KR20210040102A - 흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자 - Google Patents

Abstract

본 발명은 흡입용 건조 분말 제제에서 사용하기에 적합한 담체 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 분무 응결(spray-congealing)함으로써 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자

본 발명은 흡입용 건조 분말 제제에 사용하기 위한 담체 입자 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

건조 분말 흡입(Dry Powder Inhalation, DPI) 약물 치료요법은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)과 같은 호흡기 질환 및 전신 질환을 치료하기 위해 수년간 사용되어 왔다.

경구 약물 섭취와 비교하여, 초회통과대사(first pass metabolism)가 우회되거나 그리고/또는 유의하게 감소되기 때문에 효과적인 치료를 위해 상대적으로 적은 도즈(저용량)만을 필요로 한다.

이러한 적은 도즈는 약물로의 신체 노출을 감소시키고, 부작용을 최소화시킨다. 국소 폐 전달은 약물을 작용 부위로 직접 가져가도록 함으로써 전신 부작용 또한 감소시킨다. 저용량 투여요법(Lower dosage regimens)은 특히 고가의 치료제가 관련된 경우, 상당한 비용 절감 또한 제공할 수 있다.

효과적으로 폐에 전달되기 위하여, 약물 입자는 수 마이크로미터, 일반적으로는 1-5 마이크론 범위의 입자 크기를 가질 것이 요구된다.

건조 분말 제제는 일반적으로 흡입기 장치 내에서, 미분화된 활성 입자가 담체 입자의 표면에 부착되는 정렬된 혼합물이 생기도록, 약물을 조 담체 입자와 혼합함으로써 제제화된다.

담체는 미분화된 분말의 응집성을 낮추고 이들의 유동성을 향상시켜, 제조 공정(주입, 충진 투여 등) 동안 분말을 보다 용이하게 다룰 수 있게 한다. 또한, 약물의 치료학적 도즈가 마이크로그램 범위에 있는 경우, 담체는 벌크제(bulk agent)로서 작용한다.

흡입하는 동안, 약물 입자는 담체 입자의 표면으로부터 분리되고 하부 폐를 관통하는 반면, 보다 큰 담체 입자는 구인두강(oropharyngeal cavity) 내에 대부분 침착된다.

담체 표면으로부터의 약물 입자의 분리는 폐에 대한 약물의 이용가능성을 지배하는 가장 중요한 요소로 간주된다. 이는 분말 혼합의 기계적 안정성과 이것이 약물과 담체 사이의 부착 특성 및 부착 입자 사이에 형성된 비공유 결합을 끊기 위해 필요한 외부 힘에 의해 영향을 받는 방식에 의존할 것이다. 부착 입자들 사이의 너무 강한 결합은 실제로 담체 입자의 표면으로부터 미분화된 약물 입자의 분리를 막을 수 있다.

부착(adhesion) 조절을 목표로 하는 다른 접근법들이 담체 입자로부터 약물 입자의 방출을 촉진시키고, 이에 따라 호흡성 분율을 증가시키기 위하여 본 기술 분야에 제안되어 왔다. 예를 들어서, 상기 목적을 만족시키기 위해, 윤활제(lubricant) 또는 부착 방지 특성을 가지는 미세 부형제 입자 및/또는 미세 첨가제(이하에서는, 미세 입자로 총칭)의 첨가가 기술적 문제의 해결책으로 제안되어 왔다. 일반적으로, 상기 미세 입자는 50 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 20 마이크론 보다 작은 크기를 갖는다.

그러나, 미세 입자는 불충분한 유동 특성을 가지기 때문에, 상기 미세 입자 함량이 높아질수록 관련 분말 제제의 흐름 특성은 나빠지는 경향이 있다.

한편, 흡입 경로는 다소 높은 단일 도즈로 투여되는, 유효 성분을 위해 점점 더 많이 사용된다.

유효 성분의 도즈(dose, 용량) 그리고 따라서 농도가 높을수록, 환자에 의한 흡입시 적절한 탈응집(de-aggregation) 뿐만 아니라 분말 혼합물 내 약물 분포의 우수한 균일도 그리고 따라서 도즈의 우수한 정확도를 달성할 가능성을 저해하는 불균일한 응집체(agglomerate)(즉, 강한 응집력에 의해 함께 뭉쳐진 미분화된 약물 입자)가 형성될 위험이 높다는 것이 잘 알려져 있기 때문에, 이는 도전적인 과제가 되고 있다. 또한, 유효 성분의 도즈 그리고 따라서 농도가 높을수록 만족스러운 호흡성 분율을 갖는데 필요한 미세 입자의 수가 많아질 수 있다.

다량의 미분화된 유효 성분 및/또는 미세한 부형제 입자는 관련 제제의 흐름성에 해로운 효과를 나타낼 것이며, 이는 차례로 흡입기의 작동시 정확한 도즈를 전달할 수 있는 장치 능력에 영향을 끼칠 수 있다.

따라서, 관련 분말 제제의 유동 특성을 저해하지 않으면서, 다소 많은 양의 미분화의 약물을 수용할 수 있는 담체 입자를 제공하는 것이 유리할 것이다.

미세 부형제 입자 및/또는 미세 첨가제의 사용 없이 우수한 에어로졸 성능을 유지하면서 다소 많은 양의 미분화의 약물을 수용할 수 있는 담체 입자를 제공하는 것이 훨씬 더 유리할 것이다.

이러한 문제는 본 발명의 담체 입자 및 이의 제조 방법에 의해 해결된다.

발명의 요약

제1 태양에서, 본 발명은 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체로서 사용되기 위한 만니톨(mannitol)로 제조된 용융-분무 응고 입자(melt-spray solidified particles)(예를 들어, 분무 응결됨(spray congealed))에 관한 것으로서, 상기 입자는 10 내지 300 마이크로미터의 범위 내 질량 직경을 가지고, 이에 의해 상기 입자는 0.80 내지 1.00 사이, 바람직하게는 0.90 내지 1.00 사이, 더 바람직하게는 0.95 내지 1.00 사이에 포함된 형상 계수(shape factor)로 표현된 일정 형태를 특징으로 한다.

제2 태양에서, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 방법으로 얻을 수 있는 상기 담체 입자에 관한 것이다:

ⅰ) 용융이 완료될 때까지 만니톨을 가열하는 단계;

ⅱ) 액적(droplet)을 얻기 위해 분무 응결 챔버로 적절한 노즐에 의해 상기 용융된 만니톨을 분무하는 단계;

ⅲ) 응고 및 입자 형성을 유도하기 위해 상기 액적을 냉각하는 단계;

ⅳ) 상기 얻어진 입자를 분리하는 단계;

ⅴ) 상기 입자를 컨디셔닝 단계에 두는 단계.

제3 태양에서, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 방법으로 얻어진 상기 담체 입자에 관한 것이다:

i) 용융이 완료될 때까지 만니톨을 가열하는 단계;

ⅱ) 액적(droplet)을 얻기 위해 분무 응결 챔버로 적절한 노즐에 의해 상기 용융된 만니톨을 분무하는 단계;

ⅲ) 응고 및 입자 형성을 유도하기 위해 상기 액적을 냉각하는 단계;

ⅳ) 상기 얻어진 입자를 분리하는 단계;

ⅴ) 상기 입자를 컨디셔닝 단계에 두는 단계.

