CN117860712A - 一种吸入用氨糖组合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种吸入用组合物，组合物中含有式Ⅰ所示结构的氨基葡萄糖类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吸入用氨糖组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
D-氨基葡萄糖为天然氨基多糖，可以刺激软骨细胞产生正常多聚体结构的蛋白多糖及抑制损伤软骨的酶（胶原酶和磷脂酶A2），并可防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，延缓骨性关节炎的病程进展，改善关节活动并缓解疼痛。盐酸氨基葡萄糖广泛用作全身骨关节（包括膝关节、髋关节、脊柱、肩、手、手腕、踝关节等）炎的预防和治疗，其安全有效性得到了广泛验证，但口服氨糖存在胃肠道不良反应。
吸入制剂系将药物溶解或分散于介质中，再将其以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部，从而发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。吸入制剂包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变成蒸汽的制剂。其中吸入液体制剂通过压缩机和雾化杯雾化成3μm左右的液滴，病人通过口含器或面罩吸入，在正常呼吸过程中即实现给药治疗，无需特殊的配合或一定强度的吸力等要求，更加适用于儿童、高龄、呼吸功能低下等特定人群。
对于适宜雾化的溶液型吸入制剂需要满足一些基本性质，一是无菌性：制备过程中使用无菌介质，确保制剂是无菌的；二是低粘稠液体、低表面张力：制剂应具有适宜的流动性，以便在雾化过程中形成细小的液滴；三是pH3-10，以保持适宜的生理环境；四是适宜的液滴大小：制剂应能够形成平均直径在1μm-5μm的液滴，以便能够深入呼吸道的不同部位；五是适宜的给药方式：制剂应能够通过雾化器或其他装置有效给药；六是不产生局部刺激：制剂在给药过程中应尽量避免产生局部刺激，以确保患者的舒适性和安全性；七是良好的相容性：制剂中的药物应与包材或雾化器等给药装置具有良好的相容性，以避免药物与包材或装置之间的相互作用。在吸入制剂中，雾化后液滴的空气动力学粒径分布是影响吸入制剂作用效果和作用部位的主要因素，不同粒径大小的液滴在呼吸道内沉积的位置不同，如喉咙、气管、支气管以及肺泡等部位。一般来说，粒度越小，液滴保持悬浮在空气中的时间就越长，药物就能够传递到呼吸道的更深部位。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吸入用组合物，组合物中含有式Ⅰ所示结构的氨基葡萄糖类化合物（简称氨糖化合物）或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，
，
式Ⅰ
其中，R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳氧基羰基、取代的或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基氨基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述“取代的”为取代基上还含有1或2个选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、氟和氯的取代基。
本发明的优选技术方案中，所述取代基R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳氧基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述取代基R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳氧基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述取代基R和R’各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、苯基羰基、甲基苯基羰基、乙基苯基羰基、丙基苯基羰基、异丙基苯基羰基、正丁基苯基羰基、异丁基苯基羰基、叔丁基苯基羰基、萘基羰基、甲基萘基羰基、乙基萘基羰基、丙基萘基羰基、异丙基萘基羰基、正丁基萘基羰基、异丁基萘基羰基、叔丁基萘基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述的氨基葡萄糖类化合物选自化合物1-6的任一种或其组合，
。
本发明的优选技术方案中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、胺基磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、水杨酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述吸入组合物选自固体制剂或液体制剂（溶液剂）的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受载体选自渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂、溶剂、冻干保护剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂含有氨基葡萄糖类化合物的浓度为5 mg/ml-50 mg/ml，优选为7.5 mg/ml-40 mg/ml，更优选为15 mg/ml-30 mg/ml。
