JP2003507411A - 噴霧乾燥大多孔性粒子製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルボン酸またはその塩とリン脂質と二価塩と水性−有機溶媒などの溶媒とを含むコロイド溶液から、噴霧乾燥により、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子を形成する。また、前記コロイド溶液は、治療薬、予防薬または診断薬を含みうる。好ましいカルボン酸は、少なくとも２つのカルボキシル基を含む。好ましいリン脂質としては、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せが挙げられる。前記粒子は、肺への送達に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願 本出願は、その全教示が参照により本明細書に組み込まれる、１９９９年８月
２５日に提出された米国仮出願第６０／１５０，６６２号の恩恵を主張する。

【０００２】 発明の背景 治療薬を気道に送達するためのエーロゾルは、例えば、Ａｄｊｅｉ，Ａ．とＧ
ａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，７：５６５〜５６９（１９９０）；並
びにＺａｎｅｎ，Ｐ．とＬａｍｍ，Ｊ．−Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１
１４：１１１〜１１５（１９９５）に述べられている。気道は、中咽頭と喉頭と
を含む上気道と、その後に気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下
気道とを包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。その後、末端
細気管支は、最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る呼吸細気管支に分
かれる。Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６：２７３〜３１３（１９９０）
におけるＧｏｎｄａ，Ｉ．「気道への治療および診断薬の送達のためのエーロゾ
ル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐ
ｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）」。深肺または肺胞は、全身薬物送達のための吸
入治療エーロゾルの主要標的である。

【０００３】 吸入エーロゾルは、喘息および嚢胞性線維症などの局所肺疾患の治療のために
使用されており（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，
１４０：１３１７〜１３２４（１９８９））、ペプチドおよびタンパク質の全身
送達の潜在的可能性も有している（ＰａｔｔｏｎおよびＰｌａｔｚ，Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１７９〜１９６（
１９９２））。しかし、肺薬物送達戦略は、高分子の送達に関する多くの難点も
存在している；該難点としては、エーロゾル化の際のタンパク質の変性、咽頭腔
における吸入薬剤の過度の損失（しばしば８０％を超える）、沈着部位の制御が
困難であること、呼吸パターンの変動性による治療結果の再現性の欠如、潜在的
に局所毒性作用をもたらす可能性がある迅速すぎる薬剤の吸収が頻繁に起こるこ
と、肺マクロファージによる食作用などが挙げられる。

【０００４】 吸入治療の効率を改善するための治療用エーロゾル吸入器の設計に多大の努力
が払われている。Ｔｉｍｓｉｎａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０１：１〜
１３（１９９５）；並びにＴａｎｓｅｙ，ＩＰ．，Ｓｐｒａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ
．Ｍａｒｋｅｔ，４：２６〜２９（１９９４）。また、特に、吸入治療の効率を
大きく低下させる現象である粒子凝集を回避する必要性に関して、乾燥粉末エー
ロゾル表面テクスチャーの設計にも関心が払われている。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ
．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．およびＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏ
ｌ Ｓｃｉ．，２７：７６９〜７８３（１９９６）。大きい粒子径の乾燥粉末製
剤（「ＤＰＦ」）は、低い凝集性（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ ５８：１〜１０（１９８９）、容易なエーロゾル適用、および
潜在的に低い食作用などの流動特性を改善している。Ｒｕｄｔ，Ｓ．とＲ．Ｈ．
Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２２：２６３〜２
７２（１９９２）；Ｔａｂａｔａ，Ｙ．とＩｋａｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａ
ｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２２：８３７〜８５８（１９８８）。吸入治療用の乾燥粉末
エーロゾルは、一般に、主として５μｍ未満の範囲の平均幾何学的直径で製造さ
れる。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３：１０１〜１０５（１９９２）；並びにＧｏｎｄａ，Ｉ．
「エーロゾル送達における物理−化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｔｏ
ｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１
より、Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．とＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編集、Ｍｅｄｐｈａ
ｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐ
．９５〜１１５，１９９２。大きな「担体」粒子（薬剤を含まない）は、治療用
エーロゾルと共に同時送達され、数ある恩恵の中でも特に、効率的なエーロゾル
化を実現するのを助ける。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．
とＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２７：７６９〜７８
３（１９９６）。

【０００５】 ヒトの肺は、数分から数時間の期間にわたって、加水分解的に分解される沈着
したエーロゾルを除去することまたは速やかに分解することができる。上気道に
おいては、線毛上皮が、粒子を気道から口腔へと一掃する「粘膜毛様体エスカレ
ーター」に寄与する。Ｐａｖｉａ，Ｄ．「肺粘膜毛様体クリアランス（Ｌｕｎｇ
Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ）」Ａｅｒｏｓｏｌｓ ａｎｄ
ｔｈｅ Ｌｕｎｇより、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌ Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｗ．とＰａｖｉａ，Ｄ．編集、Ｂｕｔ
ｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８４。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．Ｒｅ
ｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４０：１３１７〜１３２４（１９８９）。深肺
では、肺胞マクロファージが粒子の沈着後すぐにそれらを貪食することができる
。Ｗａｒｈｅｉｔ，Ｍ．Ｂ．およびＨａｒｔｓｋｙ，Ｍ．Ａ．，Ｍｉｃｒｏｓｃ
ｏｐｙ Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．，２６：４１２〜４２２（１９９３）；Ｔｈｅ Ｒ
ｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓ．Ｍ．Ｒｅｉｃｈａ
ｒｄおよびＪ．Ｆｉｌｋｉｎｓ編集、Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ．３
１５〜３２７，１９８５におけるＢｒａｉｎ，Ｊ．Ｄ．，「肺マクロファージの
生理学と病態生理学（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏ
ｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍａｃｒｏｐｈｇｅｓ）；Ｄｏｒｒｉｅ
ｓ，Ａ．Ｍ．とＶａｌｂｅｒｇ，Ｐ．Ａ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓｅ
ａｓｅ １４６：８３１〜８３７（１９９１）；並びにＧｅｈｒ，Ｐ．，Ｍｉｃ
ｒｏｓｃｏｐｙ Ｒｅｓ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，２６：４２３〜４３６（１９９
３）。粒子直径が３μｍを超えると、マクロファージによる食作用は、次第に低
下する。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ７：６１〜６
６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８〜７５０（１９６１）；並びに
Ｒｕｄｔ，Ｓ．とＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２２：
２６３〜２７２（１９９２）。しかし、粒子径が大きくなると、咽頭あるいは鼻
領域における過度の沈着のために粒子（標準的な質量密度を有する）が気道と細
葉に入る確率も低下することが見出されている。Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．，Ｊ．Ａｅ
ｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，１７：８１１〜８２５（１９８６）。

【０００６】 局所および全身吸入療法は、しばしば治療薬の比較的緩徐な制御放出によって
恩恵を得ることができる。Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１，Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎとＫ．Ｋ．Ｍ
ｉｄｈａ編集、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｕｈｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．９５〜１１７（１９９２）におけるＧｏｎｄａ，
Ｉ．「エーロゾル送達における物理化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」。
治療用エーロゾルからの緩徐な放出は、投与薬剤が気道または細葉に滞留する時
間を延長させ得、血流中に薬剤が発現する割合を低下させることができる。また
、投与頻度を低減することにより患者のコンプライアンスが上昇する。Ｌａｎｇ
ｅｒ，Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）；並び
にＣｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕ
ｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６：２７３〜３１３（１９９０）におけ
るＧｏｎｄａ，Ｉ．「気道への治療および診断薬の送達のためのエーロゾル（Ａ
ｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）」。

【０００７】 肺への制御放出薬物送達は、多くの薬剤の摂取方法を単純化しうる。Ｇｏｎｄ
ａ，Ｉ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５：１〜９（１９９０）；並
びにＺｅｎｇ，Ｘ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１２４：１４９〜１６４（
１９９５）。肺薬物送達は、自主投与が簡単であり、肺が薬剤吸収のための大き
な粘膜表面を提供し、吸収された薬剤の一次通過肝作用がなく、経口経路に比べ
て酵素活性とｐＨが仲介する薬剤分解が少ないため、経口、経皮および非経口投
与に対する魅力的な代替策である。高分子などの多くの分子の比較的高い生体利
用性が吸入を通して達成しうる。Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ，２：１〜２０（１９９５）；Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．とＰｌａｔｚ，Ｒ．，Ａ
ｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，８：１７９〜１９６（１９９２）；並びに
Ｂｙｒｏｎ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｌ．Ｒｅｖ．，５：１０７〜１３
２（１９９０）。その結果として、いくつかの治療薬のエーロゾル製剤が肺への
送達のために現在使用されているか若しくは試験中である。Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．
Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２８：７９〜８５（１９
９４）；Ｄａｍｍｓ，Ｂ．とＢａｉｎｓ，Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，
１２（９）：１３４３〜１３４９（１９９５）；並びにＫｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ
．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０〜８３（１９９６）。