제4 태양에서, 본 발명은 청구된 분무-응결 입자를 제조하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:

i) 용융이 완료될 때까지 만니톨을 가열하는 단계;

ⅱ) 액적(droplet)을 얻기 위해 분무 응결 챔버로 적절한 노즐에 의해 상기 용융된 만니톨을 분무하는 단계;

ⅲ) 응고 및 입자 형성을 유도하기 위해 상기 액적을 냉각하는 단계;

ⅳ) 상기 얻어진 입자를 분리하는 단계; 및

ⅴ) 상기 입자를 컨디셔닝 단계에 두는 단계를 포함한다.

제5 태양에서, 본 발명은 본 발명의 상기 담체 입자 및 하나 이상의 유효 성분을 포함하는, 흡입용 건조 분말의 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

제6 태양에서, 본 발명은 전술된 건조 분말 약제학적 조성물로 충진된 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.

제7 태양에서, 본 발명은 본 발명의 상기 담체 입자를 하나 이상의 유효 성분과 고전단 믹서(high-shear mixer)에서 혼합하는 단계를 포함하는 전술한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

추가적인 태양에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 건조 분말 약제학적 제제 및 건조 분말 흡입기를 포함하는 패키지(package)에 관한 것이다.

정의

달리 특정되지 않는 한, 용어 "활성 약물(active drug)", '유효 성분(active ingredient)', '활성물(active)', 및 '활성 물질(active substance)', '활성 화합물(active compound)' 및 '치료제(therapeutic agent)'는 동의어로 사용된다.

용어 "마이크론(micron)"은 "마이크로미터(micrometer)"의 동의어로 사용된다.

일반적인 용어로, 입자의 크기는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해, 부피 직경(volume diameter)으로 알려진, 고유 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.

입자 크기는 또한, 체거름(sieving, 체질)과 같이, 통상의 기술자에게 알려진 적절한 기구 및 기술에 의해 질량 직경(mass diameter)을 측정함에 의해 정량화될 수 있다.

부피 직경(VD)은, 입자의 밀도에 의해(크기는 입자의 밀도로부터 독립적이라고 가정) 질량 직경(MD)과 관련지어진다.

선택적으로, 입자 크기는 부피 직경에 관하여 표현될 수 있다. 특히, 입자 크기 분포는: ⅰ) 입자의 50 중량%의 직경에 대응하는 부피 중앙 직경(volume median diameter, VMD), 예를 들어 d(v0.5), 및 ⅱ) 각각 입자의 10% 및 90%의, 마이크론에서 부피 직경(VD), 예를 들어 d(v0.1) 및 d(v0.9)에 관하여 표현될 수 있다.

용어 "미세 입자(fine particles)"는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 제조된 및/또는 윤활제(lubricant) 또는 점착 방지제(anti-adherent) 특성을 갖는 첨가제 또는 이들의 혼합물로 제조된, 바람직하게는 20 마이크론 미만, 더 바람직하게는 15 마이크론 미만의 중앙 부피 직경을 갖는 입자를 나타낸다.

용어 "우수한 흐름 특성"은 제조 공정 중에 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.

흐름 특성은 카르 지수(Carr's index)를 측정함에 의해 평가될 수 있고; 25 미만의 카르 지수는 일반적으로 우수한 흐름 특성을 나타내는 것으로 간주된다.

선택적으로 흐름 특성은 powder rheometer(분말특성 평가장치)의 전단 셀 모듈(shear cell module)로 흐름 기능 계수(flow function coefficient, ffc)를 측정함으로써 평가될 수 있다. 상기 ffc 값에 의해 상기 분말은 굳어진 것(ffc≤1), 강하게 응집된 것(ffc 1-2), 응집된 것(ffc 2-4) 내지 쉽게 흐르는 것(ffc 4-10) 및 자유롭게 흐르는 것(ffc≥10)으로 분류될 수 있다. 10 이상의 값은 보통 자유롭게 흐르는 분말 및 우수한 흐름 특성을 나타내는 것으로 간주된다.

표현 "우수한 균질성(good homogeneity)"은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 표현되는, 유효 성분의 함량 균일도가 5% 미만인 제제를 나타낸다.

표현 "사용 전 장치 내에서 물리적으로 안정한"은, 건조 분말의 제조시 뿐만 아니라 사용 전 전달 장치 내에서도, 활성 입자가 담체 입자의 표면으로부터 대체적으로 분리 및/또는 격리되지 않는 제제를 나타낸다.

표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자의 심폐에 도달하는 유효 성분 입자의 백분율 지수를 나타낸다. 또한 미세 입자 분율(fine particle fraction, FPF)로 일컬어지는 상기 호흡성 분율은, 일반적으로 Multistage Cascade Impactor 또는 Multi Stage Liquid Impinger (MLSI), Fast Screening Impactor (FSI) 또는 Next Generation Impactor (NGI)와 같은 적절한 시험관 내(in vitro) 장치를 사용하여 보통의 약전(Pharmacopoeia)에서 보고된 방법에 따라 평가된다. 이것은 호흡성 도즈와 전달(방출) 도즈 사이의 비율에 의해 계산된다.

상기 전달 도즈는 장치 단계에서 약물의 누적 증착으로부터 계산되고, 반면에 상기 호흡성 도즈(미세 입자 도즈)는 직경 ≤ 5.0 마이크론을 갖는 입자에 대응하는 단계에서의 증착으로부터 계산된다. 본 기술 분야의 통상의 기술자는 보통의 약전에서 보고된 지침에 따라, 흡기 유량(inspiration flow)과 같은 다른 파라미터를 조정할 수 있을 것이다.

30% 보다 높은 호흡성 분율은 우수한 흡입 성능의 지수이다.

용어 "치료학적 양(therapeutically amount)"은 본 명세서에 기술된 건조 분말 제제를 통해 폐로 전달될 때 원하는 생물학적 효과를 제공하는 유효 성분의 양을 의미한다.

'단일 도즈'는 흡입기의 액츄에이션 시에 흡입에 의해 동시에 투여되는 유효 성분의 양을 의미한다.

"액츄에이션(actuation)"은 단일 활성화 (예를 들면, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터의 유효 성분의 방출을 의미한다.

정의 '다소 높은 단일 치료학적 유효 도즈(rather high single therapeutically effective dose)'는 800 마이크로그램(㎍) 이상의 공칭 도즈(nominal dose)를 의미한다.

용어 '고전단 믹서(high-shear mixer)'는 혼합될 분말이 들어있는 탱크에서 전단을 생성하기 위해 고정 자(스테이터, stator)로 알려진 고정 요소와 함께 로터(rotor) 또는 임펠러(impeller)를 사용하는 믹서(혼합기)를 나타낸다.

