルで用いて、塩のより安定した形態を製造することである。
治療的使用および方法
本発明の呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、呼吸管に投与されるためのものである。呼吸管への投与は、送達される薬学的活性剤の局所活性、または全身活性のためのものであってもよい。例えば呼吸可能乾燥粉末は、鼻腔または上気道に投与されて、鼻腔または上気道に、例えば抗炎症活性、抗ウイルス活性、または抗菌活性を提供することができる。呼吸可能乾燥粉末は、肺深部に投与して、肺への局所活性または全身循環への吸収を提供することができる。肺を通した特定の薬学的活性剤の全身送達は、経口投与後に実質的な初回通過代謝（例えば、肝臓内）を受ける薬剤には特に有利である。
本発明の呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子は、口腔に投与してもよい。口腔への投与は、送達される薬学的活性剤の局所活性、または全身活性のためのものであってもよい。例えば呼吸可能乾燥粉末は、口腔に投与されて、口腔に、例えば抗炎症活性、抗ウイルス活性、または抗菌活性を提供することができる。
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、感染性疾患または代謝性疾患を処置するなど、薬学的活性剤の全身送達のために、それを必要とする対象に投与することができる。
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、呼吸器合胞体ウイルス感染、特発性線維症、α−１アンチトリプシン欠損症、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫などの呼吸器（例えば、肺）疾患の処置のため、そしてウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタニューモウイルス、コクサキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなど）、細菌感染（例えば、一般にはニューモコッカスと呼ばれるストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、バークホルデリア・ｓｓｐ、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・アエルギノサ、モラキセラ・カタルハリス、クラミドフィラ・ニューモニエ、マイコプラスマ・ニューモニエ、レジオネラ・ニューモフィラ、セラチア・マルセセンス、マイコバクテリウム・チュベルクロシス、ボルデテラ・ペルツシスなど）、真菌感染（例えば、ヒストプラズマ・カプスラツム、クリプトコッカス・ネオホルマンス、ニューモシスチス・イロベチ、コクシジオイデス・イミティスなど）もしくは寄生虫感染（例えば、トキソプラズマ・ゴンジイ、ストロンギロイデス・ステルコラリスなど）、または環境アレルゲンおよび刺激物質（例えば、花粉および猫のふけ、風媒性微粒子などのエアロアレルゲン）により誘発される増悪など、これらの慢性疾患の急性増悪の処置および／または予防のために、それを必要とする対象に投与することができる。
本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、呼吸管の感染性疾患、例えば肺炎（市中感染性肺炎、院内感染性肺炎（病院感染肺炎、ＨＡＰ；医療関連肺炎、ＨＣＡＰなど）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ））、人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＴ）、気管支炎、クループ（例えば、挿管後のクループ、および感染性クループ）、結核、インフルエンザ、感冒、およびウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタニューモウイルス、コクサキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなど）、細菌感染（例えば、一般にはニューモコッカスと呼ばれるストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・アガラクチエ、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・アエルギノサ、モラキセラ・カタルハリス、クラミドフィラ・ニューモニエ、マイコプラスマ・ニューモニエ、レジオネラ・ニューモフィラ、セラチア・マルセセンス、マイコバクテリウム・チュベルクロシス、ボルデテラ・ペルツシスなど）、真菌感染（例えば、ヒストプラズマ・カプスラツム、クリプトコッカス・ネオホルマンス、ニューモシスチス・イロベチ、コクシジオイデス・イミティスなど）もしくは寄生虫感染（例えば、トキソプラズマ・ゴンジイ、ストロンギロイデス・ステルコラリスなど）、または環境アレルゲンおよび刺激物質（例えば、エアロアレルゲン、風媒性微粒子など）の接触伝染の処置および／または予防および／または低減のために、それを必要とする対象に投与することができる。
幾つかの態様において、本発明は、本明細書に記載された、呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末の有効量を、それを必要とする対象の呼吸管に投与することを含む、肺疾患、例えば喘息、気道過敏性、季節性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫などを処置する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載された、呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末の有効量を、それを必要とする対象の呼吸管に投与することを含む、慢性肺疾患、例えば喘息、気道過敏性、季節性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫などの急性増悪を処置または予防する方法を提供する。
幾つかの態様において本発明は、心臓血管疾患、自己免疫障害、移植片拒絶、自己免疫障害、アレルギー性喘息、感染および癌の処置または予防の方法を提供する。例えば本発明は、閉経後骨粗しょう症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、および黄斑変性の処置または予防の方法を提供する。例えば本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載された治療抗体と共配合またはブレンドされる。共配合またはブレンドされた乾燥粉末は、その後、治療または予防の必要な対象に投与されてもよい。
特定の態様において、本発明は、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、乳癌（例えば、ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現を伴う）、グリオーマ、扁平上皮癌、大腸癌、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）などの癌の処置または予防の方法を提供する。あるいは、または加えて、本発明は、抗血管新生癌治療による癌の処置または予防の方法を提供する。例えば、本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載された治療抗体と共配合またはブレンドされる。治療抗体は、ヒト化モノクローナル抗体などの癌特異性抗体、例えば、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、ベバシズマブ、またはキメラモノクローナル抗体、例えばリツキシマブおよびセツキシマブであってもよい。共配合またはブレンドされた乾燥粉末は、その後、治療または予防の必要な対象に投与されてもよい。
特定の態様において、本発明は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎移植片の急性拒絶、中度〜重度のアレルギー喘息などの炎症の処置または予防の方法を提供する。例えば本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載された治療抗体と共配合またはブレンドされる。治療抗体は、キメラモノクローナル抗体などの炎症特異性抗体、例えばインフリキシマブ、バシリキシマブ、ヒト化モノクローナル抗体、例えばダクリズマブ、オマリズマブ、またはヒト抗体、例えばアダリムマブであってもよい。共配合またはブレンドされた乾燥粉末は、その後、治療または予防の必要な対象に投与されてもよい。
特定の態様において、本発明は、小児のＲＳＶ感染の処置または予防の方法を提供する。例えば本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、本明細書に記載された治療抗体と共配合またはブレンドされる。治療抗体は、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質を阻害するヒト化モノクローナル抗体パリビズマブなどのＲＳＶ感染特異性抗体であってもよい。共配合またはブレンドされた乾燥粉末は、その後、ＲＳＶ感染治療または予防の必要な対象に投与されてもよい。
特定の態様において、本発明は、糖尿病の処置または予防の方法を提供する。例えば本発明の乾燥粉末または乾燥粒子は、本明細書に記載されたインスリンと共配合またはブレンドされる。共配合またはブレンドされた乾燥粉末は、その後、インスリン治療または予防の必要な対象に投与されてもよい。
呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末は、点滴技術および／または吸入デバイスなどの任意の適切な方法、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）を用いて、それを必要とする対象の呼吸管に投与することができる。複数のＤＰＩ、例えば米国特許第４，９９５，３８５号および同第４，０６９，８１９号に開示された吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ， Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ， Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ， Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ， Ｌｏｕｒｅｓ， Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、高抵抗および低抵抗型ＲＳ−０１ （Ｐｌａｓｔｉａｐｅ， Ｉｔａｌｙ）、および当業者に既知の他のものを入手することができる。
一般に吸入デバイス（例えば、ＤＰＩ）は、単回吸入で乾燥粉末または乾燥粒子の最大量を送達することができ、それはブリスター、カプセル（例えば、各容積が１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、および２００μｌのサイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４）、または乾燥粒子もしくは乾燥粉末を吸入器内に含有する他の手段の容積に関連する。したがって所望の用量または有効量の送達は、２回以上の吸入を必要とする場合がある。好ましくはそれを必要とする対象に投与される各用量は、有効量の呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末を含有し、約４回以下の吸入を利用して投与される。例えば各用量の呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末を、単回吸入、または２、３もしくは４回の吸入で投与することができる。呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末が、好ましくは呼吸活性化ＤＰＩを用いた単回の呼吸活性化ステップで投与される。このタイプのデバイスが用いられる場合、対象の吸入のエネルギーが、呼吸可能乾燥粒子を分散させ、そしてそれらを呼吸管へ引き込む。
呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末は、所望なら、呼吸管内の所望の領域への吸入により、送達することができる。約１ミクロン〜約３ミクロンの空気力学径の粒子が、肺深部に送達され得ることは、周知である。より大きな空気力学径、例えば約３ミクロン〜約５ミクロンは、中心および上気道へ送達することができる。
乾燥粉末吸入器の場合、口腔付着は、慣性衝突に支配され、そのためエアロゾルのストークス数により特徴づけられる（ＤｅＨａａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３５ （３）， ３０９−３３１， ２００３）。同等の吸入器の幾何学的形状、呼吸パターンおよび口腔の幾何学的形状では、ストークス数、または口腔付着は、主として、吸入された粉末の空気力学粒径により影響を受ける。つまり粉末の口腔付着に寄与する因子としては、各粒子の粒径分布および粉末の分散可能性が挙げられる。各粒子のＭＭＡＤが過度に大きく、例えば５μｍを超える場合、高いパーセンテージの粉末が、口腔に付着する。同様に粉末が極めて低い分散可能性を有する場合、粒子が乾燥粉末吸入器に残留して集塊物として口腔に入ることが表される。集塊した粉末は、集塊物ほどの大きさの個々の粒子と空気力学的に類似した挙動をとり、それゆえ個々の粒子が小さい場合（例えば、５ミクロン以下のＭＭＡＤ）でも、吸入された粉末の粒径分布が５μｍを超えるＭＭＡＤを有して、口腔付着を増加させる場合がある。
それゆえ、粒子が小さく（例えば、５ミクロン以下、例えば１〜５ミクロンの間のＭＭＡＤ）、高度に分散可能である（例えば、２．０、好ましくは１．５未満の、１バール／４バール、あるいは０．５バール／４バール）粉末を有することが望ましい。より好ましくは、呼吸可能乾燥粒子は、１〜４ミクロンの間または１〜３ミクロンの間のＭＭＡＤを有する呼吸可能乾燥粒子で構成され、１．４未満、または１．３未満、より好ましくは１．２未満の１バール／４バールを有する。
ＭＭＡＤが先に列挙された範囲の一つに含まれるように粒子のエンベロープ質量密度が十分にあることが前提であれば、ＨＥＬＯＳシステムを用いて１バールで測定された粒子の絶対幾何学径は、重大ではない（ここで、ＭＭＡＤは、ＶＭＧＤ×エンベロープ質量密度の平方根である（ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ×√（エンベロープ質量密度））。高単位用量の薬学的活性剤を一定容積の投与容器を用いて送達することが望ましい場合、高いエンベロープ質量密度の粒子が、望ましい。高いエンベロープ質量密度により、一定容積の投与容器内に含有させる粉末質量を増加させることが可能である。好ましくはエンベロープ質量密度は、０．１ｇ／ｃｃを超え、０．２５ｇ／ｃｃを超え、０．４ｇ／ｃｃを超え、０．５ｇ／ｃｃを超え、０．６ｇ／ｃｃを超え、０．７ｇ／ｃｃを超え、０．８ｇ／ｃｃを超える。
本発明の呼吸可能乾燥粉末および粒子は、呼吸器系を介した薬物送達に適した組成物中で用いることができる。例えばそのような組成物は、本発明の呼吸可能乾燥粒子と、１種以上の他の乾燥粒子または粉末、例えば別の活性剤を含有する、または１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤からなる、または本質的にその賦形剤からなる、乾燥粒子または粉末とのブレンドを含むことができる。
本発明の方法での使用に適した呼吸可能乾燥粉末および乾燥粒子は、上気道（即ち、中咽頭および喉頭）と、気管を通りその後気管支および細気管支に分岐する下気道と、呼吸器細気管支に分かれ、その後最終的な呼吸器ゾーンである肺胞または肺深部に誘導される末端の細気管支と、を通って移動することができる。本発明の一態様において、呼吸可能乾燥粉末または粒子の質量のほとんどが、肺深部に付着する。本発明の別の実施形態において、送達は、主として中心気道に行われる。別の実施形態において、送達は、上気道に行われる。
本発明の呼吸可能乾燥粒子または乾燥粉末は、呼吸サイクルの様々な部分（例えば、中程度の呼吸での層流）での吸入により送達することができる。本発明の乾燥粉末および乾燥粒子の高分散可能性の利点は、呼吸管内での付着を標的とする能力である。例えば、噴霧溶液の呼吸制御による送達は、液体エアロゾル送達における近年の開発である（Ｄａｌｂｙ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈｉｃｋｅｙ ２００７， ｐ．４３７）。この場合、噴霧された液滴は、呼吸サイクルの特定の期間だけ放出される。肺深部送達の場合、液滴は、吸入サイクルの開始時に放出されるが、中心気道の付着の場合、それらは吸入時の後期に放出される。
本発明の高分散可能粉末は、呼吸サイクルにおける薬物送達のタイミングおよびヒト肺内の配置を目的とする場合に利点を提供することができる。本発明の呼吸可能乾燥粉末は、急速に、例えば典型的な吸入操作の一部の内に、分散され得るため、粉末分散のタイミングは、吸入の内の特別な時間にエアロゾルを送達するよう制御することができる。
高分散可能粉末を用いれば、エアロゾルの全ての用量を、吸入の開始部分で分散させることができる。患者の吸入の流速は、ピーク吸気流速まで増強するが、高分散可能粉末は、増強の開始時に既に分散し始め、吸入の最初の部分で用量を完全に分散させることができる。吸入の開始時に吸入された空気は、肺へ最も深く通気されるため、ほとんどのエアロゾルを吸入の最初の部分へ分散させることが、好ましくは肺深部への付着のためになる。同様に中央の付着の場合、中心気道に通気する空気への高濃度エアロゾルの分散は、吸入の中程から終了時までに用量を急速に分散させることにより実現することができる。これは、患者の吸入空気を粉末に転送して、スイッチ条件に適った後だけ分散させる、複数の機械的および他の手段、例えば時間、圧力または流速により操作されるスイッチにより遂行することができる。
例えば、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ６： ２７３−３１３ （１９９０）内のＧｏｎｄａ， Ｉ． ”Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎd ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ，”；およびＡｅｒｏｓｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ， Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｍｏｒｅｎ， ｅｔ ａｌ， Ｅｄｓ． ， Ｅｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ （１９８５）内のＭｏｒｅｎ， ”Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，”に記載された通り、エアロゾル用量、配合および送達システムを、特定の治療適用に向けて選択してもよい。
所望の治療効果を提供するのに適した投与量は、状態（例えば、感染）の重症度、患者の全体的健康状態、呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末への対象の耐容性、ならびに他の判断基準に基づいて医師により決定することができる。これらおよび他の判断基準に基づけば、医師は適切な用量および投与間隔を決定することができる。一般に呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末は、必要に応じて、１日１回、２回または３回投与される。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末は、所望なら、または指示された場合には、１種以上の他の治療薬と共に投与することができる。他の治療薬は、任意の適切な経路、例えば経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下注射）、局所、吸入（例えば、気管支内、鼻腔、または口内吸入、点鼻）、経直腸、経膣などにより投与することができる。呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末は、他の治療薬の投与前に、投与と実質的に同時に、または投与後に、投与することができる。好ましくは呼吸可能乾燥粒子および乾燥粉末と他の治療薬とが、それらの薬理学的活性の実質的な重複を付与するように投与される。
本明細書に記載された呼吸可能乾燥粉末および呼吸可能乾燥粒子により提供される別の利点は、粒子の水分成長により肺の内部で粒子が吸湿成長する結果、投与効率が上昇し得ることである。高湿で水を取り込む本発明の部分的非晶質の高塩濃度組成物の傾向は、インビボでの付着プロファイルに関しても有利となり得る。高湿でのそれらの急速な水分取り込みにより、これらの粉末配合剤は、肺へ通過すると呼吸管内の湿潤空気から水を吸収する吸湿成長を受けることができる。これにより、肺への通過の間に効果的な空気力学径を増加させることができ、気道内の付着が更に容易になろう。
例証
方法：
幾何学または体積径 体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）およびＤｖ（５０）と呼ばれる場合もある体積中位径（ＶＭＤ）（×５０）を、レーザ回折技術を用いて測定した。この設備は、ＨＥＬＯＳ回折装置およびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散装置（Ｓｙｍｐａｔｅｃ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ）からなる。ＲＯＤＯＳ分散装置は、入ってくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧力（典型的には最大オリフィスリング圧で１．０バールに設定）により制御されるせん断力を、粒子試料に加える。圧力設定を変動させて、粉末を分散するのに用いられるエネルギー量を変動させてもよい。例えばレギュレータ圧力は、０．２バール〜４．０バールで変動してもよい。粉末試料を、マイクロスパチュラからＲＯＤＯＳ漏斗に分配させる。分散された粒子は、レーザビームにより移動して、その結果生成した回折光パターンを、典型的にはＲ１レンズを用いて、一連の検出器により採取する。その後、小さな粒子ほど大きな角度で光を回折するという原理に基づいて、その全体的回折パターンを、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折モデルを用いて体積に基づく粒径分布に変換する。この方法を利用して、体積中位幾何学径の幾何標準偏差（ＧＳＤ）も決定した。
細粒分 吸入デバイスから分散される粉末の空気力学特性を、Ｍｋ−ＩＩ １ ＡＣＦＭ Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ， Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ， ＵＫ）で評価した。その機器は、１８〜２５℃および２５〜３０％の間の相対湿度（ＲＨ）の制御された環境条件で動作した。その装置は、８ステージからなり、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する。各ステージには、エアロゾル流がノズル組を通過して、対応する衝突板上に突き当たる。十分に小さい慣性を有する粒子は、エアロゾル流と共に次のステージまで移動し続けるが、残りの粒子は衝突板に衝突する。各連続ステージで、エアロゾルがノズル内を高速で通過して、空気力学的に小さな粒子が衝突板上に採取される。エアロゾルが最後のステージを通過した後、フィルターが残りの最小粒子を採取する。その後、重力分析的または解析的分析を実施して、粒径分布を決定することができる。
用いられた衝突技術により、８種の異なる粉末画分を採取することができる。カプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ， Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ， ＳＣ）に粉末をおよそ２０、４０または５０ｍｇ充填して、携帯式呼吸活性化乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）デバイスである高抵抗型ＲＳ−０１ ＤＰＩ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ， Ｏｓｎａｇｏ， Ｉｔａｌｙ）に入れた。カプセルを穿刺して、粉末を流速６０．０Ｌ／分で２．０秒間動作するカスケードインパクターに引き込んだ。この流速では、８ステージの校正されたカットオフ径は、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５および０．３ミクロンである。フィルターを装置に入れて重量分析的および／または分析的測定によりそれらに突き当たった粉末の量を決定することにより、その画分を採取した。効果的カットオフ空気力学径以下の総粉末用量の細粒分（ＦＰＦ＿ＴＤ）を、インパクターの所望のステージから採取された粉末質量をカプセル中の総粒子質量で割ることにより、計算した。結果は、４．４ミクロン未満の細粒分（ＦＰＦ＜４．４ミクロン）、ならびにステージを通したＦＰＦの傾向から計算された質量中位空気力学径（ＭＭＡＤ）およびＧＳＤとして報告した。あるいは、インパクターの所望のステージから採取された粉末質量を採取された総粒子質量で割ることにより、細粒分を粉末の採取または放出用量に関して計算することができる。
所望なら、２ステージ折り畳み式ＡＣＩを用いて、細粒分を測定することもできる。２ステージ折り畳み式ＡＣＩは、８ステージ式ＡＣＩのうちのステージ０および２と、採取フィルター（全て８ステージＡＣＩのもの）のみからなり、２種の異なる粉末画分の採取が可能である。具体的には２ステージ折り畳み式ＡＣＩは、ステージ２に採取される粉末画分が５．６ミクロン未満および３．４ミクロンを超える空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子で構成されるように、校正されている。つまり、ステージ２を通過して採取フィルター（ステージＦ）に付着する粉末画分は、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子で構成されている。そのような校正での気流は、およそ６０Ｌ／分である。
タップ密度 タップ密度は、１．５ｃｃマイクロ遠沈管（（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＡＧ， Ｈａｍｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）またはディスポーザブル・セロロジカル・ポリスチレンマイクロピペット（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｍｏｎｒｏｅ， ＮＣ）の０．３ｃｃ区分を、両端をふさいでピペット部分に粉末を保持するポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ Ｃｈａｓｅ， Ｖｉｎｅｌａｎｄ， ＮＪ）と共に代用してＵＳＰ＜６１６＞に従うことにより、より少量の粉末を必要とする改変ＵＳＰ法を利用して測定した。当業者に既知のタップ密度を測定する装置としては、非限定的に、Ｄｕａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ （Ｖａｎｋｅｌ， Ｃａｒｙ， ＮＣ）またはＳＯＴＡＸ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ＴＤ１ （Ｈｏｒｓｈａｍ， ＰＡ）が挙げられる。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準測定項目である。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、封入され得る最小球状エンベロープ体積で割った粒子質量として定義される。
バルク密度 バルク密度は、タップ密度測定の前に、粉末重量を、体積測定デバイスを用いて推定された粉末体積で割ることにより推定した。
放出幾何学または体積径 乾燥粉末吸入器から放出された後の粉末の体積中位径（ＶＭＤ）（Ｄｖ５０）は、体積メジアン幾何学径（ＶＭＧＤ）および×５０とも呼ばれ、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折装置（Ｍａｌｖｅｒｎ， Ｉｎｃ．， Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ， ＭＡ）によるレーザ回折技術を用いて決定した。粉末をサイズ３のカプセル（Ｖ−Ｃａｐ， Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に充填して、カプセル式乾燥粒子吸入器（ＲＳＯｌ Ｍｏｄｅｌ ７ Ｈｉｇｈ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， Ｐｌａｓｔｉａｐｅ， Ｉｔａｌｙ）またはＤＰＩに入れて、Ｓｐｒａｙｔｅｃの吸入器アダプターに気密連結してつないだ。一定気流を典型的には６０Ｌ／分で、タイマー制御ソレノイド（ＴＰＫ２０００， Ｃｏｐｌｅｙ， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＵＫ）の制御により設定期間の間、典型的には２秒間、引き込んだ。その後、出口のエアロゾルを内部流れとしてのレーザビームに対して垂直に通過させた。得られたエアロゾルの幾何学径分布を、吸入期間に典型的には１０００Ｈｚで取り込まれた試料により光検出器で測定された散乱パターンに基づき、ソフトウエアから計算した。測定されたＤｖ５０、ＧＳＤおよびＦＰＦ＜５．０μｍは、その後、吸入期間全体で平均をとった。
微粒子用量 微粒子用量は、ＡＣＩにより得られた情報を用いて決定される。ＡＣＩに操作された単一用量の粉末についてのフィルターおよびステージ６、５、４、３および２に付着された累積質量は、４．４ミクロン未満の微粒子用量（ＦＰＤ＜４．４μｍ）である。
カプセル放出粉末質量 粉末の放出性の測定項目を、ＡＣＩ検査から得られた情報またはＳｐｒａｙｔｅｃによる放出幾何学径を利用して決定した。充填されたカプセル重量を動作の開始時に記録し、最終的なカプセル重量を、動作完了後に記録した。重量の差は、カプセルから放出された粉末量（ＣＥＰＭまたはカプセル放出粉末質量）を表した。ＣＥＰＭは、粉末質量として、またはカプセルから放出された粉末量をカプセル内の総初期粒子質量で割ることによりパーセントとして報告した。
実施例１．一価カチオン乾燥粉末の製造および特徴づけ
本発明の複数種の粉末を、均質粒子の噴霧乾燥により製造した。製造した乾燥粒子を、表１に示す。
上記粉末およびその供給源を生成するのに用いられた材料は、以下のとおりである。塩化カリウム、クエン酸カリウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、Ｌ−ロイシン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、トレハロース、ブデソニド、塩酸シプロフロキサシン、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）、キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）およびトブラマイシンは、乳酸ナトリウム（Ｃｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、塩化カリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）およびトレハロース（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ， Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｎｅ， ＮＪ）以外を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）またはＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）から入手した。超純水は、純水装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）から得た。エチルアルコール（２００ Ｐｒｏｏｆ， ＡＣＳ／ＵＳＰ Ｇｒａｄｅ）は、Ｐｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒ（Ｓｈｅｌｂｙｖｉｌｌｅ， ＫＹ）から得た。
均質粒子の噴霧乾燥には、該当する成分を溶液に溶解させるか、または均質で安定した懸濁液に懸濁させることが必要である。材料の節に列挙された材料のほとんどは、適切な噴霧乾燥溶液を調製するのに十分水溶性である。しかしブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールは、事実上、水に不溶性である。これらの低溶解度の結果、配合剤の供給原料の開発作業では、噴霧乾燥され得る溶液または懸濁液を調製する必要があった。ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールは、エタノールにわずかに溶解性であり、そのためこれらは、９９％エタノールに完全に溶解した後、水に溶解された他の成分と混合して、６０％エタノール溶液中の２〜１０ｇ／Ｌ固体濃度を得た。
噴霧乾燥工程では、塩、賦形剤および他の薬物を、溶媒（例えば、水）に溶解または懸濁させた。固体濃度（ｗ／ｖ）は、異なる成分の溶解度に応じて選択した（表２参照）。配合に用いられた比は、無水塩の分子重量に基づいた（表３参照）。