本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂的渗透压为280mOsm/L-320mOsm/L。
本发明的优选技术方案中，所述稳定剂选自依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述稳定剂的浓度为0.01-15mg/ml，优选为0.03-10mg/ml，更优选为0.05-5mg/ml。
本发明的优选技术方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂pH3.0-8.0，优选pH4.0-7.5，更优选为pH5.0-7.0。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自水、注射用水或由水和其他共溶剂组成的混合溶剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂雾化后，质量中值空气动力学直径(MMAD)为2μm-5μm。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂雾化后，细微粒子剂量(FPF，＜5μm)为30%-70%。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂单剂量灌装量为2ml-8ml。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂通过肺部和/或呼吸道雾化给药，优选通过肺部和/或呼吸道雾化气溶胶给药。
本发明的优选技术方案中，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘油、木糖醇、聚乙二醇、葡聚糖、丙氨酸、甘氨酸、精氨酸中的任一种或其组合。
本发明的另一目的是提供一种吸入用组合物的制备方法，组合物中含有式Ⅰ所示结构的氨基葡萄糖类化合物（简称氨糖化合物）或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，
，
式Ⅰ
其中，R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳氧基羰基、取代的或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基氨基羰基，
包括如下步骤：
（1）称取所需量的氨基葡萄糖类化合物，加入溶剂，在25℃-50℃条件下，搅拌至溶解；
（2）再加入渗透压调节剂和稳定剂，搅拌至溶解；
（3）加入pH调节剂，调节溶液pH3.0-7.5，定容，过滤，即得。
本发明的优选技术方案中，所述“取代的”为取代基上还含有1或2个选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、氟和氯的取代基。
本发明的优选技术方案中，所述取代基R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳氧基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述取代基R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳氧基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述取代基R和R’各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、苯基羰基、甲基苯基羰基、乙基苯基羰基、丙基苯基羰基、异丙基苯基羰基、正丁基苯基羰基、异丁基苯基羰基、叔丁基苯基羰基、萘基羰基、甲基萘基羰基、乙基萘基羰基、丙基萘基羰基、异丙基萘基羰基、正丁基萘基羰基、异丁基萘基羰基、叔丁基萘基羰基。
本发明的优选技术方案中，所述的氨基葡萄糖类化合物选自化合物1-6的任一种或其组合，
。
本发明的优选技术方案中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、胺基磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、乙磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、水杨酸盐的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述吸入组合物选自固体制剂或液体制剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受载体选自渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂、溶剂、冻干保护剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂含有氨基葡萄糖类化合物的浓度为5 mg/ml-50 mg/ml，优选为7.5mg/ml-40 mg/ml，更优选为15 mg/ml-30 mg/ml。
本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂的渗透压为280mOsm/L-320mOsm/L。
本发明的优选技术方案中，所述稳定剂选自依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、甘氨酸、色氨酸、赖氨酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述稳定剂的浓度为0.01-15mg/ml，优选为0.03-10mg/ml，更优选为0.05-5mg/ml。
本发明的优选技术方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂pH3.0-8.0，优选为pH4.0-7.5，更优选为pH5.0-7.0。