용어 '만니톨(mannitol)'은 3개의 만니톨의 다형성(polymorphic)의 형태를 나타낸다: α, β 및 δ. 상기 β 형태는 20℃ 이상에서 열역학적으로 안정한 형태이다. 상기 δ 형태는 만니톨의 최저 용융 형태이다. 상기 δ 형태는 열역학적으로 불안정하고 더 열역학적으로 안정한 형태 β로 자발적으로 변형할 수 있다. δ로부터 β로의 다형성 변환(Polymorphic transition)은 예를 들어 수분에 의해 촉발될 수 있다.

도 1 - 분무-응결 장치의 개략도.
도 2 - 만니톨 입자의 SEM 사진들.
도 3 - 6개월 이상 분무 응결 만니톨의 WAXS 패턴(안정성 연구).
도 4 - 분무 응결 만니톨 제조 후 및 컨디셔닝 후의 WAXS 패턴.
도 5 - 분무 응결 만니톨 제조 후 및 컨디셔닝 후의 WAXS 패턴(확대(zoomed in)).
도 6 - 광학 현미경 사진.

본 발명은 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체로서 사용되기 위한 만니톨(mannitol)로 제조된 분무-응결 입자에 관한 것이다.

분무 냉각으로도 알려진, 분무 응결은 잘 형성된(well-defined) 구형 입자로 용융물을 변형시키는 용매 없는 방법이다.

분무-응결 장치의 대표적인 개략도는 도 1에 나타난다:

용융된 샘플은 가열된 액체 용기(1)로부터 상기 샘플을 응결 챔버(3)로 분무하는 가열된 노즐(2)로 주입된다(fed). 상기 가열된 노즐 및 상기 가열된 용기는 압축된 가스 공급 라인(4 및 5)으로 연결된다. 공기는 열 교환기(7) 및 냉각기 유닛(chiller unit)(8)에 연결된 주입구 HEPA(고효율 미립자 공기, High Efficiency Particulate Air) 필터(6)를 통해 상기 응결 챔버(3)의 상부로 주입된다. 상기 챔버(3)로부터의 공기는 배출구 HEPA 필터(9) 및 팬(fan)(10)을 통해 배기구(exhaust outlet)(11)로 배출된다.

상기 건조 입자들은 가스 공급 라인(13 및 14)으로부터 공급된 압축된 가스가 주입되는(fed) 배출구 도관(outlet conduit)(12)을 통해 응결 챔버(3)의 하부로부터 회수된다.

동일한 원리로 작동하는 다른 유사한 장치는 사용될 수 있다.

만니톨은 락토오스(lactose)와 같은 다른 당과 대조적으로, 용융 동안 분해(degradation, 열화)가 일어나지 않는다는 사실의 관점에서 활용된다.

모든 입자들은 10 내지 300 마이크로미터, 바람직하게는 20 내지 280 마이크로미터, 더 바람직하게는 30 내지 250 마이크로미터의 범위에서 질량 또는 부피 직경으로 표현되는 입자 크기를 가질 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 부피 직경으로 표현되는 경우, 상기 담체 입자의 입자 크기 분포는 다음의 파라미터를 충족한다: 25 내지 45 마이크론 사이에 포함되는 d(v,0.1), 70 내지 110 마이크론 사이에 포함되는 d(v,0.5) 및 150 내지 220 마이크론 사이에 포함되는 d(v,0.9).

스팬(span)으로 표현되는, 상기 담체 입자의 입자 크기 분포의 폭은 1.3 내지 2.2 사이, 바람직하게는 1.6 내지 2.0 사이에 유리하게 포함될 수 있다. Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168에 따라서, 상기 스팬은 [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)에 해당한다.

형상 계수(shape factor)는 본 발명의 담체 입자의 형태를 특징짓기 위해 사용된다.

따라서, 본 발명의 상기 담체 입자는 0.80 내지 1.00 사이, 바람직하게는 0.90 내지 1.00 사이, 더 바람직하게는 0.95 내지 1.00 사이에 포함된 형상 계수를 특징으로 한다.

상기 형상 계수는 Kumar S et al Curr Appl. Phys. Influence of metal powder shape on drag coefficient in a spray jet, 2009, 9, 678-682에서 보고된 다음의 식을 따라서 결정될 수 있다:

SF = 1/RN

여기서, RN은 상기 입자의 원형도(roundness)를 나타내고 다음 식을 적용하여 계산된다:

RN - p²/4πA

여기서, p 및 A는 각각 주사 전자 현미경(Scanning electron microscope, SEM) 이미지로부터 측정된 바와 같은 10개의 구형 입자의 평균 둘레 및 면적 값이다.

선택적으로, 평균 둘레 및 면적은 광학 현미경으로 측정될 수 있다.

Kumar S et al에서, 원의 형상 계수(SF)는 1.00이라고 보고된다. 또한 1(unity)로부터의 편차가 상기 입자의 불규칙성으로 이어진다고 보고되지만, 0.8 이상의 SF 값을 갖는 입자들은 구형 형태를 가지는 것으로 고려될 수 있다.

통상적인 구현예에서, 생성된 담체 입자들이 Malvern Morphology G3 Ver. 8.12 (Malvern Instruments Inc, Pennsylvania, USA)로 측정된 0.986의 형상 계수를 보여주었다.

주사 전자 현미경(SEM) 또는 광학 현미경은 또한 입자 형태 및 이의 표면 형태(morphology)와 같은 본 발명의 분말 마이크로입자의 특성을 정성적으로 이해하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 담체 입자들은 예를 들어 FT4 powder rheometer(분말특성 평가장치)(Freeman Technology, Tewkesbury, United Kingdom)로 측정될 수 있는 향상된 유동성을 보여준다. 따라서, 본 발명의 상기 담체 입자들은 10 이상, 일반적으로 14 내지 16 사이의 ffc 값으로 특징지어진다.

몇몇의 다른 방법들은 또한 본 발명의 담체 입자의 특징, 예를 들어 참밀도(true density), 겉보기 및 탭 밀도(apparent and tapped densities) 및 비표면적(Specific Surface Area)을 결정하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 입자의 참밀도는 다음의 절차를 따라서 helium pycnometry(헬륨 밀도측정법)(밀도측정기(pycnometer): AccuPyc II 1340, Micromeritics, Norcross, GA, USA)로 측정될 수 있다: 1.95 psi에서 20회 퍼지 및 0.0050 psi/min의 평형속도로 19.5 psi에서 5회 분석 실행. 입자 부피는 측정되었고, 이는 입자 밀도의 계산을 가능하게 한다.

일반적으로, 참밀도는 1.3 내지 1.6 g/cm³ 사이, 바람직하게는 1.4 내지 1.5 g/cm³ 사이에 포함된다.

겉보기 및 탭 밀도는 알려진 방법에 따라 결정될 수 있다.

예를 들어서, 샘플은 10 mL의 실린더 내에 주입되어, 부피의 70-90%에 도달되었다(실린더 내의 정확한 중량 및 높이는 기록된다).

겉보기 벌크 밀도(apparent bulk density, ABD)는 하기 식으로 결정되었다.