【０００８】 現在、吸入によって投与されている薬剤は、主として液体エーロゾル製剤であ
る。しかしながら、多くの薬剤と賦形剤、特に、タンパク質、ペプチド（Ｌｉｕ
，Ｒ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，３７：１７７〜１８４（１
９９１））およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）などの生分解
性担体は、長期間の水性環境においては不安定である。このことは、液体製剤と
しての保存に問題を生じる可能性がある。さらに、液体製剤のエーロゾル化の際
にタンパク質の変性が起こりうる。Ｍｕｍｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒ
ｍ．Ｒｅｓ．，１１：１２〜２０（１９９４）。これらのことおよびその他の制
限を考慮して、乾燥粉末製剤（ＤＰＦ）は、肺送達用のエーロゾル製剤として関
心を集めつつある。Ｄａｍｍｓ，Ｂ．およびＷ．Ｂａｉｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｐｈａ
ｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０〜８３（１９９６）；並びにＴｉｍｓｉｎａ
，Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０１：１〜１３（１９９４）。しかし
、ＤＰＦの不利な点は、超微粒子の粉末は、通常、流動性およびエーロゾル適用
特性が低いため、口腔と咽喉での沈着を免れた吸入エーロゾルの分画である、エ
ーロゾルの呼吸用分画が比較的少ない。Ｇｏｎｄａ，Ｉ．，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１より、Ｄ．Ｃｒ
ｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｍｉｄｈａ編集、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｍｅｄｐｈａ
ｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．９５〜１１７（１９
９２）。多くのエーロゾルについての主たる懸念は、疎水性、静電性および毛管
相互作用などの粒子−粒子間相互作用によって引き起こされる粒子の凝集である
。局所または全身送達のいずれかのための、治療薬の短期および長期放出の両方
のための有効な乾燥粉末吸入療法は、最小限の凝集を示す粉末および薬剤が有効
に送達されるまで肺の自然のクリアランス機序を回避する手段または一時中止さ
せる手段が必要である。

【０００９】 したがって、上述した問題を最小限に抑制または排除する、吸入に適した乾燥
粉末が求められている。

【００１０】 発明の要旨 本発明は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満、好ましくは、０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタ
ップ密度を有する粒子に関する。前記粒子は、カルボキシレート基または部分を
含む。前記粒子は、多価塩またはそのイオン性成分をさらに含む。１つの態様で
は、前記粒子は、リン脂質をさらに含む。また、前記粒子は、治療、予防もしく
は診断薬またはそれらの任意の組合せを含みうる。１つの態様では、前記粒子は
、約５ミクロン（μｍ）〜約３０μｍ、好ましくは、少なくとも約９μｍのメジ
アン幾何学的直径を有する。別の態様では、前記粒子は、約１μｍ〜約５μｍの
空気力学的直径を有する。

【００１１】 また、本発明は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子の製造方
法に関する。前記方法は、例えば、カルボン酸またはその塩により提供されるカ
ルボキシレート部分と、多価塩と、リン脂質と溶媒とを含む混合物を形成する工
程を含む。また、前記混合物は、治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらの
任意の組合せを含む。前記混合物は、噴霧乾燥されて、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満
のタップ密度を有する粒子を形成される。前記噴霧乾燥工程に用いられうる好ま
しい溶媒としては、有機溶媒または有機水性溶媒が挙げられる。好ましい態様で
は、噴霧乾燥装置に供された混合物は、コロイド懸濁液である。

【００１２】 さらに、本発明は、治療、予防または診断を必要とする患者の肺系への、治療
、予防または診断薬の送達方法に関する。前記方法は、前記患者の気道に、約０
．４ｇ／ｃｍ³ 未満、好ましくは、約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有す
る粒子の有効量を投与することを含む。前記粒子は、治療薬、予防薬もしくは診
断薬またはそれらの組合せとカルボキシレート部分とを含む。前記粒子は、多価
塩またはそのイオン性成分をさらに含む。本発明の１つの態様では、前記粒子は
は、リン脂質をも含む。呼吸器系への送達は、主として、深肺への送達、中央気
道への送達または上気道への送達を含む。

【００１３】 また、本発明は、治療、予防または診断を必要とする患者に対する送達用組成
物に関する。前記組成物は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満、好ましくは、約０．１ｇ
／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子を含む。１つの態様では、前記粒子は、
カルボキシレート部分と多価塩とリン脂質とを含む。好ましい態様では、前記粒
子は、治療薬、予防薬または診断薬をも含む。別の好ましい態様では、送達は、
肺系に対するものである。

【００１４】 好ましい態様では、前記カルボキシレート部分は、親水性カルボン酸またはそ
の塩である。別の態様では、好ましいカルボキシレート部分は、少なくとも２つ
のカルボキシル基を含む。

【００１５】 好ましい態様では、前記塩は、二価塩である。適切な二価塩としては、例えば
、アルカリ土類金属塩化物が挙げられる。塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂ ）が好ま
しい。別の好ましい態様では、前記多価塩は、薬理上許容されうる塩である。

【００１６】 好ましいリン脂質としては、限定されないが、ホスファチジン酸、ホスファチ
ジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルグリセロー
ル類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの
組合せが挙げられる。

【００１７】 本発明は、幾つかの利点を有する。肺への送達は、注射の要求を有利に低減ま
たは除去しうる。例えば、毎日のインスリンの注射の要求を回避しうる。さらに
、本発明の粒子は、深肺、上気道または中央気道に、乾燥粉体として送達されう
る。前記粒子は、エーロゾル化を介して、気道への、治療または診断薬の制御さ
れた全身送達または局所送達を提供するのに用いられうる。前記粒子は、ポリマ
ー、タンパク質、多糖類などのような大きい高分子の使用を必要とすることなく
、簡単な肺適合性化合物から、容易に調製されうる。コロイド懸濁液の形成は、
所望の形状および孔隙の粒子をもたらす。溶解化を必要とする方法と比較して、
高濃度で用いられうる。エーロゾル化による肺への粒子の投与は、例えば、平均
直径約５μｍを超える、相対的に大きな直径の治療用エーロゾルの深肺への送達
を可能にする。粒子の凝集を減少させるためおよび粉体の流動性を向上させるた
めに粗い表面テクスチャーを有する粒子が製造されうる。乾燥粉体吸入装置を介
してエーロゾル化を増強し、口腔、咽喉および吸入装置における沈積をより低く
する特性を有する噴霧乾燥された粒子が製造されうる。

【００１８】 発明の詳細な説明 本発明の特徴とその他の詳細を、本発明のステップとしてまたは本発明の部分
の組合せとして、より詳しく説明し、特許請求の範囲に示す。本発明の態様は、
本発明の例示として示すものであり、限定としてではないことは明白であろう。
本発明の本質的な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な態様におい
て使用できるであろう。

【００１９】 本発明は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満、好ましくは、約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満の
タップ密度を有する粒子およびかかる粒子の製造方法を対象とする。前記粒子は
、治療、予防または診断を必要とする患者への、治療、予防または診断薬の送達
に用いられうる。好ましい態様では、送達は、肺に対するものである。前記粒子
は、例えば、実験動物または獣医学などの非ヒト哺乳動物にも送達されうる。

【００２０】 前記粒子は、カルボキシレート部分を含む。本発明の１つの態様では、前記カ
ルボキシレート部分は、少なくとも２つのカルボキシル基を含む。カルボキシレ
ート部分は、カルボン酸、その塩ならびに２つ以上のカルボン酸および／または
それらの塩の組合せにより提供されうる。好ましい態様において、前記カルボキ
シレート部分は、親水性カルボン酸またはその塩である。適切なカルボン酸とし
ては、限定されないが、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸な
どが挙げられる。クエン酸および、例えば、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸
塩が好ましい。カルボン酸および／またはそれらの塩の組合せまたは混合物も用
いられうる。

【００２１】 前記カルボキシレート部分は、粒子中に約１０〜８０重量％の範囲の量で存在
しうる。好ましくは、前記カルボキシレート部分は、粒子中に１０〜２０％の量
で存在しうる。

【００２２】 また、前記粒子は、多価塩またはそのイオン性成分を含む。本明細書で用いら
れるとき、「多価」塩としては、二価塩が挙げられる。好ましい態様では、前記
塩は、二価塩である。別の好ましい態様では、前記塩は、例えば、塩化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩である。また、本発明の粒子は、塩および／または
それらのイオン性成分の混合物もしくは組合せをも含みうる。

【００２３】 前記塩またはそのイオン性成分は、粒子中に約５〜約４０重量％の範囲の量で
存在する。

【００２４】 前記粒子は、本明細書でホスホグリセリドとも称されるリン脂質をさらに含む
。好ましい態様では、リン脂質は、肺にとって内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ
ｔｏ ｔｈｅ ｌｕｎｇ）である。別の好ましい態様では、リン脂質としては、
数ある中でも、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエ
タノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、
ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せが挙げられる。リン脂質の
特定例としては、限定されないが、ホスファチジルコリン類、ジパルミトイルホ
スファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールア
ミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパル
ミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはそれらの任意の組合せ
が挙げられる。