乾燥粉末を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ （ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により調製し、高性能サイクロンから粉末を採取した。そのシステムは、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９６除湿機を使用して、噴霧乾燥に用いられた空気の安定した温度および湿度を確保した。更に、室内の相対湿度が３０％ＲＨを超える場合には、外部ＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３， ＬＧ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ）を常時運転した。液体供給物の霧化では、１．５ｍｍ径のＢｕｃｈｉ二液ノズルを用いた。そのプロセスガスの入口温度は１００〜２２０℃、出口温度は８０〜１２０℃の範囲内であってもよく、液体供給物の流速は３ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分の範囲内であってもよい。二液霧化気体は、２５ｍｍ〜４５ｍｍ（３００ＬＰＨ〜５３０ＬＰＨ）の範囲内であり、アスピレータ率（ａｓｐｉｒａｔｏｒ ｒａｔｅ）は、７０％〜１００％の範囲内である。特定の塩を超純水に溶解し、その後、賦形剤を、そして最後に薬物成分を溶解することにより、供給原料をバッチとして調製した。ブデソニド、ＦＰおよびＳＸが、事実上水に不溶性であるがエタノールにはわずかに可溶性である配合剤Ｉ〜IIIおよびVII〜IXでは、薬物成分はエタノールに完全に溶解し、水溶液（あらかじめ水に溶解した塩および賦形剤）と緩やかに混合して沈殿を回避した。材料が室温の水またはエタノール溶媒系に完全に溶解するまで、工程全体を通して溶液を撹拌し続けた。
配合剤Ｉの乾燥粉末を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ （ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により製造し、高性能サイクロンから６０ｍＬガラス容器に粉末を採取した。そのシステムは、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９６除湿機を使用し、および外部ＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３， ＬＧ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ）を常時運転した。液体供給物の霧化では、１．５ｍｍ径のＢｕｃｈｉ二液ノズルを用いた。二液霧化気体を４０ｍｍに設定し、アスピレータ率を９０％に設定した。室内空気を、乾燥気体として用いた。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８６〜８７℃であり、液体供給物の流速は８ｍＬ／分〜９ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の１０ｇ／Ｌであった。
配合剤IIを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８３〜８５℃であり、液体供給物の流速は９ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤IIIを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は９２〜９４℃であり、液体供給物の流速は６ｍＬ／分〜７ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤IVを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は７５〜８１℃であり、液体供給物の流速は６ｍＬ／分であった。固体濃度は、超純水中の１０ｇ／Ｌであった。
配合剤Ｖを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８１〜８６℃であり、液体供給物の流速は６ｍＬ／分〜７ｍＬ／分であった。固体濃度は、超純水中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤VIを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は６１〜８７℃であり、液体供給物の流速は６ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤VIIを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８８〜８９℃であり、液体供給物の流速は９ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の１０ｇ／Ｌであった。
配合剤VIIIを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８４〜８５℃であり、液体供給物の流速は９ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の１０ｇ／Ｌであった。
配合剤IXを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は７６〜８７℃であり、液体供給物の流速は９ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤Ｘを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８６〜８７℃であり、液体供給物の流速は９ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤XIを、同じ装備および設定を用いて製造した。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８７〜８８℃であり、液体供給物の流速は９ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノール中の５ｇ／Ｌであった。
配合剤Ｉ、IIおよびVII〜XIは、ＦＰ、ＳＸおよび賦形剤を含む。ＦＰでの薬物量は、２．０〜４．０重量％の範囲内であり、ＳＸの薬物量は、０．２９〜０．５８重量％の範囲内であった。その高い方の薬物量は、ＦＰおよびＳＸの商業的配合剤の単一投与単位に含有される薬物量に匹敵する。低い方の薬物量は、所望の薬物用量をもたらす名目薬物質量を目標に定めて、市販の配合剤の付着効率および本明細書において製造された配合剤の予期されるエアロゾル特性を考慮している。
噴霧乾燥工程の収率は、噴霧乾燥液体供給物に入れられた開始時の固形成分の重量で割った、噴霧乾燥工程が完了した後採取された乾燥粉末の重量の比を計算することにより得た。
ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６ミクロン）およびＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４ミクロン）は、ステージ０、２およびＦを用いた２ステージＡＣＩで粉末を特徴づけることにより測定した。粉末配合剤をサイズ３のＨＰＭＣカプセルに用手的に充填し、充填重量は分析天秤を用いて重量測定した。配合剤Ｉ〜IIIおよびVI〜XIでは充填重量２０ｍｇを充填し、配合剤VIIでは４０ｍｇ、配合剤IVおよびＶでは５０ｍｇを充填した。ＲＳ−０１ ＤＰＩを用いて、粉末をカスケードインパクターに分散させた。各測定で１カプセル用い、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を通して引き込まれた６０ＬＰＭでの空気２Ｌを２回作動させた。流速および吸入体積は、タイマー制御ソレノイド弁および流量制御弁を用いて設定した。各配合につき、三重測定でのＡＣＩ測定を実施した。インパクターのステージ板を反転させて、あらかじめ計量された８１ｍｍガラス繊維フィルターをそれらに置いた。吸入操作の後、インパクターを分解して、ガラス繊維フィルターを計量した。ステージ２に採取された粉末は、５．６ミクロン未満および３．４ミクロンを超える空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子で構成される。つまりステージ２を通過してステージＦの採取フィルターに付着する画分は、３．４ミクロン未満の空気力学径を有する呼吸可能乾燥粒子で構成される。粉末のサイズ特徴づけの結果を、以下の表４に示す。
製造された粉末を、密度および分散可能性比に関して更に特徴づけた。
バルク密度およびタップ密度を、ＳＯＴＡＸ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ モデルＴＤ１（Ｈｏｒｓｈａｍ， ＰＡ）を用いて決定した。任意の所定の実施ごとに、秤量紙（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）で作製した漏斗を用いて、試料を風袋のディスポーザブル・セロロジカル・ポリスチレンマイクロピペット（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ， Ｍｏｎｒｏｅ， ＮＣ）の０．３ｃｃ部分に導入し、ピペット部分をポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ Ｃｈａｓｅ， Ｖｉｎｅｌａｎｄ， ＮＪ）で蓋をして、粉末を保持させた。粉末の質量および初期体積（Ｖ０）を記録して、ピペットをアンビルに取り付けて、ＵＳＰ Ｉ法に従って実施した。最初の通過では、ピペットをＴａｐ Ｃｏｕｎｔ １を用いて分注し（５００タップ）、得られた体積Ｖａを記録した。２回目の通過では、Ｔａｐ Ｃｏｕｎｔ ２を用い（７５０タップ）、新しい容積Ｖｂ１を得た。Ｖｂ１＞Ｖａの９８％の場合、検査を完了し、さもなければＶｂｎ＞Ｖｂｎ−１の９８％になるまでＴａｐ Ｃｏｕｎｔ ３を反復して用いた（１２５０タップ）。バルク密度は、タップ密度の測定前に、粉末の重量を、体積測定デバイスを用いて推定された粉末の体積で割ることにより、推定した。粉末のバルク密度（ｄＢ）、タップ密度（ｄＴ）、およびバルク密度で割ったタップ密度であるハウスナー比（Ｈ）を決定する計算を、実施した。
体積中位径を、ＨＥＬＯＳレーザ回折装置およびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散装置（Ｓｙｍｐａｔｅｃ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ）を用いて決定した。マイクロスパチュラ１さじ分の材料（およそ５ミリグラム）を、ＲＯＳＯＤ漏斗に導入し、そこで粒子試料にせん断力を加えて、入ってくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧力により制御されるせん断力を、粒子試料に加えた。圧力設定は、異なる量のエネルギーを利用して粉末を分散させるために変動させた。レギュレータ圧力は、０．２バール、０．５バール、１．０バール、２．０バールおよび４．０バールで設定し、各圧力で最大オリフィスリング圧力を設定した。分散された粒子は、レーザビームにより移動して、その結果生成した回折光パターンを、Ｒ１またはＲ３レンズを用いて、一連の検出器により採取する。その後、小さな粒子ほど大きな角度で光を回折するという原理に基づいて、その全体的回折パターンを、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折モデルを用いて体積に基づく粒径分布に変換する。０．２バール、０．５バールおよび１．０バールのそれぞれで得られた平均体積中位径値を、４．０バールで得られた体積中位径値で割ることにより、１バール／４バール、０．５バール／４バール、０．２バール／４バール比を得た。
配合剤の密度検査の結果を、表５に示す。配合剤Ｉ〜Ｘのタップ密度は、比較的高かった（例えば、＞０．４ｇ／ｃｃ）。ハウスナー比が全ての配合剤でどちらかというと高くなり、配合剤IIおよびIXで特に高くなるようなバルク密度であった。検査した粉末全種が、当該技術分野において極めて低い流動特性を有する粉末に特徴的であると記載されたハウスナー比を有した（例えば、ＵＳＰ＜１１７４＞参照）。ＵＳＰ＜１１７４＞には、１．３５を超えるハウスナー比を有する乾燥粒子が非常に低い流動粉末であることが記載されている。流動特性および分散可能性は、両者とも粒子の集塊または凝集により負の影響を受ける。それゆえ、１．９〜３．３のハウスナー比を有する粉末が、高度に分散可能であり、良好なエアロゾル化特性を有することは、予想外である。