ABD = M / V0 (g/mL으로 표현됨)

여기서, M은 상기 샘플의 중량이고, V0는 실린더 내의 상기 샘플의 초기 부피다.

일반적으로, 겉보기 벌크 밀도는 0.55 내지 0.75 g/mL 사이, 바람직하게는 0.6 내지 0.7 g/mL 사이에 포함된다.

적용되는 탭(tap)의 수를 점진적으로 증가시켰다: 10, 40, 50, 100, 300, 250 및 500, 그리고 대응하는 탭 벌크 부피가 등록되었다. 분석은 높이가 250부터 500 탭 단계까지 변하지 않는 경우에 총 1250 탭에서 완료되었다: 변화가 관찰되면 추가적인 1250 탭은 평형에 도달할때 까지 추가된다.

탭 벌크 밀도(tapped bulk density, TBD)는 다음의 식을 이용하여 측정되었다:

TBD = M / Vt (g/mL로 표현됨)

여기서, M은 상기 샘플의 중량이고, Vt는 실린더 내의 상기 샘플의 최종 부피다.

일반적으로, 탭 벌크 밀도는 0.7 내지 0.9 g/mL 사이, 바람직하게는 0.75 내지 0.85 g/mL 사이에 포함된다.

IBD 및 TBD로부터, 카르 지수는 다음의 식을 이용하여 계산될 수 있다.

카르 지수 = 100 x (TBD-IBD)/TBD (%로 표현됨)

일반적으로, 값은 25보다 훨씬 낮은 것으로 판명되고, 이는 본 발명의 담체 입자가 우수한 흐름 특성을 부여받은 것을 나타낸다.

비표면적은 알려진 방법에 따라 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 질소 흡착법에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 담체 입자의 비표면적은 0.09 내지 0.26 m²/g 사이, 바람직하게는 0.10 내지 0.20 m²/g 사이에 포함된다.

놀랍게도, 본 발명의 담체 입자를 포함하는 약제학적 제제는 미세 부형제 입자 및/또는 미세 첨가제의 사용 없이 우수한 에어로졸 성능을 일으킬 수 있다.

더욱이, 블렌딩(blending)이 짧은 혼합 시간(20분 이하) 동안 고전단 믹서에서 일어나는 경우, 상기 제제는 다소 높은 도즈에서, 예를 들어 흡입기의 샷당 800 마이크로그램에서 전달될 유효 성분의 우수한 균질성을 나타낸다.

그러나, 우수한 균질성은 종래의 믹서를 사용하여 더 긴 혼합 시간에 분말을 둠으로써 달성될 수 있다.

상기 최적의 특징들은 상기 담체 입자를 제조하기 위해 활용된 방법의 결과이다.

그러므로, 본 발명은 본 발명의 담체 입자를 제조하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은,

i) 용융이 완료될 때까지 만니톨을 가열하는 단계;

ⅱ) 액적(droplet)을 얻기 위해 분무 응결 챔버(3)로 적절한 노즐(2)에 의해 상기 용융된 만니톨을 분무하는 단계;

ⅲ) 응고 및 입자 형성을 유도하기 위해 상기 액적을 냉각하는 단계;

ⅳ) 상기 얻어진 입자를 분리하는 단계;

ⅴ) 상기 입자를 컨디셔닝 단계에 두는 단계를 포함한다.

만니톨은 상업적으로 이용가능하고, 이의 각각의 결정 다형성 형태(α, β 및 δ 형태) 및/또는 이들의 혼합물 뿐만 아니라 무정형(amorphous) 및/또는 결정 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물로 사용될 수 있다.

분무-응결 장치는 예를 들어 ProCepT (Zelzate, Belgium)로부터 상업적으로 이용가능하다.

유리하게, 단계 i)에서, 만니톨은 진공 하에서 최소 185℃, 바람직하게는 190 내지 200℃의 온도로 가열된다.

단계 ⅱ)에서, 적절한 노즐로서, 이중 유체 노즐(bi-fluid nozzle)이 사용될 수 있다.

선택적으로 초음파 아토마이저(ultrasonic atomizer) 및 회전 아토마이저(rotary atomizer)와 같은 다른 유형의 노즐은 유리하게 활용될 수 있다.

노즐의 유형, 이의 내부 직경, 압력 및 분무 속도와 관련된 파라미터들은 배치(batch)의 크기에 따라서 통상의 기술자에 의해 조정될 것이다.

일반적으로, 청구된 바와 같은 입자 크기를 가진 담체 입자를 얻기 위해, 이중 유체 노즐의 내부 직경은 1.2 mm이고 분무 속도는 18.3 내지 21.5 g/min 사이의 범위로 조정된다. 노즐 공기는 0.44 bar의 압력에 대응하여 5 l/min으로 조정된다.

단계 ⅲ)의 액적의 냉각은 주위 온도 또는 적어도 -10 내지 -20 ℃의 온도에서 분무 동안에 냉각 공기를 적용하여 달성될 수 있다.

일부 장치에서, 입자의 분무-용융 응고는 액적을 액체 질소로 주입함으로써(pouring) 달성될 수 있다.

단계 ⅳ)에서, 입자는 그 이후에 가스 흐름(stream)으로부터, 예를 들어서 사이클론(cyclone) 및/또는 필터 백(filter bag)에서 분리된다.

응고 동안에, 만니톨의 준안정 δ 형태(metastable δ form)의 형성이 발생하기 때문에, 단계 ⅴ)에서 입자들은 컨디셔닝 단계를 거쳐 준안정 형태를 안정한 β 형태로 전환한다.

유리하게는, 컨디셔닝 단계는 12-48 시간, 바람직하게는 24 시간 동안에, 90-97%의 상대습도, 바람직하게는 93%의 상대습도로 밀폐된 챔버 내 실온에서 분말을 노출시켜 수행된다.

원하는 습도 환경은 황산 칼륨 또는 질산 칼륨, 바람직하게는 질산 칼륨의 포화 염 용액으로 얻어질 수 있다.

δ-형태로부터 β-형태로의 변환은 통상의 기술자에게 알려진 절차에 따라서 DSC 및 또는 WAXS 분석에 의해 모니터링될 수 있다.

모든 δ-형태가 더 안정한 다형체들(polymorphs)로 전환되면, 추가 변화는 관찰되지 않을 수 있다.

광각 x-ray (Wide angle x-ray, WAXS) 산란은 분말 샘플의 결정화도(crystallinity) 및 다형성 형태를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 측정은 포인트-포커싱 카메라 시스템(point-focusing camera system) S3-MICRO 카메라(Bruker AXS GmbH, Germany)를 이용하여 실온에서 수행될 것이다. 샘플들은 2 mm 직경의 모세 유리관들(glass capillaries) 내에 채워지고 30 카운트/s에 600초 동안에 지속적인 회전(9 rpm/min) 하에서 분석될 것이다.