本发明的优选技术方案中，所述溶剂选自水、注射用水或由水和其他共溶剂组成的混合溶剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂雾化后，质量中值空气动力学直径(MMAD)为2μm-5μm。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂雾化后，细微粒子剂量(FPF)为30%-70%。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂单剂量灌装量为2ml-8ml。
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂通过肺部和/或呼吸道雾化给药，优选通过肺部和/或呼吸道雾化气溶胶给药。
本发明的优选技术方案中，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘油、木糖醇、聚乙二醇、葡聚糖、丙氨酸、甘氨酸、精氨酸中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供吸入组合物用于制备抗病毒药物中的用途。
本发明的优选技术方案中，所述病毒选自流感病毒、冠状病毒、腺病毒、巨细胞病毒、科萨奇病毒、麻疹病毒、副流感病毒的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述流感病毒选自甲型流感病毒、乙型流感病毒中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述冠状病毒选自SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS、229E、NL63、OC43、HKU1中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供吸入组合物用于制备抗SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途。
本发明的优选技术方案中，所述吸入组合物用于治疗或预防哺乳动物中由SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株引起的非典型性肺炎。
本发明的优选技术方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物的任一种，优选为人、猫、狗、猪的任一种。
本发明的另一目的在于提供吸入组合物用于制备预防和治疗骨性关节炎药物中的用途。
本发明的优选技术方案中，骨性关节炎选自膝关节炎、髋关节炎、脊柱炎、肩周炎、手骨炎、手腕炎、踝关节炎的任一种或其并发症。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明的吸入组合物以及选自抗病毒药物、抗菌药物的任一种或其组合，并采取顺序给药、先后给药、同时给药的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的抗病毒药物或抗菌药物选自α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、干扰素α-1b、干扰素-α2b、白蛋白、丙种球蛋白、CR3022（大分子单抗药物）、法匹拉韦、瑞德西韦、磷酸奥司他韦、巴洛沙韦（Baloxavir）、羟基氯喹、羟基磷酸氯喹、洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、盐酸阿比多尔、阿莫西林、阿奇霉素、头孢氨苄、头孢呋辛酯、头孢克肟、头孢地尼、糖皮质激素、藿香正气胶囊、藿香正气丸、藿香正气水、藿香正气口服液、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、连花清瘟颗粒、疏风解毒胶囊、疏风解毒颗粒、防风通圣丸、防风通圣颗粒中的任一种或其组合。
本发明所述的“空气动力学质量中值直径（MMAD）”是指单位密度（ρ0=1g/cm3）的球体，在静止空气中作低雷诺数运动时，达到与实际粒子相同的最终沉降速度（Vs）时的直径，照2020年版中国药典0951吸入制剂微细离子空气动力学特性测定法，采用装置3（nextgeneration impactor, NGI）测得。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：
1、本发明的吸入用氨基葡萄糖类化合物溶液剂（氨糖溶液剂）科学筛选组分及配比，经雾化后的粒径分布合理，经口鼻吸入后，通过雾化给药和/或雾化气溶胶靶向给药，直接作用于肺部和/或下呼吸道，显著提高药物在肺部和/或下呼吸道的沉积效果、靶向性和生物利用度，减少不必要的全身药物暴露，避免胃肠道给药带来的不良反应，提高药物的有效性、安全性、便捷性和患者用药的顺应性，尤其适用于老人和儿童等吞咽困难的人群，并具有抗病毒活性高、靶向长效、安全有效性高、稳定性好、生物利用度高、适用人群广等优点。
2、本发明的制备方法具有操作简便，显著缩短生产周期，显著降低生产成本，适合于大规模工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 本发明吸入用D-氨基葡萄糖溶液剂的制备（规格3ml ：45mg）
吸入用D-氨基葡萄糖溶液剂的组成：
| 成分 | 用量（g） |
| D-氨基葡萄糖 | 15 |
| 依地酸二钠 | 0.05 |
| 氯化钠 | 7.0 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
；
吸入用D-氨基葡萄糖溶液剂的制备包括下述步骤：
1）称所需量的D-氨基葡萄糖，加入700ml注射用水，在20℃-40℃条件下，搅拌至溶解后，再加入所需量的氯化钠和依地酸二钠，搅拌至溶解；