【００２５】 前記リン脂質は、約２０〜約９０重量％の範囲の量で粒子内に存在しうる。好
ましくは、約５０〜約８０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。

【００２６】 リン脂質を含む粒子を調製し、投与する適切な方法は、Ｈａｎｅｓらに１９９
９年１月５日に交付された米国特許第５，８５５，９１３号およびＥｄｗａｒｄ
ｓらに１９９９年１１月１６日に交付された米国特許第５，９８５，３０９号に
述べられている。両方の教示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる
。

【００２７】 本発明の別の態様では、前記粒子は、限定されないが、上述したリン脂質など
の界面活性剤を含む。例えば、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）などの脂肪族アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；
パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サー
ファクチン(surfactin) ；ポロキソマー(poloxomer) ；トリオレイン酸ソルビタ
ン（Ｓｐａｎ８５）などのソルビタン脂肪酸エステル；チロキサポールなどのそ
の他の界面活性剤も用いられうる。

【００２８】 本明細書で使用するとき、用語「界面活性剤」とは、水と有機ポリマー液との
間の界面、水／空気界面または有機溶媒／空気界面のような２つの不混和相の間
の界面に選択的に吸着する(absorbs) いずれの薬剤をもいう。界面活性剤は、一
般に親水性部分と親油性部分とを有するので、ミクロ粒子に吸着(absorbing) し
たとき、同様に被覆した粒子を誘引しない外部環境に対してそれらの部分を提示
する傾向があり、それによって粒子の凝集を低下させる。また、界面活性剤は、
治療薬または診断薬の吸収を促進し、薬剤のバイオアベイラビリティーを高めて
もよい。

【００２９】 前記界面活性剤は、約２０〜約９０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
好ましくは、約５０〜約８０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。

【００３０】 治療薬、予防薬もしくは診断薬の例は、本明細書において、「生体活性剤」、
「薬」または「薬物」、局所および全身の両作用剤をいう。また、前記粒子は、
治療薬、予防薬および／または診断薬の混合物を含む。さらに、前記粒子は、例
えば、血液、血漿または酸素などの必要な生物学的成分を含みうる。前記粒子は
、親水性薬および疎水性薬を含みうる。

【００３１】 治療薬、予防薬または診断薬の例としては、治療、予防または診断作用を有す
る合成無機および有機化合物、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、多糖類お
よび他の糖類、脂質、並びにＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列などが挙げられる。核
酸配列としては、遺伝子、相補的ＤＮＡまたはＲＮＡに結合して転写を阻害する
アンチセンス分子、およびリボザイムなどが挙げられる。ヘパリンなどの多糖類
も投与されうる。取り込む対象となる作用物質は、血管作用性薬剤、神経作用性
薬剤、ホルモン、抗凝固薬、免疫調節薬、細胞毒性薬剤、予防薬、抗生物質、抗
ウイルス薬、アンチセンス、抗原および抗体などの種々の生物活性を有しうる。
一部の場合には、タンパク質は、さもなければ適切な応答を誘発するために注入
によって投与しなければならないであろう抗体または抗原であってもよい。幅広
い分子量を有する化合物を、例えば、１モル当り１００〜５００，０００グラム
またはそれ以上を被包することができる。

【００３２】 タンパク質は、１００アミノ酸残基以上からなるものとして定義され、ペプチ
ドは、１００アミノ酸残基未満からなるものとして定義される。いうまでもなく
、用語タンパク質とは、タンパク質およびペプチドの両方をいう。例としては、
インスリンおよび他のホルモンが挙げられる。

【００３３】 インスリンを含むほとんどのタンパク質のように、荷電したこれらの治療薬は
、荷電した治療薬と逆荷電の分子との複合体として投与されうる。好ましくは、
逆の荷電の分子は、荷電脂質または逆に荷電したタンパク質である。

【００３４】 前記粒子は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫または嚢胞性線維症
の治療のための薬剤などの肺の内部への局所送達のための治療薬、または全身治
療のための治療薬を含みうる。例えば、嚢胞性線維症などの疾患の治療のための
遺伝子を、喘息のためのβ作用物質ステロイド、抗コリン作動性薬剤およびロイ
コトリエン修飾因子と同じように、投与することができる。他の特異的治療薬剤
としては、限定されないが、ヒト成長ホルモン、インスリン、カルシトニン、ゴ
ナドトロピン放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）、顆粒球コロニー刺激因子（［「Ｇ
−ＣＳＦ」］、上皮小体ホルモン関連ペプチド、ソマトスタチン、テストステロ
ン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニール、ノルエチ
ステロン、クロニジン、スコポラミン、サリチル酸塩、クロモリンナトリウム、
サルメテロール、ホルメテロール、アルブテロールおよびＶａｌｉｕｍが挙げら
れる。

【００３５】 前記粒子は、前記薬剤の患者への投与後、局所送達または全身送達するための
種々の診断薬のいずれをも含みうる。

【００３６】 また、診断薬としては、限定されないが、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、
コンピュータ連動断層撮影法（ＣＡＴ）、シングルフォトンエミッションコンピ
ュータ断層撮影法、Ｘ線、Ｘ線透視および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において使
用される市販の薬剤を含む結像剤が挙げられる。

【００３７】 ＭＲＩにおける造影剤として使用するための適当な物質の例としては、限定さ
れないが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペントテー
トジメグルミン(gadopentotate dimeglumin) のような現在市販されているガド
リニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙
げられる。

【００３８】 ＣＡＴおよびＸ線のために有用な物質の例としては、ジアトリゾエートおよび
イオタラメートに代表されるイオン性モノマー、イオパミドール、イソヘキソー
ル(isohexol)およびイオベルソル(ioversol)のような非イオン性モノマー、イオ
トロール(iotrol)およびイオジキサノール(iodixanol) のような非イオン性ダイ
マー、およびイオン性ダイマー、例えば、イオキサグレートなどの、静脈内投与
のためのヨウ素ベースの物質が挙げられる。

【００３９】 好ましくは、治療薬は、噴霧乾燥粒子中に、約１％未満〜約４０％未満の範囲
の量で存在しうる。好ましくは、予防薬は、噴霧乾燥粒子中に、約１％未満〜約
４０％未満の範囲の量で存在しうる。好ましくは、診断薬は、噴霧乾燥粒子中に
、約１％未満〜約４０％未満の範囲の量で存在しうる。

【００４０】 本発明の１つの態様では、前記リン脂質または組合せまたは前記粒子中に存在
するリン脂質は、治療、予防または診断の役割を有しうる。例えば、本発明の粒
子は、患者の肺へ界面活性剤を送達するのに用いられうる。これは、内在性肺界
面活性剤を補うことまたは置き換えることを必要とする医学的徴候、例えば、乳
児の呼吸困難症候群の症例などに特に有用である。

【００４１】 前記粒子は、他の物質を含みうる。本発明の１つの態様では、前記粒子は、ア
ミノ酸をも含む。疎水性アミノ酸が好ましい。適切な疎水性アミノ酸としては、
天然疎水性アミノ酸および非天然疎水性アミノ酸が挙げられる。いくつかの適切
な天然親水性アミノ酸としては、限定されないが、ロイシン、イソロイシン、ア
ラニン、バリン、フェニルアラニン、グリシンおよびトリプトファンが挙げられ
る。疎水性アミノ酸の組合せも用いられうる。非天然アミノ酸としては、例えば
、β−アミノ酸が挙げられる。ＤおよびＬ立体配置ならびに疎水性アミノ酸のラ
セミ混合物の両方が使用されうる。また、適切な疎水性アミノ酸としては、アミ
ノ酸誘導体または類似体をも挙げられる。本明細書で使用するとき、アミノ酸類
似体としては、下記式：−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−、［式中、Ｒは、脂肪族基、置
換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり
、Ｒは、天然アミノ酸の側鎖に対応しない］を有するＤまたはＬ立体配置のアミ
ノ酸が挙げられる。本明細書で使用するとき、脂肪族基としては、完全に飽和し
ており、窒素、酸素または硫黄などの１個または２個のヘテロ原子を含む；およ
び／または１個以上の不飽和単位を含むものである、直鎖、分枝または環状Ｃ１
−Ｃ８炭化水素が挙げられる。芳香族基としては、フェニルおよびナフチルなど
の炭素環式芳香族基、並びにイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、
ピリジル、ピラニル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニ
ル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチルなどの複素環式芳香族基
が挙げられる。

【００４２】 脂肪族、芳香族またはベンジル基上の適切な置換基としては、−ＯＨ、ハロゲ
ン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル
、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＣＮ、−ＮＯ₂ 、−ＣＯ
ＯＨ、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル
基、アリール基または置換アリール基）、−Ｎ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベン
ジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）₂ 、−ＣＯＯ（脂
肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換ア
リール基）、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基
、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、−ＳＨ、−Ｓ （脂肪
族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族
基）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ が挙げられる。また、置換ベンジル基
または芳香族基は、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有しうる。また、
置換脂肪族基は、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置
換基として有しうる。置換脂肪族、置換芳香族または置換ベンジル基は、１個ま
たはそれ以上の置換基を有しうる。アミノ酸置換基を修飾することは、例えば、
親水性である天然アミノ酸の脂質親和性または疎水性を高めることができる。