表５には更に、配合剤Ｉ〜XIが０．９２〜１．２５の間の、１／４バールでのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ分散可能性比、１．００〜１．６２の間の、０．５／４バールでのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ分散可能性比、および１．２１〜２．４６の間の、０．２／４バールでのＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳ分散可能性比を有することを示している。特に、配合剤Ｉ，ＩＶ，Ｖ−ＶＩＩＩ，及びＸＩは、すべて分散可能性比が１．４未満であったので、高い分散可能性的挙動を示す。
表５には、配合剤Ｉ〜XIの１バールでのＶＭＧＤも示している。配合剤IIを除く全ての配合剤のＶＭＧＤが、約１．２ミクロン〜約２．０ミクロンの間である。
実施例２．一価カチオン粉末の分散可能性
この実施例では、一定範囲の吸入流速および体積で乾燥粉末吸入器から送達された場合の乾燥粉末配合剤の分散可能性が実証される。
患者の使用の代表的な流速の乾燥粉末吸入器で吸入した場合の、幾何学径分布およびカプセルから放出された粉末のパーセンテージを測定することにより、様々な粉末配合剤の分散可能性を検証した。充填されたカプセルの粒径分布および重量変動を、受動乾燥粉末吸入器での流速および吸入体積の関数として複数の粉末配合剤について測定した。
粉末配合剤を、サイズ３のＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｖ−Ｃａｐ）に用手的に充填して、充填重量を、分析天秤を用いて重量測定した（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＸＳ２０５）。配合剤ＩおよびIIIでは、充填重量２０ｍｇを充填した。０．０３６ｋＰａ１／２ ＬＰＭ−１の特異的抵抗を有するカプセルによる受動式乾燥粉末吸入器（ＲＳ−０１，Ｍｏｄｅｌ ７， Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．Ａ．）を用いた。流速および吸入体積は、タイマー制御式ソレノイド弁および流量制御弁をインライン形マスフローメータ（ＴＳＩ モデル３０６３）と共に用いて設定した。カプセルを乾燥粉末吸入器に入れて穿刺し、吸入器をシリンダー内部で密閉して、ＤＰＩから出るエアジェットをオープンベンチ形態（ｏｐｅｎ ｂｅｎｃｈ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）のレーザ回折粒子選別機（Ｓｐｒａｙｔｅｃ， Ｍａｌｖｅｒｎ）に暴露した。システムを通る一定の空気流速を、ソレノイド弁を用いて開始し、粒径分布を、１ｋＨｚのＳｐｒａｙｔｅｃにより、最短で２秒の単回吸入操作期間に測定した。計算された粒径分布パラメータには、体積中位径（Ｄｖ５０）および幾何学標準偏差（ＧＳＤ）があった。吸入期間の完了時に、乾燥粉末吸入器を開放して、カプセルを取り出して再計量し、吸入期間にカプセルから放出された粉末質量を計算した。高吸入エネルギー条件では６０ＬＰＭおよび２Ｌ、低吸入エネルギー条件では３０ＬＰＭおよび１Ｌを含む２種の吸入条件を、各粉末で利用した。各吸入条件で、カプセルを五重測定し、Ｄｖ５０、ＧＳＤおよびカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）の結果で平均をとった。
異なる流速、体積の、そして異なる抵抗の吸入器からの粉末の分散を関係づけるために、吸入操作を実施するのに必要なエネルギーを計算した。吸入エネルギーは、Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖ（式中、Ｅは、ジュールでの吸入エネルギーであり、Ｒは、ｋＰａ１／２／ＬＰＭでの吸入器抵抗であり、Ｑは、Ｌ／分での一定流速であり、Ｖは、Ｌでの吸入空気体積である）として計算した。本明細書に記載された実施例において、６０ＬＰＭおよび２Ｌの場合の吸入エネルギーは、９．２ジュールであったが、３０ＬＰＭおよび１Ｌの他の場合には、吸入エネルギーは、１．２ジュールであった。
表６に、高抵抗型ＲＳ−０１乾燥粉末吸入器を用いて、カプセル充填重量２０ｍｇの配合剤ＩおよびIIIについて、カプセルから放出された用量（ＣＥＰＭ）および放出粉末の粒径分布パラメータ（Ｄｖ５０およびＧＳＤ）を示している。各粉末について、２Ｌの吸入を６０ＬＰＭの高流速条件で用い、１Ｌの吸入を３０ＬＰＭ条件で用いた。配合剤Ｉでは、ＣＥＰＭは６２％から４４％へわずかに減少し、体積中位径は１．６０μｍから１．７７μｍへ軽微ではあるが増加し、吸入エネルギーは９．２から１．２に降下した。配合剤IIIでは、ＣＥＰＭは９０％から５５％へ低下したが、低エネルギー条件でカプセルから放出されたのは、充填粉末重量の５０％を超えた。放出粉末のＤｖ５０は、両方の吸入条件で５マイクロメータ未満であった。
表７には、複数の流速の高抵抗型ＲＳ−０１乾燥粉末吸入器を用いて、示されたカプセル充填重量の配合剤VI〜XIのカプセル放出用量（ＣＥＰＭ）および放出粉末の粒径分布パラメータＤｖ（５０）を示している。この実施例において、吸入器の抵抗は、０．０３６ｋＰａ１／２／ＬＰＭであり、６０ＬＰＭおよび２Ｌの吸入エネルギーは、９．２ジュールであり、３０ＬＰＭおよび１Ｌでは１．２ジュールであり、２０ＬＰＭおよび１Ｌでは０．５２ジュールであり、１５ＬＰＭおよび１Ｌでは０．２９ジュールであった。
６０ＬＰＭおよび２Ｌでの粉末配合剤の全てが、乾燥粉末吸入器から十分に分散され、全ての列挙された配合剤がカプセルから放出される充填粉末質量が８０％を超え、５マイクロメートル未満の中位体積径を有した。１．２ジュールに対応する３０ＬＰＭおよび１Ｌ条件では、配合剤VIIIおよびIXは、８０％を超えるＣＥＰＭおよび５マイクロメートル未満の体積中位径を保持し、いずれの配合剤でも測定された径の上昇はわずかであった。吸入エネルギー０．３ジュールに対応する１５ＬＰＭおよび１Ｌの最低流速条件では、配合剤VII−２、VIII、およびIXは全て、適用されたそのような低エネルギー条件で非常に良好な分散可能性である、８０％を超えるＣＥＰＭおよび１０マイクロメートル未満の体積中位径を示した。
実施例３．一価カチオン粉末の空気力学粒径
この実施例では、乾燥粉末吸入器から送達されると、一価カチオン性塩を一部として含む乾燥粉末配合剤の空気力学径分布が、呼吸管内での付着に適した範囲内になることを実証する。
５種の粉末配合剤の空気力学粒径分布を、粉末を８ステージＡＣＩで特徴づけることにより測定した。粉末配合剤を、サイズ３のＨＰＭＣカプセル（Ｖ−Ｃａｐ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に用手的に充填して、充填重量を分析天秤を用いて重量測定した（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＸＳ２０５）。配合剤Ｉ、IIおよびIIIでは、充填重量２０ｍｇを充填し、配合剤IVおよびＶでは、充填重量５０ｍｇを充填した。再充填が可能の、カプセルに基づく受動式乾燥粉末吸入器（ＲＳ−０１，Ｍｏｄｅｌ ７， Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ， Ｉｔａｌｙ）を用いて、粉末をカスケードインパクターに分散させた。各測定につき１つのカプセルを用い、６０ＬＰＭでの空気２Ｌの操作２回分を、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から引き込んだ。流速および吸入体積は、タイマー制御式ソレノイド弁および流量制御弁（ＴＰＫ２０００， Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて設定した。各配合剤につき、三重測定でのＡＣＩカプセル測定を実施した。インパクターのステージ板を反転して、あらかじめ計量した８１ｍｍガラス繊維フィルター（１８２０−６５３７，Ｗｈａｔｍａｎ）をそれに置いた。吸入操作の後、インパクターを分解して、ガラス繊維フィルターを計量し、各ステージおよび最後のフィルターに付着された粉末質量を決定した。放出粉末の粒径分布を、重複測定ごとに平均をとり、ステージそれぞれ（−１、−０、１、２、３、４、５、６、およびＦ）に送達された平均粉末質量を、各配合剤について、三重測定の標準偏差を示すエラーバーと共に図１Ａ〜１Ｅに示している。放出粉末の質量中位空気力学径（ＭＭＡＤ）、幾何標準偏差（ＧＳＤ）、および微粒子用量（ＦＰＤ＜４．４μｍ）を計算して、重複測定の平均をとり、表８に作表している。
５種全ての配合剤が、全てのステージおよび計算値で低い標準偏差により示される再現可能な粒径分布を有することが見出された。５種全ての配合剤が、呼吸可能な粒径分布を有し、配合剤Ｉ、III、IVおよびＶは５マイクロメートル未満のＭＭＡＤを有し、配合剤IIは１０マイクロメートル未満のＭＭＡＤを有した。
５種の配合剤の最大ＧＳＤは１．８３であり、その粒径分布の多分散性は、典型的な吸入用乾燥粉末配合剤に比較して、相対的に小さかった。５種の粉末配合剤について表８に示された微粒子用量から、粉末用量の有意な質量が、肺への付着が予測される小径粒子に含有されることが実証された。
実施例４．一価カチオン乾燥粉末の製造および最適化
硫酸ナトリウムおよびマンニトールまたはマルトデキストリンで構成された複数種の一価カチオン粉末を、均質な粒子の噴霧乾燥により製造した。製造された粉末を、以下の表９に示す。
上記粉末およびその供給源を生成する材料は、以下のとおりである：硫酸ナトリウム、マンニトール、およびマルトデキストリンは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）から購入した。超純水は、純水装置 （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）から得た。
配合剤XII〜XVIIの乾燥粉末を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ （ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により調製し、高性能サイクロンから粉末を採取した。そのシステムは、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９６除湿機を使用して、噴霧乾燥に用いられた空気の安定した温度および湿度を確保した。液体供給物の霧化では、１．５ｍｍ径のＢｕｃｈｉ二液ノズルを用いた。そのプロセスガスの入口温度は１００℃、出口温度は５１〜５８℃の範囲内であり、液体供給物の流速は２．６ｍＬ／分あった。二液霧化気体を４０ｍｍ（４７３ＬＰＨ）、アスピレータ率を８０％（３３ｍ３／ｈ）に設定した。室内空気を、乾燥気体として用いた。特定の塩を超純水に溶解し、その後、賦形剤を、そして最後に薬物成分を溶解することにより、供給原料をバッチとして調製した。材料が室温の水溶液に完全に溶解するまで、工程全体を通して溶液を撹拌し続けた。固体濃度は、６０％超純水中の１０ｇ／Ｌであった。
表１０に示される通り、全ての種類の粉末が、噴霧乾燥工程からの許容し得る収率を有した（溶液に添加された総固形分で割った、乾燥粉末の回収量）。その後、製造された粉末を、実施例１に記載された２ステージＡＣＩを用いて粒径に関して特徴づけた（ＦＰＦ＿ＴＤ＜３．４μｍおよび＜５．６μｍ）。５．６μｍ未満および３．４μｍ未満のＦＰＦ＿ＴＤを有する粒子の大部分のパーセンテージで、粉末粒子が呼吸可能で、肺への付着に適したサイズであることが示された。
粉末のバルクおよびタップ密度を、実施例１に記載されたＴＤ１を利用して決定した。配合剤XII〜XVIIの密度検査の結果を、表１１に示す。
配合剤XIII〜XVIIのタップ密度は高く（例えば、＞０．４ｇ／ｃｃ）、それらのハウスナー比は、流動可能性および分散可能性が非常に低い粉末を典型的に示す比である１．３５を十分に超えていた。しかし、粉末の分散可能性の測定から、配合剤が高いハウスナー比を有するにもかかわらず、驚くべき分散可能性であることが示された。
表１１には、１バールでの配合剤XII〜XVIIのＶＭＧＤも示している。配合剤XIII〜XVIIの１バールでのＶＭＧＤは、約１．７ミクロン〜約２．４ミクロンの間であった。
幾何学径分布Ｄｖ（５０）およびカプセルから放出された粉末のパーセンテージ（ＣＥＰＭ）を患者の使用に代表的な異なる流速で測定することにより、乾燥粉末配合剤の分散可能性を評価した。配合剤XII〜XVIIのＤｖ（５０）およびＣＥＰＭを、実施例２に記載された通り測定し、その結果を表１２に示す。
６０ＬＰＭおよび２Ｌでの全ての粉末配合剤が、乾燥粉末吸入器から良好に分散され、全ての列挙された配合剤が、カプセルから放出される充填粉末質量が８０％を超え、５マイクロメートル未満の中位体積径を有した。１．２ジュールに対応する３０ＬＰＭおよび１Ｌ条件では、配合剤全てが、５マイクロメートル未満の体積中位径を有し、配合剤XVIIを除く全てが、６０％を超えるカプセル放出粉末質量を有した。吸入エネルギー０．３ジュールに対応する１５ＬＰＭおよび１Ｌの最低流速条件では、全ての配合剤がほとんど集塊を示さず、５マイクロメートル未満の体積中位径を有し、配合剤XIII、XIVおよびXVIは、適用されたそのような低エネルギー条件で非常に良好な分散可能性を示す、６０％を超えるカプセル放出粉末質量を有した。
実施例５． 場合により活性薬剤と組み合わせられる、ナトリウム塩含有乾燥粉末
Ａ．粉末の調製
ナトリウム塩、場合により非塩性賦形剤、および少なくとも１種の薬学的活性剤を含有する乾燥粒子で構成された乾燥粉末を製造するために、供給原料溶液を調製した。表１３に、乾燥粒子で構成された乾燥粉末の調製に用いられる供給原料配合剤の成分を列挙している。重量％は、乾量基準で示している。
供給原料溶液を、表１４のパラメータに従って生成した。