2）加入适量盐酸和/或氢氧化钠，调节溶液pH5.5后，加入注射用水定容至1000ml，无菌过滤，即得。
实施例2：本发明吸入用D-氨基葡萄糖溶液剂的制备（规格3ml ：22.5mg）
吸入用D-氨基葡萄糖溶液剂的组成：
| 成分 | 用量（g） |
| D-氨基葡萄糖 | 7.5 |
| 维生素C | 0.8 |
| 氯化钠 | 6.3 |
| 注射用水 | 定容至1000 ml |
。
吸入用D-氨基葡萄糖溶液剂的制备包括下述步骤：
1）称所需量的D-氨基葡萄糖，加入700ml注射用水，在30℃-50℃条件下，搅拌至溶解后，再加入所需量的氯化钠和维生素C，搅拌至溶解；
2）加入适量柠檬酸和/或氢氧化钠，调节溶液pH5.2后，加入注射用水定容至1000ml，无菌过滤，即得。
实施例3：本发明吸入用N-乙酰基-氨基葡萄糖溶液剂的制备（规格3ml ：45mg）
吸入用N-乙酰基-氨基葡萄糖溶液剂的组成：
| 成分 | 用量（g） |
| N-乙酰基-氨基葡萄糖 | 15 |
| 亚硫酸氢钠 | 5 |
| 氯化钠 | 6.3 |
| 注射用水 | 定容至1000 ml |
。
吸入用N-乙酰基-氨基葡萄糖溶液剂的制备包括下述步骤：
1）称所需量的N-乙酰基-氨基葡萄糖，加入600ml注射用水，在25℃-45℃条件下，搅拌至溶解后，再加入所需量的亚硫酸氢钠和氯化钠，搅拌至溶解；
2）加入适量柠檬酸和/或氢氧化钠，调节溶液pH6.0后，加入注射用水定容至1000ml，无菌过滤，即得。
实施例4：本发明吸入用N-乙酰基-氨基葡萄糖溶液剂的制备（规格3ml ：22.5mg）
吸入用N-乙酰基-氨基葡萄糖溶液剂的组成：
| 成分 | 用量（g） |
| N-乙酰基-氨基葡萄糖 | 7.5 |
| 甘氨酸 | 0.5 |
| 甘油 | 21 |
| 注射用水 | 定容至1000 ml |
。
吸入用N-乙酰基-氨基葡萄糖溶液剂的制备包括下述步骤：
1）称所需量的N-乙酰基-氨基葡萄糖，加入600ml注射用水，在25℃-45℃条件下，搅拌至溶解后，再加入所需量的甘油和甘氨酸，搅拌至溶解；
2）加入适量柠檬酸和/或柠檬酸钠，调节溶液pH5.0后，加入注射用水定容至1000ml，无菌过滤，即得。
试验例1 本发明吸入用氨糖溶液的稳定性考察
取实施例1-4制备的吸入用氨基葡萄糖类化合物溶液（氨糖溶液）分别置于高温60℃条件下放置10天、4500lx±500lx的光照强度下放置10天、雾化杯中放置4小时，测定氨糖溶液的性状、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量，采用LC-MS/MS法测定有关物质和含量，检测条件见表1，结果见表2。
表1
。
表2
；
注：NMT: not more than。
试验例2 本发明吸入用氨糖溶液雾化特性评价实验-APSD
采用PARI Turbo boy压缩雾化器，配合LC PLUS雾化杯，依据微细粒子空气动力学特性测定法(《中国药典2020年版》四部通则0951)，测定实施例1和实施例2吸入用溶液的空气动力学粒径分布（Aerodynamic Particle Size Distribution, APSD）。
新一代撞击器（next generation impactor，NGI）是各国药典均推荐用来测定雾化吸入制剂的APSD装置，根据粒子的粒径大小及惯性，使得不同粒径范围的粒子沉积于不同层级的收集盘中。通过高效液相色谱法或其他定量检测方法测定各收集盘内的活性物质含量。将各层级活性物质的含量输入CITDAS软件，获得雾化吸入溶液的雾化性能评价参数值：质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter，MMAD)、微细粒子百分含量(fine particle fraction，FPF，<5µm)、几何标准偏差(geometric standarddeviation，GSD)。APSD的检测可以确定雾滴大小分布情况，理论上，该检测结果可预测药物在口腔、气管、支气管、肺部的沉积比例。质量中值空气动力学直径、微细粒子百分含量是比较不同雾化系统的重要参数，其测定方法模拟了药物通过口腔进入肺部的沉积情况，一定程度上可以反映不同的临床效果及副作用。
组装空气动力学粒径分布测定装置NGI，水平放置。为保证15L/min流速下雾化气溶胶中的活性成分能被定量回收，在MOC下放置滤纸（撞击器内部）。装置置于冷却装置内（5℃），预冷90分钟以上，测定撞击器内部温度至5℃后，开始试验（在冷却柜中进行测定）。进行检漏测试，以确保装置密封。开启真空泵，将流量计与L型连接管相连，调节流量控制阀使L型连接管进口的气体流速为15 L/min(±5 %)，取下流量计。
按实际使用方向放置雾化装置，分别精密量取3mL药液至雾化杯，由接口适配器连接L型连接管与雾化器吸嘴，确保所有连接处密封。打开真空泵，通过呼吸控制器预设置雾化时间为60s，并控制雾化器与抽气阀同时开启。雾化一定时间后，关闭雾化器，等待30s，关闭真空泵，从冷却装置中取出撞击器。
取MOC层级下的滤纸于烧杯中，加入20ml溶剂，充分浸泡，过滤，取续滤液作为MOC层级沉积量测定的供试液；其余各层级收集盘分别定量加入20ml溶剂，轻轻摇晃，过滤，取续滤液作为各层级的供试品溶液，LC-MS/MS法测定层级的沉积量。
粒径分布测定结果用CITDAS软件（COPLEY公司）进行分析，获得各计量学参数FPF、MMAD、GSD，试验结果用平均值、标准差（mean ± SD）表示。结果见表3。
表3
| 实施例 | FPF（%） | MMAD（μm） | GSD |
| 1 | 30.56±5.34 | 2.71±0.56 | 2.19±0.36 |
| 2 | 37.56±6.28 | 3.10±0.71 | 2.23±0.21 |
。
试验例3 本发明吸入用氨糖溶液的雾化递送速率与递送总量考察
采用PARI Turbo boy压缩雾化器，配合LC PLUS雾化杯，依据《中国药典2020年版》四部通则0111吸入液体制剂项下递送速率和递送总量测定法，考察成人和儿童呼吸模式下的递送速率和递送总量。