컨디셔닝 후 WAXS 결과는 약 22°에 δ 형태의 특유의 브래그 피크(Bragg peak) 사라짐 및 약 23°에서 β 형태의 가장 현저한 브래그 피크 출현을 드러낼 수 있다. 만일 그렇다면, 선택된 컨디셔닝 절차가 원하는 δ에서 β로의 다형성 변환을 생기게 하는 것에 성공했다는 것으로 결론내려질 수 있다.

선택적으로, 다음의 세팅들을 가진 시차 주사 열량계(differential scanning calorimeter)(DSC 204F1 Phoenix®, Netzsch GmbH, Selb, Germany)는 고체 상태 특성화(characterization)를 위해 사용될 수 있다.

- 10-12 mg의 샘플 질량(n = 3)

- 구멍이 난 뚜껑을 가진 밀폐된 알루미늄 팬(pan)

- 20 mL/min의 유속에서 퍼징 가스(purging gas)로 순수한 질소를 이용하여 10 ℃/min의 가열 속도로 25부터 200 ℃까지 가열.

만니톨 입자들은 결정 형태에 상당히 존재한다.

유리하게 결정화도의 정도(입자의 총 중량에 관해서 결정 입자의 중량 %로 표현됨)는 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과한다.

결정화도 및 이의 정도는 X-ray 분말 회절(X-ray powder diffraction) 또는 시차 주사 열량측정(DSC), 광각 x-ray 산란(WAXS) 또는 미세열량측정(microcalorimetry)과 같은 통상의 기술자에게 알려진 다른 기술을 이용하여 측정될 수 있다.

컨디셔닝된 담체 입자는 실온에서 적어도 6개월 동안에 물리적으로 안정한 것으로 판명되었고, 안정한 약제학적 제제를 제공하는 것을 가능하게 한다.

따라서 본 발명은, 또한 본 발명의 담체 입자 및 하나 이상의 유효 성분을 물리적으로 혼합하여 포함하는 흡입용 건조 분말 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

유효 성분은 건조 분말로 흡입에 의해 투여될 수 있는 사실상 임의의 약제학적 활성 화합물일 수 있다.

활성 물질이 흡입가능하기 위해서는, 즉, 종말세기관지 및 호흡세기관지(terminal and respiratory bronchioles) 및 폐포 관 및 주머니(alveolar ducts and sacs)와 같은 심폐로 통과할 수 있기 위해서는, 기껏해야 약 10 마이크론, 예를 들어 1 내지 10 마이크론, 및 바람직하게는 1 내지 6 마이크론의 평균 입자 직경(질량 평균 직경으로 측정)을 갖는 미립자 형태여야 한다. 이러한 미분화된 입자는 그 자체로는 알려진 방식으로, 예를 들어, 미분화, 선택된 용매로부터 제어된 침전, 분무 건조, 초임계 유체, 또는 WO 2004/073827, WO 2008/155570, WO 2008/114052 및 WO 2010/007447에 개시된 공정들에 따라서 얻어질 수 있다.

활성 물질(active substance)의 치료학적 양은 활성 물질의 성질, 치료될 증상의 유형 및 중증도 및 치료를 필요로 하는 환자의 상태에 따라 넓은 범위 내에서 다양할 수 있다.

일반적으로, 활성 물질 입자는 알려진 절차, 바람직하게는 고전단 믹서에 따라서 혼합함으로써 본 발명의 담체 입자에 첨가된다.

일반적인 고전단 믹서들은 P100 및 P300(Diosna GmbH, Germany), Roto Mix (IMA, Italy), 및 Cyclomix^TM (Hosokawa Micron Group Ltd, Japan)이다.

특히, 믹서의 회전 속도 및 혼합 시간은 제제 내 유효 성분의 분포의 우수한 균일성을 얻기 위해 통상의 기술자에 의해 조정될 것이다.

일반적으로, 유효 성분의 분포의 뛰어난 균일성은 적어도 5분의 혼합 시간 및 100-500 r.p.m의 속도, 바람직하게는 20 분 동안 100-250 r.p.m의 속도를 적용할 시 고전단 믹서 내에서 달성된다.

일 예로서, 유효 성분은 터부탈린(terbutalin), 레프로테롤(reproterol), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 포모테롤(formoterol), 카모테롤(carmoterol), 밀베테롤(milveterol), 인다카테롤(indacaterol), 올로다테롤(olodaterol), 페노테롤(fenoterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 밤부테롤(bambuterol), 브록사테롤(broxaterol), 에피네프린(epinephrin), 이소프레날린(isoprenaline) 또는 헥소프레날린(hexoprenaline) 또는 이들의 염 및/또는 용매화물 형태와 같은 단기 작용 및 장기 작용 베타₂-효능제(short-acting and long-acting beta₂-agonist); 티오트로피움(tiotropium), 이프라트로피움(ipratropium), 옥시트로피움(oxitropium), 옥시부티닌(oxybutynin), 아클리디니움(aclidinium), 트로스피움(trospium), 글리코피로니움(glycopyrronium), 또는 코드명 GSK 573719 및 GSK 1160274로 알려진 화합물, 이들의 염의 형태 및/또는 용매화물 형태와 같은 단기 작용 및 장기 작용 항콜린제; GSK 961081과 같은 흡입용 이작용기성 무스카린 대항제-베타2 효능제(bifunctional Muscarinic Antagonist-beta2 Agonist, MABA) 화합물; ONO-6818 및 MK0339와 같은 호중구 엘라스타제 억제제; VX-702, SB-681323 및 GW-856553과 같은 p38 map 키나아제 억제제; 부틱소카르트(butixocart), 로플레포니드(rofleponide), 플루니솔리드(flunisolide) 부데소니드(budesonide), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손(mometasone) 및 이의 에스터, 즉, 푸로에이트(furoate), 플루티카손(fluticasone) 및 이의 에스터, 즉, 프로피오네이트(propionate) 및 푸로에이트(furoate), 베클로메타손(beclomethasone) 및 이의 에스터, 즉, 프로피오네이트(propionate), 로테프레드놀(loteprednol) 또는 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide) 및 이들의 용매화물 형태와 같은 단기 작용 및 장기 작용 코르티코스테로이드; 안돌라스트(andolast), 이라루카스트(iralukast), 프란루카스트(pranlukast), 이미트로다스트(imitrodast), 세라트로다스트(seratrodast), 질레우톤(zileuton), 자피르루카스트(zafirlukast) 또는 몬테루카스트(montelukast)와 같은 류코트리엔-길항제; 필라미나스트(filaminast), 피클라밀라스트(piclamilast) 또는 로플루밀라스트(roflumilast)와 같은 포스포디에스테라제-억제제; 아파판트(apafant), 로라파판트(rorapafant) 또는 이스라파판트(israpafant)와 같은 PAF-억제제; 모르핀(morphine), 펜타닐(fentanyl), 펜타조신(pentazocine), 부프레노르핀(buprenorphine), 페티딘(pethidine), 틸리딘(tilidine), 또는 메타돈(methadone)과 같은 진통제; 실데나필(sildenafil), 알프로스타딜(alprostadil) 또는 펜톨아민(phentolamine)과 같은 효능제(potency agent); 또는 임의의 상기 화합물 또는 계열의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체 또는 염으로부터 선택될 수 있다. 임의의 상기 화합물이 카이랄 중심을 가질 수 있는 만큼, 상기 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용되거나 또는 부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture) 또는 라세믹 혼합물(racemic mixture)로서 제공될 수 있다.

