CN117222401A - 二氢麦角胺干粉制剂及其使用方法 - Google Patents

二氢麦角胺干粉制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及干粉制剂，所述干粉制剂包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含1)二氢麦角胺(DHE)或其盐、水合物或多晶型物，2)一价金属阳离子盐，以及3)一种或多种赋形剂；并且还涉及使用所述干粉来治疗偏头痛、头痛或其症状的方法、制备所述干粉的方法以及含有所述干粉的容纳器和装置。

Description

二氢麦角胺干粉制剂及其使用方法
相关申请
本申请要求2021年3月3日提交的美国临时申请第63/156,111号的权益，该临时申请以引用的方式整体并入本文。
背景技术
二氢麦角胺(DHE)是一种麦角生物碱，即一种安全且有效的偏头痛治疗剂。(Silberstein,S.,Headache(2020)60(1):40-57)。尽管如此，DHE并未广泛使用，部分原因是其口服、舌下和鼻内生物利用率较低。(Saper,J.Headache(2006)46增刊4:S212-20)。因此，DHE在临床环境中最常通过注射施用，这使得患者无法自行施用药物。虽然DHE的鼻腔喷雾制剂是可用的(例如，和TRUDHESATM)，但是它们有很多缺点，诸如具有起效缓慢、生物利用率低、对不同患者的作用不同或不可预测的缺点，或者引起难闻的味道、疼痛、咳嗽、鼻炎或咽炎，这些缺点中的每个都可能导致一些患者停止使用该制剂。(Silberstein,同上；TRUDHESATM[包装插页].Seattle,WA:Impel NeuroPharma Inc.)。
此前开发了一种用于口服吸入的悬浮于推进剂中的结晶DHE制剂(MAP0004)，然而FDA未批准该产品，理由是制造、内容物均匀性和装置致动标准问题(Silberstein,S.，同上)。基于推进剂的DHE制剂的另一个缺点是需要通过加压吸入器来施用，必须摇动吸入器以混合混悬剂，然后用力致动，每个所需动作都是遭受偏头痛的患者难以进行的。此外，加压吸入器通常要求使用者的呼吸动作与吸入器的致动相协调，以接收完整剂量(例如，患者致动装置和吸入必须同时进行)，这可能对于遭受偏头痛的患者和没有吸入装置使用经验的吸入器新手患者而言尤其具有挑战性。另外，加压吸入器常常导致给药不一致和药物递送效率低下。
虽然注射用DHE制剂(例如，D.H.E.)提供快速且有效的偏头痛治疗，但是它们通常仅在临床环境中可用。偏头痛期间需要前往诊所以接受治疗是获取药物的一个重大障碍。此外，在DHE的静脉内施用后，患者出现副作用(诸如呕吐、恶心和胸闷)的概率通常较高。其他副作用可以包括心血管作用(例如，血压不稳定、动脉收缩、高血压或心脏瓣膜病)、感觉异常、焦虑、呼吸困难、头痛、胃轻瘫、腹泻、皮疹、嗜睡、头晕、潮红、出汗增多、腹膜后纤维化和胸膜纤维化(Silberstein,S.,同上；Saper,J.,同上；D.H.E./>[包装插页].AlisoViejo,CA:Valeant Pharmaceuticals)。因此，遭受偏头痛的患者通常不愿意或无法接受DHE。
因此，对于能够以非侵入性方式自施用，以提供快速有效的偏头痛缓解同时副作用最小的经改进的DHE制剂的需求尚未得到满足。
发明内容
本发明涉及包含可吸入干颗粒的干粉制剂，所述可吸入干颗粒包含二氢麦角胺(DHE)或其盐、水合物或多晶型物；一价金属阳离子盐；以及一种或多种赋形剂。在一方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物以干颗粒的约1重量％至约30重量％之间的量存在。在一个更具体的方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物以干颗粒的约1重量％至约20重量％之间的量存在。在一个甚至更具体的方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物以干颗粒的约1重量％至约15重量％之间的量存在。在另一具体的方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物以干颗粒的约1重量％至约10重量％之间的量存在。在一些方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物是DHE甲磺酸盐。
在一些方面，干粉包含第一赋形剂和第二赋形剂，并且DHE或其盐、水合物或多晶型物以约1重量％至约30重量％的量存在；一价金属阳离子盐以约2重量％至约25重量％的量存在；第一赋形剂以约35重量％至约75重量％的量存在；并且第二赋形剂以约12重量％至约25重量％的量存在，其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在另一方面，干粉包含第一赋形剂和第二赋形剂，并且DHE或其盐、水合物或多晶型物以约1重量％至约25重量％的量存在；一价金属阳离子盐以约4重量％至约14重量％的量存在；第一赋形剂以约55重量％至约75重量％的量存在；并且第二赋形剂以约12重量％至约25重量％的量存在，其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在一个更具体的方面，干粉包含第一赋形剂和第二赋形剂，并且DHE或其盐、水合物或多晶型物以约10重量％的量存在；一价金属阳离子盐以约9重量％的量存在；第一赋形剂以约63重量％的量存在；并且第二赋形剂以约18重量％的量存在，其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在另一具体的方面，干粉包含第一赋形剂和第二赋形剂，并且DHE或其盐、水合物或多晶型物以约3重量％的量存在；一价金属阳离子盐以约9.7重量％的量存在；第一赋形剂以约67.9重量％的量存在；并且第二赋形剂以约19.4重量％的量存在，其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
在一些实施方案中，一价金属阳离子盐包括钠盐、钾盐或锂盐。在一些实施方案中，一价金属阳离子盐包括钠盐。在一些实施方案中，一价金属阳离子盐包括氯化钠。在一些实施方案中，一价金属阳离子盐包括硫酸钠。
一种或多种赋形剂可以是糖、糖醇、寡糖、氨基酸或其组合。在一些实施方案中，赋形剂是糖醇或氨基酸。在一些实施方案中，可吸入干颗粒包含两种赋形剂的组合。在一些实施方案中，可吸入干颗粒包含甘露糖醇和亮氨酸的组合。
在另一方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中DHE甲磺酸盐以约1重量％至约30重量％的量存在；氯化钠以约2重量％至约25重量％的量存在；甘露糖醇以约35重量％至约75重量％的量存在；并且亮氨酸以约5重量％至约35重量％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在一个具体的方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中DHE甲磺酸盐以约1重量％至约15重量％的量存在；氯化钠以约4重量％至约14重量％的量存在；甘露糖醇以约55重量％至约75重量％的量存在；并且亮氨酸以约12重量％至约25重量％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在一个更具体的方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中DHE甲磺酸盐以约10重量％的量存在；氯化钠以约9重量％的量存在；甘露糖醇以约63重量％的量存在；并且亮氨酸以约18重量％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在另一具体的方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中DHE甲磺酸盐以约3重量％的量存在；氯化钠以约9.7重量％的量存在；甘露糖醇以约67.9重量％的量存在；并且亮氨酸以约19.4重量％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。在一些实施方案中，可吸入干粉包括表1中的干粉制剂。
DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)可以具有任何所期望的形式，诸如无定形、结晶或者无定形和结晶的混合物。在一些实施方案中，DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)是无定形的。在一些实施方案中，DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)是结晶的。
向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的峰值血浆浓度(Cmax)可以在约1000pg/mL和约14,000pg/mL之间，例如，在约2000pg/mL和约4,000pg/mL之间、在约4000pg/mL和约6,000pg/mL之间、在约6000pg/mL和约8,000pg/mL之间、在约8000pg/mL和约10,000pg/mL之间、在约10,000pg/mL和约12,000pg/mL之间、或者在约12,000pg/mL和约14,000pg/mL之间。
在一些方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的峰值血浆浓度(Cmax)在约2000pg/mL和约6000pg/mL之间。在更具体的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的Cmax在约3000pg/mL和约5000pg/mL之间。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)少于约20分钟(例如，约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟、约1分钟或更短)。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的消除半衰期(t1/2)在约6小时和约14小时之间(例如，在约8小时和约12小时之间)。在一些方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的AUC0-inf为约5000pg*h/mL至约10,000pg*h/mL。在一个更具体的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的AUC0-inf在约7000pg*h/mL和约9000pg*h/mL之间。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的AUC0-48h为约4500pg*h/mL至约9500pg*h/mL。
本文公开的干粉可以在一段时间内重复(例如，每日)施用给受试者并且实现小于1.5，例如小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.0、小于0.9或小于0.8的DHE积累比率。不希望受理论的束缚，1.5或更小的积累比率表示无DHE积累。积累比率可以基于在给药期期间的某个时间点记录的AUC与在给药期开始时记录的AUC的比率来计算。例如，在14天的每日给药期中，DHE的积累比率的计算公式可以如下：(第14天AUC0-inf/第1天AUC0-inf)＝积累比率。
干粉可以由可吸入干颗粒组成，所述可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇。在一些实施方案中，可吸入干颗粒由DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇组成。
在一些实施方案中，可吸入干颗粒具有的体积中值几何直径(VMGD)为约10微米或更小(例如，约5微米或更小)。在更具体的方面，可吸入干颗粒具有的VMGD为约5微米或更小。在一些实施方案中，可吸入干颗粒具有的分散性比率(1巴/4巴)小于约1.5，如通过激光衍射(RODOS/HELOS系统)所测量。在一些实施方案中，可吸入干粉具有的(i)小于5.6微米的细颗粒分数(FPF)为至少45％；(ii)小于3.4微米的FPF为至少30％；或小于5.0微米的FPF为至少45％。在一些实施方案中，干粉具有的质量中值空气动力学直径(MMAD)在约1微米和约5微米之间。在一些实施方案中，可吸入干颗粒具有的振实密度在约0.1g/cc和1.0g/cc之间。在一些实施方案中，可吸入干颗粒具有的振实密度在约0.2g/cc和1.0g/cc之间。
本公开还涉及用于治疗偏头痛或其症状的方法，所述方法由将本文所述的干粉通过吸入施用给有需要的受试者来进行。在更优选的方面，干粉通过口腔吸入施用给受试者。干粉可以在偏头痛期间的任何时间点(例如，在偏头痛的前驱症状、先兆、头痛或后期症状期期间)施用给受试者。本公开还涉及如本文所述的干粉用于治疗偏头痛或其症状的用途，并且涉及用于制造用于治疗偏头痛或其症状的药物的如本文所述的干粉。
在一些实施方案中，由施用有效量的含有DHE或其盐、水合物或多晶型物的干粉导致的副作用(例如，呕吐)的发生率或严重性相对于在静脉内施用有效量的DHE后的副作用的发生率或严重性降低。
在一些方面，偏头痛的治疗提供一种或多种偏头痛症状(例如，疼痛、恶心、恐音症或畏光症)的缓解。偏头痛或其症状的缓解可以在施用干粉后30分钟或更短的时间内实现。
在施用干粉后受试者体内的DHE的Cmax可以在约1000pg/mL和约14,000pg/mL之间，例如，在约2000pg/mL和约4,000pg/mL之间、在约4000pg/mL和约6,000pg/mL之间、在约6000pg/mL和约8,000pg/mL之间、在约8000pg/mL和约10,000pg/mL之间、在约10,000pg/mL和约12,000pg/mL之间、或者在约12,000pg/mL和约14,000pg/mL之间。
在一些实施方案中，在施用干粉后受试者体内的DHE的Cmax在约2000pg/mL和约6000pg/mL之间。在一个更具体的方面，在施用干粉后受试者体内的DHE的Cmax在约3000pg/mL和约5000pg/mL之间。在一些实施方案中，在施用干粉后受试者体内的DHE的Tmax少于约20分钟(例如，约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟、约1分钟或更短)。在一些实施方案中，在施用干粉后受试者体内的DHE的t1/2在约6小时和约14小时之间(例如，在约8小时和约12小时之间)。在一些实施方案中，向受试者施用干粉产生的AUC0-inf在约5000pg*h/mL至约10,000pg*h/mL之间。在一个更具体的方面，向受试者施用干粉产生的AUC0-inf在约7000pg*h/mL和约9000pg*h/mL之间。在一些实施方案中，向受试者施用干粉产生的AUC0-48h在约4500pg*h/mL至约9500pg*h/mL之间。
在一些实施方案中，向受试者施用总剂量为约0.5mg至约2.0mg的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)。在一个具体的方面，向受试者施用总剂量在约0.7mg至约1.5mg之间的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)。在一个更具体的方面，向受试者施用总剂量为约1.0mg的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)。
本公开还涉及包含本文所述的干粉的容纳器。容纳器可以含有约20mg或更少的干粉，例如，约10mg或更少或者约5mg或更少，例如，在约1mg和约20mg之间、在约1mg和约10mg之间、在约1mg和约5mg之间、在约5mg和约10mg之间、在约10mg和约20mg之间、在约10mg和约15mg之间、在约15mg和约20mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的干粉。在一个更具体的方面，容纳器含有在约4mg和约6mg之间的干粉。
容纳器可以含有标称剂量在约100μg和约2000μg之间的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)，例如，在约100μg和约1500μg之间、在约100μg和约1000μg之间、在约500μg和约2000μg之间、在约500μg和约1500μg之间，例如，约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约500μg、约750μg、约1000μg、约1250μg、约1500μg、约1750μg或约2000μg的DHE或其盐、水合物或多晶型物。在一个更具体的方面，容纳器含有标称剂量为约150μg或约500μg的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)。
本公开还涉及含有本文所述的干粉的干粉吸入器(DPI)。在某个实施方案中，DPI是被动式DPI。在某个实施方案中，DPI是基于胶囊的DPI(例如，被动式基于胶囊的DPI)。在某个实施方案中，DPI是基于泡罩的DPI(例如，被动式基于泡罩的DPI)。在一些实施方案中，DPI是基于贮库的DPI(例如，被动式基于贮库的DPI)。
附图说明
图1是描绘以三个示例性剂量水平在犬模型中通过吸入施用制剂I后，二氢麦角胺(DHE)随时间(h)推移的平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图2是描绘以三个示例性剂量水平在犬模型中通过吸入施用制剂II后，二氢麦角胺(DHE)随时间(h)推移的平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图3是描绘以三个示例性剂量水平在犬模型中通过吸入施用制剂III后，二氢麦角胺(DHE)随时间(h)推移的平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图4是描绘以三个示例性剂量水平在犬模型中通过吸入施用制剂IV后，二氢麦角胺(DHE)随时间(h)推移的平均血浆浓度(ng/mL)的图。
图5是描绘基于已公布的数据进行的建模，以三个示例性剂量水平在犬模型中通过吸入施用MAP0004后，二氢麦角胺(DHE)随时间(h)推移的建模平均血浆浓度(ng/mL)的图(Armer等人，参见下文)。
图6是描绘如14天给药期的第1天的记录，以三个不同的剂量水平(250μg/kg/天、400μg/kg/天和600μg/kg/天)在犬中通过吸入施用示例性干粉后，DHE随时间推移的血浆浓度的图。
图7是描绘如14天给药期的第14天的记录，以三个不同的剂量水平(250μg/kg/天、400μg/kg/天和600μg/kg/天)在犬中通过吸入施用示例性干粉后，DHE随时间推移的血浆浓度的图。
具体实施方式
本公开涉及含有可吸入干颗粒的可吸入干粉，所述可吸入干颗粒包含二氢麦角胺(DHE)或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)、一价金属阳离子盐(例如，氯化钠)以及一种或多种赋形剂(例如，亮氨酸和甘露糖醇)；以及干粉的制备和使用方法；以及含有干粉的容纳器和装置。
本文公开的干粉提供若干优点。例如，本公开的干粉可以以有效量施用给有需要的受试者，从而在副作用最小的情况下提供偏头痛的快速缓解，并且适合于使用干粉吸入器进行自行施用。本文公开的干粉是可高度分散的，并且通常分散性与流速无关，这意味着干粉在宽范围的流速下分散和递送所期望剂量的DHE。因此，干粉可以使用被动式装置通过患者的低水平吸入力来有效地施用。这对于患有偏头痛造成的损伤的患者而言是特别有利的，因为他们可能难以操作更复杂的装置。此外，干粉可以从被动式装置(例如，被动式干粉吸入器)施用，这种被动式装置不需要使用者进行协调的呼吸和致动动作即可使用。这种特征对于偏头痛患者和吸入器新手患者而言是有利的，他们可能无法进行其他类型的装置(诸如需要同时致动和吸入的加压吸入器)通常所需的协调动作。本文所述的干粉通常也是均匀的并且由包含DHE和所有赋形剂的单一类型的干颗粒组成，这提供了剂量均匀性和所期望的剂量的一致递送。因此，受损伤的患者无需混合或重悬药物以确保正确剂量的DHE得以施用。同样，这种类型的操纵对于患有偏头痛造成的损伤的患者而言可能很困难。干粉还为以非侵入性方式进行的DHE的自行施用提供了方便且一致的剂型，同时使患者的不适感降至最低。不希望受理论的束缚，据信，通过吸入施用干粉使达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)缩短，这有助于快速发挥治疗效果。另外，通过吸入施用干粉可以产生可有效治疗偏头痛并且最大程度地减小DHE的副作用(诸如呕吐)的峰值血浆浓度(Cmax)，并且产生抑制不期望的副作用而不影响功效的足够短的消除半衰期(t1/2)。
在本公开的一方面，干粉包括可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇。在一个优选的方面，DHE甲磺酸盐以约1重量％至约25重量％(例如，约1重量％至约15重量％，例如，约3重量％或10重量％)的量存在；氯化钠以约4重量％至约14重量％(例如，约9.0重量％或9.7重量％)的量存在；甘露糖醇以约55重量％至约75重量％(例如，约63.0重量％或67.9重量％)的量存在；并且亮氨酸以约12重量％至约25重量％(例如，约18.0重量％或19.4重量％)的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
在另一优选方面，DHE甲磺酸盐以约9重量％至约11重量％(例如，10重量％)的量存在；氯化钠以约8重量％至约10重量％(例如，约9重量％)的量存在；甘露糖醇以约62重量％至约64重量％(例如，约63重量％)的量存在；并且亮氨酸以约17重量％至约19重量％(例如，约18重量％)的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