【００４３】 多くの適切なアミノ酸、アミノ酸類似体およびその塩が商業的に入手されうる
。その他のものは、当該技術分野において公知の方法によって合成されうる。合
成手法は、例えば、ＧｒｅｅｎとＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５および７章、１９９１に述
べられている。

【００４４】 疎水性は、一般に、非極性溶媒と水との間でのアミノ酸の分配に関して定義さ
れる。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に選択性を示す酸である。アミノ酸の相対
的疎水性は、疎水性スケールで表わすことができ、グリシンは、０．５の値を有
する。かかるスケールでは、水に選択性を有するアミノ酸は、０．５より低い数
値を有し、非極性溶媒に選択性を有するアミノ酸は、０．５より大きい数値を有
する。本明細書で使用するとき、疎水性アミノ酸の語は、疎水性スケールで０．
５またはそれ以上の数値を有する、すなわち、少なくともグリシンに等しい、非
極性酸中に分配する傾向を有するアミノ酸を指す。

【００４５】 使用されうるアミノ酸の例としては、限定されないが、グリシン、プロリン、
アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシ
ン、フェニルアラニン、トリプトファンなどが挙げられる。好ましい疎水性アミ
ノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン
、グリシンおよびトリプトファンが挙げられる。疎水性アミノ酸の組合せも使用
されうる。さらに、疎水性と親水性（水に選択的に分配する）アミノ酸の組合せ
も、全体としての組合せが疎水性である場合には、使用されうる。１以上のアミ
ノ酸および１以上のリン脂質または界面活性剤の組合せも用いられうる。薬物に
対する速い放出速度論を損なう物質が好ましい。

【００４６】 アミノ酸は、約６０重量％の量で本発明の粒子中に存在しうる。好ましくは、
アミノ酸は、約５〜約３０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。疎水性アミ
ノ酸の塩は、約１０重量％の量で本発明の粒子中に存在しうる。好ましくは、ア
ミノ酸の塩は、約５〜約３０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。アミノ酸
を含む粒子の形成および送達方法は、噴霧乾燥の間における多孔性粒子の形成の
ための単純アミノ酸の使用なる表題の１９９９年８月２５日に提出された米国特
許出願第０９／３８２，９５９号および多孔性粒子の形成のための単純アミノ酸
の使用なる表題の代理人ドケット番号２６８５．１００４−００１のもと、本出
願と同時に提出された米国特許出願に記載されており、両方の教示は、参照によ
り、その全体が本明細書に取り込まれる。

【００４７】 本発明の粒子は、所望の薬剤放出特性を有しうる。１つの態様では、粒子は、
その転移温度に従って選択される１つまたはそれ以上のリン脂質を含む。例えば
、患者の体温よりも高い相転移温度を有するリン脂質またはリン脂質の組合せを
含む粒子を投与することにより、治療薬、予防薬または診断薬の放出を緩徐化す
ることができる。他方で、低い転移温度を有するリン脂質を粒子中に含むことに
よって速やかな放出が得られる。制御された放出特性を有する粒子および生物活
性剤の放出を調節する方法は、マトリックス転移の制御による乾燥粉末製剤から
の放出の調節なる表題の１９９９年８月２５日に提出された米国特許仮出願第６
０／１５０，７４２号、および乾燥粉末製剤からの放出の調節なる表題の代理人
ドケット番号２６８５．１０１２−００１号の下に本願と同時に提出された米国
特許願の中に述べられており、両特許願の内容は、その全体が参照により本明細
書に組み込まれる。

【００４８】 粒子、特に制御された放出または除放性特性を有する粒子はまた、他の物質も
含みうる。例えば、噴霧乾燥粒子は、生体適合性の、好ましくは生分解性のポリ
マー、コポリマーまたは混合物を含みうる。かかるポリマーは、例えば、Ｅｄｗ
ａｒｄｓらに１９９９年２月２３日に交付された米国特許第５，８７４，０６４
号に述べられており、その教示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る。好ましいポリマーは、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度、約５μｍ〜約
３０μｍの平均直径、および約１〜５ミクロン、好ましくは約１〜約３ミクロン
の空気力学的直径を有する、空気力学的に軽い粒子を形成することができるもの
である。ポリマーは、ｉ）送達される薬剤と、該薬剤の安定化と送達時の活性の
保持を提供するポリマーとの間の相互作用；ｉｉ）ポリマーの分解速度、そして
それによる薬物放出プロフィールの速度；ｉｉｉ）化学修飾を通しての表面特性
と標的能力；およびｉｖ）粒子の多孔度を含む粒子の種々の特性を、至適化する
ように作製することができる。

【００４９】 ポリ無水物のような表面腐食性ポリマーを粒子形成のために使用することがで
きる。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンアンヒドリド］
（ＰＣＰＨ）のようなポリ無水物が使用できる。適切な生分解性ポリ無水物は米
国特許第４，８５７，３１１号に述べられている。

【００５０】 別の態様では、ポリ（ヒドロキシ酸）を含むポリエステルに基づくもののよう
なバルク腐食性ポリマーが使用できる。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、
ポリアクチン酸（ＰＬＡ）またはそれらのコポリマーが、粒子を形成するために
使用してもよい。ポリエステルは、またアミノ酸のような荷電基または官能基化
できる基を有していてもよい。好ましい態様では、制御放出特性を備えた粒子は
、ＤＰＰＣのようなリン脂質を組み込んだポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）および／または
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）から形成できる。

【００５１】 さらなる他のポリマーとしては、限定されないが、ポリアミド、ポリカーボネ
ート、ポリエチレンなどのポリアルキレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレング
リコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステルのようなポ
リビニル化合物、アクリル酸とメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の
多糖類、ペプチドまたはタンパク質、またはそれらのコポリマーもしくは混合物
が挙げられる。ポリマーは、種々の制御された薬物送達適用のためにインビボで
の適切な安定性と分解速度に応じて選択する、またはそれらを有するように改変
することができる。

【００５２】 １つの態様では、当該粒子は、Ｈｒｋａｃｈら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ
ｓ，２８：４７３６〜４７３９（１９９５）；およびＨｒｋａｃｈら、「ポリ（
Ｌ−乳酸−コ−アミノ酸）グラフトコポリマー：機能的生分解性バイオマテリア
ルのクラス（Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏ ａｃ
ｉｄ）Ｇｒａｆｔ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ａ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎａｌ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）」Ｈｙ
ｄｒｏｇｅｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆ
ｏｒ Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒ
ｉｅｓ Ｎｏ．６２７，Ｒａｐｈａｅｌ Ｍ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅら編集、Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，第８章、ｐ．９３〜１０
１，１９９６の中で述べられているように、官能基化されたポリエステルグラフ
トコポリマーを含む。

【００５３】 前記粒子は、例えば、緩衝塩、デキストラン、多糖類、ラクトース、トレハロ
ース、シクロデキストリン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、無
機化合物、リン酸塩などのその他の物質をも含みうる。

【００５４】 好ましい態様では、本発明の粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を
有する。約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子は、本明細書におい
て、「空気力学的に軽い粒子」と称される。約０．１ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密
度を有する粒子がより好ましい。前記タップ密度は、デュアルプラットホームマ
イクロプロセッサ制御タップ密度テスター（Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉ
ｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ
Ｔｅｓｔｅｒ）（Ｖａｎｋｅｌ，ＮＣ）またはＧｅｏＰｙｃ^TM装置（Ｍｉｃｒｏ
ｍｅｔｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ
３００９３）などの当業者に公知の装置を用いて測定されうる。タップ密度は
、エンベロープ質量密度の標準測定値である。タップ密度は、「ＵＳＰかさ密度
およびタップ密度」、米国薬局方協約、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，第１０版補
遺、４９５０〜４９５１、１９９９の方法を用いて測定できる。低タップ密度に
寄与することができる特徴は、不規則な表面テクスチャーと多孔性構造である。

【００５５】 等方性粒子のエンベロープ質量密度は、それを中に包み込むことができる最小
球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。本発明の１つの態様で
は、前記粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のエンベロープ質量密度を有する。

【００５６】 空気力学的に軽い粒子は、好ましいサイズ、例えば、少なくとも約５ミクロン
（μｍ）の体積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する。１つの態様では、
ＶＭＧＤは、約５μｍ〜約３０μｍである。本発明の他の態様では、前記粒子は
、少なくとも９μｍのＶＭＧＤを有する。他の態様では、前記粒子は、少なくと
も５μｍ、例えば、約５μｍ〜約３０μｍのメジアン直径、質量メジアン直径（
ＭＭＤ）、質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）または質量メジアン幾何
学的直径（ＭＭＧＤ）を有する。