건조 분말 제제는 또한 유효 성분으로서 시프로플록사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 콜리스틴(colistin), 토브라마이신(tobramycin), 아미카신(amikacin) 및 젠타마이신(gentamicin)과 같은 항생제; 인슐린 및 알파1-안티트립신(α1-antitrypsin)과 같은 단백질; 자나미비르(zanamivir) 및 리바비린(ribavirin)과 같은 항바이러스제(antiviral drug); 이트라코나졸(itraconazole)과 같은 항진균제 및 실데나필(sildenafil) 및 타다라필(tadalafil)과 같은 포스포디에스테라제-5 억제제(phosphodiesterase (PDE)-5 inhibitor)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 흡입을 위한 상기 건조 분말 제제는 본 발명의 담체 입자 및 이작용기성 무스카린 대항제-베타₂ 효능제(MABA) 화합물, 호중구 엘라스타제 억제제, p38 map 키나아제 억제제, 단기 작용 및 장기 작용 코르티코스테로이드 및 포스포디에스테라제-억제제의 계열로부터 선택되는 하나 이상의 유효 성분을 포함한다.

분말 제제 내 유효 성분의 농도는 흡입기의 액츄에이션시 전달되는 제제의 샷 중량에 따라 달라질 것이다.

예를 들어서, 800 마이크로그램의 예상 단일 도즈를 고려한다면, 흡입기의 액츄에이션시 전달되는 제제의 샷 중량이 10 ㎎일 경우, 이는 8% w/w의 유효 성분의 농도에 대응할 것이다.

유사하게, 20 mg의 샷 중량에 대해서, 유효 성분의 농도는 4% w/v가 될 것이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 담체 입자를 포함하는 건조 분말 제제는 흡입기의 액츄에이션 당 800 마이크로그램 내지 1 ㎎ 범위의 단일 도즈로 전달되는 유효 성분의 투여에 특히 유용하다.

우수한 에어로졸 성능을 달성하는 것이 필수적인 것은 아니지만, 분말 제제는 20 마이크론 미만, 보다 유리하게는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 중앙 부피 직경을 갖는 미세 입자의 분획을 더 포함할 수 있다.

상기 미세 입자는 상기 정의된 바와 같이 생리학적으로 허용가능한 부형제로 제조될 수 있고, 그리고/또는 아미노산, 예컨대 류신 및 아이소류신과 같은 점착 방지제(anti-adherent) 계열, 또는 마그네슘 스테아레이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 수크로오스 모노팔미테이트와 같은 활택제(lubricant) 계열로부터 선택되는 첨가 물질로 제조될 수 있다.

특정 구현예에서, 상기 미세 입자는 임의의 비율로 생리학적으로 허용가능한 부형제 입자 및 첨가제 입자로 구성될 수 있으며, 이들은 WO 01/78695의 교시에 따라 제조된다.

또 다른 구현예에서, 상기 미세 입자는 90 내지 99.5 중량%의 알파-락토오스 일수화물의 입자 및 0.5 내지 10 중량%의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로 이루어지며, 여기서 상기 입자의 적어도 90%는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가지며, 상기 입자의 부피 중앙 직경은 4 내지 6 마이크론 사이에 포함된다.

상기 미세 입자는 알려진 방법에 따라 제제에 첨가되고 혼합될 수 있다.

본 발명의 담체 입자를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제는 임의의 건조 분말 흡입기와 사용될 수 있다.

건조 분말 흡입기는 주로: ⅰ) 활성 화합물의 단일 세분화된 도즈의 투여를 위한 단일 도즈(단위 도즈) 흡입기; ⅱ) 보다 긴 치료 사이클을 위해 충분한 활성 성분(active principle)의 양으로 미리 로딩된 사전 계량(pre-metered) 다중 도즈 흡입기 또는 저장소 흡입기로 나누어질 수 있다.

건조 분말 제제는 단위 복용량 형태(unit dosage form, 단위 제형)로 제공될 수 있다. 흡입에 의한 폐로의 국소(topical) 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기(insufflator)에서의 사용을 위해, 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 내에, 또는 예를 들면 라미네이트된 알루미늄 호일(laminated aluminum foil)의 블리스터(blister) 내에 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 흡입용 건조 분말 제제는 특히 각각의 치료학적 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 꺼내어(withdraw)질 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 다중 도즈 건조 분말 흡입기에 적합하다.

바람직한 다중 도즈 장치는 WO 2004/012801, 구체적으로 1페이지 첫째줄에서 39페이지 마지막째줄에 개시된 흡입기이다.

사용될 수 있는 다른 다중 도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 ELLIPTA™ 또는 DISKUS™, AstraZeneca의 TURBOHALER™, Schering의 TWISTHALER™ 및 Innovata의 CLICKHALER™이다.

시판되는 단일 도즈 장치의 예로는, GlaxoSmithKline의 ROTOHALER™ 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALER™가 언급될 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예 1 - 본 발명의 만니톨 담체 입자의 제조

Mannitol Pearlitol 300DC를 Roquette (France)에서 구입하였다.

ProCepT (Belgium)로부터 이용가능한 분무 응결 장치를 사용하였다.

3개의 다른 샘플을 제조하였다(60 g, 4번의 125 g을 포함하는 2 x 500 g).

만니톨을 완전히 용융될 때까지 진공 하에 200 ℃에서 가열하였고, 응고 챔버로 -7 ℃ 내지 -10 ℃의 온도(포인트 냉각기 -20 ℃ 온도 설정)의 챔버 내에 냉각 공기를 적용하여, 1.2 mm 내부 직경의 이중 유체 노즐을 통해 분무하였다.

얻은 입자(수율: 약 45%)를 사이클론 내에 가스 흐름으로부터 분리하였다.

분무-응결 동안에 δ 만니톨의 형성은 최종 입자의 안정성에 관한 걱정을 일으켰다. 실제로, δ 형태는 2개의 안정한 다형체(α 및 β)를 가지는 준안정 다형체의 만니톨이다. 선택된 분무 응결 배치의 1 개월 안정성 연구는 WAXS 후에 탐지된 δ 형태가 시간이 지나 안정한 β 또는 α 형태로 전환된다는 것을 보여주었다(도 3). 그러나, δ 형태는 컨디셔닝 단계 후 분무 응결(밀폐된 챔버 내 질산 칼륨의 포화 염 용액으로 세팅된 93%의 RH에서 24 시간)로, 안정한 β 만니톨로 성공적으로 전환될 수 있다(도 4 및 5). 컨디셔닝된 물질은 6 개월 까지 안정하다(도 3).

입자의 형태는 5 kV에서 작동하는 주사 전자 현미경(SEM)(Zeiss Ultra 55, Zeiss, Oberkochen, Germany)을 이용하여 검사되었다. 샘플을 탄소 테이프에 올렸고, 금-팔라듐을 분석 전에 스퍼터링(sputter)하였다(도 2).