在又一优选的方面，DHE甲磺酸盐以约2重量％至约4重量％(例如，3重量％)的量存在；氯化钠以约8.7重量％至约10.7重量％(例如，约9.7重量％)的量存在；甘露糖醇以约66.9重量％至约68.9重量％(例如，约67.9重量％)的量存在；并且亮氨酸以约18.4重量％至约20.4重量％(例如，约19.4重量％)的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
这些包括可吸入干颗粒的可吸入干粉可以通过喷雾干燥或其他合适的过程在水性和/或含有另一种溶剂的溶液或悬浮液中由它们的组分制造。包括可吸入干颗粒的可吸入干粉在水和溶剂内容物方面相对干燥、几何直径小、质量密度致密并且是可分散的，因为它们以相对低的能量彼此解聚。它们具有优异的气溶胶性质，诸如相对较小的空气动力学直径、相对较高的细颗粒分数以及与肺部沉积相关的低粒度细颗粒剂量。这些性质针对实施例1和2中的示例性干粉制剂进行了展示。另外，本文公开的可吸入干粉具有有利的药代动力学性质，当所述可吸入干粉施用给有需要的受试者时，可以有助于有效且快速的缓解。实施例3中提供了示例性干粉制剂在犬模型中的药代动力学性质。
定义
如本文所用，术语“约”是指指定值的+/-5％的相对范围，例如，“约20mg”将是“20mg+/-1mg”。
如本文所用，术语“施用”干粉或可吸入干颗粒是指将干粉或可吸入干颗粒引入受试者的呼吸道。
如本文所用，术语“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下面积。AUCinf是指从时间0至无穷大的AUC；AUClast是指从时间0至最后可测量浓度的时间的AUC；AUC0-24h是指从时间0至24小时的AUC；AUC0-8h是指从时间0至8小时的AUC；AUC0-4h是指从时间0至4小时的AUC。
如本文所用，术语“无定形”表示当通过粉末X射线衍射(XRD)进行分析时缺乏有效结晶度(即，小于约5％结晶度)。
如本文所用，术语“胶囊喷射的粉末质量”或“CEPM”是指在吸入动作期间从胶囊或剂量单位容器喷射的干粉制剂的量。CEPM可以通过重量分析来测量，通常通过在吸入动作之前和之后对胶囊进行称重以确定除去的粉末制剂的质量来进行。CEPM也可以通过分析来测定，据此通过色谱方法(例如HPLC或UPLC)测定胶囊中剩余的活性物质的数量，然后从胶囊中的活性物质的初始数量减去胶囊中剩余的活性物质的数量，从而得到CEPM。CEPM可以表示为除去的粉末的质量(单位为毫克)，或者在吸入动作之前胶囊中的初始填充粉末质量的百分比。
术语“可分散”是描述待分散成可吸入气溶胶的干粉或干颗粒的特征的专业术语。干粉或干颗粒的分散性在本文中表示为在1巴的分散(即，调节器)压力处测量的体积中值几何直径(VMGD)除以在4巴的分散(即，调节器)压力处测量的VMGD的商，如通过HELOS/RODOS测量的在0.5巴处的VMGD除以在4巴处的VMGD的商，如通过HELOS/RODOS测量的在0.2巴处的VMGD除以在2巴处的VMGD的商，或者如通过HELOS/RODOS测量的在0.2巴处的VMGD除以在4巴处的VMGD的商。这些商在本文中分别称为“1巴/4巴”、“0.5巴/4巴”、“0.2巴/2巴”和“0.2巴/4巴”，并且分散性与低商有关。例如，1巴/4巴是指通过HELOS或其他激光衍射系统测量的在约1巴处从RODOS干粉分散器(或等同技术)的孔口喷射的可吸入干颗粒或粉末的VMGD，除以通过HELOS/RODOS在4巴处测量的相同的可吸入干颗粒或粉末的VMGD。因此，可高度分散的干粉或干颗粒将具有接近1.0的1巴/4巴或0.5巴/4巴比率。可高度分散的粉末具有较低的聚结、聚集或结块倾向，和/或如果聚结、聚集或结块，则当它们从吸入器中喷射并且被受试者吸入时很容易分散或解聚。分散性也可以通过测量吸入器喷射的粒度随流速而变化的函数来评估。VMGD也可以称为体积中值直径(VMD)、x50或Dv50。
如本文所用，术语“结晶”表示当通过粉末X射线衍射(XRD)进行分析时具有有效结晶度(即，至少约95％结晶度)。
如本文所用，术语“干粉”是指含有精细分散的可吸入干颗粒的组合物，该组合物能够分散于吸入装置中并随后被受试者吸入。这种干粉可以含有至多约25％、至多约20％或至多约15％的水或其他溶剂，或者基本上不含水或其他溶剂，或者是无水的。
如本文所用，术语“干颗粒”是指可以含有至多约25％、至多约20％或至多约15％的水或其他溶剂，或者基本上不含水或其他溶剂，或者是无水的可吸入颗粒。
如本文所用，术语“有效量”是指实现所期望的治疗效果所需的活性剂(例如，DHE或其盐、水合物或多晶型物，诸如DHE甲磺酸盐)或含有活性剂的干粉的量，诸如足以治疗偏头痛或其症状(例如缓解疼痛、畏光症和/或恐音症)，和/或产生活性剂的有效血清浓度的量。特定用途的实际有效量可以根据特定的干粉或干颗粒、施用方式以及受试者的年龄、体重、一般健康状况以及所治疗的症状或病症的严重性而变化。待施用的干粉和干颗粒的合适量以及针对特定受试者的剂量排程可以由普通技术的临床医生基于这些和其他考虑因素来确定。
如本文所用，术语“喷射剂量”(ED)是指在发射或分散事件之后药物制剂从合适的吸入器装置的递送的指示。更具体而言，对于干粉制剂，ED是从单位剂量包装中抽吸并且离开吸入器装置的吸嘴的粉末的百分比的度量。ED被定义为吸入器装置递送的剂量与标称剂量(即，在发射之前放置于合适的吸入器装置中的每单位剂量的粉末的质量)的比率。ED是实验测量的参数，并且可以使用USP第601部分Aerosols,Metered-Dose Inhalers and DryPowder Inhalers,Delivered-Dose Uniformity,Sampling the Delivered Dose fromDry Powder Inhalers,United States Pharmacopeia convention,Rockville,MD,第13次修订版,222-225,2007年的方法来确定。该方法利用体外装置，该装置被设定为模拟患者给药。
如本文所用，术语“小于5.6微米的细颗粒分数”(FPF(<5.6)或FPF(<5.6微米))是指空气动力学直径小于5.6微米的干颗粒样品的分数。例如，FPF(<5.6)可以通过将沉积于双级折叠式安德森(Andersen)级联撞击器(ACI)的第一级和收集过滤器上的可吸入干颗粒的质量除以称入用于递送至仪器的胶囊的可吸入干颗粒的质量来确定。该参数也可以被标识为“FPF_TD(<5.6)”，其中TD意指总剂量。类似的测量可以使用八级ACI来进行。在标准60L/min流速处的八级ACI截止值不同，但是FPF_TD(<5.6)可以从八级完整数据集推导出来。八级ACI结果也可以通过USP方法来计算，USP方法使用ACI中收集的剂量而不是胶囊中的剂量来确定FPF。
如本文所用，术语“小于5.0微米的细颗粒分数”(FPF(<5.0)、FPF<5μm或FPF(<5.0微米))是指空气动力学直径小于5.0微米的可吸入干颗粒的质量的分数。例如，FPF(<5.0)可以通过使用在标准60L/min流速处的八级ACI通过从八级完整数据集推导来确定。该参数也可以被标识为“FPF_TD(<5.0)”，其中TD意指总剂量。当与几何粒度分布(诸如MalvernSpraytec、Malvern Mastersizer或Sympatec HELOS粒度分析仪给出的那些几何粒度分布)结合使用时，“FPF(<5.0)”是指几何直径小于5.0微米的可吸入干颗粒的质量的分数。
如本文所用，术语“小于4.4微米的细颗粒剂量”(FPD(<4.4)、FPD<4.4μm或FPD(<4.4微米))是指空气动力学直径小于4.4微米的可吸入干粉颗粒的质量。例如，FPD<4.4μm可以通过以下方式来确定：使用在标准60L/min流速处的八级ACI，并且针对被致动进入ACI的单剂量粉末，对沉积于过滤器以及第6、5、4、3和2级上的质量进行求和。
如本文所用，术语“小于3.4微米的细颗粒分数”(FPF(<3.4)、FPF(<3.4微米))是指空气动力学直径小于3.4微米的可吸入干颗粒的质量的分数。例如，FPF(<3.4)可以通过将沉积于双级折叠式ACI的收集过滤器上的可吸入干颗粒的质量除以称入用于递送至仪器的胶囊的可吸入干颗粒的总质量来确定。该参数也可以被标识为“FPF_TD(<3.4)”，其中TD意指总剂量。类似的测量可以使用八级ACI来进行。八级ACI结果也可以通过USP方法来计算，USP方法使用ACI中收集的剂量而不是胶囊中的剂量来确定FPF。
如本文所用，术语“豪斯纳(Hausner)比”是专业术语，是指振实密度除以堆积密度，并且通常与本体粉末流动性有关(即，豪斯纳比的增加通常对应于粉末流动性的降低)。
如本文所用，术语“可吸入”是指适合于通过吸入递送至受试者的呼吸道(例如，肺部递送)的干颗粒或干粉。可吸入干粉或干颗粒具有的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于约10微米，优选地为约5微米或更小。
如本文所用，术语“呼吸道”包括上呼吸道(例如，鼻道、鼻腔、咽喉和咽)、呼吸气道(例如，喉、气管、支气管和细支气管)和肺(例如，呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡)。
本文用于描述可吸入干颗粒的术语“小”是指体积中值几何直径(VMGD)为约10微米或更小、优选地为约5微米或更小的颗粒。VMGD也可以称为体积中值直径(VMD)、x50或Dv50。
本文中所有对盐(例如，含钠盐)的提及包括盐的无水形式和所有水合形式。
所有重量百分比均以干重计。
干粉和干颗粒
本发明的方面涉及可吸入干粉和干颗粒，所述可吸入干粉和干颗粒含有二氢麦角胺或其盐、水合物或多晶型物，以及一价金属阳离子盐(例如，钠盐和/或钾盐)，以及一种或多种赋形剂(例如，亮氨酸和甘露糖醇)。
二氢麦角胺
二氢麦角胺(DHE)是一种半合成麦角生物碱，具有有效的α-肾上腺素能拮抗剂活性，被批准用于治疗急性偏头痛、偏头痛积重状态和丛集性头痛。DHE还可有效治疗曲坦类耐受性偏头痛、月经性偏头痛、偏头痛伴异常性疼痛、严重或长期偏头痛以及丛集性头痛。然而，由于DHE从肠道的吸收变化很大，并且容易代谢，因此DHE的口服生物利用率较低，需要非口服施用途径。
本公开的可吸入干颗粒可以含有按重量计任何所期望的量的DHE或其盐、水合物或多晶型物，并且通常含有按重量计(重量％)约1％至约30％的DHE或其盐、水合物或多晶型物。在一个优选的方面，可吸入干粉含有在约1重量％至约25重量％之间的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)，例如约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约20重量％或约25重量％。更优选地，可吸入干颗粒含有在约1重量％至约10重量％之间的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，约1.5重量％、约3.0重量％、约5.8重量％或约10.0重量％)。在特定实施方案中，DHE或其盐、水合物或多晶型物的范围是约1重量％至约3重量％、约3重量％至约5重量％、约5重量％至约7重量％、约7重量％至约9重量％、约9重量％至约11重量％、约11重量％至约13重量％或约13重量％至约15重量％。可吸入干颗粒中的DHE或其盐、多晶型物或水合物按重量计的量也称为“载药量”。
优选的是，可吸入干颗粒含有足以向有需要的受试者提供治疗有效剂量的一定量的DHE或其盐、水合物或多晶型物，而不需要受试者吸入大量干粉。例如，干颗粒可以包含足以通过吸入向受试者提供治疗有效剂量的一定量的DHE甲磺酸盐，即约20mg或更少、约15mg或更少、约10mg或更少或者约5mg或更少的干粉，例如约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的干粉。
干颗粒可以包含DHE的任何药学上可接受的盐，诸如DHE的甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、酒石酸盐或硫酸盐。在优选的方面，干粉包含DHE甲磺酸盐。在一些方面，干粉包含一水合物形式、无水形式或它们二者的组合的DHE或其盐。
DHE或其盐或水合物可以以基本上无定形形式、以基本上结晶形式或以这两种形式的混合物存在于干颗粒中，例如如通过X射线粉末衍射(XRPD)所测定。
在一个优选的方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物是基本上无定形的。例如，DHE或其盐、水合物或多晶型物可以具有小于约5％结晶度、小于约4％结晶度、小于约3％结晶度、小于约2％结晶度或小于约1％结晶度，如通过XRPD所测定。在一些实施方案中，无定形DHE甲磺酸盐通过将DHE甲磺酸盐溶解于合适的液体中来提供，无定形DHE甲磺酸盐不具有结晶度，并且将DHE溶液与用于喷雾干燥的其他组分一起包含在原料中，以产生基本上含有无定形DHE的干粉。干粉中的DHE的状态可以通过干粉的XRPD来进一步确认。
在另一方面，DHE或其盐、水合物或多晶型物具有至少约50％结晶度(例如，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或约100％结晶度)，如通过XRPD所测定。在另一方面，DHE或其盐或水合物是基本上结晶的，例如具有至少约95％结晶度、至少约96％结晶度、至少约97％结晶度、至少约98％结晶度、至少约99％结晶度或100％结晶度，如通过XRPD所测定。在一些实施方案中，DHE甲磺酸盐的结晶度在喷雾干燥之前通过XRPD来确认，然后DHE甲磺酸盐被喷雾干燥为所期望粒度的结晶DHE甲磺酸盐颗粒的稳定悬浮液(例如，含有聚山梨醇酯80)，以确保所得的干粉含有结晶DHE甲磺酸盐，这可以通过干粉的XRPD来进一步确认。
DHE或其盐、水合物或多晶型物可以以结晶颗粒形式(例如，微晶或纳米晶形式)存在于可吸入干颗粒中。例如，结晶DHE(例如，DHE甲磺酸盐)可以是约50nm至约5000nm(Dv50)的亚颗粒形式。在一些实施方案中，亚颗粒粒度为约100nm、约300nm、约1000nm、约1500nm、约80nm至约300nm、约80nm至约250nm、约80nm至约200nm、约100nm至约150nm、约1200nm至约1500nm、约1500nm至约1750nm、约1200nm至约1400nm或约1200nm至约1350nm(Dv50)。在特定实施方案中，亚颗粒在约50nm至约2500nm之间、在约50nm和1000nm之间、在约50nm和800nm之间、在约50nm和600nm之间、在约50nm和500nm之间、在约50nm和400nm之间、在约50nm和300nm之间、在约50nm和200nm之间或在约100nm和300nm之间(Dv50)。在一个实施方案中，亚颗粒为约50至约200nm(Dv50)。在一个实施方案中，亚颗粒为约100nm(Dv50)。在一个实施方案中，亚颗粒为约900nm至约1100nm(Dv50)。在一个实施方案中，亚颗粒为约1000nm。在一个实施方案中，DHE或其盐、水合物或多晶型物以微晶形式存在于可吸入干颗粒中。在一个实施方案中，DHE或其盐、水合物或多晶型物以纳米晶形式存在于可吸入干颗粒中。
DHE或其盐、多晶型物或水合物可以使用合适的方法制备成任何所期望的亚颗粒粒度，所述方法包括稳定剂(如果需要的话)，诸如通过湿磨、喷磨或另一种合适的方法。在一些方面，结晶颗粒形式的DHE或其盐(例如，DHE甲磺酸盐)通过碾磨来制备。在一些实施方案中，碾磨包括罐式辊磨、Netzsch MicroCer批量模式碾磨、Netzsch MiniCer再循环模式碾磨、喷磨(例如，使用Sturtevant认证微粉磨机)或其组合。在优选的方面，DHE或其盐的结晶形式是经碾磨的。
不希望受理论的束缚，据信，与结晶DHE相比，无定形DHE(例如，DHE甲磺酸盐)可更迅速地溶解于气道内层流体中，这可以产生所期望的药代动力学性质(例如，快速的Tmax、更低的AUC和更短的t1/2)，在尽可能短的时间内提供最大功效，同时避免不必要的药物暴露并且减少潜在的副作用。
金属阳离子盐、赋形剂和稳定剂
本文所述的可吸入干颗粒通常含有一价金属阳离子盐、一种或多种赋形剂，并且任选地还含有稳定剂或其他添加剂。
可吸入干颗粒可以含有按重量计(重量％)在1％至85％之间的一价金属阳离子盐。例如，可吸入干颗粒可以含有在约5重量％至约15重量％之间、在约15重量％至约25重量％之间、在约25重量％至约35重量％之间、在约35重量％至约45重量％之间、在约45重量％至约55重量％之间、在约55重量％至约65重量％之间、在约65重量％至约75重量％之间或在约75重量％至约85重量％之间的量的一价金属阳离子盐。在一个优选的方面，可吸入干颗粒含有约5重量％至约15重量％，例如，约5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％或15重量％的一价金属阳离子盐。在另一个优选方面，可吸入干颗粒含有约40重量％至约50重量％，例如，约41重量％、42重量％、43重量％、44重量％、45重量％、46重量％、47重量％、48重量％、49重量％或50重量％的一价金属阳离子盐。在另一个优选方面，可吸入干颗粒含有约70重量％至约80重量％，例如，约71重量％、2重量％、73重量％、74重量％、75重量％、76重量％、77重量％、78重量％、79重量％或80重量％的一价金属阳离子盐。在一个实施方案中，可吸入干颗粒含有9.0重量％的一价金属阳离子盐。在一个实施方案中，可吸入干颗粒含有9.7重量％的一价金属阳离子盐。
优选的一价金属阳离子盐(例如，钠盐、钾盐)具有一种或者优选地两种或更多种以下特征：(i)可以被加工成可吸入干粉，(ii)干粉形式具有足够的物理化学稳定性，从而有利于在一系列条件下(包括在暴露于高湿度时)可分散并且物理稳定的粉末的产生，(iii)在沉积于肺部时快速溶出，例如，一价金属盐的阳离子的一半质量可以在不到30分钟、不到15分钟、不到5分钟、不到2分钟、不到1分钟或不到30秒内溶解，以及(iv)不具有可能导致低耐受性或不良事件的性质，诸如大量的溶解放热或吸热(ΔH)，例如ΔH小于约-10kcal/mol或大于约10kcal/mol。相反，优选的ΔH在约-9kcal/mol和约9kcal/mol之间、在约-8kcal/mol和约8kcal/mol之间、在约-7kcal/mol和约7kcal/mol之间、在约-6kcal/mol和约6kcal/mol之间、在约-5kcal/mol和约5kcal/mol之间、在约-4kcal/mol和约4kcal/mol之间、在约-3kcal/mol和约3kcal/mol之间、在约-2kcal/mol和约2kcal/mol之间、在约-1kcal/mol和约1kcal/mol之间或约0kcal/mol。
优选的一价金属阳离子盐包括钠盐、钾盐和锂盐，它们可以具有所期望的溶解度特征。一般而言，高度或中度溶解度的钠盐和钾盐是优选的。例如，包含在可吸入干颗粒和干粉中的钠盐和钾盐在室温(20-30℃)和1巴处在蒸馏水中具有的溶解度可以为至少约0.4g/L、至少约0.85g/L、至少约0.90g/L、至少约0.95g/L、至少约1.0g/L、至少约2.0g/L、至少约5.0g/L、至少约6.0g/L、至少约10.0g/L、至少约20g/L、至少约50g/L、至少约90g/L、至少约120g/L、至少约500g/L、至少约700g/L或至少约1000g/L。优选地，钠盐和钾盐具有的溶解度大于约0.90g/L、大于约2.0g/L或大于约90g/L。或者，包含在可吸入干颗粒和干粉中的钠盐和钾盐在室温(20-30℃)和1巴处在蒸馏水中具有的溶解度可以在至少约0.4g/L至约200g/L之间、在约1.0g/L至约120g/L之间、在5.0g/L至约50g/L之间。
可以存在于本发明的可吸入干颗粒中的合适的钠盐包括例如氯化钠、柠檬酸钠、硫酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠、丙酸钠、甲磺酸钠等等。在一个优选的方面，干粉和干颗粒包含氯化钠。在另一个优选方面，干粉和干颗粒包含硫酸钠。
合适的钾盐包括例如氯化钾、柠檬酸钾、溴化钾、碘化钾、碳酸氢钾、亚硝酸钾、过硫酸钾、亚硫酸钾、硫酸钾、亚硫酸氢钾、磷酸钾、乙酸钾、柠檬酸钾、谷氨酸钾、鸟苷酸二钾、葡萄糖酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、山梨酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾钠以及它们的任何组合。例如，干粉和干颗粒包含氯化钾、柠檬酸钾、磷酸钾、硫酸钾或这些盐的任何组合。
合适的锂盐包括例如氯化锂、溴化锂、碳酸锂、硝酸锂、硫酸锂、乙酸锂、乳酸锂、柠檬酸锂、天冬氨酸锂、葡萄糖酸锂、苹果酸锂、抗坏血酸锂、乳清酸锂、琥珀酸锂或这些盐的任何组合。
本发明的干粉和颗粒在组合物中可以含有大量的钠盐和/或钾盐，并且可以是钠阳离子(Na+)和/或钾阳离子(K+)致密的。干颗粒可以含有3重量％或更多、5重量％或更多、10重量％或更多、15重量％或更多、20重量％或更多、25重量％或更多、30重量％或更多、35重量％或更多、40重量％或更多、50重量％或更多、60重量％或更多、70重量％或更多、75重量％或更多、80重量％或更多、85重量％或更多、90重量％或更多或者95重量％或更多的钠盐或钾盐。在一个优选的方面，干粉和干颗粒含有在约4重量％和约14重量％之间的钠盐，诸如氯化钠(例如，在约6重量％和约12重量％之间，或者约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％)。在另一个优选方面，干粉和干颗粒含有在约40重量％和约50重量％之间的钠盐，诸如氯化钠(例如，在约43重量％至和48重量％之间，或者约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％、约45重量％、约46重量％、约47重量％、约48重量％、约49重量％或约50重量％)。在又一个优选的方面，干粉和干颗粒含有在约70重量％和约80重量％之间的钠盐(例如，在约74重量％和约78重量％之间，或者约70重量％、约71重量％、约72重量％、约73重量％、约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、约78重量％、约79重量％或约80重量％)。