配合剤全てで、液体供給原料をバッチ混合した。
配合剤XXXIIIの配合条件は、総固形分は３グラム（ｇ）、総体積は０．３リットル、総固体濃度は１０グラム／リットル、１リットル中のＮａＣｌ、ロイシン、ＦＰおよびＳＸの量は、それぞれ６．５４２ｇ、３．０ｇ、０．４ｇ、および０．０５８ｇであった。
配合剤XVIII〜XXXIIIの乾燥粉末を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により製造し、高性能サイクロンから６０ｍＬガラス容器に粉末を採取した。そのシステムは、配合剤XXXII以外は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９６除湿機および外部ＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３，ＬＧ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ）を常時運転した。液体供給物の霧化では、１．４ｍｍ径の二液ノズルを用いた配合剤XXXII以外は、１．５ｍｍ径のＢｕｃｈｉ二液ノズルを用いた。二液霧化気体を４０ｍｍ（６６７ＬＰＨ）に設定した。アスピレータ率は、配合剤XVIII、XIXおよびXXIでは９０％（３５ｍ３／ｈ）に；配合剤XX、XXIV、XXV、VVIII、XXIX、XXX，XXXIおよびXXXIIIでは８０％（３２ｍ３／ｈ）に；配合剤XXII、XXIII、XXVI、XXVIIでは７０％に設定した。配合剤XXXIIは、アスピレータ率１００％を有したが、窒素気流は、率をおよそ３１ｋｇ／ｈまたは２６ｍ３／ｈまでに制限した。窒素を用いた配合剤XXXII以外は、空気を乾燥気体および霧化気体として用いた。以下の表１５は、噴霧乾燥条件に関する詳細を含む。
配合剤XXXIIIは、配合剤Ｉと本質的に同様の配合であった。溶液調製は、配合剤Ｉと同様であった。それぞれ、入り口温度を１８０℃から１００℃に低下し、それぞれアスピレータ率が、９０％から８０％に（３５ｍ３／ｈから３２ｍ３／ｈに）変動し、供給速度が８．６ｍＬ／分から１０．２ｍＬ／分に上昇したことを除けば、配合剤Ｉから配合剤XXXIIIに移行させた場合の噴霧乾燥工程の条件は、同様であった。
配合剤XXXIIIの噴霧乾燥工程の条件：液体供給原料の固体濃度は、１０ｇ／Ｌであり、プロセスガスの入口温度は、１００℃であり、プロセスガスの出口温度は、４２〜４３℃であり、プロセスガスの流速は、６６７リットル／時間であり、霧化気体の流速（ｍ３／時間）は、３２ｍ３／時間であり、液体供給原料の流速は、１０．２ｍＬ／分であった。
Ｂ．粉末の特徴づけ
粉末の物理特性およびエアロゾル特性を、以下の表１６〜２０に要約する。±の付いた値は、報告された値の標準偏差を示す。２ステージＡＣＩ−２の結果を、ＦＰＦＴＤ＜３．４μｍおよびＦＰＦＴＤ＜５．６μｍに関して表１６に報告する。配合剤は全て、２０％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４μｍを有したが、配合剤XXV、XXXおよびXXXIの全てが、３０％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４μｍを有した。配合剤XVIII、XIX、XX、XXI、XXIV、XXVIIIおよびXXXIIはそれぞれ、４５％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４μｍを有した。配合剤は全て、４０％を超えるＦＰＦＴＤ＜５．６μｍを有した。配合剤XVIII〜XXIV、XXVII、XXVIII、XXXII、およびXXXIIIはそれぞれ、６０％を超えるＦＰＦＴＤ＜５．６μｍを有した。
表２０の配合剤XVIIIで報告されたＲＯＤＯＳデータを除けば、配合剤XVIIIおよびXIXのデータは、表１６〜２０に示されたデータに利用できない。
配合剤は全て、０．３５ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有し、配合剤XXIIIおよびXXIV以外は全て、０．４０ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有した。配合剤XX、XXI、XXII、XXV、XXVI、XXVIII、XXX、XXXI、およびXXXIIはそれぞれ、０．５０ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有した。配合剤XXIは、タップ密度０．８０ｇ／ｃｃを有した。配合剤は全て、１．５以上のハウスナー比を有した。配合剤XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXX、XXXI、およびXXXIIIはそれぞれ、２．０を超えるハウスナー比を有した。配合剤XXIIは、ハウスナー比３．０７を有した。配合剤XXIXの密度測定値は、利用できなかった。
表１８に、６０ＬＰＭの流速で乾燥粉末吸入器から放出された場合に、全ての配合剤が３．０uｍ未満の幾何学径（Ｄｖ５０）を有したことが示される。配合剤XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXIX、およびXXXIIは、６０ＬＰＭで２．０uｍ未満のＤｖ５０を有した。XXXIを除く配合剤は全て、１５ＬＰＭで６．０uｍ未満のＤｖ５０を有した。配合剤XXI、XXII、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXII、およびXXXIIIはそれぞれ、１５ＬＰＭで５．０uｍ未満のＤｖ５０を有した。
表１９に、全ての配合剤が、６０ＬＰＭで９４％を超えるカプセル放出粒子質量（ＣＥＰＭ）を有し、XXVを除く全ての配合剤が、６０ＬＰＭで９６％を超えるＣＥＰＭを有したことが示される。XXIおよびXXXを除く全ての配合剤が、１５ＬＰＭで８０％を超えるＣＥＰＭを有した。配合剤XX、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXXII、およびXXXIIIはそれぞれ、１５ＬＰＭで９０％を超えるＣＥＰＭを有した。
表２０に、１バール設定のＲＯＤＯＳを用いた場合に、XXIXを除く全ての測定された配合剤が３．０μｍ未満のＤｖ５０を有し、XXIV、XXVIII、XXIX、およびXXXを除く全ての測定された配合剤が、２．０μｍ未満のＤｖ５０を有したことが示される。全ての測定された配合剤が、１．４未満の、０．５バール／４バールのＲＯＤＯＳ比を有し、XXIIを除く全ての測定された配合剤が、１．３未満の、０．５バール／４バールのＲＯＤＯＳ比を有した。全ての測定された配合剤が、約１．１以下の、１バール／４バールのＲＯＤＯＳ比を有した。
実施例６． アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルにおける乾燥粉末の有効性
ロイシン、塩化ナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）で構成された乾燥粉末配合剤を、アレルギー性喘息のマウスモデルにおける活性について検査した。アレルギー性喘息のマウスモデルを、オボアルブミン（ＯＶＡ）を用いて確立させた。概略図１に示す通り、このモデルにおいて、マウスを２週間にわたりＯＶＡに感作し、続いてＯＶＡを含むエアロゾルでチャレンジした。このチャレンジは、気道炎症を誘発し、肺機能の変化を引き起こす。炎症における主たる変化は、肺の好酸球数の増加である。肺の炎症および肺機能における類似の変化が、喘息のヒトにおいて観察される。
Ｂａｌｂ／ｃマウスを先に記載された日にＯＶＡで感作およびチャレンジした。感作は、ＯＶＡ+Ａｌｕｍの腹腔内注射により実施した。チャレンジは、１％ＯＶＡ溶液を２０分間噴霧する全身暴露により実施した。２７日目〜２９日目に、そして３０日目には１回、マウスを表９に列挙された配合剤で処置し、その１時間後にＯＶＡチャレンジを実施した。
概略図１に記載および図示された通り、マウスを感作して、ＯＶＡでチャレンジして、ロイシン（５０．０％）、ＮａＣｌ（３４．５％）、ＦＰ（１３．５％）およびＳＸ（２．０％）で構成された配合剤（配合剤XIX；表２１参照）で１日１回処置した。処置は、カプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを用いた全身暴露チャンバーにおいて実施した。各暴露に用いられるカプセル数を変えることにより、用量を変動させた。報告された用量は、暴露チャンバーから採取され測定されたエアロゾル濃度、粉末中のＦＰの分率、暴露時間、ならびにマウスの質量および分時呼吸量に基づいて計算した、各マウスの吸入した暴露用量である。マウスの分時呼吸量は、標準式を用いて計算した（Ｂｉｄｅ ｅｔ ａｌ． （２０００） ”Ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ／ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｄａｔａ ｆｏｒ ａｎｉｍａｌｓ ｔｏ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔ ｈｕｍａｎｓ”， Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０：２７３−２９０）。試験の最終日（３１日目）に、マウスを安楽死させて気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。ＢＡＬあたりの総細胞数を決定した。加えて、マクロファージ、多形核細胞（好中球）、リンパ球および好酸球のパーセンテージおよび総数を、分別染色により決定した。データは、群あたり５匹の平均±ＳＥＭとして示し、２回の独立した実験の代表である。一元配置分散分析およびターキー多重比較検定によりデータを解析し、図２Ａおよび２Ｂに示されたアスタリスクは、ｐ＜０．０１のｐ値を表す。
図２Ａおよび２Ｂに示されたデータは、ＦＰおよびＳＸで構成された乾燥粉末配合剤で処置されたマウスが、ロイシン対照（プラセボ−Ａ）、ならびにロイシンおよび塩化ナトリウムで構成された対照粉末（配合剤XVIII）と比較して、総炎症細胞数（図２Ａ）および好酸球数(図２Ｂ）の有意な減少を示すことを実証した。ＦＰは、公知の抗炎症性を有するステロイドであるため、観察された効果は、気道におけるＦＰの作用に起因するものであった。このため、図中のｘ軸上の用量を、ＦＰ（ｍｇ）／体重（ｋｇ）に関係して述べた。データから、小さく高密で分散可能であり、有効成分の活性が、噴霧乾燥工程の間に変化しないＦＰおよびＳＸの乾燥粉末配合剤を生成し得ることが、示唆された。
実施例７． アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルにおける炎症および気道過敏性に対する乾燥粉末の影響
アレルギー性喘息のマウスモデルを、オボアルブミン（ＯＶＡ）を用いて確立させた。以下の概略図２に示された通り、Ｂａｌｂ／ｃマウスを２週間にわたりオボアルブミン（ＯＶＡ）に感作させ、続いてＯＶＡを含むエアロゾルでチャレンジした。
マウスを、上記概略図２に示された日に、ＯＶＡで感作およびチャレンジした。感作は、ＯＶＡ+Ａｌｕｍの腹腔内注射により実施した。チャレンジは、１％ＯＶＡ溶液を２０分間噴霧する全身暴露により実施した。２７日目〜２９日目に、そして３０日目には２回、マウスを５０．０％ロイシン、３４．５％塩化ナトリウム、１３．５％ＦＰおよび２．０％ＳＸで構成された乾燥粉末（配合剤XVIII）またはプラセボ乾燥粉末（１００％ロイシン、即ちプラセボ−Ａ）乾燥粉末（ＤＰ）で処置し、その１時間後にＯＶＡチャレンジを実施した。処置は、カプセルに基づくドライ粉末吸入器システムを用いて、全身暴露チャンバーにおいて実施した。試験の最終日（３１日目）に、マウスを安楽死させて気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。ＢＡＬあたりの総細胞数を決定した。加えて、マクロファージ、多形核細胞（好中球）、リンパ球および好酸球のパーセンテージおよび総数を、分別染色により決定した。データは、群あたり５匹の平均±ＳＥＭとして示し、２回の独立した実験の代表である。スチューデントＴ検定によりデータを解析し、図３Ａおよび３Ｂに示されたアスタリスクは、ｐ＜０．０５のｐ値を表す。
先に認められた通り（図２Ａおよび２Ｂ）、ＦＰ／ＳＸ乾燥粉末で処置されたマウスは、ロイシン乾燥粉末対照（図３Ａおよび３Ｂ）で処置されたそれらのマウスに比較して、総炎症細胞数の降下および好酸球数の有意な低下を示した。
ＯＶＡで感作およびチャレンジされたマウスは、炎症の変化に加えて、気道過敏性の上昇を示した。キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）が、吸入用０．９％塩化ナトリウム中の塩化メタコリン（ＭＣｈ）をチャレンジされた動物およびヒトにおいて、肺機能を上昇させてｓＲａｗ値を低下させることは、文献から公知であった（Ｓｃｈｕｔｚ， Ｎ． （２００４）， ”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ： ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”， Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ １４１（２）：１６７−１７８）。
それゆえ、特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）を、マウスにおいて測定した。これらの測定は、３０日目に実施した。ベースラインｓＲａｗ測定を、処置前に５分間実施し、その後、動物は適切なＤＰ処置を受けた。ＤＰ処置の直後に、動物を体積記録計に戻し、その後、処置後のｓＲａｗ測定を実施した。続いてマウスは、ヘッドチャンバー内で噴霧により送達された上昇濃度のメタコリン（ＭＣｈ）によりメタコリン（ＭＣｈ）チャレンジを受けた。データは、ＭＣｈ投与後５分間にわたる平均ｓＲａｗとして示している。ＯＶＡにより感作およびチャレンジされていないナイーブマウスも、比較のためにＰＦＴおよびＭＣｈチャレンジを受けた。
図３Ｃに示された通り、ＦＰ／ＳＸ乾燥粉末はｓＲａｗ値を、各濃度のＭＣｈチャレンジの後ナイーブマウスにおいて測定された値近くまで減少させた。この観察は、気道炎症の結果である気道過敏性の軽減の影響と、長時間作動性気管支拡張剤ＳＸの影響との組み合わせによるものであった。データから、小さく高密で分散可能な乾燥粉末配合剤が生成され得るだけでなく、噴霧乾燥した有効成分の活性を保持することも示された。
実施例８．アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルにおける炎症および気道過敏性に対するＦＰ／ＳＸの一価カチオン系乾燥粉末（配合剤Ｘ）の影響
Ａ．炎症
配合剤Ｘ（乾量基準で３０重量％ロイシン、６５．４重量％ＮａＣｌ、４．０重量％プロピオン酸フルチカゾン、および０．５８重量％キシナホ酸サルメテロール）を、アレルゲンとしてオボアルブミン（ＯＶＡ）を用いて、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて評価した。モデルは、実施例６および７に概略的に記載および図示されている。
このモデルにおいて、マウスを２週間にわたりＯＶＡに感作させ、続いてＯＶＡを含む液体エアロゾルでチャレンジした（実施例６）。このチャレンジは、肺の炎症を誘発し、気道チャレンジに応答して気道過敏性を上昇させた。炎症における主たる変化は、肺における好酸球数の増加であった。肺炎症および肺機能の同様の変化が、喘息のヒトにおいて観察されている。
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、実施例６に記載された感作プロトコルに従って、ＯＶＡに感作およびチャレンジした。マウスを、プラセボ−Ｂ乾燥粉末（乾量基準で９８重量％ロイシン、２重量％ＮａＣｌ）および配合剤Ｘで処置した。処置は、カプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを用いて、全身暴露チャンバーにおいて実施した。実施例７と同様に、試験の最終日（３１日目）にマウスを安楽死させて、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。ＢＡＬあたりの総細胞数を決定した。加えて、好酸球のパーセンテージおよび総数を、分別染色により決定した。
炎症に対する配合剤Ｘの影響を評価した。プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）は、マウスＯＶＡモデルにおける好酸球数および総細胞充実性を低下させることが公知である（Ｒｉｅｓｅｎｆｅｌｄ， Ｅ． Ｐ． （２０１０）， ”Ｉｎｈａｌｅｄ ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ ａｎｄ／ｏｒ ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ａｌｔｅｒｓ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙｓ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １１：２２）。しかし、ＦＰとナトリウム塩とを乾燥粉末に共配合させることの影響は、当該技術分野で未知であった。それゆえ、配合剤Ｘを検査した。配合剤Ｘの結果を、表２２に示している。これらのデータから、配合剤Ｘがプラセボ−Ｂに比較して、好酸球数および総細胞充実性を有意に低下させる（好酸球および総細胞数の両方でｐ＜０．０１）ことが示される。
Ｂ． 気道過敏性
ＯＶＡによるマウスの感作と、続くＯＶＡによるマウスのチャレンジを、実施例６および７に概略的に記載および図示される通り実行した。ＯＶＡで感作およびチャレンジされたマウスは、炎症の変化に加えて、実施例７に述べられた通り気道過敏性の上昇を示し、それは気管支誘発に続く気道抵抗の変化として測定することができる。肺機能検査は、３０日目に処置の１時間後に実施した。これは、マウスにおける特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）を測定することを含むものであった。ｓＲａｗは、肺機能を評価する手段であった。ベースラインｓＲａｗ測定を、５分間実施した。続いてマウスは、メタコリン（ＭＣｈ）０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌ用量を用いて、ヘッドチャンバー内で噴霧により送達された上昇濃度のＭＣｈで肺機能を評価するＭＣｈチャレンジを受けた。
実施例７に記載された方法および概略図に従って、マウスでチャレンジを行って、肺機能を検査した。キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）が、吸入用０．９％塩化ナトリウム中の塩化メタコリン（ＭＣｈ）をチャレンジされた動物およびヒトにおいて、肺機能を上昇させてｓＲａｗ値を低下させることは、文献から公知であった（Ｓｃｈｕｔｚ， Ｎ． （２００４）， ”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ： ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”， Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ １４１（２）：１６７−１７８）。
ｓＲａｗに対するＳＸの影響は、文献から公知であったが、ＳＸ配合剤とナトリウム塩とを共配合させることの影響は、未知であった。配合剤Ｘ（乾量基準で３０重量％ロイシン、６５．４重量％ＮａＣｌ、４．０％プロピオン酸フルチカゾンおよび０．５８％キシナホ酸サルメテロール）を検査して、プラセボ−Ｂ乾燥粉末（乾量基準で９８重量％ロイシン、２重量％ＮａＣｌ）と比較した。肺機能検査の結果を、図４に示している。これらのデータから、配合剤Ｘが、プラセボ−Ｂに比較してＭＣｈチャレンジの間にｓＲａｗを有意に低下させた（ｐ＜０．０５）ことが示される。
実施例９． アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルにおける気道過敏性に対する臭化チオトロピウムの一価カチオン系乾燥粉末（配合剤XX）の影響
実施例６〜８で用いられたものと類似の、アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデル。ＯＶＡでの感作と続くチャレンジの実施例６および７のプロトコルに従った。肺機能検査を、実施例８に従って実施した。
臭化チオトロピウム（ＴｉｏＢ）が、吸入用０．９％塩化ナトリウム中の塩化メタコリン（ＭＣｈ）をチャレンジされた動物およびヒトにおいて、肺機能を上昇してｓＲａｗ値を低下させることは、文献から公知であった（Ｏｈｔａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２０１０）， ”Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ ｏｎ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ”， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ ４０：１２６６−１２７５）。
ｓＲａｗに対するＴｉｏＢの影響は、文献から公知であったが、ＴｉｏＢ配合剤とナトリウム塩とを共配合させることの影響は、未知であった。配合剤XX（乾量基準で３４．４７重量％ロイシン、６５．４２重量％ＮａＣｌおよび０．１１３重量％臭化チオトロピウム）を検査して、プラセボ−Ｂ乾燥粉末（乾量基準で９８重量％ロイシン、２重量％ＮａＣｌ）と比較した。肺機能検査の結果を、図５に示している。これらのデータから、配合剤XXが、プラセボ−Ｂに比較してＭＣｈチャレンジの間にｓＲａｗを有意に低下させた（ｐ＜０．００００１）ことが示される。