형상 계수 분석을 다음과 같이 수행하였다. 분무 응결 분말의 샘플을 눈금 스패츌러(graduated spatula)로 분리하였고(19 mm³의 샘플), 분획(앨리쿼트, aliquot)을 Morphology G3 샘플 홀더에 로딩하였고(광학 현미경 이미지 분석 시스템, Malvern Morphology G3 Ver. 8.12), 그리고 전용 분산 챔버(dedicated dispersion chamber)를 사용하여 제어된 압력(1 bar)으로 전용 유리 슬라이드에 분산시켰다. 적어도 20000개의 입자 측정을 보장하기 위해 선택된 영역(25 mm의 반지름의 원 영역)에 5x 대물렌즈를 사용하여 이미지 분석을 수행하였다. 형태 분석을 위한 개별적인 입자를 얻기 위해 측정 파라미터를 세팅하였고, 임의의 샘플링 이상(sampling anomaly), 즉 다수의 입자들이 소프트웨어 필터에 의해 제거되었다.

원형도 인자(roundness factor, RN)는 식 RN=p2/4πA를 사용하여 결정되었다(여기서 p는 둘레이고 A는 면적임). 입자 형상 계수(Particle Shape factor, PSF)는 식 1/RN를 사용하는 Morphology 소프트웨어로 계산되었다(이 계수는 Malvern Morphology 전문용어(terminology)에서 HS Circularity로 칭함). 상기 분말은 광학 현미경 및 SEM 사진(도 2 및 6)에 의해 입증된 바와 같이 균일한 구형의 형태를 나타내었다. ~40000개의 개별 입자의 이미지 분석에 의해 결정된 입자 형상 계수(PSF)는 0.986의 평균 값을 나타내었고, 상기 입자의 구형 형태를 확인시켰다.

물리적 상태는 포인트 포커싱 카메라 시스템 S3 - MICRO 카메라(Bruker AXS GmbH, Germany)를 사용하여 실온에서 WAXS로 조사되었다. 상기 샘플은 2 mm 직경의 모세 유리관으로 채워졌고 30 카운트/s에서 600초 동안 지속적인 회전(9 rpm/min) 하에서 분석되었다.

WAXS 결과는 컨디셔닝된 샘플의 발견된 피크 패턴이 α 및 β 다형체의 혼합물(δ 만니톨은 β 만니톨을 생성), 우세하게 α에 해당한다는 것을 나타낸다(Burger at al., Journal of Pharmaceutical Science, 2000, Energy/temperature diagram and compression behavior of the polymorphs of D-mannitol).

이의 마이크로메리틱스(Micromeritics) 특성화는 다음의 방법에 따라 보고되었다.

입자 크기는 R1 렌즈(Sympatec HELOS)를 사용하여 레이저 회절로 결정되었다. 분말의 샘플을 각각 0.5 및 3 bar의 공기압을 사용하여 2개의 측정 조건에 대해 분산시키고(Sympatec RODOS), 제어된 온도 및 습도의 주입 장치(dosing unit)로부터 5 m/s의 속도로 샘플링하였다(Sympatec ASPIROS). 평균 d[v,10], d[v,50], d[v,90] 값은 3회의 측정으로부터 계산되었다.

스팬은 다음의 식을 사용하여 계산되었다:

스팬 = [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)

만니톨 입자의 비표면적은 Micromeritics Tristar Ⅱ 3020 (Norcross, USA)를 사용하여 조사되었다. 모든 샘플들을 Micromeritics VacPrep 061 탈기 장치(degas unit)(Norcross, USA)를 사용하여 25 ℃에서 2일 동안 진공건조시켰다. 측정은 액체 N2의 온도(-196℃)에서, 질소 흡착 및 탈착 등온선(nitrogen adsorption and desorption isotherms)을 사용하여 수행되었다; Brunauer, Emmett, 및 Teller (BET)(Emmett, 1936) 흡착 이론을 사용하여 흡착질(adsorbate)의 포화 압력으로 정규화된 0.05-0.30의 압력 범위를 사용하여 비표면적을 계산하였다.

1.5 g의 분말을 사용하였고, 방법의 적용가능성을 나타내는 0.999 보다 높은 BET 상관 인자로 귀결되었다. 각 측정은 3회로 수행되었다.

참밀도는 helium pycnometry(헬륨 밀도측정법) (AccuPyc Ⅱ 1340, Micromeritics, USA)로 측정되었다. 분말 샘플은 정확하게 무게 측정되었고 0.005 psi/min의 평형 속도 및 19.5 psi에서 20회의 가스 퍼지를 사용하여 5회 연속 실행으로 이들의 부피를 측정하였다. 입자 밀도는 샘플 질량 및 부피의 비율로 계산되었다.

3개의 배치의 특성은 표 1에 보고된다.

실시예 2 - 본 발명의 담체 입자를 포함하는 제제의 제조

본 명세서에서 이하 CHF 6001로 인용될, 3-사이클로프로필메톡시-4-[(메탄설포닐)-아미노]-벤조산의 1-(S)-1-[(3-사이클로프로필메톡시-4-다이플루오로메톡시)페닐]-2-[(3,5-다이클로로-1-옥시)-4-피리디닐]에틸 에스터 화합물은 WO 2010/089107 내에 개시된 방법에 따라 제조되었다.

만니톨 입자는 실시예 1에서 보고된 바와 같이 제조되었다.

4% w/w의 약물을 포함하는 CHF 6001 제제(크기 배치(size batch) 25g)는 100 rpm 또는 250 rpm에서 20분 동안 고전단 믹서(Hosokawa Lab Cyclomix, Japan) 내에서 혼합하여 제조되었다.

제조된 혼합물의 균질성은 혼합 절차의 끝에 체크되었다. 각각의 제제에 대해 10개의 (각각 20 내지 60 mg의) 샘플은 분말 베드의 다른 스팟으로부터 수집되었다. 각 샘플은 50 mL의 적절한 용매 내에 용해되었고(CH₃CN/물 60:40 v/v 용액) 약물의 정량화는 HPLC-UV로 수행되었다.

균질성은 5% 미만의 변이 계수(coefficient of variation)(10개의 측정의 표준 편차 및 평균 값 사이의 백분율의 비율로 계산됨)에서 추정되었다. 어세이(Assay)는 이론적인 함량 주장(theoretical content claim)에 관해서 %로 표현된다.

결과는 표 2에 보고된다.

실시예 3 - 인비트로 공기역학 성능

실시예 3의 분말 제제는 NEXThaler^®로 알려지고 WO 2004/012801에서 기재된 다중도즈 건조 분말 흡입기 내에 이것을 로딩한 후에 에어로졸 성능의 관점에서 특징지어졌다. 평균 제제 샷 중량은 분말의 밀도에 의존하고 이 제제에 대해 약 20 mg이다. 시험되는 제제(4% w/w의 약물 로딩)의 공칭 강도는 800 ㎍/20 mg의 샷에 해당한다.