可替代地或此外，本发明的可吸入干粉和颗粒可以含有一价金属阳离子盐(例如，钠盐或钾盐)，所述一价金属阳离子盐提供一价阳离子(例如，Na+或K+)，所述一价阳离子的量为可吸入干颗粒的至少约3重量％。例如，本发明的可吸入干颗粒可以包含钠盐或钾盐，所述钠盐或钾盐提供Na+或K+，所述Na+或K+的量为可吸入干颗粒的至少约5重量％、至少约7重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约13重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约17重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％、至少约50重量％、至少约55重量％、至少约60重量％、至少约65重量％或至少约70重量％。
可吸入干颗粒可以是一价金属阳离子盐(例如钠盐或钾盐)致密的，或者可以具有低载量的一价金属阳离子盐。干粉中的高含盐量被认为对于干粉的某些所期望的特征(诸如高分散性和流速独立性)是重要的。出乎意料的是，据发现，包含低含盐量的含DHE干粉具有所期望的分散性和空气动力学特征，这与含有高得多的盐载量的制备剂中所见的相似。例如，如实施例1所示，制剂I、XII和XV(分别含有76重量％、69重量％和63重量％的氯化钠)具有与制剂V、XIII和XVI(分别含有9重量％、9.9重量％和9重量％的氯化钠)相似的分散性比率(1巴/4巴)和MMAD(表3和表4)。在一些患者中，含有高盐载量的干粉可能会导致暂时性咳嗽或粘膜刺激。有利地，这些可以用本文公开的低盐DHE制剂(例如制剂V、XIII和XVI)来减轻或消除。
如果需要，除了一价金属阳离子盐(例如，钠盐和/或钾盐)之外，本发明的可吸入干粉和颗粒还可以含有一种或多种其他盐，诸如以下元素的一种或多种无毒盐：镁、钙、铝、硅、钪、钛、钒、铬、钴、镍、铜、锰、锌、锡、银等等。
可以存在于本文所述的可吸入干颗粒中的合适的镁盐包括例如氟化镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、硫酸镁、亚硫酸镁、碳酸镁、氧化镁、硝酸镁、硼酸镁、乙酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、马来酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁、牛磺酸镁、乳清酸镁、甘氨酸镁、环烷酸镁、乙酰丙酮镁、甲酸镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、六氟硅酸镁、水杨酸镁或其任何组合。在一些实施方案中，干颗粒不含有镁盐。
可以存在于本文所述的可吸入干颗粒中的合适的钙盐包括例如氯化钙、硫酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、乙酸钙、磷酸钙、藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、葡萄糖酸盐等等。在一些实施方案中，干颗粒不含有钙盐。
本文所述的可吸入干颗粒可以包含赋形剂(例如，生理学上或药学上可接受的赋形剂)。可吸入干颗粒可以含有按重量计(重量％)在约1％和约99％之间的一种或多种赋形剂。例如，干颗粒可以含有在约10重量％和约20重量％之间、在约20重量％和约30重量％之间、在约30重量％和约40重量％之间、在约40重量％和约50重量％之间、在约50重量％和60重量％之间、在约60重量％和约70重量％之间、在约70重量％和约80重量％之间或者在约80重量％和约90重量％之间的赋形剂。在一方面，干颗粒包含一种赋形剂。在另一方面，干颗粒包含两种赋形剂。
一种或多种赋形剂可以是碳水化合物、糖、糖醇、寡糖(例如，短寡糖)或氨基酸，它们单独或以任何所期望的组合存在。优选的赋形剂通常是相对自由流动的颗粒，这些颗粒在与水接触时不会增稠或聚合，并且当作为分散粉末被吸入时是毒理学上无害的。在这方面有用的碳水化合物赋形剂包括单糖和多糖。代表性单糖包括碳水化合物赋形剂，诸如葡萄糖(无水和一水合物；也称为葡萄糖和葡萄糖一水合物)、半乳糖、D-甘露糖、山梨糖等等。代表性二糖包括乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等等。代表性三糖包括棉子糖等。其他碳水化合物赋形剂包括麦芽糖糊精和环糊精，诸如可以根据需要使用2-羟丙基-β-环糊精。代表性糖醇包括甘露糖醇、山梨糖醇等等。
合适的氨基酸赋形剂包括在标准药物加工技术下形成粉末的天然存在的氨基酸中的任一者，并且包括非极性(疏水性)氨基酸和极性(不带电、带正电和带负电)氨基酸，此类氨基酸是药品级的，并且被美国食品药品监督管理局认定为公认安全的(GRAS)。非极性氨基酸的代表性实例包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和缬氨酸。极性、不带电的氨基酸的代表性实例包括半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。极性、带正电的氨基酸的代表性实例包括精氨酸、组氨酸和赖氨酸。带负电的氨基酸的代表性实例包括天冬氨酸和谷氨酸。这些氨基酸可以是D或L旋光异构体形式，或者这两种形式的混合物。这些氨基酸通常可从提供药品级产品的商业来源获得，所述商业来源诸如Aldrich Chemical Company,Inc.,Milwaukee,Wis.或Sigma ChemicalCompany,St.Louis,Mo.。
优选的氨基酸赋形剂(诸如疏水性氨基酸亮氨酸)是D或L光学形式，或者这两种形式的混合物，并且可以按可吸入干颗粒物的重量计(重量％)约99％或更少的量存在于本发明的干颗粒中。例如，本发明的可吸入干颗粒可以含有约0.1重量％至约10重量％、5重量％至约30重量％、约10重量％至约20重量％、约5重量％至约20重量％、约11重量％至约50重量％、约15重量％至约50重量％、约20重量％至约50重量％、约30重量％至约50重量％、约11重量％至约40重量％、约11重量％至约30重量％、约11重量％至约20重量％、约20重量％至约40重量％、约51重量％至约99重量％、约60重量％至约99重量％、约70重量％至约99重量％、约80重量％至约99重量％、约51重量％至约90重量％、约51重量％至约80重量％、约51重量％至约70重量％、约60重量％至约90重量％、约70重量％至约90重量％、约45重量％或更少、约40重量％或更少、约35重量％或更少、约30重量％或更少、约25重量％或更少、约20重量％或更少、约18重量％或更少、约16重量％或更少、约15重量％或更少、约14重量％或更少、约13重量％或更少、约12重量％或更少、约11重量％或更少、约10重量％或更少、约9重量％或更少、约8重量％或更少、约7重量％或更少、约6重量％或更少、约5重量％或更少、约4重量％或更少、约3重量％或更少、约2重量％或更少或者约1重量％或更少的量的氨基酸亮氨酸。在一些优选的方面，可吸入干颗粒含有在约15重量％和约25重量％之间的亮氨酸(例如，约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％或约25重量％的亮氨酸)。
优选的碳水化合物赋形剂(诸如甘露糖醇)可以按可吸入干颗粒的重量计约99％或更少的量存在于本发明的干颗粒中。例如，本发明的可吸入干颗粒可以含有约0.1重量％至约10重量％、5重量％至约30重量％、约10重量％至约20重量％、约5重量％至约20重量％、约11重量％至约50重量％、约15重量％至约50重量％、约20重量％至约50重量％、约30重量％至约50重量％、约11重量％至约40重量％、约11重量％至约30重量％、约11重量％至约20重量％、约20重量％至约40重量％、约51重量％至约99重量％、约60重量％至约99重量％、约70重量％至约99重量％、约80重量％至约99重量％、约51重量％至约90重量％、约51重量％至约80重量％、约51重量％至约70重量％、约60重量％至约90重量％、约70重量％至约90重量％、约90重量％或更少、约80重量％或更少、约70重量％或更少、约60重量％或更少、约50重量％或更少、约45重量％或更少、约40重量％或更少、约35重量％或更少、约30重量％或更少、约25重量％或更少、约20重量％或更少、约18重量％或更少、约16重量％或更少、约15重量％或更少、约14重量％或更少、约13重量％或更少、约12重量％或更少、约11重量％或更少、约10重量％或更少、约9重量％或更少、约8重量％或更少、约7重量％或更少、约6重量％或更少、约5重量％或更少、约4重量％或更少、约3重量％或更少、约2重量％或更少或者约1重量％或更少的量的甘露糖醇。在一些优选的方面，可吸入干颗粒含有在约55重量％至约65重量％之间的甘露糖醇(例如，约55重量％、约56重量％、约57重量％、约58重量％、约59重量％、约60重量％、约61重量％、约62重量％、约63重量％、约64重量％或约65重量％的甘露糖醇)。在其他优选的方面，可吸入干颗粒含有在约40重量％至约50重量％之间的甘露糖醇(例如，约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％、约45重量％、约46重量％、约47重量％、约48重量％、约49重量％或约50重量％的甘露糖醇)。
在一些优选的方面，干颗粒含有赋形剂，所述赋形剂选自亮氨酸(例如，L-亮氨酸)、麦芽糖糊精、甘露糖醇以及它们的任何组合。在特定实施方案中，干颗粒含有亮氨酸和甘露糖醇。
本发明的可吸入干颗粒可以含有一种或多种稳定剂。在一些方面，稳定剂的量小于约10重量％，或更优选地小于5重量％(例如，约4重量％、约3重量％、约2重量％、约1重量％或更少)。可用于干颗粒的稳定剂包括聚山梨醇酯80(PS80)和油酸或它们的盐。在特定实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯80(PS80)。稳定剂在制造含有结晶DHE的干粉时特别有用。
在一方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中DHE甲磺酸盐以约1％至约25％的量存在；氯化钠以约4％至约14％的量存在；甘露糖醇以约55％至约75％的量存在；并且亮氨酸以约12％至约25％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。DHE甲磺酸盐可以是无定形的(即，小于约5％结晶度)或结晶的(即，至少约95％结晶度)。结晶DHE甲磺酸盐可以是纳米级的或微米级的，例如取决于施用给结晶DHE甲磺酸盐的碾磨技术。
在一些优选的方面，可吸入干颗粒包含在约5重量％至约25重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约4重量％至约14重量％之间的氯化钠；在约13重量％至约23重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约58重量％至约68重量％之间的甘露糖醇。例如，可吸入干颗粒可以包含在约8重量％至约12重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约7重量％至约11重量％之间的氯化钠；在约16重量％至约20重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约61重量％至约65重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约9重量％至约11重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约8重量％至约10重量％之间的氯化钠；在约17重量％至约19重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约62重量％至约64重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约10重量％的DHE甲磺酸盐；约9重量％的氯化钠；约18重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及约63重量％的甘露糖醇。
在一些实施方案中，可吸入干颗粒包含在约5重量％至约25重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约4重量％至约14重量％之间的氯化钠；在约13重量％至约23重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约58重量％至约68重量％之间的甘露糖醇。例如，可吸入干颗粒可以包含在约8重量％至约12重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约7重量％至约11重量％之间的氯化钠；在约16重量％至约20重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约61重量％至约65重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约9重量％至约11重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约8重量％至约10重量％之间的氯化钠；在约17重量％至约19重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约62重量％至约64重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约10重量％的DHE甲磺酸盐(无定形)；约9重量％的氯化钠；约18重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及约63重量％的甘露糖醇。
在一些实施方案中，可吸入干颗粒包含在约5重量％至约25重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶)；在约4重量％至约14重量％之间的氯化钠；在约13重量％至约23重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约58重量％至约68重量％之间的甘露糖醇。例如，可吸入干颗粒可以包含在约8重量％至约12重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶)；在约7重量％至约11重量％之间的氯化钠；在约16重量％至约20重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约61重量％至约65重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约9重量％至约11重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶)；在约8重量％至约10重量％之间的氯化钠；在约17重量％至约19重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约62重量％至约64重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约10重量％的DHE甲磺酸盐(结晶)；约9重量％的氯化钠；约18重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及约63重量％的甘露糖醇。
在其他优选的方面，可吸入干颗粒包含在约0.1重量％至约8重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约4重量％至约15重量％之间的氯化钠；在约13重量％至约25重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约62重量％至约73重量％之间的甘露糖醇。例如，可吸入干颗粒可以包含在约1重量％至约5重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约8重量％至约12重量％之间的氯化钠；在约17重量％至约22重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约66重量％至约70重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约2重量％至约4重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约8.7重量％至约10.7重量％之间的氯化钠；在约18.4重量％至约20.4重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约66.9重量％至约68.9重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约3重量％的DHE甲磺酸盐；约9.7重量％的氯化钠；约19.4重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及约67.9重量％的甘露糖醇。
在一些实施方案中，可吸入干颗粒包含在约0.1重量％至约8重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约4重量％至约15重量％之间的氯化钠；在约13重量％至约25重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约62重量％至约73重量％之间的甘露糖醇。例如，可吸入干颗粒可以包含在约1重量％至约5重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约8重量％至约12重量％之间的氯化钠；在约17重量％至约22重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约66重量％至约70重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约2重量％至约4重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约8.7重量％至约10.7重量％之间的氯化钠；在约18.4重量％至约20.4重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约66.9重量％至约68.9重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约3重量％的DHE甲磺酸盐(无定形)；约9.7重量％的氯化钠；约19.4重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及约67.9重量％的甘露糖醇。
在一些实施方案中，可吸入干颗粒包含在约0.1重量％至约8重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶)；在约4重量％至约15重量％之间的氯化钠；在约13重量％至约25重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约62重量％至约73重量％之间的甘露糖醇。例如，可吸入干颗粒可以包含在约1重量％至约5重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶)；在约8重量％至约12重量％之间的氯化钠；在约17重量％至约22重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约66重量％至约70重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约2重量％至约4重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶)；在约8.7重量％至约10.7重量％之间的氯化钠；在约18.4重量％至约20.4重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及在约66.9重量％至约68.9重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约3重量％的DHE甲磺酸盐(结晶)；约9.7重量％的氯化钠；约19.4重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)；以及约67.9重量％的甘露糖醇。
在另一方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠和亮氨酸(例如，L-亮氨酸)，其中DHE甲磺酸盐以约0.1％至约15％的量存在；氯化钠以约65％至约85％的量存在；并且亮氨酸以约12％至约25％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。例如，可吸入干颗粒可以包含在约1重量％至约10重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约71重量％至约81重量％之间的氯化钠；以及在约14重量％至约24重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约1重量％至约10重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约71重量％至约81重量％之间的氯化钠；以及在约14重量％至约24重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约4重量％至约6重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约75重量％至约77重量％之间的氯化钠；以及在约18重量％至约20重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约4重量％至约6重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约75重量％至约77重量％之间的氯化钠；以及在约18重量％至约20重量％之间的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约5重量％的DHE甲磺酸盐；约76重量％的氯化钠；以及约19重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约5重量％的DHE甲磺酸盐(无定形)；约76重量％的氯化钠；以及约19重量％的亮氨酸(例如，L-亮氨酸)。