実施例１０． アレルギー性喘息のマウス・イエチリダニモデルにおける、ＦＰ／ＳＸを含有する一価カチオン系乾燥粉末の有効性
ロイシン、塩化ナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）およびキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）で構成された乾燥粉末（ＤＰ）配合剤を、アレルギー性喘息のマウス・イエチリダニ（ＨＤＭ）モデルにおいて、炎症および気道過敏性を低下させる能力に関して更に検査した。以下の概略図３に示す通り、２週間の期間の０、７および１４日目に、凍結乾燥デルマトファゴイデス・プテロニッシナスＨＤＭ ２５μｇの鼻内投与により、アレルギー性喘息のマウスモデルを確立させた。マウスへのＨＤＭの暴露は、肺における総炎症細胞、主として好酸球の増加を誘発し、慢性暴露では気道過敏性を誘発することが示された。肺の炎症および肺機能におけるこれらの類似の変化が、ヒト喘息において観察されている。
Ｂａｌｂ／ｃマウスを、乾量基準で５０．０％ロイシン、３４．５％塩化ナトリウム、１３．５％ＦＰおよび２．０％ＳＸで構成された乾燥粉末（配合剤XIX）または１００％ロイシンのプラセボ乾燥粉末（プラセボ−Ａ）で、ＨＤＭ感作の最終日（１４日目）に開始して１７日目まで１日１回処置した。処置は、カプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを用いて、全身暴露チャンバーにおいて実施した。１７日目の処置の直後に、動物はデュアルチャンバープレチスモギラフィーによる肺機能検査（ＰＦＴ）を受けた。特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）測定を、ベースラインおよび以下のメタコリン（ＭＣｈ）チャレンジで実施した。乾燥粉末処置の直後に、ベースラインｓＲａｗ測定を５分間実施した。その後、上昇用量のＭＣｈをヘッドチャンバーへの噴霧により送達させた後、ｓＲａｗ測定を実施した。データは、ＭＣｈ投与後５分間の平均ｓＲａｗとして表す。
その後、マウスを安楽死させて、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。ＢＡＬあたりの総細胞数を決定して、マクロファージ、多形核細胞（好中球）、リンパ球および好酸球のパーセンテージおよび総数を、分別染色により決定した。ナイーブ、非感作、未処置マウスの群も、比較のためにＰＦＴおよびＢＡＬを受けた。データは、平均±ＳＥＭとして示し、一元配置分散分析およびターキー多重比較検定によりデータを解析した（＊ｐ＜０．５）（＊＊ｐ＜０．０１）。
ＦＰ／ＳＸ乾燥粉末は、ロイシンプラセボ処置に比較して、ナイーブマウスの値近くまで総炎症細胞数を有意に減少させた（図６Ａ）。加えて、好酸球は、ほぼ６０％有意に減少した（図６Ｂ）。炎症および好酸球数の減少から、ＦＰステロイドの抗炎症性が、その乾燥粉末中で保持されていることが示された。
更に、ＦＰ／ＳＸ乾燥粉末は、ｓＲａｗ値を、プラセボ乾燥粉末処置を受けた両方のＨＤＭ感作マウスで測定された値未満に低下させた（図６Ｃ）。ＦＰ／ＳＷ乾燥粉末で処置されたマウスで、ナイーブマウスよりもＭＣｈへの気管支収縮的応答の低下が実証され、好酸球の増加を示した、という事実は、ＦＰ／ＳＸ乾燥粉末で処置されたマウスの過敏性低下が、主として長時間作用性気管支拡張剤ＳＸの影響によることが示唆された。つまりデータから、本明細書に記載された小さく高密で分散可能な乾燥粉末配合剤中の各有効成分の活性が、保持されていることが示された。
実施例１１．急性肺傷害のＬＰＳマウスモデルにおけるＦＰ／ＳＸ含有一価カチオン系乾燥粉末の有効性
この試験において、急性肺傷害のマウスモデルを用いて、ナトリウム塩を共配合したＦＰ／ＳＸの肺炎症に対する影響を試験した。マウスを、シュードモナス・アエルギノサから単離されたエアロゾル化リポ多糖（ＬＰＳ）に暴露した。このチャレンジにより、肺炎症が誘発され、肺機能の変化が引き起こされた。炎症における主たる変化は、肺の好中球数の増加であった。肺炎症および肺機能の類似の変化が、急性肺傷害に見舞われたヒトにおいて観察されている。
マウスを、噴霧ＬＰＳ １．１２ｍｇ／ｍｌで３０分間全身暴露した。乾燥粉末配合剤Ｘ（乾量基準で３０重量％ロイシン、６５．４重量％ＮａＣｌ、４．０重量％プロピオン酸フルチカゾンおよび０．５８重量％キシナホ酸サルメテロール）での処置を、カプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを利用した全身暴露チャンバー使用でのＬＰＳ暴露の１時間後に実施した。動物を９０ｍｇカプセル２個で処置した。別個の動物群を、プラセボ−Ｂ乾燥粉末（乾量基準で９８重量％ロイシン、２重量％ＮａＣｌ）の３０ｍｇカプセル２個で処置した。乾燥粉末処置の３時間後に、全てのマウスが安楽死されて、細胞の総数および分別数を決定するために全肺洗浄を受けた。
表２３に示す通り、配合剤Ｘでのマウスの処置は、プラセボ−Ｂに暴露された動物に比較して、ＢＡＬ液中の総細胞数（ｐ＜０．０１）および好中球（ｐ＜０．０１）を有意に減少させた。つまり配合剤Ｘでのマウスの処置は、急性肺傷害のＬＰＳモデルにおける肺炎症を有意に低下させた。
実施例１２． 細菌性肺炎のマウスモデルにおける、シプロフロキサシンを含有する一価カチオン系乾燥粉末の有効性
シュードモナス・アエルギノサの好中球減少性マウスモデルを用いて、配合剤IV（乾量基準で１０．０重量％マンニトール、４０重量％塩化ナトリウム、５０重量％塩酸シプロフロキサシン）の有効性を評価した。マウス（Ｃ５７ＢＬ６；〜２０ｇ）に、感染日（０日目）に対して４日前（２００ｍｇ／ｋｇ）および１日前（１００ｍｇ／ｋｇ）に注射用滅菌水に溶解させたシクロホスファミド一水和物（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ； Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）２用量を与えた。シクロホスファミドを腹腔内注射により与えたが、それは好中球を枯渇させる作用がある。
Ｐ．アエルギノサ（ＰＡＯ１）を、４３０ｒｐｍの振とう速度で３７℃で一晩、ルリア・ベルターニ（ＬＢ）ブロス２．０ｍＬで培養物を発育させることにより調製した。翌日、培養物を１：１００に希釈して、ＯＤ６００〜０．３に発育させた。ＯＤ６００が〜０．３に達したら、滅菌ＰＢＳで３回洗浄し、続いて得られた懸濁液を滅菌ＰＢＳで１：２０００に希釈した［〜１．３×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ］。マウスを、注射可能な麻酔下で鼻腔内滴下により細菌懸濁液（〜６×１０３ＣＦＵ／マウス）５０μＬで感染させた。
マウスを、カプセルに基づくシステムと、それぞれが最大１１匹を飼育するパイチャンバーケージに連結した流量制御装置とを用いた全身暴露システムにおいて、動物を、配合剤IV、または対照としての乾量基準で１００％ロイシンで構成された対照粉末（プラセボ−Ａ）に暴露した。Ｐ．アエルギノサでの感染の４時間後に、処置を実施した。暴露時間は、放出されるカプセル数に依存した。報告された用量は、暴露チャンバーから採取され測定されたエアロゾル濃度、粉末中のシプロフロキサシンの分率、暴露時間、ならびにマウスの質量および分時呼吸量に基づいて計算された、各マウスの暴露用量である。マウスの分時呼吸量は、標準式を用いて計算した（Ｂｉｄｅ ｅｔ ａｌ． （２０００） ”Ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ／ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｄａｔａ ｆｏｒ ａｎｉｍａｌｓ ｔｏ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｆ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔ ｈｕｍａｎｓ”， Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０：２７３−２９０）。注射の２４時間後に、マウスをペントバルビタール注射により麻酔をかけて、肺を採取し、滅菌ＰＢＳでホモジナイズした。肺ホモジネート試料を滅菌ＰＢＳで系列希釈して、ＴＳＡ血液寒天プレート上に付着させた。翌日、ＣＦＵを計数した。図７に示された通り、配合物IVで処置された動物は、プラセボ−Ａに暴露された対照動物に比較して、注射の２４時間後の細菌力価の大幅な低下を示した。このデータから、噴霧乾燥シプロフロキサシンが７．５ｍｇ／ｋｇ未満の用量でＰ．アエルギノサに対して活性があり、シプロフロキサシンの噴霧乾燥ＤＰ配合剤が、小さく高密で分散可能となり得ることが示唆された。
実施例１３． 細菌性肺炎のマウスモデルにおける、レボフロキサシンを含有する一価カチオン系乾燥粉末の有効性
細菌感染のマウスモデルを用いて、配合剤XXIの有効性をインビボで評価した。好中球減少を、４日前および１日前のシクロホスファミドの注射により誘導した。細菌（シュードモナス・アエルギノサ）を、ルリア・ベルターニ（ＬＢ）ブロス２．０ｍＬ中で３７℃で一晩発育させて、ＰＢＳ ５０μｌ中での鼻内投与により、マウスあたりおよそ５×１０３ＣＦＵを送達させた。感染の４時間後に、全身暴露チャンバーおよびカプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを用いて、動物を配合剤XXI（乾量基準で２７重量％ロイシン、５３重量％ＮａＣｌおよび２０重量％レボフロキサシン）およびプラセボ−Ｂ乾燥粉末（９８％ロイシン、２％ＮａＣｌ）で処置した。翌日、動物を安楽死させ、肺および脾臓を採取してホモジナイズし、肺細菌量および全身細菌量をそれぞれ決定した。ホモジネートをトリプシン大豆寒天プレート上で系列希釈して、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を計数して、肺および脾臓それぞれのＣＦＵ／ｍｌを計算した。
強力な抗生物質であるレボフロキサシンは、胃腸管に投与すると、脾臓中のＣＦＵ数を有意に減少させると予測された。未知の事柄は、以下のとおりであった：（ｉ）レボフロキサシンとナトリウム塩との共配合が、肺への投与時にレボフロキサシンの有効性に対して任意の影響を有する可能性、および（ii）レボフロキサシンのこれらの共配合が、肺への投与時に、脾臓内ＣＦＵ数を減少させる可能性。結果を、表２４に示している。配合剤XXIが、肺内の細菌量を４ ｌｏｇ１０ＣＦＵを超えて有意に減少させ、脾臓内ではプラセボ−Ｂ処置動物に比較してほぼ１００倍、有意に低下させることが認められた。つまり、レボフロキサシンが（ｉ）ナトリウム塩と共配合され、肺への投与時に有効性を依然として有し得ること、および（ii）脾臓中のＣＦＵ数を減少させる共配合剤として肺に投与され得ること、を条件に、配合剤XXIでのマウスの処置は、シュードモナス・アエルギノサ感染の際の肺および全身細菌数（ＣＦＵ数）を有意に減少させた。
これらのデータから、レボフロキサシン乾燥粉末配合剤中のナトリウムの存在が、レボフロキサシンの有効性に悪影響を有さないことが観察された。これは、様々な塩配合剤が胃腸管を通して取り込まれるレボフロキサシンの生物学的利用率に悪影響を及ぼすことを述べた文献を考慮すると、意外な結果である。（Ｆｌｏｒ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （１９９０）， ”Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ− Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ Ａｎｔａｃｉｄｓｏｎ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ”， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（１２）：２４３６− ２４３８）および（Ｐａｉ， ＭＰ． ｅｔ ａｌ． （２００６）， ”Ａｌｔｅｒｅｄ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ”， Ｊ． Ｃｙｓｔ． Ｆｉｂｒｏｓ．， Ａｕｇ；５（３）：１５３−７）。（オフロキサシンは、ラセミ混合物であり、生物活性であることが公知のレボフロキサシン５０％と、その鏡像異性体５０％とからなる。）
実施例１４． マウスモデルの血糖値低下における、インスリンを含有する一価カチオン系乾燥粉末の有効性
この試験において、組換えヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， およそ２７．５Ｕ／ｍｇ乾燥粉末）を含有する配合剤XXIVおよびXXVIII（表２５）を用いて、一価カチオン系乾燥粉末配合剤が肺へのタンパク質送達に使用され得るか、そしてこの乾燥粉末がタンパク質を全身送達するのに用いられ得るか、を決定した。
硫酸ナトリウム／マンニトール溶液を、塩酸（ＨＣｌ）で調整して、インスリンが可溶性になる低ｐＨ溶液を得た。得られたＤＰは、８％インスリン（配合剤XXIV）および５％インスリン（配合剤XXVIII）を含有した。
この試験において、カプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを含む全身暴露チャンバーを用いて、マウス（ｎ＝５）を配合剤XXIVまたはXXVIIIのいずれか６カプセルで処置し、別の動物群をプラセボ−Ｂ対照粉末（９８％ロイシン、２％ＮａＣｌ）６カプセルで処置した。テール・スニップにより、マウスから全血を採取した。血糖値は、ＬＩＦＥＳＣＡＮ ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ ２ 血糖値モニタリングシステム（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）を用いてＤＰ処置の０分目（ＤＰ処置の直前）、３０分後、１時間後および２時間後に測定した。
結果を、表８（配合剤XXIV、８％インスリン）および図９（配合剤XXVIII、５％インスリン）に示している。プラセボ処置した動物、プラセボ−Ｂでは、おそらく粉末投与および／または血液測定用のテール・スニップへのストレス（「闘争・逃走」）反応として、血糖値の軽度上昇が示された。血糖値は、インスリン処置動物において急速かつ有意に降下し、そのレベルはＤＰ処置２時間後にはグルコースセンサーの下限の検出限界（２０ｍｇ／ｄＬ）に至った。このことから、一価カチオン含有乾燥粉末が、タンパク質送達に用いられ得ることが実証された。ＤＰにより動物モデルにおいて送達されるインスリンなどのホルモンは、インビボで速効性の全身生理・薬理学的効果を有する可能性がある。
実施例１５． 免疫グロブリンタンパク質のナトリウム配合剤は、タンパク質の、肺に局所的送達および全身への送達を提供する
この試験において、配合剤XXV（乾量基準で、５０重量％硫酸ナトリウム、４７．５重量％マンニトール、２．５重量％ウシ免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ））を用いて、一価カチオン塩系乾燥粉末配合剤が、タンパク質を、肺へ、そして／または肺により全身へ送達し得るかを決定した。
この試験において、マウスを、カプセルに基づく乾燥粉末吸入器システムを利用した全身暴露チャンバーを用いて、配合剤XXVで処置した。その後、動物を配合剤XXVのカプセル３または６個で処置し、別の動物群を、プラセボ対照粉末（９８％ロイシン、２％ＮａＣｌ；プラセボ−Ｂ）のカプセル６個で処置した。プラセボ対照は、血清または気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）のいずれかにおいて、ウシＩｇＧアッセイおよびネイティブマウスタンパク質との交差反応がないことを確認するために実施した。動物をＤＰで処置した直後に、動物が安楽死されてＢＡＬを受け、血清を採取した。その後、洗浄液および血清を、市販のＥＬＩＳＡキットを用いてウシＩｇＧについてアッセイした。
ＩｇＧの肺検出でのデータを図１０−Ａに示し、ＩｇＧの血清検出でのデータを図１０−Ｂに示している。プラセボＢ（ｎ＝３匹）は、アッセイの検出可能範囲未満であり、血清またはＢＡＬのいずれかにおいて、ウシＩｇＧとネイティブマウスタンパク質の間の交差反応が存在しないことが示された。肺へ、そして肺により全身へ送達された検出可能なＩｇＧが、動物へ送達されるカプセル数の増加によって段階的に増加したことを認めることができる。このことから、一価カチオン含有乾燥粉末は、タンパク質送達に用いられ得ることが実証された。ＤＰにより動物モデルにおいて送達される大きなタンパク質、例えばＩｇＧなどの免疫グロブリンおよび抗体などは、インビボで速効性の全身生理・薬理学的効果を有する可能性がある。
実施例１６．プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールの乾燥粉末ナトリウム系配合剤の最適化
２種のナトリウム塩系プロピオン酸フルチカゾン／キシナホ酸サルメテロール（ＦＰ／ＳＸ）配合剤である配合剤ＩおよびXXXIIIを加工した（表２６参照）。配合剤Ｉ乾燥粉末を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ （ＢＵＣＨＩ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ， Ｆｌａｗｉｌ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により製造し、高性能サイクロンから６０ｍＬガラス容器に粉末を採取した。そのシステムは、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−２９６除湿機および外部ＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３， ＬＧ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ， ＮＪ）を常時運転した。液体供給物の霧化では、１．５ｍｍ径のＢｕｃｈｉ二液ノズルを用いた。二液霧化気体を４０ｍｍに設定し、アスピレータ率を９０％（３５ｍ３／ｈ）に設定した。室内空気を、乾燥気体として用いた。そのプロセスガスの入口温度は１８０℃、出口温度は８６〜８７℃であり、液体供給物の流速は８ｍＬ／分〜９ｍＬ／分であった。固体濃度は、６０％エタノールおよび４０％水中に１０ｇ／Ｌであった。
配合剤XXXIIIは、表２６に列挙されたる通り、配合剤Ｉと同じ化学成分および組成物を有する。溶液調製は、配合剤Ｉと同様であり、即ち、固体濃度は、６０％エタノールおよび４０％水中の１０ｇ／Ｌであった。配合剤XXXIIIの噴霧乾燥工程の条件は、配合剤XXXIIIでは入口温度を１８０℃から１００℃に低下させたこと、アスピレータ率を９０％から８０％に（３５ｍ３／ｈから３２ｍ３／ｈに）変化させたこと、および供給速度を８．６ｍＬ／分から１０．２ｍＬ／分に上昇させたこと以外は配合剤Ｉと同様であった
配合剤XXXIIIを生成させるのに用いられた加工条件の改良は、工程の最適化により決定した。配合剤XXXIIIは、高流速の６０ＬＰＭおよび低流速の１５ＬＰＭの両方で、配合剤Ｉが６０ＬＰＭおよび３０ＬＰＭで有した有意に高いカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を有した。配合剤Ｉでは、１５ＬＰＭよりも大きな分散エネルギーを付与する低流速３０ＬＰＭでしか実施しておらず、配合剤XXXIIIが、その低流速での配合剤Ｉよりも有意に高いＣＥＰＭを有したことに留意しなければならない。ＣＥＰＭは、患者が吸入器から受ける配合剤、つまり活性剤の用量を決定する際に関連する。配合剤XXXIIIは、配合剤ＩのＣＥＰＭ高流速／ＣＥＰＭ低流速の比も改善されている。ＣＥＰＭの特徴づけからの結果は、表２７に見出される。
この実施例は、活性剤を含有する一価塩配合剤を、改善された特性を有する粒子および粉末を製造するように最適化し得る方法を示した。
実施例１７ 臭化チオトロピウムを含有する一価金属カチオンＤＰは、ライノウイルス感染のマウスモデルにおいて、塩化メタコリン（ＭＣｈ）でチャレンジされたマウスの肺機能を向上させるのに効果的である
ライノウイルスマイナー１Ｂ株でのライノウイルス感染のマウスモデルを、用いた（ＲＥＦ）。雌近交系Ｂａｌｂ／ｃマウス（使用初日の体重：１６．８〜２４．３ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。マウス（ｎ＝４）を、ライノウイルス−１Ｂの５×１０６ ＴＣＩＤ５０で鼻内感染させた。ウイルス感染の１８時間後に、カスタム仕様の全身暴露システムを用いて、マウスを乾燥粉末配合剤XXXIIに暴露した。乾燥粉末処置のおよそ１時間後に、肺機能検査を実施した。ベースライン特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）測定を処置５分前に実施し、続いてマウスは、ヘッドチャンバーへの噴霧により送達される上昇濃度のメタコリン（ＭＣｈ）（０〜１００ｍｇ／ｍｌ）で、ＭＣｈチャレンジを受けた。表２８のデータは、ＭＣｈ投与５分間の平均ｓＲａｗとして表している。
データは、配合剤XXXIIが、５０および１００ｍｇ／ｍｌ ＭＣｈでのプラセボに比較して、ＭＣｈチャレンジの際にｓＲａｗを有意に低下させた（ｐ＜０．０５）ことを示している。
本明細書に引用された特許、特許出願、特許公開、および発行された論文の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (19)