인비트로(In vitro)에서 공기역학 평가는 USP 인덕션 포트(USP induction port) 사전 분리기(pre-separator), 7개의 임팩션 스테이지(seven impaction stages) 및 최종 마이크로-오리피스 수집기가 장착된 Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, UK)를 사용하여 수행되었다.

조립을 완료한 후에 NGI는 진공 펌프에 연결되었다(그리고 임팩터(impactor)를 통한 유속은 질량 유량계(mass flowmeter)로 측정되었다).

임계 흐름(Critical Flow)(P₃/P₂ 비율)은 60 mL/min의 샘플링 유속에서 ≤0.5였다.

밀폐된 고무 입구를 통해 장치를 임팩터에 연결한 후, Ph. Eur. 8.0, 2.9.18에 따라서 진공 펌프를 4초 동안 60 L/min의 유량(flow)으로 작동시켜 4 L의 공기가 장치를 통해 흡입되게 하였다.

임팩터의 각 단계에서 침착된(deposit) 약물 CHF 6001은 인덕션 포트(마우스 피스 - 50 mL 포함), 사전 분리기(100 mL), 및 각 단계(10 mL)로 분산된 CH₃CN:H₂O (60:40 % v/v) 용매를 사용하여 NGI로부터 회수되었다. 모든 샘플은 HPLC-UV에 의해 분석되었다.

공기역학적 입자 크기 분포는 WO 2004/012801에 기재된(그리고 구체적으로, 1페이지 첫째줄 내지 39페이지 마지막째줄), 다중도즈 장치인 NEXThaler^®로부터, 2회의 액츄에이션에 기초하였고, 각각은 4 리터의 공기로 샘플링되었다(4초의 흡입 시간과 동등함).

공기역학적 성능은 다음을 계산함으로써 평가되었다:

ㆍ ㎍으로 표현되는, 임팩터의 모든 부분에서 회수된 약물 부분의 합으로서 얻어지는 방출 도즈(emitted dose, ED), 및 공칭 도즈에 대한 이의 백분율;

ㆍ 유럽 약전(European Pharmacopoeia, Ph. Eur. 8.0, 2.9.18.)에 따라 보간법(interpolation)에 의해 계산되고 ㎍으로 표현되는 미세 입자 질량(fine particle mass, FPM), 즉 5 ㎛ 미만의 컷-오프 직경을 가지는 약물의 양;

ㆍ ED에 대한 FPM의 비율로 계산되고 백분율로 표현되는 미세 입자 분율(fine particle fraction, FPF).

ㆍ 공기역학 직경에 관해서 부유 분진(airborne particle) 질량의 분포의 중앙값으로 계산되는, 평균 질량 공기역학 직경(mean mass aerodynamic diameter, MMAD)

에어로졸 성능의 결과는 표 3에 보고된다.

이해할 수 있는 바와 같이, 40% 보다 유의미하게 높은 FPF를 가지며, 모든 제조물에서 우수한 에어로졸 성능이 얻어졌다.

방출 도즈의 백분율에 관점에서 우수한 값이 얻어졌다.

방출 도즈의 백분율에 관한 유사한 결과는 CHF 6001을 샷에 대해 동일한 공칭 도즈의 베클로메타손 디프로피오네이트로 대체함으로써 얻어졌다(800 ㎍/20 mg).

Claims (15)

1. 흡입을 위한 건조 분말 제제를 위한 담체로서 사용되기 위한 만니톨로 제조된 분무 응결 입자(Spray-congealed particles)로서, 상기 입자는 10 내지 300 마이크로미터의 범위 내 질량 직경을 가지고, 상기 입자는 0.80 내지 1.15 사이에 포함되는 형상 계수(shape factor)를 특징으로 하는 분무 응결 입자.
2. 제1항에 있어서,
   상기 형상 계수는 0.90 내지 1.10 사이에 포함되는 분무 응결 입자.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 형상 계수는 0.95 내지 1.05 사이에 포함되는 분무 응결 입자.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 질량 직경은 20 내지 280 마이크로미터 사이에 포함되는 분무 응결 입자.
5. 제4항에 있어서,
   상기 질량 직경은 30 내지 250 마이크로미터 사이에 포함되는 분무 응결 입자.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   0.09 내지 0.26 m²/g 사이에 포함되는 비표면적(Specific Surface Area)을 가지는 분무 응결 입자.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   1.3 내지 1.6 g/cm³ 사이에 포함되는 참밀도(true density)를 가지는 분무 응결 입자.
8. 흡입을 위한 건조 분말 제제를 위한 담체로서 사용되기 위한 만니톨로 제조된 분무 응결 입자(Spray-congealed particles)로서,
   i) 용융(melting)이 완료될 때까지 만니톨을 가열하는 단계;
   ⅱ) 액적(droplet)을 얻기 위해 분무 응결 챔버(3)로 압력 노즐(2)에 의해 상기 용융된 만니톨을 분무하는 단계;
   ⅲ) 응고(solidification) 및 입자 형성을 유도하기 위해 상기 액적을 냉각하는 단계;
   ⅳ) 상기 얻어진 입자를 분리하는 단계; 및
   ⅴ) 상기 입자를 컨디셔닝 단계(conditioning step)에 두는 단계;
   를 포함하는 방법으로 얻을 수 있는 분무 응결 입자.
9. 제8항에 있어서,
   상기 컨니셔닝 단계는 12-48 시간 동안 90-97%의 상대습도로 밀폐된 챔버 내 실온에서 분말을 노출시킴으로써 수행되는 분무 응결 입자.
10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 상기 분무 응결 입자의 제조방법으로서, 상기 방법은,
    i) 용융(melting)이 완료될 때까지 만니톨을 가열하는 단계;
    ⅱ) 액적(droplet)을 얻기 위해 분무 응결 챔버(3)로 압력 노즐(2)에 의해 상기 용융된 만니톨을 분무하는 단계;
    ⅲ) 응고(solidification) 및 입자 형성을 유도하기 위해 상기 액적을 냉각하는 단계;
    ⅳ) 상기 얻어진 입자를 분리하는 단계; 및
    ⅴ) 상기 입자를 컨디셔닝 단계(conditioning step)에 두는 단계;
    를 포함하는 분무 응결 입자 제조방법.
11. 제10항에 있어서,
    상기 컨디셔닝 단계는 12-48 시간 동안 90-97%의 상대습도로 밀폐된 챔버 내 실온에서 분말을 노출시킴으로써 수행되는 분무 응결 입자 제조방법.
12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 상기 분무 응결 입자를, 하나 이상의 유효 성분과 물리적으로 혼합하여 포함하는 흡입용 건조 분말의 형태의 약제학적 조성물.
13. 제12항의 상기 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 방법은 상기 분무 응결 입자를 하나 이상의 유효 성분과 고전단 믹서(high-shear mixer) 내에서 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물 제조방법.
14. 제12항의 상기 건조 분말 약제학적 조성물로 충진된 건조 분말 흡입기.
15. 제12항의 상기 건조 분말 약제학적 제제 및 건조 분말 흡입기를 포함하는 패키지(package).

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