在另一方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠和甘露糖醇，其中DHE甲磺酸盐以约0.1％至约15％的量存在；氯化钠以约38％至约58％的量存在；并且甘露糖醇以约38％至约58％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。例如，可吸入干颗粒可以包含在约1重量％至约10重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约43重量％至约52重量％之间的氯化钠；以及在约43重量％至约52重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约1重量％至约10重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约43重量％至约52重量％之间的氯化钠；以及在约43重量％至约52重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约4重量％至约6重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的氯化钠；以及在约46.5重量％至约48.5重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约4重量％至约6重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的氯化钠；以及在约46.5重量％至约48.5重量％之间的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约5重量％的DHE甲磺酸盐；约47.5重量％的氯化钠；以及约47.5重量％的甘露糖醇。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约5重量％的DHE甲磺酸盐(无定形)；约47.5重量％的氯化钠；以及约47.重量％的甘露糖醇。
在另一方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、硫酸钠、甘露糖醇和聚山梨醇酯80，其中DHE甲磺酸盐以约1％至约25％的量存在；硫酸钠以约38％至约58％的量存在；甘露糖醇以约38％至约58％的量存在；并且聚山梨醇酯80以约0.1％至约5％的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。例如，可吸入干颗粒可以包含在约5重量％至约15重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约43重量％至约52重量％之间的硫酸钠；在约43重量％至约52重量％之间的甘露糖醇；以及在约0.2％至约2.0％之间的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约5重量％至约15重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶，纳米级)；在约43重量％至约52重量％之间的硫酸钠；在约43重量％至约52重量％之间的甘露糖醇；以及在约0.2％至约2.0％之间的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约5重量％至约15重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶，微米级)；在约43重量％至约52重量％之间的硫酸钠；在约43重量％至约52重量％之间的甘露糖醇；以及在约0.2％至约2.0％之间的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约9重量％至约11重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的硫酸钠；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的甘露糖醇；以及在约0.5重量％和1.5重量％之间的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约9重量％至约11重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶，纳米级)；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的硫酸钠；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的甘露糖醇；以及在约0.5重量％和1.5重量％之间的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含在约9重量％至约11重量％之间的DHE甲磺酸盐(结晶，微米级)；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的硫酸钠；在约46.5重量％至约48.5重量％之间的甘露糖醇；以及在约0.5重量％和1.5重量％之间的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约10重量％的DHE甲磺酸盐；约47.5重量％的硫酸钠；约47重量％的甘露糖醇；约1重量％的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约10重量％的DHE甲磺酸盐(结晶，纳米级)；约47.5重量％的硫酸钠；约47重量％的甘露糖醇；约1重量％的聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，可吸入干颗粒包含约10重量％的DHE甲磺酸盐(结晶，微米级)；约47.5重量％的硫酸钠；约47重量％的甘露糖醇；约1重量％的聚山梨醇酯80。
在另一方面，可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、甘露糖醇和亮氨酸(例如，L-亮氨酸)，其中DHE甲磺酸盐以在约10％和约40％之间的量存在；氯化钠以在约1％和约20％之间的量存在；甘露糖醇以在约40％和约80％之间的量存在；并且亮氨酸以在约10％和约30％之间的量存在，其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。例如，可吸入干颗粒可以包含在约12重量％至约35重量％之间的DHE甲磺酸盐；在约3重量％至约15重量％之间的氯化钠；在约45重量％至约75重量％之间的甘露糖醇；以及在约12重量％和约24重量％之间的亮氨酸。在一个具体方面，可吸入干颗粒包含在约12重量％至约35重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约3重量％至约15重量％之间的氯化钠；在约45重量％至约75重量％之间的甘露糖醇；以及在约12重量％和约24重量％之间的亮氨酸。在一个更具体方面，可吸入干颗粒包含在约14重量％至约31重量％之间的DHE甲磺酸盐(无定形)；在约4重量％至约10重量％之间的氯化钠；在约42重量％至约72重量％之间的甘露糖醇；以及在约17重量％和约19重量％之间的亮氨酸。
特定的干粉和可吸入干颗粒具有以下表1中所示的制剂。
表1.示例性干粉制剂
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*制剂I-II和V-XXV含有无定形DHE甲磺酸盐；制剂III含有纳米晶DHE甲磺酸盐；制剂IV含有微晶DHE甲磺酸盐。
干粉和干颗粒性质
本发明的干颗粒优选地是小、致密且可分散的。一般而言，本发明的干颗粒在1.0巴下具有的体积中值几何直径(VMGD)为约10μm或更小(例如，约0.1μm至约10μm)，如通过HELOS/RODOS所测量。优选地，本发明的干颗粒在1.0巴下具有的VMGD为约9μm或更小(例如，约0.1μm至约9μm)、约8μm或更小(例如，约0.1μm至约8μm)、约7μm或更小(例如，约0.1μm至约7μm)、约6μm或更小(例如，约0.1μm至约6μm)、约5μm或更小(例如，小于5μm、约0.1μm至约5μm)、约4μm或更小(例如，0.1μm至约4μm)、约3μm或更小(例如，0.1μm至约3μm)、约2μm或更小(例如，0.1μm至约2μm)、约1μm或更小(例如，0.1μm至约1μm)、约1μm至约6μm、约1μm至约5μm、约1μm至约4μm、约1μm至约3μm或者约1μm至约2μm，如通过HELOS/RODOS所测量。
可吸入干粉具有的豪斯纳比可以为至少1.5，并且可以为至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9、至少2.0、至少2.1、至少2.2、至少2.3、至少2.4、至少2.5、至少2.6或至少2.7。
一般而言，本发明的干颗粒是可分散的，并且具有的1巴/4巴和/或0.5巴/4巴、和/或0.2巴/4巴、和/或0.2巴/2巴为约2.2或更小(例如，约1.0至约2.2)或者约2.0或更小(例如，约1.0至约2.0)。优选地，本发明的干颗粒具有的1巴/4巴和/或0.5巴/4巴为约1.9或更小(例如，约1.0至约1.9)、约1.8或更小(例如，约1.0至约1.8)、约1.7或更小(例如，约1.0至约1.7)、约1.6或更小(例如，约1.0至约1.6)、约1.5或更小(例如，约1.0至约1.5)、约1.4或更小(例如，约1.0至约1.4)、约1.3或更小(例如，小于1.3、约1.0至约1.3)、约1.2或更小(例如，1.0至约1.2)、约1.1或更小(例如，1.0至约1.1μm)或者本发明的干颗粒具有的1巴/4巴和/或0.5巴/4巴为约1.0。优选地，1巴/4巴和/或0.5巴/4巴使用HELOS/RODOS系统通过激光衍射来测量。
可替代地或此外，本发明的可吸入干颗粒具有的MMAD可以为约10微米或更小，诸如MMAD为约0.5微米至约10微米。优选地，本发明的干颗粒具有的MMAD为约5微米或更小(例如，约0.5微米至约5微米，优选地约1微米至约5微米)、约4微米或更小(例如，约1微米至约4微米)、约3.8微米或更小(例如，约1微米至约3.8微米)、约3.5微米或更小(例如，约1微米至约3.5微米)、约3.2微米或更小(例如，约1微米至约3.2微米)、约3微米或更小(例如，约1微米至约3.0微米)、约2.8微米或更小(例如，约1微米至约2.8微米)、约2.2微米或更小(例如，约1微米至约2.2微米)、约2.0微米或更小(例如，约1微米至约2.0微米)或者约1.8微米或更小(例如，约1微米至约1.8微米)。
可替代地或此外，本发明的可吸入干粉和干颗粒可以具有的小于约5.6微米(FPF<5.6μm)的细颗粒分数(FPF)为至少约20％、至少约30％、至少约40％、优选地至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％或至少约70％。
可替代地或此外，本发明的干粉和干颗粒具有的小于5.0微米(FPF_TD<5.0μm)的FPF为至少约20％、至少约30％、至少约45％、优选地至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约65％或至少约70％。可替代地或此外，本发明的干粉和干颗粒具有的喷射剂量的小于5.0微米的FPF(FPF_ED<5.0μm)为至少约45％、优选地至少约50％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或至少约85％。可替代地或此外，本发明的干粉和干颗粒具有的小于约3.4微米的FPF(FPF<3.4μm)可以为至少约20％、优选地至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％。
可替代地或此外，本发明的可吸入干粉和干颗粒具有的振实密度为约0.1g/cm3至约1.0g/cm3。例如，小且可分散的干颗粒具有的振实密度为约0.1g/cm3至约0.9g/cm3、约0.2g/cm3至约0.9g/cm3、约0.2g/cm3至约0.9g/cm3、约0.3g/cm3至约0.9g/cm3、约0.4g/cm3至约0.9g/cm3、约0.5g/cm3至约0.9g/cm3或约0.5g/cm3至约0.8g/cm3、大于约0.4g/cc、大于约0.5g/cc、大于约0.6g/cc、大于约0.7g/cc、约0.1g/cm3至约0.8g/cm3、约0.1g/cm3至约0.7g/cm3、约0.1g/cm3至约0.6g/cm3、约0.1g/cm3至约0.5g/cm3、约0.1g/cm3至约0.4g/cm3、约0.1g/cm3至约0.3g/cm3或小于0.3g/cm3。在一个实施方案中，振实密度大于约0.4g/cm3。在另一个实施方案中，振实密度大于约0.5g/cm3。可替代地，振实密度可以小于约0.4g/cc。
可替代地或此外，本发明的可吸入干粉和干颗粒具有的水或溶剂含量可以小于可吸入干颗粒的约15重量％。例如，本发明的可吸入干颗粒具有的水或溶剂含量可以小于约15重量％、小于约13重量％、小于约11.5重量％、小于约10重量％、小于约9重量％、小于约8重量％、小于约7重量％、小于约6重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％，或者是无水的。本发明的可吸入干颗粒具有的水或溶剂含量可以小于约6％且大于约1％、小于约5.5％且大于约1.5％、小于约5％且大于约2％、为约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％约5％。
除了本文所述的特征和性质中的任一者之外，在任何组合中，可吸入干颗粒具有的溶解热可以是不大量放热的。优选地，溶解热在等温热量计中在pH 7.4和37℃处使用模拟肺液的离子液体来确定(例如，如Moss,O.R.1979.Simulants of lung interstitialfluid.Health Phys.36,447-448；或Sun,G.2001.Oxidative interactions of syntheticlung epithelial lining fluid with metal-containing particulatematter.Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.281,L807-L815中所述)。例如，与氯化钙二水合物的溶解热相比，可吸入干颗粒的溶解热可以具有更少的放热，例如，具有的溶解热大于约-10kcal/mol、大于约-9kcal/mol、大于约-8kcal/mol、大于约-7kcal/mol、大于约-6kcal/mol、大于约-5kcal/mol、大于约-4kcal/mol、大于约-3kcal/mol、大于约-2kcal/mol、大于约-1kcal/mol或为约-10kcal/mol至约10kcal/mol。
可吸入干粉和干颗粒的特征在于当将小于约2焦耳或小于约1焦耳、或小于约0.8焦耳、或小于约0.5焦耳、或小于约0.3焦耳的总吸入能量施加于干粉吸入器时来自干粉吸入器的高喷射剂量(例如，CEPM为至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％)。干粉可以填充单位剂量容器，或者单位剂量容器可以是至少10％充满、至少20％充满、至少30％充满、至少40％充满、至少50％充满、至少60％充满、至少70％充满、至少80％充满或至少90％充满的。单位剂量容器可以是胶囊(例如，000、00、0E、0、1、2、3和4号，它们各自的容积容量为1.37mL、950μL、770μL、680μL、480μL、360μL、270μL和200μL)。
粉末和/或可吸入干颗粒优选地可以以低吸入能量施用。为了将不同吸入流速、体积以及来自不同阻力的吸入器的粉末的分散体相关联，可以计算进行吸入动作所需的能量。吸入能量可以通过以下方程式来计算：E＝R2Q2V，其中E是吸入能量，单位为焦耳，R是吸入器阻力，单位为kPa1/2/LPM，Q是稳定流速，单位为L/min，并且V是吸入空气体积，单位为L。
通过使用Clarke等人(Journal of Aerosol Med,6(2),99-110,1993)测量的峰值吸气流速(PIFR)值，预计健康成年人群能够实现从2.9焦耳(舒适吸入)到22焦耳(最大吸入)的吸入能量，所述峰值吸气流速值基于FDA干粉吸入器指导文档和Tiddens等人的工作(Journal of Aerosol Med,19(4),456-465,2006)(他们发现成年人通过各种干粉吸入器(DPI)吸入的平均体积为2.2L)，针对流速Q，从两种吸入器阻力(分别为0.02和0.055kPa1/2/LPM)，以2L的吸入体积测量。
本发明的方面的优点是产生在宽广的流速范围内分散性良好并且相对地与流速无关的粉末。在某些方面，本发明的干颗粒和粉末使广泛的患者群体能够使用简单的、被动式DPI。
在优选的方面，可吸入干粉包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒的特征在于：
1.如使用HELOS/RODOS系统所测量，在1巴处的VMGD在0.5微米和10微米之间、优选地在1微米和7微米之间、在1微米和5微米之间或在1微米和3微米之间；
2.1巴/4巴为1.6或更小，优选地小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2或小于1.1；并且
3.振实密度为约0.2g/cm3至约1.2g/cm3、0.3g/cm3至约1.0g/cm3、0.4g/cm3至约1.0g/cm3、0.5g/cm3至约1.0g/cm3或在约0.6g/cm3和约0.9g/cm3之间。
在其他优选的方面，可吸入干粉包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒的特征在于：
1.如使用HELOS/RODOS系统所测量，在1巴处的VMGD在0.5微米和10微米之间、优选地在1微米和7微米之间、在1微米和5微米之间或在1微米和3微米之间；
2.1巴/4巴为1.6或更小，优选地小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2或小于1.1；并且
3.MMAD在0.5和6.0之间、在1.0和5.0之间或在1.0和3.0之间。在这些方面，干粉优选地包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒含有DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇；其中DHE甲磺酸盐以在约1重量％和约30重量％之间的量存在；氯化钠以在约2重量％和约25重量％之间的量存在；甘露糖醇以在约35重量％和约75重量％之间的量存在；并且亮氨酸以在约5重量％和约35重量％之间的量存在；或者更优选地，其中DHE甲磺酸盐以在约1重量％和约15重量％之间的量存在；氯化钠以在约4重量％和约14重量％之间的量存在；甘露糖醇以在约55重量％和约75重量％之间的量存在；并且亮氨酸以在约12重量％和约25重量％之间的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
在其他优选的方面，可吸入干粉包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒的特征在于：
1.如使用HELOS/RODOS系统所测量，在1巴处的VMGD在0.5微米和10微米之间、优选地在1微米和7微米之间、在1微米和5微米之间或在1微米和3微米之间；
2.1巴/4巴为1.6或更小，优选地小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2或小于1.1；并且
3.FPF_TD<5.0μm为至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。在这些方面，干粉优选地包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒含有DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇；其中DHE甲磺酸盐以在约1重量％和约30重量％之间的量存在；氯化钠以在约2重量％和约25重量％之间的量存在；甘露糖醇以在约35重量％和约75重量％之间的量存在；并且亮氨酸以在约5重量％和约35重量％之间的量存在；或者更优选地，其中DHE甲磺酸盐以在约1重量％和约15重量％之间的量存在；氯化钠以在约4重量％和约14重量％之间的量存在；甘露糖醇以在约55重量％和约75重量％之间的量存在；并且亮氨酸以在约12重量％和约25重量％之间的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
本文所述的可吸入干颗粒和干粉适合于吸入。用于局部递送至呼吸系统的选定区域(诸如深肺或上气道或中央气道)的可吸入干颗粒可以用适当的材料、表面粗糙度、直径和密度来制造。例如，更高密度或更大的可吸入干颗粒可以用于上气道递送，或者提供有相同的或不同的制剂的样品中具有不同粒度的可吸入干颗粒的混合物，可以在一次施用中施用给肺的不同目标区域。
因为本文所述的可吸入干粉和可吸入干颗粒含有盐，所以它们可以是吸湿性的。因此，在防止粉末水合的条件下储存或维持可吸入干粉和可吸入干颗粒是所期望的。例如，如果期望防止水合，则储存环境的相对湿度应小于75％、小于60％、小于50％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％或小于5％湿度。在其他实施方案中，储存环境的湿度应在20％至40％之间、在25％至35％之间、约30％、在10％至20％之间或约15％。可吸入干粉和可吸入干颗粒可以在这些条件下包装(例如，在密封胶囊、泡罩、小瓶中)。
在优选的实施方案中，本发明的可吸入干粉或可吸入干颗粒具有气雾剂特征，该特征允许在不使用推进剂(例如，使用被动式干粉吸入器)的情况下将可吸入干颗粒有效递送至呼吸系统。在优选的实施方案中，可吸入干粉不与推进剂组合，例如用于通过加压装置施用。