  1. ａ）１種以上の一価金属カチオン塩、ここで、前記１種以上の一価金属カチオン塩が、乾燥粒子の少なくとも約３重量％の量で存在する、および
    ｂ）薬学的活性剤、ここで、前記薬学的活性剤が、抗生物質、ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、コルチコステロイド、またはそれらの任意の組み合わせである、
    を含む呼吸可能乾燥粒子を含む呼吸可能乾燥粉末であって、前記呼吸可能乾燥粒子が、レーザ回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）により測定されると約５ミクロン以下の体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）および約１．５未満の分散可能性比（１バール／４バール）を有し、前記呼吸可能乾燥粒子は、０．４５ｇ／ｃｃ〜１．２ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、但し、前記呼吸可能乾燥粒子が、二価金属カチオンを前記乾燥粒子の３重量％以上の量で含有しない、呼吸可能乾燥粉末。
  2. 呼吸可能乾燥粒子が、二価金属カチオン塩を前記乾燥粒子の５重量％以上の量で含有しないことを更なる条件とする、請求項１に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  3. 少なくとも４５％の、５．６ミクロン未満の細粒分（ＦＰＦ）を有する、請求項１または２に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  4. 約５ミクロン以下の質量中位空気力学径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項１または２に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  5. 少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を更に含む、請求項１または２に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  6. 少なくとも１種の賦形剤が、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  7. 前記一価金属カチオン塩が、ナトリウム塩である、請求項１または２に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  8. 前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせである、請求項７に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  9. 前記一価金属カチオン塩が、カリウム塩である、請求項１または２に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  10. 前記粉末のタップ密度が、０．５５ｇ／ｃｃを超える、請求項１または２に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  11. ａ）１種以上の一価金属カチオン塩、ここで、前記１種以上の一価金属カチオン塩が、乾燥粒子の少なくとも約３重量％の量で存在する、および
    ｂ）薬学的活性剤、ここで、前記薬学的活性剤が、高分子である、
    を含む呼吸可能乾燥粒子を含む呼吸可能乾燥粉末であって、前記呼吸可能乾燥粒子が、レーザ回折（ＲＯＤＯＳ／ＨＥＬＯＳシステム）により測定されると約５ミクロン以下の体積中位幾何学径（ＶＭＧＤ）および約１．５未満の分散可能性比（１バール／４バール）を有し、前記呼吸可能乾燥粒子は、０．４５ｇ／ｃｃ〜１．２ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、但し、前記呼吸可能乾燥粒子が、二価金属カチオンを前記乾燥粒子の３重量％以上の量で含有しない、呼吸可能乾燥粉末。
  12. 薬学的活性剤が、抗体、ホルモン、および増殖因子からなる群より選択される、請求項１１に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  13. 一価の塩、ここで、前記一価の塩がナトリウム塩である、
    活性剤、ここで、前記活性剤がＬＡＭＡである、および
    賦形剤
    を含む呼吸可能乾燥粒子を含む呼吸可能乾燥粉末であって、前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムであり、かつ約６０％〜約９９％の量であり、前記ＬＡＭＡが、チオトロピウムであり、かつ約０．０１％〜約１０％の量であり、前記賦形剤が、ロイシンであり、かつ約５０％以下の量であり、全ての重量による％が乾燥粒子の重量に従い、前記呼吸可能乾燥粉末が、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定されると１バールで０．５ミクロン〜５ミクロンのＶＭＧＤ、１．５未満の１バール／４バール、および約０．４ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３のタップ密度を特徴とする呼吸可能乾燥粒子を含む、呼吸可能乾燥粉末。
  14. 呼吸器疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１、２、１１、１２または１３に記載の呼吸可能乾燥粉末の使用。
  15. 呼吸器疾患の急性増悪の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１、２、１１、１２または１３に記載の呼吸可能乾燥粉末の使用。
  16. 呼吸管の感染性疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１、２、１１、１２または１３に記載の呼吸可能乾燥粉末の使用。
  17. 前記呼吸器疾患が、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー、気管支拡張症、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症である、請求項１４に記載の使用。
  18. 呼吸可能乾燥粒子が、以下の条件：前記呼吸可能乾燥粒子で少なくとも１０％が満たされたサイズ３カプセルを使用して約２ジュール未満の総吸入エネルギー下で受動式乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を更に特徴とする、請求項１、２、１１、１２または１３に記載の呼吸可能乾燥粉末。
  19. 前記呼吸可能乾燥粒子が、以下の条件：前記呼吸可能乾燥粒子からなる２０ｍｇの全重量を含むサイズ３カプセルを使用して３０リットル／分（ＬＰＭ）の流速で約１．２ジュール未満の総吸入エネルギー下で約０．０３６ｋＰａ１／２／ＬＰＭの抵抗を有する受動式乾燥粉末吸入器から放出した場合、５マイクロメータ未満の幾何学的サイズ（Ｄｖ５０）を更に特徴とする、請求項１、２、１１、１２または１３に記載の呼吸可能乾燥粉末。
JP2013531826A 2010-09-29 2011-09-29 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末 Active JP5877204B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38788310P 2010-09-29 2010-09-29
US61/387,883 2010-09-29
US201161481879P 2011-05-03 2011-05-03
US61/481,879 2011-05-03
USPCT/US2011/049435 2011-08-26
PCT/US2011/049435 WO2012030664A1 (en) 2010-08-30 2011-08-26 Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
PCT/US2011/053829 WO2012044736A1 (en) 2010-09-29 2011-09-29 Monovalent metal cation dry powders for inhalation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016011411A Division JP6186458B2 (ja) 2010-09-29 2016-01-25 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013540123A JP2013540123A (ja) 2013-10-31
JP2013540123A5 JP2013540123A5 (ja) 2014-11-06
JP5877204B2 true JP5877204B2 (ja) 2016-03-02