取3ml的氨糖吸入用溶液，充分摇匀后，挤压安瓶，将氨糖的雾化吸入溶液加入雾化杯中，将雾化杯与压缩机连接，开启呼吸模拟器，将第一阶段的时间设置为1分钟在呼吸循环的起始时启动压缩机，呼吸循环结束时同时关闭压缩机。用稀释液清洗回收滤纸、滤纸装置至同一个100ml容量瓶中，作为供试品溶液，检测得递送速率。再依法安装呼吸模拟器、装有滤纸的滤纸装置、雾化杯、及配套的压缩机，开启呼吸模拟器，将第二阶段的时间设置为20分钟，在呼吸循环的起始时启动压缩机，呼吸循环结束时同时关闭压缩机。用稀释液清洗回收滤纸、滤纸装置至同一个100ml的量瓶中，作为供试品溶液，检测得剩余递送量。递送速率与剩余递送量之和即为递送总量。结果见表4。
表4
| 实施例 | 递送速率（mg/min） | 递送总量（mg） |
| 1 | 2.16±0.34 | 20.9±0.56 |
| 2 | 2.26±0.65 | 12.5±0.71 |
。
试验例4 本发明吸入用氨糖溶液的生物利用度考察
取6-8周龄的SD雄性大鼠72只，随机分为对照组（18只）和试验组（高中低剂量组，每组18只，共54只）。对照组灌胃N-乙酰基-氨基葡萄糖（国药试剂，剂量为500mg/kg)。试验组雾化吸入实施例1的吸入用氨糖溶液剂，并分为低剂量（2mg/kg）、中剂量（22.5mg/kg）、高剂量（45mg/kg）三组，每组雾化吸入给药15min。
试验动物于给药后5min、20min、2h后，眼眶静脉取血0.10ml，全血经肝素钠抗凝后，离心(10000rpm，5min)，取血浆部分，将其置于-40℃保存待测。
试验动物于给药后5min、1h、2h麻醉处死，每次每组6只，称其体重并取其肺组织(含气管)。肺组织用生理盐水洗净后用滤纸吸干残留液体并称重，将其置于-40℃保存待测。
按照肺组织/生理盐水为1g/5mL，在肺组织中加入相应的生理盐水，用匀浆机匀浆，离心(10000rpm，10min)，取上清液100uL，置于1.5ml离心管内，精密加入20ul内标溶液，旋涡振荡1min混匀，12000rpm离心10min，取上清液100ul，按照试验例2的LC-MS/MS法检测。结果见表5。
研究结果表明，氨糖口服给药后在5min、20min，肺组织中药物浓度均显著低于中、高浓度的雾化吸入给药剂量组(P<0.001)；在2h时，口服给药的肺组织药物浓度显著低于雾化吸入给药的高剂量组，但与中剂量雾化给药无显著差异(P>0.05)。氨糖的肺组织的药物浓度与雾化吸入给药呈现剂量依赖性的特征，随剂量增加而增加。
表5
；
注：*雾化吸入给药对应时间点的药物浓度与口服给药具有显著性差异。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种吸入用组合物，组合物中含有式Ⅰ所示结构的氨基葡萄糖类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，
；
式Ⅰ
其中，R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳氧基羰基、取代的或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基氨基羰基。
2.如权利要求1所述的吸入用组合物，所述的氨基葡萄糖类化合物选自化合物1-6的任一种或其组合，
。
3.如权利要求1-2任一项所述的吸入用组合物，所述吸入组合物选自固体制剂、冻干制剂或液体制剂的任一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的吸入用组合物，所述药学上可接受载体选自渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂、溶剂、冻干保护剂的任一种或其组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的吸入用组合物，所述溶液剂含有氨糖的浓度为7.5mg/ml-40 mg/ml，优选为15 mg/ml-30 mg/ml。
6.如权利要求1-5任一项所述的吸入用组合物的制备方法，组合物中含有式Ⅰ所示结构的氨基葡萄糖类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，
；
式Ⅰ
其中，R和R’相同或不同，各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳氧基羰基、取代的或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基氨基羰基，
包括如下步骤：
（1）称取所需量的氨糖类化合物，加入所需量的溶剂，在25℃-50℃条件下，搅拌至溶解；
（2）再加入所需量的渗透压调节剂和稳定剂，搅拌至溶解；
（3）加入pH调节剂，调节溶液pH3.0-7.5，定容，过滤，即得。
7.如权利要求1-5任一项所述的吸入组合物或如权利要求6所述的方法制备得到的吸入组合物用于制备抗病毒药物中的用途。
8.如权利要求1-6任一项所述的吸入组合物或如权利要求6所述的方法制备得到的吸入组合物用于制备抗SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途。
9.如权利要求1-5任一项所述的吸入组合物或如权利要求6所述的方法制备得到的吸入组合物用于制备预防和治疗骨性关节炎药物中的用途。
10.一种药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1-5任一项所述的吸入组合物或如权利要求6所述的方法制备得到的吸入组合物以及选自抗病毒药物、抗菌药物的任一种或其组合，并采取顺序给药、先后给药、同时给药的任一种。
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