在本发明的一个方面，可吸入干颗粒和干粉容纳在容纳器(或单位剂量容器)(诸如泡罩、胶囊、贮库、小瓶等等)中。在一个优选的方面，可吸入干粉容纳在泡罩中。在另一个优选方面，可吸入干粉容纳在胶囊中。
容纳器可以容纳任何所期望的量的可吸入干粉。例如，容纳器可以含有约20mg或更少的干粉，例如，约10mg或更少或者约5mg或更少，例如，在约1mg和约20mg之间、在约1mg和约10mg之间、在约1mg和约5mg之间、在约5mg和约10mg之间、在约10mg和约20mg之间、在约10mg和约15mg之间、在约15mg和约20mg之间，例如，约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg的干粉。在优选的方面，容纳器含有在约1mg至约20mg之间的干粉，例如，在约2mg至约15mg之间或在约2mg至约10mg之间的干粉，例如，约2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的干粉。在一个实施方案中，容纳器含有约5mg的干粉。
干粉可以填充容纳器，或者容纳器可以是至少2％充满、至少5％充满、至少10％充满、至少20％充满、至少30％充满、至少40％充满、至少50％充满、至少60％充满、至少70％充满、至少80％充满或至少90％充满的。容纳器可以是胶囊(例如，000、00、0E、0、1、2、3和4号，它们各自的容积容量为1.37mL、950μL、770μL、680μL、480μL、360μL、270μL和200μL)。胶囊可以是至少约2％充满、至少约5％充满、至少约10％充满、至少约20％充满、至少约30％充满、至少约40％充满或至少约50％充满的。容纳器可以是泡罩。泡罩可以包装为单个泡罩或一组泡罩(例如，7个泡罩、14个泡罩、28个泡罩或30个泡罩)的一部分。一个或多个泡罩可以优选地是至少30％充满、至少50％充满或至少70％充满的。
容纳器可以容纳任何标称剂量的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)。在优选的方面，容纳器含有标称剂量在约50μg和约5000μg之间的DHE甲磺酸盐、或在约75μg和约2000μg之间的DHE甲磺酸盐、或在约100μg和约1000μg之间的DHE甲磺酸盐。例如，容纳器可以含有在约50μg和约200μg之间、在约100μg和约200μg之间、在约250μg和约750μg之间、在约300μg和约600μg之间、或约50μg、约75μg、约100μg、约125μg、约150μg、约175μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg、约600μg、约650μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1000μg、约1250μg或约1500μg的DHE甲磺酸盐。
本文所述和表征的容纳器、干粉和/或可吸入干颗粒可以由任何合适的装置容纳，所述装置例如干粉吸入器(DPI)，包括本文所述的任何DPI。在一些实施方案中，DPI是被动式DPI。DPI可以是用于容纳含有干粉和/或施用干粉的容纳器的任何合适的DPI，诸如基于胶囊的DPI、基于泡罩的DPI或基于贮库的DPI。在一些实施方案中，可以容纳在干粉吸入器(DPI)中。在一个优选的方面，DPI是基于胶囊的DPI。更优选地，DPI选自RS01家族的干粉吸入器(Plastiape S.p.A.,Italy)。更优选地，干粉吸入器选自RS01 HR、RS01 UHR或RS01UHR2。
用于制备干粉和干颗粒的方法
可吸入干颗粒和干粉可以使用任何合适的方法来制备。用于制备可吸入干粉和颗粒的很多合适的方法是本领域常规的，并且包括单乳液溶剂蒸发和双乳液溶剂蒸发、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、碾磨(例如，喷磨)、共混、溶剂萃取、溶剂蒸发、相分离、简单和复杂凝聚、界面聚合、涉及使用超临界二氧化碳(CO2)的合适的方法、声结晶、纳米颗粒聚集体形成以及其他合适的方法，包括它们的组合。可吸入干颗粒可以使用本领域已知的用于制备微球或微胶囊的方法来制备。这些方法可以在结果是形成具有所期望的空气动力学性质(例如，空气动力学直径和几何直径)的可吸入干颗粒的条件下采用。如果需要，具有所期望的性质(诸如粒度和密度)的可吸入干颗粒可以使用合适的方法(诸如筛分)来选择。
用于选择具有所期望的性质(诸如粒度和密度)的可吸入干颗粒的合适的方法包括湿法筛分、干法筛分和空气动力学分级器(诸如旋风分离器)。
可吸入干颗粒是优选地喷雾干燥的。合适的喷雾干燥技术例如由K.Masters在“Spray Drying Handbook”,John Wiley&Sons,New York(1984)中描述。一般而言，在喷雾干燥期间，来自热气体(诸如加热的空气或氮气)的热量被用于从液滴(通过雾化连续液体进料形成)蒸发溶剂。如果需要，用于制备干颗粒的喷雾干燥或其他仪器，例如喷磨仪器，可以包括内联几何粒度分析仪(确定可吸入干颗粒产生时的几何直径)和/或内联空气动力学粒度分析仪(确定可吸入干颗粒产生时的空气动力学直径)。
对于喷雾干燥，将含有干颗粒的组分的溶液、乳液或悬浮液通过雾化装置分布到干燥容器中，所述干颗粒将在合适的溶剂(例如，水性溶剂、有机溶剂、水性溶剂-有机溶剂混合物或乳液)中产生。例如，喷嘴或旋转雾化器可以被用于将溶液或悬浮液分布到干燥容器中。例如，可以使用具有4个或24个叶片轮的旋转雾化器。可以配备有旋转雾化器或喷嘴的合适的喷雾干燥器的实例包括移动式小型喷雾干燥器或PSD-1型(它们二者均由GEAGroup(Niro,Denmark)制造)、Büchi B-290微型喷雾干燥器(Labortechnik AG,Flawil,Switzerland)、ProCepT Formatrix R&D喷雾干燥器(ProCepT nv,Zelzate,Belgium)以及若干其他喷雾干燥器选项。实际喷雾干燥条件将部分根据喷雾干燥溶液或悬浮液的组成以及材料流速而变化。普通技术人员将能够基于待喷雾干燥的溶液、乳液或悬浮液的组成、所期望的颗粒性质和其他因素来确定适当的条件。一般而言，喷雾干燥器的入口温度为约90℃至约300℃，并且优选地为约220℃至约285℃。喷雾干燥器的出口温度将根据进料温度和被干燥的材料的性质等因素而变化。如果需要，所产生的可吸入干颗粒可以按体积粒度进行分级(例如，使用筛子)，或者按空气动力学粒度进行分级(例如，使用旋风分离器)，和/或使用本领域的技术人员已知的技术根据密度进一步分离。
为了制备本发明的可吸入干颗粒，通常制备含有所期望的干粉的组分(即，原料)的溶液、乳液或悬浮液，并且在合适的条件下对所述溶液、乳液或悬浮液进行喷雾干燥。优选地，原料中的溶解或悬浮的固体浓度为至少约1g/L、至少约2g/L、至少约5g/L、至少约10g/L、至少约15g/L、至少约20g/L、至少约30g/L、至少约40g/L、至少约50g/L、至少约60g/L、至少约70g/L、至少约80g/L、至少约90g/L或至少约100g/L。原料可以通过将合适的组分(例如，盐、赋形剂、其他活性成分)溶解或悬浮于合适的溶剂中以制备单一溶液或悬浮液来提供。溶剂、乳液或悬浮液可以使用任何合适的方法来制备，所述方法诸如干燥和/或液体组分的本体混合或者液体组分的静态混合以形成组合。例如，可以使用静态混合器将亲水性组分(例如，水溶液)和疏水性组分(例如，有机溶液)进行组合以形成组合。然后可以将所述组合雾化以产生液滴，将所述液滴干燥以形成可吸入干颗粒。优选地，在静态混合器中将组分进行组合之后立即进行雾化步骤。或者，对本体混合溶液进行雾化步骤。
原料或原料的组分可以使用任何合适的溶剂(诸如有机溶剂、水性溶剂或它们的混合物)来制备。可以采用的合适的有机溶剂包括但不限于醇，例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇等等。其他有机溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二甲基甲酰胺等等。可以采用的共溶剂包括水性溶剂和有机溶剂，诸如但不限于如上文所述的有机溶剂。水性溶剂包括水和缓冲溶液。
原料或原料的组分可以具有任何所期望的pH、粘度或其他性质。如果需要，可以将pH缓冲剂添加至溶剂或共溶剂中或者所形成的混合物中。一般而言，混合物的pH范围为约3至约8。甲烷磺酸可以用于酸化水以用作溶剂。
可以制造可吸入干颗粒和干粉，然后例如通过过滤或借助旋风分离器离心来分离可吸入干颗粒和干粉，以提供具有预先选择的粒度分布的颗粒样品。例如，样品中大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％的可吸入干颗粒具有的直径可以在选定的范围内。一定百分比的可吸入干颗粒落入的选定的范围可以是例如本文所述的粒度范围中的任一者，诸如在约0.1至约3微米VMGD之间，或在0.5至约5微米VMGD之间。
本发明还涉及通过以下步骤产生的可吸入干粉或可吸入干颗粒：根据本文所述的方法制备原料溶液、乳液或悬浮液并且对原料进行喷雾干燥。原料可以例如使用二氢麦角胺(DHE)或其盐、水合物或多晶型物(诸如二氢麦角胺甲磺酸盐，其量为按(例如，用于制备原料的总溶质的)重量计约1％至99％)、一价金属阳离子盐(诸如氯化钠或氯化钾，其量为按(例如，用于制备原料的总溶质的)重量计约1％至99％)、一种或多种赋形剂(诸如亮氨酸(例如，L-亮氨酸)、甘露糖醇或它们二者，每种赋形剂的量为按(例如，用于制备原料的总溶质的)重量计约1％至99％)以及一种或多种用于溶质溶出和原料形成的合适溶剂来制备。在一个优选的实施方案中，原料使用DHE甲磺酸盐(其量为按用于制备原料的总溶质的重量计约1％至约25％(例如，在约1％至约15％之间，例如约3％、约5％或约10％))；氯化钠(其量为按用于制备原料的总溶质的重量计约3％至约15％(例如，约9％或约9.7％))；亮氨酸(例如，L-亮氨酸)(其量为按用于制备原料的总溶质的重量计约12％至约26％(例如，约18％或约19.4％))；和甘露糖醇(其量为按用于制备原料的总溶质的重量计约57％至约74％(例如，约63％或约67.9％))；以及一种或多种用于溶质溶出和原料形成的合适溶剂(例如，二甲基甲酰胺和水的混合物；例如，DMF/水的3:7混合物)来制备。
可以使用任何合适的方法来混合溶质和溶剂以制备原料(例如，静态混合、本体混合)。如果需要，引起或促进混合的附加组分可以包含在原料中。例如，二氧化碳冒泡或泡腾，因此可以用于促进溶质和溶剂的物理混合。各种碳酸盐或碳酸氢盐可以促进与二氧化碳产生相同的效果，因此可以用于制备本发明的原料。
在一个实施方案中，本发明的可吸入干粉或可吸入干颗粒可以通过离子交换反应来产生。在本发明的某些实施方案中，将两种饱和或亚饱和溶液进料至静态混合器中，以获得静态混合后的饱和或过饱和溶液。优选地，混合后的溶液是过饱和的。混合后的溶液可以是所有组分过饱和的，或者一种、两种或三种组分过饱和的。
这两种溶液可以是水性溶液或有机溶液。当活性剂(例如，DHE或其盐、水合物或多晶型物)溶解于有机溶剂中时，则一种进料溶液可以是有机溶液，而另一种可以是水性溶液，或者两种进料溶液都可以是有机溶液。然后将静态混合后的溶液进料至喷雾干燥器的雾化单元。在一个优选的实施方案中，静态混合后的溶液立即进料至雾化器单元中。雾化器单元的一些实例包括双流体喷嘴、旋转雾化器或压力喷嘴。优选地，雾化器单元是双流体喷嘴。在一个实施方案中，双流体喷嘴是内部混合喷嘴，这意味着气体在离开到最外面的孔口之前冲击液体进料。在另一个实施方案中，双流体喷嘴是外部混合喷嘴，这意味着气体在离开最外面的孔口之后冲击液体进料。
干粉和干颗粒的表征
可吸入干颗粒的直径，例如它们的VMGD，可以使用电区域感测仪器(诸如Multisizer IIe,(Coulter Electronic,Luton,Beds,England))或激光衍射仪器(诸如HELOS系统(Sympatec,Princeton,NJ)或Mastersizer系统(Malvern,Worcestershire,UK))来测量。用于测量颗粒几何直径的其他仪器是本领域熟知的。样品中的可吸入干颗粒的直径范围将取决于诸如颗粒组成和合成方法等因素。可以选择样品中的可吸入干颗粒的粒度分布，以允许在呼吸系统内的目标部位内实现最佳沉积。
空气动力学直径可以使用飞行时间(TOF)测量来通过实验确定。例如，可以使用仪器(诸如气溶胶粒度分析(APS)光谱仪(TSI Inc.,Shoreview,MN))来测量空气动力学直径。APS测量单个可吸入干颗粒在两束固定激光束之间通过所需的时间。
空气动力学直径也可以使用常规重力沉降方法直接通过实验确定，其中测量可吸入干颗粒样品沉降一定距离所需的时间。用于测量质量中值空气动力学直径的间接方法包括安德森级联撞击器(ACI)和多级液体冲击器(MSLI)方法。用于测量颗粒空气动力学直径的方法和仪器是本领域熟知的。
振实密度是表征颗粒的包合质量密度的度量。具有统计上各向同性形状的颗粒的包合质量密度被定义为颗粒的质量除以可以将该颗粒包封在内的最小球体包合体积。有助于降低振实密度的特征包括不规则表面纹理、高颗粒内聚性和多孔结构。振实密度可以通过使用本领域的技术人员已知的仪器，诸如双平台微处理器控制振实密度测试仪(Vankel,NC)、GeoPycTM仪器(Micrometrics Instrument Corp.,Norcross,GA)或SOTAX振实密度测试仪TD2型(SOTAX Corp.,Horsham,PA)来测量。振实密度可以使用USP Bulk Density andTapped Density,United States Pharmacopeia convention,Rockville,MD,第10次增补版,4950-4951,1999的方法来测定。
细颗粒分数可以用作表征分散的粉末的气溶胶性能的一种方式。细颗粒分数描述空气散播的可吸入干颗粒的粒度分布。使用级联撞击器进行的重量分析是测量空气散播的可吸入干颗粒的粒度分布或细颗粒分数的一种方法。安德森级联撞击器(ACI)是一种八级撞击器，可以根据空气动力学粒度将气溶胶分离成九种不同的级分。每级的粒度截止值取决于ACI运行的流速。ACI由多级构成，包括一系列喷嘴(即，喷射板)和撞击表面(即，撞击盘)。在每级处，气溶胶流通过喷嘴并冲击表面。气溶胶流中具有足够大的惯性的可吸入干颗粒将撞击板。不具有足够惯性来撞击板的较小的可吸入干颗粒将保留在气溶胶流中并被携带到下一级。ACI的每个连续级的喷嘴中的气溶胶速度都比较高，因此可以在每个连续级处收集较小的可吸入干颗粒。具体而言，对八级ACI进行校准，以使得在第2级和所有更低级(包括最终收集过滤器)上收集的粉末级分由空气动力学直径小于4.4微米的可吸入干颗粒组成。这种校准时的气流为大约60L/min。
可以用于测量粒度分布的另一种方法是使用下一代撞击器(NGI)。NGI由七级组成，基于惯性撞击分离气溶胶颗粒，并且可以在各种空气流速处运行。在每级处，气溶胶流通过一组喷嘴并冲击相应的撞击表面。具有足够小的惯性的颗粒将继续随气溶胶流进入下一级，而其余的颗粒将撞击表面。在每个连续级处，气溶胶以更高的速度通过喷嘴，并且在空气动力学上较小的颗粒被收集在板上。在气溶胶通过最后一级后，微孔口收集器收集其余的最小颗粒。然后可以进行重量分析和/或化学分析以确定粒度分布。
如果需要，也可以使用双级折叠式ACI来测量细颗粒分数。双级折叠式ACI仅由八级ACI的顶部两级0和2以及最终收集过滤器组成，并且允许收集两个单独的粉末级分。具体而言，对双级折叠式ACI进行校准，以使得在第二级上收集的粉末级分由空气动力学直径小于5.6微米和大于3.4微米的可吸入干颗粒组成。因此，通过第二级并沉积于最终收集过滤器上的粉末级分由空气动力学直径小于3.4微米的可吸入干颗粒组成。这种校准时的气流为大约60L/min。
FPF(<5.6)已被证明与能够达到患者的肺的粉末分数相关，而FPF(<3.4)则已被证明与达到患者的深肺的粉末分数相关。这些相关性提供了可以用于颗粒优化的定量指标。
喷射剂量可以使用USP第601部分Aerosols,Metered-Dose Inhalers and DryPowder Inhalers,Delivered-Dose Uniformity,Sampling the Delivered Dose fromDry Powder Inhalers,United States Pharmacopeia convention,Rockville,MD,第13次修订版,222-225,2007年的方法来确定。该方法利用体外装置，该装置被设定为模拟患者给药。
ACI可以用于近似计算喷射剂量，所述喷射剂量在本文中称为重量回收剂量和分析回收剂量。“重量回收剂量”被定义为在ACI的所有级过滤器上称量的粉末与标称剂量的比率。“分析回收剂量”被定义为从冲洗和分析所有级、所有级过滤器和ACI的引入口回收的粉末与标称剂量的比率。FPF_TD(<5.0)是在ACI上沉积5.0μm以下的粉末的内插量与标称剂量的比率。FPF_RD(<5.0)是在ACI上沉积5.0μm以下的粉末的内插量与重量回收剂量或分析回收剂量的比率。
近似计算喷射剂量的另一种方式是确定在干粉吸入器(DPI)的致动时有多少粉末离开其容器，例如捕获或泡罩。这考虑了离开胶囊的百分比，但是没有考虑沉积于DPI上的任何粉末。喷射的粉末质量是在吸入器致动之前胶囊与剂量的重量与在吸入器致动之后胶囊的重量之差。该测量值可以称为胶囊喷射的粉末质量(CEPM)，有时也称为“投射重量”。
多级液体冲击器(MSLI)是可以用于测量细颗粒分数的另一种装置。MSLI的运行原理与ACI相同，但是MSLI不具有八级，而是五级。另外，每个MSLI级均由乙醇润湿的玻璃料而不是实心板组成。润湿的级用于防止使用ACI时可能发生的颗粒反弹和重新夹带。
下一代制药撞击器(NGI)是一种颗粒分级级联撞击器，用于测试定量剂量、干粉和类似的吸入器设备。
可以使用激光衍射仪器(诸如Malvern Spraytec)来测量从干粉吸入器(DPI)喷射后可吸入干粉的几何粒度分布。当吸入器适配于闭台构型时，DPI形成气密密封，导致出口气溶胶作为内部流垂直通过激光束。通过这种方式，已知的流速可以通过真空压力抽吸DPI以清空DPI。所得的气溶胶的几何粒度分布由光电探测器测量，样品通常在吸入期间以1000Hz采集，并且在吸入期间测量DV50、GSD、FPF<5.0μm并取平均值。
可吸入干粉或可吸入干颗粒的水含量可以通过卡耳·费歇尔(Karl Fisher)滴定仪，或者通过热重分析或热重量分析(TGA)来测量。卡耳·费歇尔滴定法使用库仑滴定法或容积滴定法来测定样品中的痕量水。TGA是一种热分析方法，其中测量材料的重量随温度的变化(通过恒定加热速率)或随时间的变化(通过恒定温度和/或恒定质量损失)。TGA可以用于测定被测材料的水含量或残留溶剂含量。
本发明还涉及使用本文所述的方法中的任一者产生的可吸入干粉或可吸入干颗粒。
本发明的可吸入干颗粒的特征还可以在于可吸入干颗粒包含的组分的物理化学稳定性。组分的物理化学稳定性可以影响可吸入颗粒的重要特征，包括保存期、适当的储存条件、可接受的施用环境、生物相容性和有效性。化学稳定性可以使用本领域熟知的技术来评估。可以用于评估化学稳定性的技术的一个实例是反相高效液相色谱(RP-HPLC)。
如果需要，本文所述的可吸入干颗粒和干粉可以被进一步加工以增加稳定性。制药干粉的一个重要特征是在不同的温度和湿度条件处是否稳定。不稳定的粉末将从环境中吸收水分并聚结，从而改变粉末的粒度分布。
治疗用途和方法
本发明的可吸入干粉和可吸入干颗粒用于向呼吸道施用。例如，本文所述的可吸入干粉可以通过吸入(例如，口腔吸入)施用给有需要的受试者以治疗偏头痛或其症状。在一些实施方案中，本文所述的可吸入干粉可以施用给有需要的受试者以治疗头痛或其症状(例如，丛集性头痛)。
可吸入干粉可以用于治疗偏头痛或其症状。偏头痛可以包括任何形式的偏头痛，例如偏头痛伴先兆、偏头痛不伴先兆、丛集性偏头痛、基底性偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛、难治性偏头痛、偏瘫性偏头痛、曲坦类耐受性偏头痛、儿童偏头痛、偏头痛积重状态、偏头痛伴异常性疼痛、月经性偏头痛、觉醒时偏头痛或快速发作性偏头痛。
在一些实施方案中，施用有效量的可吸入干粉可以提供偏头痛的一种或多种症状的缓解(例如，完全或部分缓解)。偏头痛症状的实例包括疼痛、恶心、恐音症和畏光症。在一些方面，施用有效量的可吸入干粉减轻受试者的疼痛、恶心、恐音症、畏光症或其组合的强度。
向有需要的受试者施用有效量的可吸入干粉可以在施用后约2小时或更短的时间内，例如在施用干粉后约1.5小时、约1小时、约0.5小时或更短的时间内提供偏头痛或其症状的缓解(例如，部分或完全缓解)。在一个优选的方面，向有需要的受试者施用有效量的可吸入干粉在约1小时的时间内提供偏头痛或其症状缓解(例如，部分或完全缓解)。在另一个优选方面，向有需要的受试者施用有效量的可吸入干粉在约0.75小时的时间内提供偏头痛或其症状缓解(例如，部分或完全缓解)。在另一个优选方面，向有需要的受试者施用有效量的可吸入干粉在约0.5小时的时间内提供偏头痛或其症状缓解(例如，部分或完全缓解)。
向有需要的受试者施用有效量的可吸入干粉还可以提供偏头痛或其症状的持续缓解(例如，持续部分或完全缓解)。例如，在向有需要的受试者施用可吸入干粉后，偏头痛或其症状的缓解可以持续至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约18小时、至少约24小时、至少约36小时或更长的时间。
偏头痛或其症状的缓解可以使用任何适当的症状强度或功能缺陷量表来测量，所述量表诸如国际头痛协会(IHS)推荐的量表；100-mm视觉模拟量表；11点数字评分量表；和/或使用任何其他适当的方法来测量，所述方法诸如Diener,H.-C.Cephalagia(2019),39(6):687-710中描述的方法。例如，偏头痛或其症状的缓解可以通过治疗后2小时无疼痛来确定。可替代地或此外，偏头痛或其症状的缓解可以通过使用4分制的头痛强度分数的降低来确定(例如，其中0＝无头痛；1＝轻度头痛；2＝中度头痛；以及3＝严重头痛)，例如，分数从3降至2、从3降至1、从3降至0、从2降至1、从2降至0或从1降至0。
干粉可以在偏头痛的任何阶段施用给有需要的受试者，并且提供偏头痛或其症状的有效缓解。例如，干粉可以在偏头痛的前驱症状、先兆、偏头痛发作或后期症状阶段施用。在一个实施方案中，干粉在偏头痛的先兆阶段施用给有需要的受试者。在一个实施方案中，干粉在偏头痛的发作阶段施用给有需要的受试者。