Family

ID=45002202

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013531826A Active JP5877204B2 (ja) 2010-09-29 2011-09-29 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
JP2016011411A Active JP6186458B2 (ja) 2010-09-29 2016-01-25 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
JP2017148309A Active JP6392422B2 (ja) 2010-09-29 2017-07-31 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016011411A Active JP6186458B2 (ja) 2010-09-29 2016-01-25 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
JP2017148309A Active JP6392422B2 (ja) 2010-09-29 2017-07-31 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末

Country Status (12)

Country Link
US (6) US9642798B2 (ja)
EP (2) EP4008326A1 (ja)
JP (3) JP5877204B2 (ja)
KR (2) KR20180122475A (ja)
CN (2) CN107096014B (ja)
AU (2) AU2011308865B2 (ja)
BR (1) BR112013007304B1 (ja)
CA (2) CA2812414C (ja)
IL (4) IL286573B (ja)
MX (1) MX354828B (ja)
RU (2) RU2017144619A (ja)
WO (1) WO2012044736A1 (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101801521B (zh) 2007-05-14 2015-06-17 纽约州立大学研究基金会 生物膜中细菌细胞内的生理学分散响应诱导
JP5877204B2 (ja) * 2010-09-29 2016-03-02 パルマトリックス，インコーポレイテッド 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
CN107596518B (zh) * 2012-02-29 2021-04-23 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
US9044035B2 (en) * 2012-04-17 2015-06-02 R.J. Reynolds Tobacco Company Remelted ingestible products
GB201215988D0 (en) * 2012-09-07 2012-10-24 Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd Pharmaceutical compositions comprising flurbiprofen
WO2014165303A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
US20170056345A1 (en) * 2014-02-18 2017-03-02 Stc.Unm Booster drug therapy for mycobacterium infections
AU2015328153A1 (en) * 2014-10-08 2017-04-27 Pulmatrix Operating Company, Inc. Formulations containing tiotropium, amino acid and acid and methods thereof
US20170304198A1 (en) * 2014-10-08 2017-10-26 Pulmatrix Operating Company, Inc. Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid
CA2965759C (en) 2014-10-31 2023-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials
US10046007B2 (en) 2015-06-24 2018-08-14 Prescient Pharma, Llc Compositions and methods for treatment of short telomere disorders
PT108885B (pt) 2015-10-12 2019-02-13 Hovione Farm S A Método de produção de partículas compósitas inaláveis mediante a utilização de um atomizador de três fluidos
JP2019504684A (ja) * 2016-01-29 2019-02-21 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末吸入器
CN110062765A (zh) 2016-10-31 2019-07-26 维克特拉有限公司 包括il-13抗体的可吸入粉末组合物
AU2019225031B2 (en) * 2018-02-26 2024-04-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Powder preparation, cartridge, and device
EP3833964B1 (en) * 2018-08-07 2023-07-26 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
US12337064B2 (en) 2018-09-05 2025-06-24 Sensory Cloud, Inc. Formulations and compositions for ortho- and/or retro-nasal delivery and associated systems, methods and articles
CN110161142A (zh) * 2019-06-11 2019-08-23 珠海瑞思普利生物制药有限公司 一种表征干粉吸入制剂在呼吸系统空气动力学的仿真装置
US11925907B2 (en) 2019-07-22 2024-03-12 Canopy Growth Corporation Continuous crystallization of cannabinoids in a stirred-tank reactor
WO2021202429A1 (en) * 2020-03-28 2021-10-07 Esrail Medical Corp. Methods and compositions for treatment of covid-19
JP2023544638A (ja) * 2020-10-09 2023-10-24 リウ、チー 吸入製剤及びその製造方法と使用
WO2022109059A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Bend Research, Inc. Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors
KR20230123980A (ko) * 2020-12-23 2023-08-24 암젠 인크 흡입 제형을 만들기 위한 조건을 선택하는 방법 및시스템
US12350279B2 (en) 2022-04-26 2025-07-08 Campbell Holdings Company Llc Nasal rinse compositions and methods
CA3265548A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Liita Care Aps Composition of pharmaceutical dry powder and methods of treatment for respiratory tract infections