【００５７】 粒子の直径、例えば、ＭＭＧＤまたはＶＭＧＤは、マルチサイザー（Ｍｕｌｔ
ｉｓｉｚｅｒ）ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，
Ｂｅｄｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）のような電気的ゾーンセンシング装置またはレーザ
ー回折装置（例えばＳｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって製造
されているＨｅｌｏｓ）を用いて測定できる。粒子直径を測定するための他の装
置は当該技術分野において周知である。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成物
および合成の方法などの因子に依存して変化する。サンプル中の粒子のサイズ分
布は、気道内の標的部位における至適沈着を可能にするように選択できる。

【００５８】 空気力学的に軽い粒子は、好ましくは約１μｍ〜約５μｍの、本明細書では「
空気力学的直径」とも称される「質量メジアン空気力学的直径」（ＭＭＡＤ）を
有する。本発明の１つの態様では、ＭＭＡＤは、約１μｍ〜約３μｍである。も
う１つの態様では、ＭＭＡＤは約３μｍ〜約５μｍである。

【００５９】 実験的には、空気力学的直径は、重力沈降法を用いて測定することができ、か
かる方法により、粒子全体が一定の距離を沈降するのに要する時間を使用して、
直接粒子の空気力学的直径を推定する。質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ
）を測定するための間接的方法は、多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である
。

【００６０】 空気力学的直径、ｄ_aer は、式： （式中、ｄ_g は、幾何学的直径、例えば、ＭＭＧＤであり、ρは、粉体密度であ
る） から算出されうる。

【００６１】 約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度、少なくとも約５μｍのメジアン直径、
および約１〜約５μｍ、好ましくは約１〜約３μｍの空気力学的直径を有する粒
子は、口腔咽頭領域における慣性および重力沈着をより多く免れることができ、
気道または深肺に標的される。より大きな、より多孔性の粒子は、吸入治療のた
めに現在使用されているもののようなより小さく密なエーロゾル粒子よりも効率
的にエーロゾル化することができるので、それらの使用は好都合である。

【００６２】 また、より小さな、比較的密な粒子に比べて、好ましくは、少なくとも約５μ
ｍのＶＭＧＤを有するより大きな空気力学的に軽い粒子は、食細胞の細胞質ゾル
空隙からの粒子のサイズ排除により、潜在的に肺胞マクロファージによる食作用
吸収と肺からのクリアランスをより成功裡に回避することができる。肺胞マクロ
ファージによる粒子の食作用は、粒子直径が約３μｍを超えると急激に低下する
。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ７：６１〜６６（
１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．とＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８〜７５０（１９６１）；およびＲｕｄｔ
，Ｓ．とＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２２：２６３〜２
７２（１９９２）。粗表面を有する球体のような統計的に等方性の形態の粒子に
関しては、粒子エンベロープ容積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ
内で必要とされる細胞質ゾル空隙の容積とほぼ等しい。

【００６３】 当該粒子は、深肺または上気道または中央気道のような気道の選択された領域
への局所送達のために、適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造す
ることができる。例えば、上気道送達のためにはより高密度またはより大きな粒
子が使用でき、あるいは同じまたは異なる治療薬を１回の投与で肺の異なる領域
を標的とするように投与しうることを条件として、サンプル中における異なるサ
イズの粒子の混合物が使用できる。約３〜約５μｍの範囲の空気力学的直径を有
する粒子が中央気道および上気道への送達にとって好ましい。深肺への送達のた
めには約１〜約３μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子が好ましい。

【００６４】 エーロゾルの慣性嵌入と重力沈降が通常の呼吸条件での気道および肺細葉にお
ける主要な沈着機序である。Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ
Ｓｃｉ．，２６：２９３〜３１７（１９９５）。２つの沈着機序の重要性は、粒
子（またはエンベロープ）容積ではなくエーロゾルの質量に比例して上昇する。
肺におけるエーロゾル沈着部位はエーロゾルの質量によって決定されるので（少
なくとも平均空気力学的直径が約１μｍをこえる粒子については）、粒子表面の
不規則性と粒子の多孔性を高めることによってタップ密度を低下させることは、
他の物理的パラメータがすべて等しければ、より大きな粒子エンベロープ容積を
肺に送達することができる。

【００６５】 タップ密度が低い粒子は、実際のエンベロープ球体直径に比べて小さな空気力
学的直径を有する。空気力学的直径、ｄ_aer は、式： ［式中、エンベロープ質量ρは、ｇ／ｃｍ³ の単位である］ によってエンベロープ球体直径、ｄに関係づけられる（Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「エー
ロゾル送達における物理−化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｔｏｐｉｃ
ｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１より（
Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎとＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編集）、ｐ．９５〜１１
７，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ，１９９２）。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の
最大沈着（〜６０％）は、約ｄ_aer ＝３μｍの空気力学的直径について起こる。
Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，１７：８１１〜８２５
（１９８６）。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示す単
分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径ｄは： ［式中、ｄは常に３μｍより大きい］ である。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝０．１ｇ／ｃｍ³ を示す空気力学
的に軽い粒子は、９．５μｍの大きさのエンベロープ直径を有する粒子について
最大沈着を示す。粒子サイズが大きくなると粒子間接着力が低下する。Ｖｉｓｓ
ｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５８：１〜１０。従って、
大きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エンベロー
プ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める。

【００６６】 空気力学的直径は、以前に直径約５ミクロン未満、好ましくは約１〜約３ミク
ロンの非常に小さな粒子の使用によって達成された肺内での最大沈着を提供する
ように算出されうる。当該粒子は次いで食作用に供される。より大きな直径を有
するが十分に軽い（すなわち「空気力学的に軽い」特徴の）粒子を選択すること
は、肺への等しい送達をもたらすが、大きなサイズの粒子は食作用を受けない。
なめらかな表面を有するものに比べて粗いまたは不均質な表面を有する粒子を使
用することによって送達が改善されうる。

【００６７】 本発明の別の態様では、前記粒子は、「質量密度」としても本明細書中で称さ
れるエンベロープ質量密度約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満を有する。また、約５μｍ〜
約３０μｍの平均直径を有する粒子が好ましい。質量密度、ならびに質量密度と
平均直径と空気力学的直径との間の関係は、その全体が参照により本明細書に組
み込まれる、１９９６年５月２４日に提出された米国出願第０８／６５５，５７
０号の中で論じられている。好ましい態様では、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満の質量
密度と約５μｍ〜約３０μｍの平均直径を有する粒子の空気力学的直径は、約１
μｍ〜約５μｍである。

【００６８】 適切な粒子は、予め選択されたサイズ分布を有する粒子試料を提供するために
、例えば、濾過または遠心分離により製造または分離されうる。例えば、試料に
おける約３０％、５０％、７０％または８０％を超える粒子は、少なくとも約５
μｍの選択範囲内の直径を有しうる。特定の割合の粒子が分類されるべき選択範
囲は、例えば、約５〜約３０μｍまたは最適には、約５〜約１５μｍであっても
よい。１つの好ましい態様では、前記粒子の少なくとも１部が、約９〜約１１μ
ｍの直径を有する。また、任意に、少なくとも約９０％、または任意に、約９５
％もしくは約９９％が選択範囲内の直径を有するものである粒子試料が、製造さ
れうる。前記粒子試料中におけるより高い割合での空気力学的に軽く、かつより
大きな直径の粒子の存在は、該粒子中に取り込まれた治療薬または診断薬の深肺
への送達を増強する。大きな直径の粒子とは、一般的に、少なくとも約５μｍの
メジアン幾何学的直径を有する粒子を意味する。

【００６９】 また、本発明は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子の調製方
法に関する。１つの態様では、前記方法は、本明細書では、カルボン酸またはそ
の塩とリン脂質またはリン脂質の組合せと多価塩と溶媒とを含む「フィード溶液
」、「フィード懸濁液」または「フィードコロイド懸濁液」とも称される混合物
を噴霧乾燥する工程を含む。１つの態様では、前記混合物は、治療薬、予防薬ま
たは診断薬をも含む。

【００７０】 適切なカルボン酸またはその塩としては、限定されるものでないが、上記のも
のが挙げられる。前記混合物中に存在するカルボン酸またはその塩の量は、約１
０〜約８０重量％の範囲である。前記リン脂質またはリン脂質の混合物としては
、例えば、前述のリン脂質が挙げられる。前記混合物中に存在するリン脂質の量
は、約２０〜約９０重量％の範囲である。前記多価塩としては、限定されるもの
ではないが、前述の多価塩が挙げられる。前記混合物中に存在する多価塩の量は
、約５〜約４０重量％の範囲である。前記治療薬、予防薬または診断薬としては
、限定されないが、前述の治療薬、予防薬または診断薬が挙げられる。前記混合
物中に存在する治療薬、予防薬または診断薬の量は、約１重量％未満〜約４０重
量％の範囲である。

【００７１】 使用されうる適当な有機溶媒としては、限定されないが、例えばエタノール、
メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコー
ルが挙げられる。他の有機溶媒としては、限定されないが、パーフルオロカーボ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert- ブチ
ルエーテル等が挙げられる。使用されうる共溶媒としては、水性溶媒、および限
定されないが、上述したような有機溶媒のような有機溶媒が挙げられる。水性溶
媒としては、例えば、水および緩衝塩が挙げられる。好ましい態様では、前記共
溶媒としては、約７０／３０体積 エタノール／水が挙げられる。別の好ましい
態様では、前記共溶媒としては、６０／４０〜８５／１５ エタノール／水が挙
げられる。