DHE的施用可能与某些副作用相关。DHE的常见副作用(例如，在静脉内施用后)可以包括呕吐、恶心和胸闷。其他副作用可以包括心血管作用(例如，血压不稳定、动脉收缩、高血压或心脏瓣膜病)、感觉异常、焦虑、呼吸困难、头痛、腹泻、皮疹、嗜睡、头晕、潮红、出汗增多、腹膜后纤维化和胸膜纤维化(Silberstein,S.,同上；Saper,J.,同上；D.H.E.[包装插页].Aliso Viejo,CA:Valeant Pharmaceuticals)。本发明的优点在于，通过吸入向有需要的受试者施用有效量的本文公开的干粉可以减少或消除通常与通过另一种途径(例如，静脉内)施用有效量的DHE相关的副作用。
在一个优选的方面，向有需要的受试者施用干粉不会引起呕吐，和/或不需要向受试者施用止吐药，诸如通常向接受静脉内DHE的受试者施用的止吐药(例如，昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺、异丙嗪、丙氯拉嗪、多潘立酮或阿瑞吡坦)。
不希望受理论的束缚，据信，有效量的本文公开的干粉的吸入产生相对于常规或DHE施用途径(例如，静脉内DHE)而言优异的药代动力学，这有助于快速发挥治疗效果，例如，在1小时或更短的时间(例如，约30分钟)内部分或完全缓解症状，并且副作用的发生率或严重性相对较低，例如(i)达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)为约20分钟或更短；(ii)峰值血浆浓度(Cmax)在约2000pg/mL至约6000pg/mL之间；(iii)AUCinf在约5000pg*h/mL至约10,000pg*h/mL之间；和/或(iv)消除半衰期(t1/2)在约6小时和约14小时之间(例如，在约8小时和约12小时之间)。例如，向有需要的受试者施用有效量的本发明公开的干粉可以在约30分钟内缓解偏头痛或其症状，而不发生呕吐。
在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)少于约30分钟。例如，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)可以少于约25分钟、少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟、少于约4分钟、少于约3分钟、少于约2分钟或少于约1分钟。在一些优选的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)少于约15分钟。在其他优选的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)少于约10分钟。在其他优选的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)少于约5分钟。
在一些方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的消除半衰期(t1/2)在约6小时和约14小时之间。例如，t1/2可以在约6小时和约8小时之间、在约7小时和约9小时之间、在约8小时和约10小时之间、在约9小时和约11小时之间、在约10小时和约12小时之间或在约11小时和约13小时之间、或者为约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时。
向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的峰值血浆浓度(Cmax)可以在约500pg/mL和约15,000pg/mL之间，例如，在约500pg/mL和约14,000pg/mL之间、在约2000pg/mL和约11,000pg/mL之间、在约500pg/mL和约8000pg/mL之间、在约1500pg/mL和约7000pg/mL之间、或更优选地在约2000pg/mL和约6000pg/mL之间、或甚至更优选地在约3000pg/mL和约5,000pg/mL之间。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的Cmax在约1000pg/mL和约4000pg/mL之间、在约4000pg/mL和约8000pg/mL之间、在约2000pg/mL和约4000pg/mL之间、在约3000pg/mL和约6000pg/mL之间、在约4000pg/mL和约6000pg/mL之间、或者为约1500pg/mL、约2000pg/mL、约2500pg/mL、约3000pg/mL、约3500pg/mL、约4000pg/mL、约4500pg/mL、约5000pg/mL、约5500pg/mL、约6000pg/mL或约6500pg/mL。在一个优选的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的Cmax在约2000pg/mL和约6000pg/mL之间。在一个更优选的方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的DHE的Cmax在约3000pg/mL和约5000pg/mL之间。
在一些方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的从时间零至无穷大的浓度曲线下面积(AUC0-inf)在约1000pg*h/mL和约15,000pg*h/mL之间、或在约2500pg*h/mL和约12,000pg*h/mL之间、或更优选地在约5000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间、或甚至更优选地在约7000pg*h/mL和约9000pg*h/mL之间。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的AUC0-inf在约1500pg*h/mL和约3000pg*h/mL之间、在约2000pg*h/mL和约4000pg*h/mL之间、在约3000pg*h/mL和约5000pg*h/mL之间、在约5000pg*h/mL和约7000pg*h/mL之间、在约6000pg*h/mL和约8000pg*h/mL之间、在约8000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间、或者为约1500pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5500pg*h/mL、约6000pg*h/mL、约6500pg*h/mL、约7000pg*h/mL、约7500pg*h/mL、约8000pg*h/mL、约8500pg*h/mL、约9000pg*h/mL、约9500pg*h/mL、约10,000pg*h/mL、约10,500pg*h/mL或约11,000pg*h/mL。
在其他方面，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的从时间零至48小时的浓度曲线下面积(AUC0-48h)在约950pg*h/mL和约14,500pg*h/mL之间、或在约2250pg*h/mL和约11,500pg*h/mL之间、或在约4500pg*h/mL和约9500pg*h/mL之间。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用有效量的干粉产生的AUC0-48h在约1000pg*h/mL和约2000pg*h/mL之间、在约2000pg*h/mL和约4000pg*h/mL之间、在约3000pg*h/mL和约5000pg*h/mL之间、在约5000pg*h/mL和约7000pg*h/mL之间、在约6000pg*h/mL和约8000pg*h/mL之间、在约8000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间、或者为约1500pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5500pg*h/mL、约6000pg*h/mL、约6500pg*h/mL、约7000pg*h/mL、约7500pg*h/mL、约8000pg*h/mL、约8500pg*h/mL、约9000pg*h/mL、约9500pg*h/mL、约10,000pg*h/mL或约10,500pg*h/mL。
不希望受理论的束缚，据信，相对于含有结晶DHE的干粉或其他制剂而言，施用有效量的含有无定形DHE(例如，无定形DHE甲磺酸盐)的干粉产生更短的t1/2、更快速的Tmax和/或更低的AUC，这有助于更快速地发挥治疗效果并降低药物暴露，从而降低不期望的副作用的发生率和/或严重性。例如，已经出乎意料地发现，在犬模型中通过吸入以698μg/kg的剂量施用有效量的制剂I和II(二者均含有无定形DHE)产生的t1/2分别为1.96和2.01小时。在另一方面，以相同的剂量水平施用结晶制剂III和IV产生更长的t1/2，分别为7.00和5.68小时。通过比较犬模型中的血浆浓度随时间推移的曲线也可观察到含有无定形和结晶DHE的干粉制剂之间的差异。如图1-4所示，与制剂III和IV对应的曲线相比，制剂I和II的血浆浓度随时间推移的曲线更陡峭，并且显示所有剂量的DHE的血浆浓度在12小时处最小，制剂III和IV的曲线不太陡峭，并且包括显示在较高剂量处DHE的血浆浓度持续超过12小时的尾部。
另外，据信，相对于在静脉内施用有效量的DHE(例如，1mg静脉内DHE)后实现的Cmax，在受试者中实现DHE的Cmax减少可以有助于降低副作用的严重性或消除副作用，而不会影响功效，这些副作用是在DHE的静脉内剂量后通常会出现的。在一些方面，相对于在静脉内施用有效量的DHE后的Cmax，向有需要的受试者施用干粉可以使DHE的Cmax减少10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍或更多。
可吸入干颗粒和干粉可以使用任何合适的方法(诸如滴注技术和/或吸入装置，诸如干粉吸入器(DPI)或定量剂量吸入器(MDI))施用给有需要的受试者的呼吸道。许多DPI是可获得的，诸如，美国专利4,995,385和4,069,819公开的吸入器，(Fisons,Loughborough,U.K.)、/>和/>(GlaxoSmithKline,Research Triangle Technology Park,North Carolina)、/>(Hovione,Loures,Portugal)、/>(Boehringer-Ingelheim,Germany)、/>(Novartis,Switzerland)、高阻力和低阻力RS-01(Plastiape,Italy)，以及本领域的技术人员已知的其他吸入器。
以下科学期刊文章以引用的方式并入，以全面概述以下干粉吸入器(DPI)构型：1)单剂量胶囊DPI、2)多剂量泡罩DPI和3)多剂量贮库DPI。N.Islam,E.Gladki,“Dry powderinhalers(DPIs)—A review of device reliability and innovation”,InternationalJournal of Pharmaceuticals,360(2008):1-11。H.Chystyn,“Diskus Review”,International Journal of Clinical Practice,2007年6月,61,6,1022–1036。H.Steckel,B.Muller,“In vitro evaluation of dry powder inhalers I:drugdeposition of commonly used devices”,International Journal ofPharmaceuticals,154(1997):19-29。一些代表性的基于胶囊的DPI单位是RS-01(Plastiape,Italy)、(PH&T,Italy)、/>(Novartis,Switzerland)、(Novartis,Switzerland)、/>(Novartis,Switzerland)、(Boehringer Ingelheim,Germany)、/>(Civitas,Massachusetts)、DOSE(Dose One,Maine)和/>(Rhone Poulenc Rorer)。一些代表性的单位剂量DPI是/>(3M,Minnesota)、/>(Mannkind,California)、/>(Mannkind,California)、/>(Team Consulting,Cambridge,UK)、/>(Sandoz)、(Trimel Biopharma,Canada)和/>(Hovione,Loures,Portugal)。一些代表性的基于泡罩的DPI单位是/>(GlaxoSmithKline(GSK),UK)、/>(GSK)、TAPER/>(3M,Minnesota)、/>(GSK)、/>(University ofGroningen,Netherlands)、/>(Vectura,UK)、/>(Respirics,Minnesota,USA)、/>(Novartis,Switzerland)、/>(Vectura,UK)、(Vectura,UK)、/>(Microdose Therapeutix,USA)、/>(Cipla,India)/>(Aptar)、/>(Vectura,UK)和/>(Mylan,Pennsylvania)。一些代表性的基于贮库的DPI单位是/>(Vectura)、NEXT/>(Chiesi)、/>(Orion)、/>(Meda)、/>(sanofi-aventis)、/>(Chiesi)、/>(Skyepharma)、/>(Vectura)、(Akela)、/>(AstraZeneca,Sweden)、/>(AstraZeneca,Sweden)和/>(Merck)，以及本领域的技术人员已知的其他基于贮库的DPI单位。
一般而言，吸入装置(例如，DPI)能够在单次吸入中递送最大量的干粉或干颗粒，这与泡罩、胶囊(例如，000、00、0E、0、1、2、3和4号，它们各自的容积容量为1.37mL、950μL、770μL、680μL、480μL、360μL、270μL和200μL)或者吸入器内含有干颗粒或干粉的其他装置的容量有关。因此，所期望的剂量或有效量的递送可以涉及两次或更多次吸入。优选地，施用给有需要的受试者的每个剂量含有有效量的可吸入干颗粒或干粉并且使用不超过约4次吸入来施用。例如，每个剂量的可吸入干颗粒或干粉可以以单次吸入或者2、3或4次吸入来施用。可吸入干颗粒和干粉优选地使用呼吸活化的DPI在单个呼吸活化的步骤中施用。当使用这种类型的装置时，受试者吸入的能量既分散可吸入干颗粒又将它们吸入呼吸道。
根据需要，可吸入干颗粒或干粉可以通过吸入递送至呼吸道内所期望的区域。空气动力学直径(MMAD)为约1微米至约3微米的颗粒可以被递送至深肺是熟知的。较大的MMAD，例如约3微米至约5微米，可以被递送至中央气道和上气道。因此，不希望受理论的束缚，本公开的干颗粒具有的MMAD可以为约1微米至约5微米，这种MMAD优先地将更多的治疗剂量沉积于中央气道中而不是上气道或深肺中。
对于干粉吸入器，口腔沉积由惯性撞击决定，因此以气溶胶的斯托克斯(Stokes)数为特征(DeHaan等人,Journal of Aerosol Science,35(3),309-331,2003)。对于等效的吸入器几何形状、呼吸模式和口腔几何形状、斯托克斯数以及口腔沉积而言，主要受吸入粉末的空气动力学粒度的影响。因此，有助于粉末的口腔沉积的因素包括单个颗粒的粒度分布和粉末的分散性。如果单个颗粒的MMAD太大，例如大于5μm，则越来越多的粉末将沉积于口腔中。同样，如果粉末的分散性较差，则表明颗粒将离开干粉吸入器并以聚结物的形式进入口腔。聚结的粉末在空气动力学上的表现就像与聚结体一样大的单个颗粒，因此即使单个颗粒很小(例如，MMAD为5微米或更小)，吸入粉末的粒度分布具有的MMAD也可以大于5μm，导致口腔沉积增强。
因此，需要颗粒小、致密且可分散的粉末，以使得粉末一致地沉积于呼吸道的所期望的区域中。例如，包含MMAD为5微米或更小、在约1微米和约5微米之间的可吸入干颗粒的可吸入干粉是可高度分散的(例如1巴/4巴或者0.5巴/4巴为2.0，并且优选地小于1.5)。在一些实施方案中，颗粒也是致密的，例如具有高振实密度和/或包合密度，诸如为约0.4g/cc或更大、约0.45g/cc至约1.2g/cc、约0.5g/cc或更大、约0.55g/cc或更大、约0.55g/cc至约1.0g/cc或约0.6g/cc至约1.0g/cc。振实密度和/或包合密度以及MMAD在理论上与VMGD有关，它们之间的关系通过以下公式表示：MMAD＝VMGD*sqrt(包合密度或振实密度)。如果需要使用固定体积的给药容器来递送大量治疗剂，则需要更高振实密度和/或包合密度的颗粒。
包含可吸入干颗粒的可吸入干粉具有的振实密度还可以为至少约0.1g/cm3，例如，振实密度大于0.2g/cm3，振实密度大于0.3g/cm3，振实密度大于0.4g/cm3，或振实密度大于0.5g/cm3。
适用于本发明的方法的可吸入干粉和干颗粒可以行进通过上气道(即，口咽和喉)、下气道(包括气管，然后分叉进入支气管和细支气管)，并通过终末细支气管(又分为呼吸性细支气管)，然后通向最终呼吸区(即肺泡或深肺)。在本发明的一个实施方案中，大部分可吸入干粉或颗粒的质量沉积于深肺中。在本发明的另一个实施方案中，主要递送至中央气道。在另一个实施方案中，递送至上气道。
临床医生可以根据受试者偏头痛的严重性、受试者的总体健康状况以及受试者对可吸入干颗粒和干粉的耐受性来确定提供所期望的治疗效果的合适给药剂量。基于这些和其他考虑，临床医生可以确定适当的剂量和剂量之间的间隔。
范例
下文列出了以下实施例中使用的材料以及它们的来源。乙醇、氯化钠、硫酸钠、聚山梨醇酯80、甘露糖醇和L-亮氨酸获自Sigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO)、SpectrumChemicals(Gardena,CA)、Applichem(Maryland Heights,MO)、Alfa Aesar(Tewksbury,MA)、Thermo Fisher(Waltham,MA)、Croda Chemicals(East Yorkshire,United Kingdom)或Merck/Millipore(Darmstadt,Germany)。二氢麦角胺甲磺酸盐获自Olon SpA(Italy)。超纯(II型ASTM)水来自水净化系统(Millipore Corp.,Billerica,MA)或等效物。
方法
悬浮液的几何或容积直径.使用激光衍射技术来测定活性剂悬浮液的体积中值直径(x50或Dv50)(也可以称为体积中值几何直径(VMGD))。该设备由配备有用于样品处理和取出的自动化再循环系统的Horiba LA-950仪器或者固定体积样品比色杯组成。将样品转移至分散介质，该分散介质由去离子水或者去离子水与少于0.5％的表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80或十二烷基硫酸钠)组成。可以施加超声能来帮助悬浮液的分散。当激光传输处于正确范围内时，在设置为5的情况下对样品进行超声处理60秒。然后测量样品并报告粒度分布。
干粉的几何或容积直径.使用激光衍射技术来测定干粉制剂的体积中值直径(x50或Dv50)(也可以称为体积中值几何直径(VMGD))。该设备由HELOS衍射仪和RODOS干粉分散器(Sympatec,Inc.,Princeton,NJ)组成。RODOS分散器对颗粒样品施加剪切力，该剪切力由进入的压缩干燥空气的调节器压力(通常设定为1.0巴，最大孔口环压力)控制。可以改变压力设置以改变用于分散粉末的能量的量。例如，分散能量可以通过将调节器压力从0.2巴改变为4.0巴来调节。将粉末样品从微型刮刀分配到RODOS漏斗中。分散的颗粒行进穿过激光束，其中产生的衍射光图案(通常使用R1透镜)由一系列检测器收集。然后使用弗劳恩霍夫衍射模型(Fraunhofer diffraction model)将系综衍射图案转换为基于体积的粒度分布，该模型的基础是较小的颗粒以较大的角度衍射光。使用这种方法，分布的跨度也可以根据以下公式(Dv[90]-Dv[10)/Dv[50]确定。跨度值给出了粒度分布的多分散性的相对指示。
经由安德森级联撞击器获得的空气动力性能.使用Mk-II 1ACFM安德森级联撞击器(ACFM Andersen Cascade Impactor，Copley Scientific Limited,Nottingham,UK)(ACI)来评估从吸入器装置分散的粉末的空气动力学性质。该仪器由八级组成，所述八级基于惯性撞击分离气溶胶颗粒。在每级处，气溶胶流通过一组喷嘴并冲击相应的撞击板。具有足够小的惯性的颗粒将继续随气溶胶流进入下一级，而其余的颗粒将撞击板。在每个连续级处，气溶胶以更高的速度通过喷嘴，并且在空气动力学上较小的颗粒被收集在板上。在气溶胶通过最后一级后，过滤器收集其余的最小颗粒，称为“最终收集过滤器”。然后可以进行重量分析和/或化学分析以确定粒度分布。还利用短堆叠级联撞击器(也称为折叠式级联撞击器)来减少评价两个空气动力学粒度截切点的工作时间。使用这种折叠式级联撞击器，消除了建立细颗粒和粗颗粒级分所需的那些之外的各级。所用的撞击技术允许收集两个或八个单独的粉末级分。给胶囊(HPMC，3号；Capsugel Vcaps,Peapack,NJ)填充特定重量的粉末，并放置于手持式呼吸活化的干粉吸入器(DPI)装置，即高阻力RS01 DPI或超高阻力UHR2DPI(均由Plastiape,Osnago,Italy制造)中。将胶囊刺破，并通过级联撞击器抽吸粉末，该级联撞击器以60.0L/min的流速运行2.0s。在该流速下，对于八级，校准截止直径为8.6、6.5、4.4、3.3、2.0、1.1、0.5和0.3微米，并且对于与基于安德森级联撞击器的短堆叠级联撞击器一起使用的两级，截止直径为5.6微米和3.4微米。通过将过滤器放置于设备中并且确定冲击过滤器的粉末量(通过重量测量或化学测量，在HPLC上)来收集级分。