Family Cites Families (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1575050A1 (de) 1966-01-12 1972-04-13 Misto Gen Equipment Co Ultraschall-Nebelerzeugungsgeraet
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
US4085893A (en) 1974-03-20 1978-04-25 Durley Iii Benton A Ultrasonic humidifiers, atomizers and the like
US4193009A (en) 1976-01-26 1980-03-11 Durley Benton A Iii Ultrasonic piezoelectric transducer using a rubber mounting
JPS5550437U (ja) 1978-09-28 1980-04-02
US4233405A (en) 1979-10-10 1980-11-11 Rohm And Haas Company Process for spray drying enzymes
DE3229179C2 (de) 1982-08-05 1986-04-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Lungensurfactant
KR900001873B1 (ko) 1984-06-14 1990-03-26 산요덴끼 가부시끼가이샤 초음파 가습장치
US4637815A (en) 1985-08-06 1987-01-20 Lemole Gerald M Irrigational hemostatic solution
FI82808C (fi) 1987-12-31 1991-04-25 Etelae Haemeen Keuhkovammayhdi Ultraljudfinfoerdelningsanordning.
US5511726A (en) 1988-09-23 1996-04-30 Battelle Memorial Institute Nebulizer device
US4899914A (en) 1988-11-04 1990-02-13 Ciba-Geigy Corporation Method for producing a sterile preservative-free aerosol saline solution
US4921639A (en) 1988-11-09 1990-05-01 Bernard Chiu Ultrasonic humidifier
US4881541A (en) 1988-12-21 1989-11-21 The Regents Of The University Of California Vaporizer for an anesthetic having a vapor pressure about one atmosphere
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US5230884A (en) 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5175152A (en) 1990-09-28 1992-12-29 Singh Nikhilesh N Composition containing ephedrine base and alkyl salicylate for the delivery of ephedrine base in vapor form
US5211944A (en) 1990-10-12 1993-05-18 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same
US5571535A (en) 1990-11-30 1996-11-05 Flowers; Marianne Treatment of topical infections
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
DE69230613T2 (de) 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
JPH05123398A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Tsunemasa Kamiyama 咽喉保護吸入剤並びに吸入器具
GB2265845B (en) 1991-11-12 1996-05-01 Medix Ltd A nebuliser and nebuliser control system
US5466680A (en) 1992-03-26 1995-11-14 Cytologics, Inc. Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface
JP3961029B2 (ja) 1992-06-24 2007-08-15 博 木戸 インフルエンザウィルス感染防止剤
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5292127C1 (en) * 1992-10-02 2001-05-22 Arcade Planet Inc Arcade game
US5898037A (en) 1992-11-13 1999-04-27 Marx; Alvin J. Formulations of magnesium compounds for local application and methods of treatment using the same
US5724957A (en) 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
US6098620A (en) 1993-01-29 2000-08-08 Aradigm Corporation Device for aerosolizing narcotics
US5709202A (en) 1993-05-21 1998-01-20 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
NZ328476A (en) 1993-06-24 1999-05-28 Astra Ab Use of a two component insulin preparation in an inhalation device
US5514665A (en) 1993-12-30 1996-05-07 University Of British Columbia Method of preventing or reducing the risk of infection by bacterial pathogens utilizing simple and conjugated dextrans
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5633003A (en) 1994-03-31 1997-05-27 Cantor; Jerome O. Use of intratracheally administered hyaluronic acid to ameliorate emphysema
JP3414539B2 (ja) 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
ATE218132T1 (de) 1994-10-14 2002-06-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azol-derivate
US5863563A (en) 1994-10-20 1999-01-26 Alphagene Inc. Treatment of pulmonary conditions associated with insufficient secretion of surfactant
US5747002A (en) 1995-04-05 1998-05-05 Genentech, Inc. Preparation of sodium chloride aerosol formulations
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
SK284448B6 (sk) 1995-04-14 2005-04-01 Glaxo Wellcome Inc. Merací dávkovací inhalátor
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
KR19980703876A (ko) 1995-04-14 1998-12-05 스티븐 엘. 허스트 분산성이 개선된 분말화된 약학적 조성물
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US20050054682A1 (en) 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
GB9606677D0 (en) 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
RU2140273C1 (ru) * 1996-11-06 1999-10-27 Закрытое акционерное общество "АЭРОМЕД" Способ лечения простудных заболеваний
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19653969A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
GB9707934D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
US5881720A (en) 1997-04-29 1999-03-16 The Procter & Gamble Company Method of delivering halotherapy
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6339075B1 (en) 1997-06-30 2002-01-15 The University Of British Columbia Use of dextran and other polysaccharides to improve mucus clearance
ATE239447T1 (de) 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
TR200002855T2 (tr) 1998-04-08 2000-12-21 Eli Lilly And Company Raloksifenin solunum yolu ile veya burundan uygulanması.
US5883084A (en) 1998-06-08 1999-03-16 Clarion Pharmaceuticals Inc. Treatment of respiratory diseases utilizing α-tocopheryl-phosphocholine
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
WO2000000215A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
FR2780285B1 (fr) 1998-06-29 2001-10-05 Goemar Lab Sa Utilisation de solutions salines isoosmotiques, leur procede de preparation et medicaments anti-inflammatoires a base de ces solutions
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US6333051B1 (en) 1998-09-03 2001-12-25 Supratek Pharma, Inc. Nanogel networks and biological agent compositions thereof
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
JP3312216B2 (ja) 1998-12-18 2002-08-05 オムロン株式会社 噴霧装置
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
DE60013773T2 (de) 1999-02-03 2005-11-10 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Methoden zur Herstellung von therapeutischen Kalziumphosphat Partikeln
AU4979700A (en) 1999-05-03 2000-11-17 Battelle Memorial Institute Compositions for aerosolization and inhalation
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
CA2383491A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Large porous particles by spray-drying
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) * 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
CA2382821A1 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
CN1188111C (zh) 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
AU772096B2 (en) 2000-03-14 2004-04-08 Sumika Enviro-Science Co., Ltd. Method for denaturing allergens
SK284948B6 (sk) 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
US6637432B2 (en) 2000-05-09 2003-10-28 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Inhalation actuated device
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
IL153705A0 (en) 2000-06-27 2003-07-06 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
US6669959B1 (en) 2000-07-18 2003-12-30 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for lung delivery
AU2001278131A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Shofner Engineering Associates, Inc. Generation, delivery, measurement and control of aerosol boli for diagnostics and treatments of the respiratory/pulmonary tract of a patient
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
CA2423354C (en) 2000-09-20 2009-12-15 Lee Shahinian Jr. Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
US20040081627A1 (en) 2000-10-09 2004-04-29 Jinks Phillip A Medicinal aerosol formulations
ES2587135T3 (es) 2000-11-30 2016-10-20 Vectura Limited Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica
CA2432319A1 (en) 2000-12-21 2002-07-18 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
DK1353647T3 (da) 2000-12-27 2011-06-14 Gilead Sciences Inc Inhalerbar aztreonam til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
AU2002240137A1 (en) 2001-01-30 2002-08-12 University Of Iowa Research Foundation Antiviral activities of primate theta defensins and mammalian cathelicidins
US6546927B2 (en) 2001-03-13 2003-04-15 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration
US6550472B2 (en) 2001-03-16 2003-04-22 Aerogen, Inc. Devices and methods for nebulizing fluids using flow directors
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6511050B2 (en) 2001-05-02 2003-01-28 Dynamo Aviation, Inc. Humidifier
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
JP2003074919A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Sunbow Precision Co Ltd 複合式加湿器
WO2003035028A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
US20030203930A1 (en) 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
WO2003043585A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
JP4124734B2 (ja) 2001-11-26 2008-07-23 アスビオファーマ株式会社 経鼻吸収用医薬組成物
US6851626B2 (en) 2002-01-07 2005-02-08 Aerogen, Inc. Methods and devices for nebulizing fluids
GB2384198B (en) 2002-01-18 2005-03-02 Profile Drug Delivery Ltd Nebulizer metering
GB0217199D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2003072080A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable formulations for sustained release
ES2389156T3 (es) 2002-03-20 2012-10-23 Civitas Therapeutics, Inc. Administración pulmonar de levodopa
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
GB0209782D0 (en) 2002-04-29 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050220720A1 (en) 2002-05-02 2005-10-06 David Edwards Formulations limiting spread of pulmonary infections
EP1503744A1 (en) 2002-05-13 2005-02-09 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
WO2003103632A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US7405207B2 (en) * 2002-06-17 2008-07-29 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof
EP1531794B1 (en) 2002-06-28 2017-05-10 Civitas Therapeutics, Inc. Inhalable epinephrine
US6916001B2 (en) * 2002-07-10 2005-07-12 Lowell Thomas Pugh, Jr. Concrete form apparatus and method for assembly thereof
GB0217198D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
US20050288253A1 (en) 2002-09-09 2005-12-29 Trigen Limited Boronic acid salts
CA2500065A1 (en) 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
AU2003294401C1 (en) 2002-11-22 2008-09-18 Ansun Biopharma, Inc. Broad spectrum anti-viral therapeutics and prophylaxis
US7534781B2 (en) 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
CN1194062C (zh) 2003-04-04 2005-03-23 王泽斌 一种融雪融冰组合物及其制备方法和应用
US20080125488A1 (en) 2003-05-01 2008-05-29 Leverve Xavier M Lactate Containing Pharmaceutical Composition and Uses Thereof
US7883031B2 (en) 2003-05-20 2011-02-08 James F. Collins, Jr. Ophthalmic drug delivery system
US7195179B2 (en) 2003-06-01 2007-03-27 Piezo Technologies Piezoelectric mist generation device
JP2009514779A (ja) 2003-07-11 2009-04-09 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
GB0324897D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0324918D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
KR20050056622A (ko) 2003-12-10 2005-06-16 주식회사 대우일렉트로닉스 플레쉬롬 다운로드 장치
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
CA2555841A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Nektar Therapeutics Interleukin-13 antagonist powders, spray-dried particles, and methods
US20050207983A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Pulmatrix, Inc. Formulations decreasing particle exhalation
SE528121C2 (sv) 2004-03-29 2006-09-05 Mederio Ag Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI
US20070275091A1 (en) 2004-03-30 2007-11-29 Malcolm King Compositions And Methods For Improved Mucus Function
EP1734962A4 (en) 2004-03-30 2010-07-14 Painceptor Pharma Corp COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING CONTROLLED ION CHANNELS
US20050281740A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
EP1763342B1 (en) 2004-06-29 2008-12-17 Jado Technologies GmbH Sphingolipids against pathological processes in lipid rafts
DE102004031863B3 (de) 2004-07-01 2006-03-09 Airbus Deutschland Gmbh Vorrichtung zur Fixierung von insbesondere flächenhaften Werkstücken mit einer Anlagefläche
CA2574958A1 (en) 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
JP2008512475A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アゴニストによるｔｒｐｖ４チャネル受容体の活性化方法
US20060073173A1 (en) 2004-10-04 2006-04-06 Maria Banach Large-scale manufacturing process for the production of pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US8627821B2 (en) 2005-01-10 2014-01-14 Pulmatrix, Inc. Method and device for decreasing contamination
WO2006084131A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Furin inhibitors and alpha-defensins for the treatment or prevention of papillomavirus infection
KR20070104657A (ko) 2005-02-10 2007-10-26 보르그워너 인코퍼레이티드 듀얼 클러치 트랜스미션 메카니즘을 위한 동력 전달 구성
WO2006102438A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Ihc Intellectual Asset Management, Llc Methods and compositions for irrigation of mucosal tissues
US20060229366A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Lifschitz Carlos H Method for preventing or treating respiratory infections in infants
US20060249144A1 (en) 2005-05-05 2006-11-09 Pulmatrix Inc. Ultrasonic Aerosol Generator
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN101237853A (zh) * 2005-05-18 2008-08-06 普马特里克斯公司 改变粘膜内衬生物物理特性的配方
MX359219B (es) 2005-05-18 2018-09-19 Raptor Pharmaceuticals Inc Fluoroquinolonas aerosolizadas y sus usos.
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
JP2009513159A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ２のモジュレーターを同定するための組成物および方法
GB0523576D0 (en) * 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
US20070202051A1 (en) 2006-02-10 2007-08-30 Pari Gmbh Aerosols for sinunasal drug delivery
CN101454313A (zh) 2006-03-29 2009-06-10 阿雷生物药品公司 P38抑制剂及其使用方法
WO2008025560A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Pari Pharma Gmbh Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy
US20080063722A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Advanced Inhalation Research, Inc. Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI)
EP2101748B9 (en) 2006-11-29 2015-02-25 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Use of incensole and derivatives thereof for neuroprotection and for the treatment of depression and anxiety
US8501255B2 (en) 2006-12-14 2013-08-06 Purac Biochem B.V. Particulate composition comprising calcium lactate and calcium citrate microparticles
GB0625322D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
EP2011495A1 (en) 2007-07-03 2009-01-07 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of piperine and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
WO2009037503A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases
GB0719518D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Therapeutics Ltd E Therapy
EP2050437A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.
EP2229364B1 (en) 2007-12-05 2015-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Dibenzoazepine and dibenzooxazepine trpa1 agonists
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DK2252275T3 (en) 2008-02-13 2018-03-05 Univ Texas CREATED NON-OPEN FLOCKS OF ANISOTROPIC PARTICLES FOR IMPROVED TRANSPORT INTO THE Lungs
EP2098219A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 PARI Pharma GmbH Macrolide compositions having improved taste and stability
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
JP5727927B2 (ja) 2008-05-15 2015-06-03 ノバルティス アーゲー フルオロキノロンの肺送達
EP2323640A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Methods and compositions for treating neuronal damage and modulating transient receptor potential channels
GB0818476D0 (en) 2008-10-09 2008-11-12 Vectura Delivery Device Ltd Inhaler
CN102448438A (zh) 2009-03-26 2012-05-09 普马特里克斯公司 抗流行性感冒调配物及方法
JP2012522012A (ja) 2009-03-26 2012-09-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド 粘膜内層の生物物理学的性質の改変のためのクエン酸カルシウムおよび乳酸カルシウム製剤
WO2010111641A2 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis
ES2625260T5 (es) * 2009-03-26 2020-07-29 Pulmatrix Operating Co Inc Formulaciones de polvo seco y métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares
ES2379775T3 (es) 2009-03-26 2012-05-03 Pulmatrix, Inc. Formulaciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones del aparato respiratorio
US20120172429A1 (en) 2009-07-10 2012-07-05 Woolf Clifford J Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti- inflammatory agents
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
EP2611438B1 (en) 2010-08-30 2020-04-01 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
JP5877204B2 (ja) * 2010-09-29 2016-03-02 パルマトリックス，インコーポレイテッド 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
PT106094A (pt) 2012-01-13 2013-07-15 Hovione Farmaciencia S A Administração por inalação de formulações com dose elevada
US9216527B2 (en) 2012-02-09 2015-12-22 G & W Electric Company Solid-dielectric switch including a molded viewing window
CN107596518B (zh) * 2012-02-29 2021-04-23 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
RU2766086C2 (ru) * 2016-10-14 2022-02-07 Пулматрикс Оперэйтинг Компани, Инк. Противогрибковые сухие порошки

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011308865A1 (en) 2013-04-18
AU2016269398A1 (en) 2016-12-22
IL271976A (en) 2020-02-27
JP2013540123A (ja) 2013-10-31
CA2812414A1 (en) 2012-04-05
IL256360A (en) 2018-02-28
RU2017144619A3 (ja) 2021-06-02
US11173115B2 (en) 2021-11-16
JP2016065107A (ja) 2016-04-28
CN103228273B (zh) 2017-04-05
CA2812414C (en) 2020-09-22
IL286573A (en) 2021-10-31
CN103228273A (zh) 2013-07-31
CN107096014B (zh) 2022-07-15
BR112013007304B1 (pt) 2021-12-14
JP6392422B2 (ja) 2018-09-19
US20170143624A1 (en) 2017-05-25
US20210121399A1 (en) 2021-04-29
US20240156728A1 (en) 2024-05-16
WO2012044736A1 (en) 2012-04-05
IL225398A (en) 2017-12-31
KR20130098370A (ko) 2013-09-04
AU2011308865B2 (en) 2017-01-05
US20190388342A1 (en) 2019-12-26
CA3086367A1 (en) 2012-04-05
CN107096014A (zh) 2017-08-29
US10376465B2 (en) 2019-08-13
US9642798B2 (en) 2017-05-09
IL256360B (en) 2020-03-31
US20150231066A1 (en) 2015-08-20
RU2017144619A (ru) 2019-02-20
BR112013007304A2 (pt) 2016-07-05
KR20180122475A (ko) 2018-11-12
JP2017190353A (ja) 2017-10-19
EP4008326A1 (en) 2022-06-08
MX354828B (es) 2018-03-22
JP6186458B2 (ja) 2017-08-23
AU2016269398B2 (en) 2018-10-04
KR101915241B1 (ko) 2018-11-06
MX2013003478A (es) 2013-10-30
IL286573B (en) 2022-08-01
EP2621484A1 (en) 2013-08-07
RU2013118453A (ru) 2014-11-10
RU2640921C2 (ru) 2018-01-12
IL225398A0 (en) 2013-06-27
US20130266653A1 (en) 2013-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6392422B2 (ja) 吸入用の一価金属カチオン乾燥粉末
US9744130B2 (en) Cationic dry powders
CN103200938A (zh) 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法
HK40076058A (en) Monovalent metal cation dry powders for inhalation
HK40007640B (en) Cationic dry powders comprising magnesium salt
HK40007640A (en) Cationic dry powders comprising magnesium salt

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140919

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140919

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150527

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150529

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150826

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150925

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151023

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151228

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160125

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5877204

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250