【００７２】 好ましい態様では、前記混合物は、コロイド溶液またはコロイド懸濁液を含む
。本明細書で用いるとき、用語「コロイド溶液」または「コロイド懸濁液」とは
、真溶液と懸濁液との間の中間の系をいい、コロイド溶液または懸濁液の分散相
が、約１〜５００ナノメートルの範囲の粒子サイズを有することをいう。

【００７３】 本発明の１つの態様では、前記混合物は、例えば、エタノールなどの有機溶媒
にリン脂質を溶解し、水性溶媒にカルボン酸またはその塩を溶解させることによ
り調製される。２相を混合し、例えば、塩化カルシウムなどの多価塩を添加しそ
れにより良好な懸濁液またはコロイド溶液を形成する。

【００７４】 前記混合物は、中性、酸性またはアルカリ性ｐＨを用いうる。任意に、ｐＨ緩
衝液を溶媒または共溶媒または形成された混合物に加えることができる。好まし
くは、ｐＨは約３〜１０の範囲である。１つの態様では、前記混合物は、有機相
と水相との混和性混合物である。

【００７５】 適切な噴霧乾燥手法は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ「噴霧乾燥ハンドブック
（Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４の中に述べられている。一般に、噴霧
乾燥の間、加熱空気または窒素のような高温ガスからの熱を使用して、継続的な
液体フィードを噴霧することによって形成される小滴から溶媒を蒸発させる。他
の噴霧乾燥技術は、当業者に周知である。好ましい態様では、回転噴霧器を使用
する。回転噴霧化を使用する適当な噴霧乾燥器の例としては、Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎ
ｍａｒｋによって製造されるモバイルマイナー（Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ）噴
霧乾燥器が挙げられる。高温ガスは、例えば、空気、窒素またはアルゴンであり
うる。

【００７６】 好ましくは、本発明の粒子は、約１００℃〜約４００℃の入口温度と約５０℃
〜約１３０℃の出口温度を使用する噴霧乾燥によって得られる。

【００７７】 本発明のいかなる機械論的解釈にもとらわれることなく、コロイド溶液の形成
は、（ｉ）外殻が形成する核形成部位を提供することおよび（ｉｉ）乾燥滴にお
ける賦形剤の分散速度をスローダウンすることにより、外殻の形成をし易くする
と考えられる。また、カルボキシレート部分とカルシウムの存在は、溶液におけ
るリン脂質の相挙動を変化させ、外殻形成を容易にするコロイド凝集層を創成す
ると考えられる。

【００７８】 前記噴霧乾燥粒子は、粒子の凝集を低減し、粉末の流動性を改善するために粗
い表面テクスチャーを有するように製造することができる。噴霧乾燥粒子は、乾
燥粉末吸入装置を介してのエーロゾル適用を高め、口腔、咽喉および吸入装置内
でのより低い沈着を導く特徴を備えて製造することができる。

【００７９】 医薬、例えば、上記に列挙した薬物の１つまたはそれ以上を含む粒子を、治療
、予防または診断を必要とする患者の気道に投与する。呼吸器系への粒子の投与
は当該技術において既知であるような手段によって実施できる。例えば、粒子は
吸入装置から送達される。好ましい態様では、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介し
て粒子を投与する。定量吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザまたは点滴注入手法も使
用できる。

【００８０】 粒子を患者の気道に投与するために用いられうる種々の適切な吸入装置および
吸入方法は、当該技術分野で公知である。例えば、適切な吸入器は、Ｖａｌｅｎ
ｔｉｎｉらに対して１９７６年８月５日に交付された米国特許第４，０６９，８
１９号、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉらに対して１９９１年２月２６日に交付された米国
特許第４，９９５，３８５号、およびＰａｔｔｏｎらに対して１９９９年１２月
７日に交付された米国特許第５，９９７，８４８号に記述されている。他の例と
しては、限定されないが、スピンヘイラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）（登録商標）
（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、ロタヘイラー（Ｒｏ
ｔａｈａｌｅｒ）（登録商標）（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａ
ｒｏｌｉｎａ）、フローキャップス（ＦｌｏｗＣａｐｓ）（登録商標）（Ｈｏｖ
ｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、インハレーター（Ｉｎｈａｌａ
ｔｏｒ）（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍ
ａｎｙ）、およびエアロライザー（Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）（Ｎｏｖ
ａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ディスクヘイラー（ｄｉｓｋｈａｌｅ
ｒ）（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，ＲＴＰ，ＮＣ）、および当業者に既知で
あるものなどのその他のものが挙げられる。好ましくは、乾燥粉末吸入器を介し
て乾燥粉末として粒子を投与する。

【００８１】 本発明の粒子は、肺系への薬物送達に適した組成物に用いられうる。例えば、
かかる組成物は、前記粒子と、患者への投与用、好ましくは、吸入を介する投与
用の薬理上許容されうる担体とを含みうる。前記粒子は、治療薬を含まない大き
い担体粒子、例えば、約５０μｍ〜約１００μｍの範囲の質量メジアン直径を有
する担体粒子により共送達されうる。前記粒子は、単独で、あるいは、例えば、
生理的食塩水などの液体または粉体などの呼吸器系への投与に適切な任意の薬理
上許容されうる担体で投与されうる。

【００８２】 また、本発明は、肺系への薬物送達のための方法に関する。当該方法は、治療
、予防または診断を必要とする患者の気道に、治療薬、予防薬または診断薬を含
む上記粒子の有効量を投与することを含む。本明細書で使用するとき、用語「有
効量」とは、例えば、所望の治療応答などの所望の作用または効果を達成するた
めに必要な量を意味する。薬の実際の有効量は、用いられる特定の薬またはそれ
らの組合せ、処方された特定組成、投与形態、ならびに患者の年齢、体重および
状態ならびに治療対照となる症状または病状の厳しさにより変動しうる。特定の
患者に対する投与量は、慣用の考察（適切な薬力学プロトコールによることなど
）を用いて、当業者により決定されうる。

【００８３】 エーロゾルの用量、製剤および送達システムは、例えばＧｏｎｄａ，Ｉ．「治
療薬および診断薬の気道への送達のためのエーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏ
ｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ
）」Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒ
ｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３〜３１３，１９９０より；
Ｍｏｒｅｎ、「エーロゾルの投与形態と製剤（Ａｅｒｏｓｏｌ ｄｏｓａｇｅ
ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅより、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎら編集、Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１
９８５の中で述べられているように、個々の治療適用に合わせて選択しうる。

【００８４】 好ましくは、気道に投与される粒子は、上気道（口腔咽頭部および喉頭）、気
管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道、ついで最終呼吸ゾーン
、肺胞又は深肺に導かれる呼吸細気管支に順に分かれる終末細気管支を介して運
ばれる。本発明の好ましい態様では、粒子の質量のほとんどが、深肺に沈着する
。本発明の別の態様では、送達は、主として中央気道へのものである。上気道へ
の送達も得られうる。

【００８５】 本発明の１つの態様では、粒子の肺系への送達は、その全体が参照により本明
細書に組み込まれる、代理人ドケット番号第２６８５．２００１−０００号の下
に２０００年６月９日に提出された米国特許出願、「大きな治療用マスエーロゾ
ルの高効率送達（Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ
Ｌａｒｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍａｓｓ Ａｅｒｏｓｏｌ）」、出願
番号第０９／５９１，３０７号の中で述べられているような、単一の呼吸作動ス
テップである。本発明のもう１つの態様では、吸入器の容器に貯蔵されている粒
子の量の少なくとも５０％が１回の呼吸活性化ステップで被験者の呼吸器系に送
達される。さらなる態様では、少なくとも５ｍｇ、好ましくは少なくとも１０ｍ
ｇの医薬が、容器に封入された粒子を１回の呼吸で被験者の気道に投与すること
によって送達される。１５、２０、２５、３０、３５、４０および５０ｍｇの量
が送達できる。

【００８６】 約１〜約３μｍの空気力学的直径を有するように、約５〜約３０μｍの範囲の
幾何学的サイズ（または平均直径）と約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有
する多孔性または空気力学的に軽い粒子は、深肺への送達にとって理想的な特性
を示すことが認められた。しかし、中央気道および上気道への送達のためには、
例えば約３〜約５μｍの範囲のより大きな空気力学的直径が好ましい。本発明の
１つの態様によれば、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度と約５μｍ
〜約３０μｍの平均直径を有する。本発明のもう１つの態様によれば、粒子は、
約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満の質量密度と約５μｍ〜約３０μｍの平均直径を有する
。本発明の１つの態様では、粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気力学的直径を有
する。本発明のもう１つの態様では、粒子は、約１μｍ〜約３μｍミクロンの空
気力学的直径を有する。本発明のさらに別の態様では、粒子は、約３μｍ〜約５
μｍの空気力学的直径を有する。