经由下一代撞击器获得的空气动力学性能.使用下一代撞击器(CopleyScientific Limited,Nottingham,UK)(NGI)来评估从吸入器装置分散的粉末的空气动力学性质。该仪器由七级组成，所述七级基于惯性撞击分离气溶胶颗粒，并且可以在各种空气流速下运行。在每级处，气溶胶流通过一组喷嘴并冲击相应的撞击表面。具有足够小的惯性的颗粒将继续随气溶胶流进入下一级，而其余的颗粒将撞击表面。在每个连续级处，气溶胶以更高的速度通过喷嘴，并且在空气动力学上较小的颗粒被收集在板上。在气溶胶通过最后一级后，微孔口收集器收集其余的最小颗粒。然后可以进行重量分析和/或化学分析以确定粒度分布。给胶囊(HPMC，3号；Capsugel Vcaps,Peapack,NJ)填充特定重量的粉末，并放置于手持式呼吸活化的干粉吸入器(DPI)装置，即高阻力RS01 DPI或超高阻力RS01 DPI(均由Plastiape,Osnago,Italy制造)中。将胶囊刺破，并通过级联撞击器抽吸粉末，该级联撞击器以指定的流速运行2.0升吸入空气。在指定的流速处，计算各级的截止直径。通过将润湿的过滤器放置于设备中并且确定冲击过滤器的粉末量(通过在HPLC上的化学测量)来收集级分。
细颗粒剂量.细颗粒剂量表示在特定粒度范围内的一种或多种治疗剂的质量，并且可以用于预测将达到呼吸道中的特定区域的质量。细颗粒剂量可以经由ACI或NGI以重量法或化学法测量。如果采用重量法测量，由于假设干颗粒是均质的，因此可以将每级和收集过滤器上的粉末的质量乘以制剂中的治疗剂的分数，以确定治疗剂的质量。如果采用化学法测量，则将来自每级或过滤器的粉末收集、分离，并且例如在HPLC上对该粉末进行分析，以确定治疗剂的含量。计算在指定流速下沉积于每级上的积累质量，并且对5.0微米直径颗粒所对应的积累质量进行内插。包含在一个或多个胶囊中、致动到撞击器的单剂量粉末的这种积累质量等于小于5.0微米的细颗粒剂量(FPD<5.0微米)。
质量中值空气动力学直径.质量中值空气动力学直径(MMAD)使用通过安德森级联撞击器(ACI)获得的信息来确定。计算每级的级截止直径下的积累质量，并且通过回收粉末剂量对该积累质量进行归一化。然后通过对包括第50个百分位数的级截止直径进行线性内插来计算粉末的MMAD。测量MMAD的可替代方法是使用下一代撞击器(NGI)。与ACI一样，MMAD通过以下方式计算：计算每级的级截止直径下的积累质量，并且通过回收粉末剂量对该积累质量进行归一化。然后通过对包括第50个百分位数的级截止直径进行线性内插来计算粉末的MMAD。
喷射的几何或容积直径.在粉末从干粉吸入器喷射后，粉末的体积中值直径(Dv50)(也可以称为体积中值几何直径(VMGD))经由Spraytec衍射仪(Malvern,Inc.)使用激光衍射技术来测定。将粉末填充到3号胶囊(Vcaps,Capsugel)中，并放置于基于胶囊的干粉吸入器(RS01 Model 7HR或UHR2,Plastiape,Italy)或DPI中，并将DPI密封于圆筒内。将圆筒连接至正压空气源，使稳定的空气流通过系统，空气流通过质量流速计测量，并且持续时间由计时器控制的螺管阀控制。使干粉吸入器的出口暴露于室压下，并使产生的气溶胶射流通过处于开台构型的衍射粒度分析仪(Spraytec)的激光器，然后被真空提取器捕获。使用螺管阀来启动通过系统的稳定空气流速。通过DPI抽吸的稳定空气流速通常为60L/min，持续一段设定的时间，通常为2秒。或者，通过DPI抽吸的空气流速有时以15L/min、20L/min或30L/min运行。所得的气溶胶的几何粒度分布根据在光电探测器上测量的散射图案，通过软件计算得出，其中样品通常在吸入持续期间以1000Hz采集。然后对吸入期间测量的Dv50、GSD、FPF<5.0m取平均值。
喷射剂量(ED)是指在发射或分散事件后离开合适的吸入器装置的治疗剂的质量。ED使用基于USP第601部分Aerosols,Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers,Delivered-Dose Uniformity,Sampling the Delivered Dose from Dry PowderInhalers,United States Pharmacopeia convention,Rockville,MD,第13次修订版,222-225,2007的方法来确定。使用RS01 HR吸入器(压降为4kPa，并且典型流速为60LPM)或UHR2RS01(压降为4kPa，并且典型流速为39LPM)来分散胶囊的内容物。喷射的粉末被收集在过滤器支架采样设备中的过滤器上。用合适的溶剂(诸如水)来冲洗采样设备，并且使用HPLC方法进行分析。对于重量分析，使用较短长度的过滤器支架采样设备来减少设备中的沉积，并且在前后对过滤器进行称量，以确定从DPI递送至过滤器的粉末的质量。然后根据递送粉末中的治疗剂的含量计算治疗剂的喷射剂量。喷射剂量可以被报告为从DPI递送的治疗剂的质量或为填充剂量的百分比。
热重分析：热重分析(TGA)使用Q500型或Discovery型热重分析仪(TAInstruments,New Castle,DE)来进行。将样品放置于开放的铝DSC盘或密封的铝DSC盘中，然后密封的铝DSC盘在测试前被自动冲开。自重由仪器预先记录。采用以下方法：以5.00℃/分钟从环境温度(约35℃)跃升至200℃。重量损失报告为温度的函数，温度最高达140℃。TGA可以计算干粉中的挥发性化合物的含量。当采用仅使用水或者使用水与挥发性溶剂组合的过程时，经由TGA获得的重量损失是水含量的良好估值。
X射线粉末衍射：制剂的结晶特性经由粉末X射线衍射(PXRD)来评估。使用1.5418A的Cu X射线管，在粉末X射线衍射仪(具有LINXEYE检测器的D8 Discover；BrukerCorporation,Billerica,MA或等同仪器)中分析20-30mg材料样品，数据积累时间为1.2秒/步，扫描范围为5至45°2θ，并且步长为0.02°2θ。
使用HPLC分析的DHE甲磺酸盐含量.针对DHE甲磺酸盐制剂的本体含量分析，已经开发出高效液相色谱(HPLC)方法，该方法采用反相C18柱与紫外(UV)检测器联用。将反相柱平衡至30℃，并且自动进样器设定为5℃。流动相A(3g/L 1-庚烷磺酸钠盐一水合物/水pH2.0)和流动相B(80％乙腈/20％流动相A)以60:40(A:B)至48:52(A:B)的比率在梯度洗脱中使用，整个运行时间为20分钟。检测在220nm处通过UV进行，并且进样体积为5μL。粉末中的DHE甲磺酸盐含量相对于标准曲线进行定量。
使用UPLC分析的DHE甲磺酸盐含量.针对DHE甲磺酸盐制剂的本体含量分析，已经开发出超高效液相色谱(UPLC)方法，该方法采用耦接至紫外(UV)检测器的反相C18色谱柱。将反相柱平衡至30℃，并且自动进样器设定为5℃。流动相A(水，用磷酸调节至pH 2.0)和流动相B(80％乙腈/20％流动相A)以65:35(A:B)至47:53(A:B)的比率在梯度洗脱中使用，整个运行时间为12分钟。检测在220nm处通过UV进行，并且进样体积为2μL。粉末中的DHE甲磺酸盐含量相对于标准曲线进行定量。
粒度减小.结晶活性剂的粒度分布可以使用本领域的技术人员熟悉的多种技术来调节，这些技术包括但不限于高压均质化、高剪切均质化、喷磨、针磨、微流化或湿磨(也称为球磨、珍珠磨或珠磨)。湿磨通常是优选的，因为它能够实现宽广的粒度分布，包括纳米(<1μm)粒度范围内的粒度分布。
使用低能量湿磨产生的粒度减小.一种减小活性剂的粒度的技术是经由低能量湿磨(也称为辊磨或罐磨)进行的。活性剂的悬浮液在反溶剂中制备，反溶剂可以是水或者其中活性剂明显不可溶的任何溶剂。然后将稳定剂(可以是但不限于非离子表面活性剂或两亲性聚合物)与碾磨介质一起添加至悬浮液，所述碾磨介质可以是但不限于具有高耐磨性且粒度范围为0.03至0.70毫米直径的球状物。然后使用罐磨机(US Stoneware,EastPalestine,OH USA)旋转含有悬浮液的容器，同时定期采样以评估粒度(LA-950,HORIBA,Kyoto,Japan)。当粒度显着减小时，或者当达到粒度最小值时，使悬浮液通过筛子过滤，以除去碾磨介质，并回收产物。
使用高能湿磨获得的粒度减小.另一种减小活性剂的粒度的技术是使用转子-定子或搅拌介质磨机通过高能湿磨进行。活性剂的悬浮液在反溶剂中制备，反溶剂可以是水或者其中活性剂明显不可溶的任何溶剂。然后将稳定剂(可以是但不限于非离子表面活性剂或两亲性聚合物)与碾磨介质一起添加至悬浮液，所述碾磨介质可以是但不限于具有高耐磨性且粒度范围为0.03至0.70毫米直径的球状物。然后将悬浮液装入磨机中，磨机可以以间歇或再循环模式运行。该过程由悬浮和在碾磨室内搅动碾磨介质组成，这增加了系统的能量输入并且加速了粒度减小过程。碾磨室和再循环容器带有护套并且被主动冷却，以避免产物温度升高。在该过程中控制悬浮液的搅动速率和再循环速率。定期采样以评估粒度(LA-950,HORIBA,Kyoto,Japan)。当粒度显着减小时，或者当达到粒度最小值时，使悬浮液从磨机中排出。
使用微流化获得的粒度减小.另一种减小活性剂的粒度分布的技术是经由微流化进行的。基于微流化机的加工是一种高剪切湿法加工单元操作，用于液体和固体的粒度减小。该单元可以被构造有各种交互室，这些交互室是具有特定孔口和通道设计的圆柱体模块，流体在高压下通过这些圆柱体模块以控制剪切速率。产物经由入口贮器进入单元，并且通过高压泵以高达400m/s的速度被迫进入固定几何形状的交互室。然后，如果需要，则将产物有效冷却，并收集于输出贮器中。可以根据需要重复该过程(例如多次“通过”)以实现粒度目标。活性剂的粒度经由激光衍射仪器(LA-950,HORIBA,Kyoto,Japan)定期监测。当粒度显着减小时，或者当达到粒度最小值时，从单元中回收悬浮液。
使用喷磨获得的粒度减小.另一种减小活性剂的粒度分布的技术是经由喷磨进行的。喷磨机利用流体能量(压缩空气或气体)在无移动部件的单个室中进行碾磨和分类。在高压空气的活化下，颗粒在浅碾磨室中加速至高速旋转。当颗粒彼此撞击时，它们的粒度减小。离心力将较大的颗粒保持在碾磨旋转区域中，直到它们达到所期望的细颗粒粒度。向心力将所期望的颗粒拉向静态分级器，其中它们在达到正确的粒度后，可以离开。最终粒度通过改变进料的速率和推进剂压力来控制。
用于喷雾干燥的液体原料制备.喷雾干燥均质的颗粒需要将所关注的成分溶解于溶液中或悬浮于均匀且稳定的悬浮液中。原料可以利用水或者水与其他可混溶溶剂(诸如醇或酮)的组合，在溶液情况下作为溶剂，或者在悬浮液情况下作为连续相。各种制剂的原料通过以下方式来制备：将可溶性组分溶解于所期望的一种或多种溶剂中，然后在混合的同时将表面活性剂稳定的含活性剂悬浮液分散于所得的溶液中，虽然该方法不限于该特定操作顺序。
使用Niro喷雾干燥器进行喷雾干燥.干粉利用Niro移动式小型喷雾干燥器(GEAProcess Engineering Inc.,Columbia,MD)通过喷雾干燥来产生，粉末从旋风分离器、产物过滤器或二者收集。液体进料的雾化使用来自Niro(GEA Process Engineering Inc.,Columbia,MD)的并流双流体喷嘴或Spraying Systems(Carol Stream,IL)具有气体盖67147和流体盖2850SS的1/4J双流体喷嘴来进行，虽然也可以使用其他双流体喷嘴设置。在一些实施方案中，双流体喷嘴可以处于内部混合设置或外部混合设置。其他雾化技术包括旋转雾化或压力喷嘴。在引入双流体之前立即使用齿轮泵(Cole-Parmer InstrumentCompany,Vernon Hills,IL)将液体进料直接进料至双流体喷嘴或静态混合器(CharlesRoss&Son Company,Hauppauge,NY)中。另一种液体进料技术包括从加压容器进料。可以使用氮气或空气作为干燥气体，前提条件是在使用之前空气中的水分被至少部分除去。加压氮气或空气可以用作进入双流体喷嘴的雾化气体进料。干燥气体入口温度的范围可以为70℃至300℃，并且出口温度范围可以为30℃至120℃，液体原料速率为10mL/min至100mL/min。供应双流体雾化器的气体可以根据喷嘴选择而变化，并且对于Niro并流双流体喷嘴，范围可以为5kg/hr至50kg/hr；或者对于Spraying Systems 1/4J双流体喷嘴，范围可以为30g/min至150g/min。雾化气体速率可以被设定为实现一定的气液质量比，这直接影响所产生的液滴粒度。干燥滚筒内的压力范围可以为+3“WC至-6“WC。喷雾干燥的粉末可以收集于旋风分离器出口处的容器中，收集于筒式或集尘室过滤器上，或者从旋风分离器以及筒式或集尘室过滤器二者收集。
使用Büchi喷雾干燥器进行喷雾干燥.干粉通过在Büchi B-290小型喷雾干燥器(Labortechnik AG,Flawil,Switzerland)上进行的喷雾干燥来制备，其中粉末从标准或高效旋风分离器收集。该系统使用空气或氮气作为干燥和雾化气体以开环(单程)模式运行。当使用空气运行时，该系统使用Büchi B-296除湿器来确保用于喷雾干燥的空气的温度和湿度稳定。当使用氮气运行时，使用加压氮气源。此外，调节系统的抽吸器以将系统压力维持在-2.0”水柱。液体进料的雾化采用直径为1.5mm的Büchi双流体喷嘴或具有0.5mm液体插入件的Schlick 970-0雾化器(Düsen-Schlick GmbH,Coburg,Germany)。过程气体的入口温度范围可以为100℃至220℃，并且出口温度范围可以为30℃至120℃，液体原料流速为3mL/min至10mL/min。双流体雾化气体范围为12至36g/min。抽吸器速率范围为50％至100％。
稳定性评估.将选定制剂的物理化学稳定性和气雾剂性能在2-8℃、25℃/60％ RH条件下进行评估，并且当材料数量允许时，则在40℃/75％ RH条件处进行评估，详情参见International Conference on Harmonisation(ICH)Q1指南。将稳定性样品储存于校准室(Darwin Chambers Company Models PH024和PH074,St.Louis.MO)中。将本体粉末样品称量至琥珀色玻璃小瓶中，在30％ RH下密封，并用二氧化硅干燥剂(2.0g，MultisorbTechnologies,Buffalo,NY)感应密封于铝袋(Drishield 3000,3M,St.Paul,MN)中。另外，为了评估胶囊中的制剂的稳定性，将目标质量的粉末在30％ RH或更低的条件下称量至3号HPMC胶囊(Capsugel Vcaps)中。然后将填充的胶囊等分至高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并用二氧化硅干燥剂感应密封于铝袋中。
振实密度.振实密度使用改进的USP方法来测量，该方法需要较少的粉末量，遵循USP<616>，但不同的是使用1.5cc微量离心管(Eppendorf AG,Hamburg,Germany)或具有聚乙烯盖(Kimble Chase,Vineland,NJ)(盖盖住两端并将粉末保持在移液管部分内)的一次性血清学聚苯乙烯微量移液器的0.3cc部分(Grenier Bio-One,Monroe,NC)。本领域的技术人员已知的用于测量振实密度的仪器包括但不限于双平台微处理器控制的振实密度测试仪(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester，Vankel,Cary,NC)或SOTAX振实密度测试仪TD1型(SOTAX Tap Density Tester model TD1，Horsham,PA)。振实密度是包合质量密度的标准度量。各向同性颗粒的包合质量密度被定义为颗粒的质量除以可以将该颗粒包封在内的最小球体包合体积。
堆积密度.在振实密度测量之前，通过将粉末的重量除以粉末的体积来估算堆积密度，如使用体积测量装置所估算。
胶囊喷射的粉末质量.通过使用从aPSD测试获得的信息或由Spraytec喷射的几何直径，采用分析法或重量分析法来确定粉末的喷射性质的度量。对于CEPM的分析测定，喷射后胶囊中剩余的DHE的量通过以下方式来评估：将整个胶囊溶解于已知数量的溶剂中，并且通过分析法确定胶囊保留量，然后从标称剂量减去该值。对于CEPM的重量测定，在运行开始时记录填充的胶囊重量，并且在运行完成后记录最终胶囊重量。重量之差代表从胶囊中喷射的粉末的量(CEPM或胶囊喷射的粉末质量)。CEPM以粉末的质量或百分比报告，其通过以下方式计算：将从胶囊中喷射的粉末的量除以胶囊中的总初始颗粒质量。
实施例1.无定形DHE的干粉制剂.
A.粉末制备.
制备原料溶液并将该溶液用于制造干粉，该干粉由无定形DHE甲磺酸盐、阳离子盐和各种其他赋形剂组成。以干重计，目标载药量为1.5％至10％ DHE甲磺酸盐(无定形)。用于喷雾干燥颗粒的原料溶液如下制备。将所需量的水和乙醇称量至合适尺寸的容器中。将API和赋形剂添加至溶剂中，并搅拌溶液直到肉眼观察到澄清。然后将原料喷雾干燥。在喷雾干燥的同时搅拌原料。表2列出了用于制备干粉的原料的组分。
表2：制剂I、II和V-XVI的原料组合物
制剂I、II和V的干粉从这些原料通过以下方式制造：在Niro Mobile Minor(GEANiro,Copenhagen Denmark)上进行喷雾干燥并且进行袋式过滤器粉末收集。该系统使用氮气作为干燥和雾化气体以开环(单程)模式运行。液体进料的雾化采用具有5.0mm盖和1.0mm液体吸头的Niro双流体喷嘴。调节系统的鼓风机以将系统压力维持在-2.0”水柱。
遵循以下喷雾干燥条件以在Niro Mobile Minor上制造干粉。对于制剂I和II，液体原料固体浓度为3.0重量％，过程气体入口温度为约165℃至约180℃，过程气体出口温度为70℃，干燥气体流速为80.0kg/hr，雾化气体流速为250g/min，和液体原料流速为50.0mL/min。对于制剂V，液体原料固体浓度为3.0重量％，过程气体入口温度为约155℃至约170℃，过程气体出口温度为70℃，干燥气体流速为80.0kg/hr，雾化气体流速为175g/min，并且液体原料流速为50.0mL/min。所得的干粉制剂报告于表3中。
制剂VI-XVI的干粉从这些原料通过以下方式制造：在Büchi B-290小型喷雾干燥器(Labortechnik AG,Flawil,Switzerland)上进行喷雾干燥并且进行旋风分离器粉末收集。该系统使用氮气作为干燥和雾化气体以开环(单程)模式运行。液体进料的雾化采用Schlick970-1喷嘴。调节系统的抽吸器以将系统压力维持在-2.0”水柱。
遵循以下喷雾干燥条件以在Büchi B-290上制造干粉。液体原料固体浓度为3.0重量％，过程气体入口温度为约140℃至165℃，过程气体出口温度为70℃，干燥气体流速为18.0kg/hr，雾化气体流速为30g/min，并且液体原料流速为6.0mL/min。所得的干粉制剂报告于表2中。
表3：无定形DHE干粉组合物，以干重计
B.粉末表征.
制剂的本体粒度特征可见于表4中。1巴/4巴分散性比率为<1.5表示所有制剂都相对独立于分散能量，这是所期望的特征，其允许在一定范围的分散能量内实现类似的颗粒分散。
表4：本体粒度
制剂I、II和V-XVI的空气动力学粒度和细颗粒剂量报告于表5中。对于所有制剂，<5μm的MMAD值和高细颗粒剂量值(相对于标称剂量)表明，预计大比例的剂量将沉积于中央气道和传导气道中，这表明这些制剂适合于吸入。
表5：制剂I、II和V-XVI的空气动力学粒度。
制剂I、II和V-XIV的重量损失经由TGA测量，并且其报告于表6中。
表6：经由TGA获得的制剂I、II和V-XVI的重量损失
制剂 通过TGA获得的重量损失(％)
I 0.858
II 0.775
V 0.608
VI 0.426
VII 0.693
VIII 0.710
IX 0.702
X 0.479
XI 0.595
XII 0.402
XIII 0.539
XIV 0.499
XV 0.628
XVI 0.624
制剂I、II和V-XIV的DHE甲磺酸盐含量提供于表7中。
表7：制剂I、II和V-XIV的DHE含量
评估制剂I、II和V的堆积密度值，并且结果分别为0.21g/cc、0.10g/cc和0.32g/cc。
评估制剂I、II和V的振实密度值，并且结果分别为0.40g/cc、0.26g/cc和0.73g/cc。
实施例2.纳米晶DHE的干粉制剂
A.粉末制备.
纳米晶DHE甲磺酸盐通过将50.0g DHE甲磺酸盐(Olon，批号18009GR40S)在440.0g水中与5.00g硫酸钠(Millipore，批号F2099145 019)和5.01g聚山梨醇酯80(Sigma-Aldrich，批号BCCB9820)混配来制备。在所有DHE甲磺酸盐悬浮后，制剂使用560.3g0.2mm氧化钇稳定的氧化锆碾磨介质(Netzsch，批号2006356)在Netzsch MiniCer上进行处理。磨机速度被设定为3000rpm，悬浮泵速度被设定为216rpm，并且冷却器温度为5℃。在启动后，磨机速度降至2000rpm，并且悬浮泵速度降至100rpm。总运行时间为35分钟。碾磨悬浮液的最终中值粒度(Dv(50))为271nm。
喷磨的DHE甲磺酸盐通过将27.54g DHE甲磺酸盐(Olon批号18009GR40S)以4.5的进料器设置(相当于大约1g/min的进料速率)进料至喷磨机(Sturtevant 2英寸认证微粉磨机)中来制备。磨机的进料压力被设定为70psig，并且碾磨压力被设定为45psig。喷磨的DHE甲磺酸盐的最终中值粒度(Dv(50))为1.52μm。
制备原料溶液并将该溶液用于制造干粉，该干粉由结晶DHE甲磺酸盐、聚山梨醇酯80、硫酸钠和其他附加赋形剂组成。以干重计，目标载药量为10重量％DHE甲磺酸盐。制剂III采用纳米晶DHE甲磺酸盐，并且制剂IV采用微晶(经由喷磨)DHE甲磺酸盐。用于喷雾干燥颗粒的原料溶液如下制备。将所需数量的水称量至合适尺寸的容器中。将赋形剂添加至水中，并搅拌溶液直到肉眼观察到澄清。然后将含DHE的悬浮液或结晶DHE添加至赋形剂溶液中，并搅拌直到肉眼观察到均匀。然后将原料喷雾干燥。在喷雾干燥的同时搅拌原料。表8列出了用于制备干粉的原料的组分。
表8：制剂III和IV的原料组成
制剂III和IV的干粉从这些原料通过以下方式制造：在Niro Mobile Minor(GEANiro,Copenhagen Denmark)上进行喷雾干燥并且进行袋式过滤器粉末收集。该系统使用氮气作为干燥和雾化气体以开环(单程)模式运行。液体进料的雾化采用具有5.0mm盖和1.0mm液体吸头的Niro双流体喷嘴。调节系统的鼓风机以将系统压力维持在-2.0”水柱。
遵循以下喷雾干燥条件以制造干粉。对于制剂III和IV，液体原料固体浓度为3.0％，过程气体入口温度为约176℃至183℃，过程气体出口温度为65℃，干燥气体流速为80.0kg/hr，雾化气体流速为365g/min，并且液体原料流速为50.0mL/min。所得的干粉制剂报告于表9中。
表9：结晶DHE干粉组合物，以干重计
B.粉末表征.