【００８７】 本発明の１つの態様では、前記粒子は、昏睡、意識不明または麻酔された患者
の呼吸器系に投与される。別の態様では、前記粒子が、例えば、獣医学または動
物モデル実験研究における、非ヒト哺乳動物の呼吸器系に投与される。本発明の
さらなる態様では、前記粒子は、肺系以外の部位に投与される。

【００８８】 下記の制限されるものでない実施例を参照することにより本発明がさらに理解
されるであろう。

【００８９】 実施例 下記の実施例で使用する方法および材料の一部は、１９９８年１２月１５日に
提出された米国出願第０９／２１１，９４０号、１９９６年１０月２９日に提出
された米国出願第０８／７３９，３０８号、現在の米国特許第５，８７４，０６
４号、１９９６年５月２４日に提出された米国出願第０８／６５５，５７０号、
１９９７年５月２３日に提出された米国出願第０９／１９４，０６８号、１９９
７年５月２３日に提出されたＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８９５号、１９９７年１１
月１７日に提出された米国出願第０８／９７１，７９１号、１９９７年１月１６
日に提出された米国出願第０８／７８４，４２１号、現在の米国特許第５，８５
５，９１３号、および１９９９年６月２２日に提出された米国出願第０９／３３
７，２４５号の中に述べられており、これらはすべて、その全体が参照により本
明細書に組み込まれる。

【００９０】材料 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙからロイシンを入手し
た。ＤＰＰＣは、Ａｖａｎｔｉ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）より入手した。

【００９１】噴霧乾燥 Ｎｉｒｏ（デンマーク）のモバイルマイナー噴霧乾燥器を使用した。使用した
ガスは除湿した空気であった。ガスの温度は約８０〜約１５０℃の範囲であった
。噴霧器の速度は約１５，０００〜約５０，０００ＲＰＭの範囲であった。ガス
速度は７０〜９２ｋｇ／時で、液体供給速度は約５０〜約１００ｍｌ／分の範囲
であった。

【００９２】幾何学的サイズ分布の分析 コールターマルチサイザーＩＩ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ Ｉ
Ｉ）を用いてサイズ分布を測定した。約５〜１０ｍｇの粉末を、粒子の一致が５
〜８％になるまでイソトン(isoton)ＩＩ溶液５０ｍＬに加えた。５００，０００
をこえる粒子を各々のバッチの球体に関して計数した。

【００９３】空気力学的サイズ分布の分析 エアロサイザー／エアロディスペンサー（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ／Ａｅｒｏｄｉ
ｓｐｅｎｓｅｒ）（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
，Ａｍｈｅｒｓｔ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して空気力学的サイズ
分布を測定した。約２ｍｇの粉末をエアロディスペンサーに導入し、飛行時間型
測定によって空気力学的サイズを測定した。

【００９４】走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）による粒子の形態学 １５ｋＶで、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｃａｍｂｒｉｄ
ｇｅ，ＭＡ）のＳｔｅｒｅｏｓｃａｎ ２５０ ＭＫ３顕微鏡を用い、走査型電
子顕微鏡により、ミクロスフェアの形態を観察した。観察前に、ミクロスフェア
を凍結乾燥し、両面テープで金属端にマウントし、金で被覆した。

【００９５】粒子密度解析 バルク密度を、Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅ
ｌ，ＮＣ）を用いて得られたタップ密度測定により推定し、Ｐｏｒｏｕｓ Ｍａ
ｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ（Ｉｔｈａｃａ，ＮＹ）の水銀占有解析（ｍｅｒｃｕｒ
ｙ ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）で確認した。

【００９６】実施例１ ＨＣｌの添加によりＰＨ：７．０に緩衝化させた０．０７％ クエン酸ナトリ
ウムを含んだ水溶液 ３００ミリリットルを、０．１％ ＤＰＰＣを含んだエタ
ノール溶液 ７００ミリリットルと混合した。４ミリリットルの２．５％ Ｃａ
Ｃｌ₂ 水溶液を、コロイド溶液を形成する段階での攪拌混合物に添加した。

【００９７】 前記混合物を噴霧乾燥した。入口温度は、約１１０Ｃであり、フィード速度は
、約６０〜７０ｍｌ／分であり、噴霧器スピン速度は、１５０００〜２００００
ＲＰＭであった。得られた粒子のタップ密度は、０．０５〜０．１ｇ／ｃｍ³ の
範囲であった。収率は、約３５〜５０％であった。得られた粒子のメジアン幾何
学的直径は、１０．７ミクロンであり、メジアン空気力学的直径は、２．２ミク
ロンであった。これらの粒子のＳＥＭデータは、該粒子が、しわになった紙のよ
うな形態を有することを示した。

【００９８】実施例２ 前記のように、混合物を調製し、噴霧乾燥した。水相（３００ｍｌ，２００ｍ
ｇ Ｎａ−クエン酸，ｐＨ＝７．０）とエタノール相（７００ｍｌ，７００ｍｇ
ＤＰＰＣ）とを混合し、攪拌した。ＣａＣｌ₂ （２５ｍｇ／ｍｇ 水溶液）を
滴下した。表１に、用いられる塩化カルシウムの量を示し、得られた粒子の特性
を示す。

【００９９】

【０１００】実施例３ 硫酸アルブテロールを含んだ粒子を以下のように調製した。６６％ ＤＰＰＣ
と２０％ クエン酸ナトリウムと１０％ 塩化カルシウムと４％ 硫酸アルブテ
ロールとを含んだ混合物を、上記のように、７０／３０（ｖ／ｖ） エタノール
／水共溶媒系に形成し、噴霧乾燥した。得られた粒子のメジアン幾何学的直径は
、９．２ミクロンであり、質量平均空気力学的直径は、２．５ミクロンであった
。

【０１０１】 本発明をその好ましい態様を引用して詳細に示し、説明してきたが、添付の特
許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様
々な変更を行いうることは当業者には明白であろう。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年９月２６日（２００１．９．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/24 Ａ６１Ｋ 47/24 49/00 49/00 Ａ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バティッキー，リチャード，ピー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02460 ニュートン，マディソン アベニ ュー 11 (72)発明者 カポネッティ，ジョバンニ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02143 サマヴィル，サマヴィル アベニ ュー 807 Ｆターム(参考） 4C076 AA32 BB27 CC01 CC07 CC09 CC15 CC31 DD42 DD43 DD63 FF02 FF68 4C084 AA17 AA18 BA44 CA59 CA62 MA02 MA05 MA41 NA10 NA14 ZA012 ZA592 ZB322 ZC352 4C085 HH01 KA07 KA26 KB01 KB07 LL09 LL13 4C206 AA01 FA14 KA01 MA03 MA05 MA61 MA76 NA10 NA13 ZA01 ZA59 ZB32 ZC35