制剂的本体粒度特征可见于表10中。1巴/4巴分散性比率为<1.5表示所有制剂都相对独立于分散能量，这是所期望的特征，允许在一定范围的分散能量内实现类似的颗粒分散。
表10：制剂III和IV的本体粒度
制剂III和IV的空气动力学粒度数据提供于表11中。对于所有制剂，<5μm的MMAD值和高细颗粒剂量值(相对于标称剂量)表明，预计大比例的剂量将沉积于中央气道和传导气道中，这表明这些制剂适合于吸入。
表11：制剂III和IV的空气动力学粒度数据
制剂III和IV的重量损失经由TGA测量，并且结果分别为1.073％和0.995％。
制剂III和IV的DHE甲磺酸盐含量经由UPLC测量，并且分别为10.10％和9.80％。
评估制剂III和IV的堆积密度值，并且结果分别为0.21g/cc和0.24g/cc。
评估制剂III和IV的振实密度值，并且结果分别为0.52g/cc和0.54g/cc。
实施例3.在干粉制剂I-IV之后的DHE的药代动力学特征
使用以下方案来评估在犬模型中施用制剂I-IV后DHE的药代动力学特征。根据表12，在第1、6和12天，将单剂量吸入的干粉制剂以250、400和600μg/kg的目标剂量施用给雄性比格(Beagle)犬持续30分钟。
表12.药代动力学研究的组名称和剂量水平。
a目标气溶胶浓度根据10kg的估算体重来计算；b目标剂量水平和气溶胶浓度以二氢麦角胺(DHE)的百分比列出，在特定测试项目制剂中为10％(w/w)；c目标剂量水平和气溶胶浓度以二氢麦角胺(DHE)的百分比列出，其在特定测试项目制剂中为5％(w/w)。
在预定治疗之间以较高剂量水平开始给药之前，所有动物有至少96小时的观察/清除期。在给药前、第1、6和12天暴露开始后0.5(±2分钟)、1、1.25、1.5、2.5、4.5、8.5、12.5和24.5小时从每只犬收集一系列10份血液样品(每份大约1mL)。为此，通过静脉穿刺对每只犬进行采血，并将样品收集至含有抗凝剂K3EDTA的试管中。将试管放置于湿冰上等待处理。在采集后，在采集的2小时内对血液样品进行血浆处理。将样品离心(1000g，10分钟，在大约4℃处)，并将所得的血浆等分为两份并冷冻储存(≤-60℃)，然后进行生物分析。
浓度随时间推移的曲线与该药代动力学研究中获得的测量值相关，提供于图1-4中。针对制剂I-IV的每个剂量水平获得的药代动力学参数也列于表13中。为了进行比较，根据在类似的犬模型中获得的公布药代动力学数据，对MAP0004的类似的药代动力学数据集进行建模(Armer,T.A.等人,Toxicologic Pathology(2011)39(3):544-552)。针对MAP0004建模的血浆浓度随时间推移的曲线如图5所示，并且针对MAP0004建模的药代动力学参数包括于表13中。
与结晶DHE制剂III和IV相比，在每个剂量水平处，无定形DHE制剂I和II的施用产生相对较短的t1/2，尤其是在最高目标剂量水平处。通过观察图1和2(无定形DHE干粉)中所示的剂量浓度曲线相对于图3和4(结晶DHE干粉)的差异，可以看出该趋势是明显的。类似地，相对于含结晶DHE的干粉制剂而言，含无定形DHE的干粉产生较低的AUC(例如，AUClast)。这些数据表明，施用含无定形DHE的干粉制剂可以实现与含DHE的结晶干粉制剂相对相同的Cmax和Tmax，实现等同的治疗效果，同时减少药物暴露，预计将降低副作用的发生率和/或减少副作用的严重性。
出乎意料的是，据发现，通过吸入施用干粉制剂I-IV后，在犬中获得的药代动力学特征与在犬中获得的针对吸入MAP0004建模的药代动力学数据基本上相似。因此，预计本发明公开的干粉制剂在通过吸入施用给人时将具有与MAP0004基本上相同的药代动力学特征(关于通过吸入进行的MAP0004的人体药代动力学研究，参见，例如，Shrewsbury,S.B.等人,Headache(2008)48:355-367)。关于用于预测药代动力学参数的建模数据的更多细节提供于实施例5中。
表13.制剂I-IV和MAP0004的二氢麦角胺在犬中的药代动力学参数
F＝制剂编号；*基于建模的MAP0004数据；a剂量归一化(DN)的Cmax表示为(ng/mL)/(μg/kg)；b所有剂量归一化(DN)的AUC值均表示为(ng.h/mL)/(μg/kg)。
实施例4.在大鼠模型中进行的干粉制剂V的毒理学测定法
根据以下方案测试制剂V的毒理学测定法。将252只Sprague-Dawley大鼠(126只雄性，126只雌性)分为5组，以接受对照(空气或安慰剂)或制剂V的连续14天吸入(30分钟/天)。第1组和第2组是对照组，其接受空气(第1组)或安慰剂(不含DHE的干粉；第2组)。第3-5组是低剂量、中剂量和高剂量组，分别以299、438或645μg/kg/天的实现递送剂量水平接受制剂V。
使用显微病理学来检查大鼠的鼻腔、鼻咽、喉和肺。所有变化都是局灶性和局部性的，并且在恢复期后消失或减少，并且被认为是非不良的。未观察到大鼠体重、食物消耗、检眼镜检查、临床化学、血液学、凝血或尿液分析的变化。在整个研究中均未出现死亡。大鼠的非不良临床体征包括流涎、皮毛湿润或染色、皮肤和/或眼睛变色以及通常仅在给药后持续1至2小时的立毛。未观察到大鼠器官重量的变化。
总之，根据本研究中观察到的毒理学参数，无可见不良作用水平(NOAEL)被认为是在通过制剂V的连续14天吸入治疗时大鼠实现的总DHE递送剂量水平645μg/kg/天(高剂量)。
实施例5.在犬模型中进行的14天药代动力学和毒理学研究
使用以下方案，在犬模型中对可吸入DHE干粉的药代动力学进行为期十四天的评估。通过吸入将测试和安慰剂对照项施用给比格犬，每天一次，每天吸入30分钟的时间段，连续14天。该研究涉及50只比格犬(25只雄性，25只雌性)，这些比格犬分为五组，包括两个对照组：第1组(空气)和第2组(不含DHE甲磺酸盐的干粉安慰剂)；和三个治疗组：第3组(低剂量的制剂V；265μg/kg的实现剂量水平)、第4组(中剂量的制剂V；423μg/kg的实现剂量水平)和第5组(高剂量的制剂V；705μg/kg的实现剂量水平)。
在研究的第1天和第14天记录的药代动力学数据提供于下表14中，并且对应的血浆DHE浓度-时间曲线分别提供于图6和7中。Cmax在第1天和第14天暴露后立即记录。在第1天和第14天，观察到DHE的快速清除，如以下所示：第1天和第14天的AUC0-4h与AUC0-24h相比大于80％，第1天和第14天的AUC0-8h与AUC0-24h相比大于95％，并且在第1天和第14天8小时后DHE通常低于定量限。在研究中未观察到积累，在最高剂量处的积累比率(AR)不大于1.5可以证实这一点。
表14.来自14天犬研究的药代动力学数据。
ADL＝实现的剂量水平(μg/kg)；AR＝积累比率(AUC)(第14天/第1天)。
在犬中未观察到体重、食物消耗、检眼镜检查、临床化学、血液学、凝血或尿液分析的变化。此外，未观察到对犬的呼吸或心电图参数的影响。临床体征仅限于流涎、干呕、呕吐和震颤，这些体征仅在给药期间和给药后的短时间内观察到，到晚上检查动物时完全消退。在14天给药期期间，犬的呕吐趋于减轻。这些影响被认为是剂量限制的，但是不被认为是不良的，并且剂量未增加主要是出于动物福利的原因，以避免犬呕吐到用于研究的呼吸设备中，这可能导致潜在的吸气。在施用给犬的任何剂量下均未观察到器官重量的变化或任何显微病理学发现。无可见不良作用水平(NOAEL)为705μg/kg/天。
然后将药代动力学数据与在犬(Armer等人,Toxicology Pathology(2011)39(3):544-552)和人(Shrewsbury等人,Headache(2008)48(3):355-367)中从MAP0004吸入DHE制剂的公布药代动力学获得的建模数据集进行比较。在DHE的静脉内制剂(D.H.E.)施用后，对DHE在人中的药代动力学进行比较，提供于Shrewsbury等人2008(同上)中。将在犬中从制剂V的14天药代动力学研究获得的数据，与MAP0004在犬中的建模数据进行比较，其显示制剂V的AUC相当，而Cmax则略高。
不希望受任何特定理论的束缚，据信，相对于基于结晶DHE的组合物(例如，MAP0004)而言，施用包含无定形DHE甲磺酸盐的本文公开的可吸入干粉(例如，制剂V)可以实现更高的Cmax，因为与结晶DHE制剂相比，无定形DHE可以在肺中更迅速地溶解，更迅速地进入血流。因此，使用本文公开的包含无定形DHE的干粉，与其他DHE制剂相比，可以实现相对更高的Cmax，这可以更迅速且显着地缓解受试者的偏头痛、头痛或症状。本文公开的干粉的另一个优点是，Tmax更快速(Cmax在暴露后立即观察到)，并且Cmax处于实现偏头痛、头痛或其症状缓解的最佳水平内，与在静脉内DHE施用后观察到的Cmax相比，仍然相对较低。使用本文公开的干粉产生的这种Cmax的钝化可以使(DHE的静脉内施用通常经历的)不期望的副作用(诸如呕吐)的发生率低得多，或者完全避免这些副作用。与MAP0004和静脉内制剂(DHE45)相比，在犬中使用制剂V收集的数据的比较汇总于下表15中。
表15.犬用制剂V、MAP0004犬和人给药、DHE45人给药的比较
DN＝剂量归一化(通过暴露/实现剂量来计算)。MAP0004犬数据根据Armer等人2011(同上)进行建模。根据Shrewsbury等人2008(同上)，MAP0004临床剂量(人)表示为细颗粒剂量(FPD)(标称剂量的约44％)。
数据建模
由于人和犬的各个制剂的剂量归一化数据是一致的，因此在犬中施用DHE获得的药代动力学数据可以用于准确预测人的临床暴露。例如，使用MAP0004犬暴露数据来预测人暴露具有良好的准确性，通过预测的人暴露数据与MAP0004的公布人暴露数据的比较证实了这一点(参见，例如，Shrewsbury等人(2008))。预测的临床暴露通过将MAP0004细颗粒剂量(FPD)(临床剂量)乘以剂量归一化的犬暴露来计算。在该FPD下的预测的临床暴露的计算准确性在15％-20％内。用于确认该方法的建模和缩放的概述提供于下表16中。
表16.预测的临床暴露(根据在犬中MAP0004的公布药代动力学数据进行建模)与1.32和0.88mg剂量的MAP0004的公布临床暴露的比较。
1数据来自Armer等人(2011)；2数据来自Shrewsbury等人(2008)。
基于根据犬模型获得的数据对人临床暴露进行建模的能力，可以对施用制剂V的临床暴露进行建模。具体而言，使用从上文所述的犬用制剂V的药代动力学研究获得的数据，以基于标称剂量和细颗粒剂量的剂量归一化暴露来预测制剂V的临床暴露。预测的临床暴露提供于下表17中。
表17.使用犬的PK数据来预测制剂V(标称剂量和FPD)的人PK(Cmax和AUC0-inf)
使用制剂V在犬中的DN Cmax和AUC0-INF，即6.74ng/mL和10.21ng*h/mL进行计算。1FPD假设最大值为标称剂量的60％。
不希望受理论的束缚，据信，在前2小时内的AUC最能预测暴露的目标治疗窗口的功效，就Cmax而言，在1ng/mL和13ng/mL之间，并且目标AUC0-INF不超过大约12ng*h/mL。如本文提供的数据所展示，本文公开的干粉制剂可以有效地实现这些最佳参数。
总之，制剂V在犬中具有良好的耐受性，并且在任何剂量下均未出现显微病理学发现。全身暴露非常迅速(Tmax在暴露后立即发生)，清除迅速(>80％的AUC发生在给药后前4小时内，并且>95％发生在给药后前8小时内，这与报告的基于前2小时暴露的功效确定非常一致)。对于给定递送剂量，在犬中施用制剂V产生的暴露与在犬中施用MAP0004所报告非常相似。因此，可以基于在犬中获得的药代动力学数据来确定本文公开的制剂V和其他干粉制剂的人暴露预测。这些预测的临床暴露表明，制剂V在所有目标剂量下均对人有效且耐受性良好。
本说明书中引用的专利、专利申请、专利公布和公开文章中的每篇的内容均以引用的方式整体并入本文。

Claims (42)

1.一种干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含二氢麦角胺(DHE)或其盐、水合物或多晶型物；一价金属阳离子盐；以及一种或多种赋形剂。
2.如权利要求1所述的干粉，其中所述DHE或其盐、水合物或多晶型物以按所述干颗粒的重量计在约1％和约30％之间(例如，按重量计在约1％和约20％之间，例如，按重量计在约1％和约15％之间)的量存在。
3.如权利要求1或2所述的干粉，其中所述干粉包含第一赋形剂和第二赋形剂，并且所述DHE或其盐、水合物或多晶型物以按重量计在约1％和约30％之间(例如，在约1％和约15％之间，例如，约3％或10％)的量存在；所述一价金属阳离子盐以按重量计在约2％和约25％之间(例如，在约6％和约12％之间，例如，约9.0％或9.7％)的量存在；所述第一赋形剂以按重量计在约35％和约75％之间(例如，按重量计在约55％和约75％之间，例如，约63.0％或67.9％)的量存在；并且所述第二赋形剂以按重量计在约12％和约25％之间(例如，在约16％和约22％之间，例如，约18.0％或19.4％)的量存在，其中所有百分比均为按干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
4.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述DHE或其盐、水合物或多晶型物包括DHE甲磺酸盐。
5.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述一价金属阳离子盐包括钠盐、钾盐或锂盐(例如，氯化钠或硫酸钠)。
6.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述一种或多种赋形剂包括糖、糖醇、寡糖、氨基酸或其组合(例如，甘露糖醇、亮氨酸或其组合)。
7.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中所述DHE甲磺酸盐以按重量计在约1％和约30％之间(例如，在约1％和约20％之间)的量存在；所述氯化钠以按重量计在约2％和约25％之间(例如，在约5％和约15％之间)的量存在；所述甘露糖醇以按重量计在约35％和约75％之间(例如，在约45％和约75％之间)的量存在；并且所述亮氨酸以按重量计在约5％和约35％之间(例如，在约10％和约30％之间)的量存在；其中所有百分比均为按干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
8.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇，其中所述DHE甲磺酸盐以按重量计约1％至约15％(例如，3％或10％)的量存在；所述氯化钠以按重量计约4％至约14％(例如，约9.0％或9.7％)的量存在；所述甘露糖醇以按重量计约55％至约75％(例如，约63.0％或67.9％)的量存在；和所述亮氨酸以按重量计约12％至约25％(例如，约18％或19.4％)的量存在；其中所有百分比均为以干重计的重量百分比并且所述可吸入干颗粒的所有组分总计为100％。
9.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述DHE或其盐、水合物或多晶型物是无定形的。
10.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述DHE或其盐、水合物或多晶型物是结晶的。
11.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中将有效量的所述干粉施用给有需要的受试者致使DHE的峰值血浆浓度(Cmax)在约1000pg/mL和13,000pg/mL之间，例如，在约2000pg/mL和约12,000pg/mL之间、在约2000pg/mL和约8,000pg/mL之间、在约2000pg/mL和约6000pg/mL之间、在约3,000pg/mL和约4,000pg/mL之间、在约6,000pg/mL和约7,000pg/mL之间或者在约10,000pg/mL和约11,000pg/mL之间。
12.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中将有效量的所述干粉施用给有需要的受试者致使DHE的Cmax在约3000pg/mL和约5000pg/mL之间。
13.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中将有效量的所述干粉施用给有需要的受试者致使达到DHE的峰值血浆浓度的时间(Tmax)少于约20分钟(例如，约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟、约1分钟或更短)。
14.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中将有效量的所述干粉施用给有需要的受试者致使DHE的消除半衰期(t1/2)在约6小时和约14小时之间(例如，在约8小时和约12小时之间)。
15.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中将有效量的所述干粉施用给有需要的受试者致使AUC0-inf在约2000pg*h/mL和约20,000pg*h/mL之间，例如，在约4000pg*h/mL和约16,000pg*h/mL之间、在约5000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间、在约7000pg*h/mL和约9000pg*h/mL之间、在约3000pg*h/mL和约4000pg*h/mL之间、在约6000pg*h/mL和约7000pg*h/mL之间或者在约9000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间。
16.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中将有效量的所述干粉施用给有需要的受试者致使AUC0-48h在约4500pg*h/mL和约9500pg*h/mL之间。
17.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述干粉由可吸入干颗粒组成，所述可吸入干颗粒包含DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇。
18.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒由DHE甲磺酸盐、氯化钠、亮氨酸(例如，L-亮氨酸)和甘露糖醇组成。
19.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒具有的体积中值几何直径(VMGD)为约10微米或更小(例如，约5微米或更小)。
20.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒具有的分散性比率(1巴/4巴)小于约1.5，如通过激光衍射(RODOS/HELOS系统)所测量。
21.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干粉具有的(i)小于5.6微米的细颗粒分数(FPF)为至少45％；(ii)小于3.4微米的FPF为至少30％；或小于5.0微米的FPF为至少45％。
22.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述干粉具有的质量中值空气动力学直径(MMAD)在约1微米和约5微米之间。
23.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒具有的振实密度在约0.1g/cm和1.0g/cm之间。
24.如前述权利要求中任一项所述的干粉，其中所述可吸入干颗粒具有的振实密度在约0.2g/cm和1.0g/cm之间。
25.一种用于治疗偏头痛或其症状的方法，其包括经由吸入将有效量的如前述权利要求中任一项所述的干粉施用给有需要的受试者。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述干粉经由口腔吸入施用给所述受试者。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中由所述DHE或其盐、水合物或多晶型物导致的副作用(例如，呕吐)的发生率或严重性相对于在静脉内施用有效量的DHE后的所述副作用的发生率或严重性降低。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述干粉在偏头痛期间的任何时间点(例如，在偏头痛的前驱症状、先兆、头痛或后期症状期期间)施用给所述受试者。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述偏头痛的治疗包括一种或多种偏头痛症状(例如，疼痛、恶心、恐音症或畏光症)的缓解。
30.如权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述偏头痛或其症状的缓解在施用所述干粉后30分钟或更短的时间内实现。
31.如权利要求25-30中任一项所述的方法，其中在施用所述干粉后所述受试者体内的DHE的Cmax在约1000pg/mL和13,000pg/mL之间，例如，在约2000pg/mL和约12,000pg/mL之间、在约2000pg/mL和约8,000pg/mL之间、在约2000pg/mL和约6000pg/mL之间、在约3,000pg/mL和约4,000pg/mL之间、在约6,000pg/mL和约7,000pg/mL之间或者在约10,000pg/mL和约11,000pg/mL之间。
32.如权利要求25-31中任一项所述的方法，其中在施用所述干粉后所述受试者体内的DHE的所述Cmax在约3000pg/mL和约5000pg/mL之间。
33.如权利要求25-32中任一项所述的方法，其中在施用所述干粉后所述受试者体内的DHE的Tmax少于约20分钟(例如，约15分钟、约12分钟、约10分钟、约8分钟、约6分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟、约1分钟或更短)。
34.如权利要求25-33中任一项的方法，其中在施用所述干粉后所述受试者体内的DHE的消除半衰期(t1/2)在约6小时和约14小时之间(例如，在约8小时和约12小时之间)。
35.如权利要求25-34中任一项所述的方法，其中将所述干粉施用给所述受试者致使AUC0-inf在约2000pg*h/mL和约20,000pg*h/mL之间，例如，在约4000pg*h/mL和约16,000pg*h/mL之间、在约5000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间、在约7000pg*h/mL和约9000pg*h/mL之间、在约3000pg*h/mL和约4000pg*h/mL之间、在约6000pg*h/mL和约7000pg*h/mL之间或者在约9000pg*h/mL和约10,000pg*h/mL之间。
36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中将所述干粉施用给所述受试者致使AUC0-48h在约4500pg*h/mL和约9500pg*h/mL之间。
37.如权利要求25-36中任一项所述的方法，其中将总剂量在约0.5mg至约2.0mg之间(例如，在约0.7mg至约1.5mg之间，例如，约1.0mg)的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)施用给所述受试者。
38.一种容纳器，其包含如权利要求1-24中任一项所述的干粉。
39.如权利要求38所述的容纳器，其中所述容纳器含有约20mg或更少的所述干粉(例如，在约1mg和约20mg之间、在约1mg和约10mg之间、在约2mg和约8mg之间或者在约4mg和约6mg之间的所述干粉)。
40.如权利要求38或39所述的容纳器，其中所述容纳器含有标称剂量在约100μg和约2000μg之间(例如，在约100μg和约1500μg之间、在约100μg和约1000μg之间、在约500μg和约2000μg之间或者在约500μg和约1500μg之间，例如，约150μg、约500μg、约1000μg或约1500μg)的DHE或其盐、水合物或多晶型物(例如，DHE甲磺酸盐)。
41.一种干粉吸入器(DPI)，其含有如权利要求1-24中任一项所述的干粉。
42.如权利要求41所述的DPI，其中所述DPI是被动式DPI(例如，被动式基于胶囊的DPI、被动式基于泡罩的DPI或被动式基于贮库的DPI)。
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