Claims (83)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療、予防または診断を必要とする患者の気道に、 （ａ）治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいずれかの組合せ； （ｂ）カルボキシレート部分； （ｃ）リン脂質；および （ｄ）多価塩もしくはそのイオン性成分；
   を含有した粒子であって、かつ約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有した粒
   子の有効量を投与すること、 を含む、肺系への送達方法。
2. 【請求項２】 該粒子が、約５ミクロン〜約３０ミクロンのメジアン幾何学
   的直径を有する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 該粒子が、約１〜約５ミクロンの空気力学的直径を有する、
   請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 該粒子が、約１〜約３ミクロンの空気力学的直径を有する、
   請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 該粒子が、約３〜約５ミクロンの空気力学的直径を有する、
   請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】 呼吸器系への送達が、深肺への送達を含む、請求項１記載の
   方法。
7. 【請求項７】 呼吸器系への送達が、中央気道への送達を含む、請求項１記
   載の方法。
8. 【請求項８】 呼吸器系への送達が、上気道への送達を含む、請求項１記載
   の方法。
9. 【請求項９】 該カルボキシレート部分が、少なくとも２つのカルボキシル
   基を含むものである、請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 該カルボキシレート部分が、カルボン酸またはその塩によ
    り供給されるものである、請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】 該カルボン酸が、ヒドロキシジカルボン酸またはヒドロキ
    シトリカルボン酸である、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 該カルボキシレート部分が、粒子中に少なくとも約１０重
    量％の量で存在する、請求項１記載の方法。
13. 【請求項１３】 該リン脂質が、肺にとって内因性である、請求項１記載の
    方法。
14. 【請求項１４】 該リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジル
    エタノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類
    、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれた
    ものである、請求項１記載の方法。
15. 【請求項１５】 該リン脂質が、粒子中に少なくとも約２０重量％の量で存
    在する、請求項１記載の方法。
16. 【請求項１６】 該多価塩が、アルカリ土類金属塩である、請求項１記載の
    方法。
17. 【請求項１７】 該多価塩が、塩化物である、請求項１記載の方法。
18. 【請求項１８】 該多価塩が、塩化カルシウムである、請求項１記載の方法
    。
19. 【請求項１９】 該多価塩が、粒子中に少なくとも約５重量％の量で存在す
    る、請求項１記載の方法。
20. 【請求項２０】 該薬剤が、アルブテロールである、請求項１記載の方法。
21. 【請求項２１】 該治療薬、予防薬もしくは診断薬が、粒子中に約１重量％
    未満〜約４０重量％の量で存在する、請求項１記載の方法。
22. 【請求項２２】 （ａ）治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいず
    れかの組合せとカルボン酸もしくはその塩とリン脂質と多価塩と溶媒とを含んで
    なる混合物を形成する工程；および （ｂ）該混合物を噴霧乾燥して、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する
    粒子を製造する工程、 を含む、約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有する粒子の調製方法。
23. 【請求項２３】 該粒子が、約５ミクロン〜約３０ミクロンのメジアン幾何
    学的直径を有する、請求項２２記載の方法。
24. 【請求項２４】 該粒子が、約１〜約５ミクロンの空気力学的直径を有する
    、請求項２２記載の方法。
25. 【請求項２５】 該粒子が、約１〜約３ミクロンの空気力学的直径を有する
    、請求項２４記載の方法。
26. 【請求項２６】 該粒子が、約３〜約５ミクロンの空気力学的直径を有する
    、請求項２４記載の方法。
27. 【請求項２７】 該カルボン酸が、少なくとも２つのカルボキシル基を含む
    ものである、請求項２２記載の方法。
28. 【請求項２８】 該カルボン酸が、ヒドロキシジカルボン酸またはヒドロキ
    シトリカルボン酸である、請求項２２記載の方法。
29. 【請求項２９】 該カルボン酸が、クエン酸である、請求項２２記載の方法
    。
30. 【請求項３０】 該カルボン酸が、混合物中に少なくとも約１０重量％の量
    で存在する、請求項２２記載の方法。
31. 【請求項３１】 該リン脂質が、肺にとって内因性である、請求項２２記載
    の方法。
32. 【請求項３２】 該リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジル
    エタノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類
    、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれた
    ものである、請求項２２記載の方法。
33. 【請求項３３】 該リン脂質が、混合物中に少なくとも約２０重量％の量で
    存在する、請求項２２記載の方法。
34. 【請求項３４】 該多価塩が、アルカリ土類金属塩である、請求項２２記載
    の方法。
35. 【請求項３５】 該多価塩が、塩化物である、請求項２２記載の方法。
36. 【請求項３６】 該多価塩が、塩化カルシウムである、請求項２２記載の方
    法。
37. 【請求項３７】 該多価塩が、混合物中に少なくとも約５重量％の量で存在
    する、請求項２２記載の方法。
38. 【請求項３８】 該薬剤が、アルブテロールである、請求項２２記載の方法
    。
39. 【請求項３９】 該治療薬、予防薬もしくは診断薬が、混合物中に約１重量
    ％未満〜約４０重量％の量で存在する、請求項２２記載の方法。
40. 【請求項４０】 該溶媒が、有機溶媒を含むものである、請求項２２記載の
    方法。
41. 【請求項４１】 該溶媒が、水性有機共溶媒を含むものである、請求項２２
    記載の方法。
42. 【請求項４２】 該混合物が、コロイド溶液である、請求項２２記載の方法
    。
43. 【請求項４３】 請求項２２記載の方法により製造されてなる粒子。
44. 【請求項４４】 治療、予防または診断を必要とする患者の気道に、請求項
    ２２記載の方法により製造された粒子の有効量を投与することを含む方法。
45. 【請求項４５】 （ａ）治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいず
    れかの組合せ； （ｂ）カルボキシレート部分； （ｃ）リン脂質；および （ｄ）多価塩もしくはそのイオン性成分；
    を含有してなり、かつ約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有してなる粒子。
46. 【請求項４６】 約５ミクロン〜約３０ミクロンのメジアン幾何学的直径を
    有してなる、請求項４５記載の粒子。
47. 【請求項４７】 約１〜約５ミクロンの空気力学的直径を有してなる、請求
    項４５記載の粒子。
48. 【請求項４８】 約１〜約３ミクロンの空気力学的直径を有してなる、請求
    項４７記載の粒子。
49. 【請求項４９】 約３〜約５ミクロンの空気力学的直径を有してなる、請求
    項４７記載の粒子。
50. 【請求項５０】 該カルボキシレート部分が、少なくとも２つのカルボキシ
    ル基を有するものである、請求項４５記載の粒子。
51. 【請求項５１】 該カルボキシレート部分が、カルボン酸またはその塩によ
    り供給されるものである、請求項４５記載の粒子。
52. 【請求項５２】 該カルボン酸が、ヒドロキシジカルボン酸またはヒドロキ
    シトリカルボン酸である、請求項５１記載の粒子。
53. 【請求項５３】 該カルボン酸が、粒子中に少なくとも約１０重量％の量で
    存在する、請求項４５記載の粒子。
54. 【請求項５４】 リン脂質が、肺にとって内因性である、請求項４５記載の
    粒子。
55. 【請求項５５】 リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエ
    タノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、
    ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれたも
    のである、請求項４５記載の粒子。
56. 【請求項５６】 該リン脂質が、粒子中に少なくとも約２０重量％の量で存
    在する、請求項４５記載の粒子。
57. 【請求項５７】 該多価塩が、アルカリ土類金属塩である、請求項４５記載
    の粒子。
58. 【請求項５８】 該多価塩が、塩化物である、請求項４５記載の粒子。
59. 【請求項５９】 該多価塩が、塩化カルシウムである、請求項４５記載の粒
    子。
60. 【請求項６０】 該多価塩が、粒子中に少なくとも約５重量％の量で存在す
    る、請求項４５記載の粒子。
61. 【請求項６１】 該薬剤が、アルブテロールである、請求項４５記載の粒子
    。
62. 【請求項６２】 治療薬、予防薬または診断薬が、粒子中に約１重量未満〜
    約４０重量％の量で存在する、請求項４５記載の粒子。
63. 【請求項６３】 治療、予防または診断を必要とする患者に、請求項４５記
    載の粒子を投与することを含む方法。
64. 【請求項６４】 カルボキシレート部分と、リン脂質と多価塩またはそのイ
    オン性成分とを含有してなり、かつ約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有し
    てなる粒子。
65. 【請求項６５】 治療薬、予防薬または診断薬をさらに含有してなる、請求
    項６４記載の粒子。
66. 【請求項６６】 約５ミクロン〜約３０ミクロンのメジアン幾何学的直径を
    有してなる、請求項６４記載の粒子。
67. 【請求項６７】 約１〜約５ミクロンの空気力学的直径を有してなる、請求
    項６４記載の粒子。
68. 【請求項６８】 約１〜約３ミクロンの空気力学的直径を有してなる、請求
    項６７記載の粒子。
69. 【請求項６９】 約３〜約５ミクロンの空気力学的直径を有してなる、請求
    項６７記載の粒子。
70. 【請求項７０】 該カルボキシレート部分が、少なくとも２つのカルボキシ
    ル基を含むものである、請求項６４記載の粒子。
71. 【請求項７１】 該カルボキシレート部分が、カルボン酸またはその塩によ
    り供給されるものである、請求項７０記載の粒子。
72. 【請求項７２】 該カルボン酸が、ヒドロキシジカルボン酸またはヒドロキ
    シトリカルボン酸である、請求項７１記載の粒子。
73. 【請求項７３】 該カルボン酸が、粒子中に少なくとも約１０重量％の量で
    存在する、請求項６４記載の粒子。
74. 【請求項７４】 該リン脂質が、肺にとって内因性である、請求項６４記載
    の粒子。
75. 【請求項７５】 該リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジル
    エタノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類
    、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれた
    ものである、請求項６４記載の粒子。
76. 【請求項７６】 該リン脂質が、粒子中に少なくとも約２０重量％の量で存
    在する、請求項６４記載の粒子。
77. 【請求項７７】 該多価塩が、アルカリ土類金属塩である、請求項６４記載
    の粒子。
78. 【請求項７８】 該多価塩が、塩化物である、請求項６４記載の粒子。
79. 【請求項７９】 該多価塩が、塩化カルシウムである、請求項６４記載の粒
    子。
80. 【請求項８０】 該多価塩が、粒子中に少なくとも約５重量％の量で存在す
    る、請求項６４記載の粒子。
81. 【請求項８１】 治療、予防または診断を必要とする患者に、請求項６４記
    載の粒子を投与することを含む方法。
82. 【請求項８２】 （ａ）治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいず
    れかの組合せ； （ｂ）カルボキシレート部分； （ｃ）リン脂質；および （ｄ）多価塩もしくはそのイオン性成分；
    を含有した粒子であって、かつ約０．４ｇ／ｃｍ³ 未満のタップ密度を有した粒
    子を含有してなる、治療、予防または診断を必要とする患者への送達用組成物。
83. 【請求項８３】 治療、予防または診断を必要とする患者に、請求項８２記
    載の組成物を投与することを含む方法。