CN113730382A - 一种吸入制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥司他韦或其盐的吸入制剂以及所述吸入制剂的制备方法。所述奥司他韦吸入制剂可提高药物在呼吸道的浓度，降低给药剂量，提高用药安全性；所述制备方法简单易行，可控性好，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物吸入制剂，具体涉及一种抗病毒药物雾化吸入制剂，属于制药技术领域。
背景技术
磷酸奥司他韦的化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，结构式如下：
流感是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲、乙型流感病毒通过血凝素与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合启动感染。流感病毒通过细胞内吞作用进入宿主细胞，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制，复制出大量新的子代病毒并感染其他细胞。病理改变主要表现为呼吸道损伤。
流感诊疗方案推荐在发病48小时内使用抗病毒药物治疗，这些药物包括磷酸奥司他韦(颗粒/胶囊)、扎那米韦(吸入剂)、帕拉米韦等。奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播从而起到治疗流感的作用。现有磷酸奥司他韦制剂包括口服胶囊、颗粒剂、干混悬剂剂型，均为口服给药，适应症为流感。
流感属于流感病毒上呼吸道感染，口服给药后药物吸收入血后分布至感染部位，即呼吸道发挥疗效；如果改为吸入给药，则药物直接到达作用部位，达到被动靶向作用，可降低给药剂量，理论上可以改善用药安全性。此外，口服制剂不适宜婴幼儿和吞咽困难的患者给药，吸入给药可为这部分患者提供一种更方便，顺应性更好的给药方式。
李忠等人将奥司他韦胶囊内粉末用生理盐水溶解后，给予感染H7N9禽流感病毒的病人进行吸入治疗，治疗效果和安全性良好。但是，将其他给药途径的药物用于吸入，存在一些问题，如将粉末用生理盐水溶解，奥司他韦在水溶液中容易水解，造成药物稳定性问题；且药液不符合吸入溶液无菌要求，有潜在的安全风险。可见，开发无菌、溶液稳定性良好的奥司他韦吸入溶液剂的必要性。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明经过深入考察和研究，将奥司他韦或其盐制备成可雾化吸入制剂，所述奥司他韦吸入制剂可提高药物在呼吸道的浓度，降低给药剂量，提高用药安全性。与口服制剂相比，雾化吸入制剂更适合婴幼儿及吞咽困难患者给药，可为婴幼儿及吞咽困难患者用药提供一种更方便的给药方式。
本发明第一方面，提供一种吸入制剂，活性成分为奥司他韦或其盐，其中，吸入制剂经雾化器雾化后的雾滴体积粒径为1.0μm-5.0μm的雾滴占雾滴总量的比为60％以上。在一些实施方式中，吸入制剂经雾化器雾化后的雾滴体积粒径为1.0μm-5.0μm的雾滴占雾滴总量的比为65％以上；在一些实施方式中，吸入制剂经雾化器雾化后的雾滴体积粒径为1.0μm-5.0μm的雾滴占雾滴总量的比为70％以上；在一些实施方式中，吸入制剂经雾化器雾化后的雾滴体积粒径为1.0μm-5.0μm的雾滴占雾滴总量的比为75％以上。在一些实施例中，吸入制剂经雾化器雾化后的雾滴体积粒径为1.0μm-5.0μm的雾滴占雾滴总量的比为71.78％，75.82％，65.97％，61.36％，或者53.53％。溶液型的吸入制剂，溶液雾化后1.0μm-5.0μm的雾滴比例高，有利于溶液的吸入。
在一些实施方式中，所述活性成分为奥司他韦；在一些实施方式中，所述活性成分为磷酸奥司他韦。
按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-250mg/mL。在一些实施方式中，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为60mg/mL-150mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-30mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-60mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-150mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-200mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为30mg/mL-60mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为30mg/mL-100mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为30mg/mL-150mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为30mg/mL-200mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为60mg/mL-100mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为60mg/mL-200mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为100mg/mL-150mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为100mg/mL-200mg/mL；在一些实施方式中，所述活性成分的浓度范围为150mg/mL-200mg/mL。在一些实施例中，所述活性成分的浓度范围为10mg/mL，59mg/mL，148mg/mL，或者230mg/mL。
所述吸入制剂还可以包含等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含等渗调节剂。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含缓冲剂。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含pH调节剂中。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含等渗调节剂和缓冲剂。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含等渗调节剂和pH调节剂。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含缓冲剂和pH调节剂。在一些实施方式中，所述吸入制剂还包含等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂。
所述等渗调节剂，包括选自氯化钠，葡萄糖，甘油，甘露醇，山梨醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述等渗调节剂包括氯化钠；在一些实施方式中，所述等渗调节剂包括葡萄糖；在一些实施方式中，所述等渗调节剂为氯化钠；在一些实施方式中，所述等渗调节剂为葡萄糖。
所述缓冲剂包括选自一水柠檬酸，二水柠檬酸钠，柠檬酸，柠檬酸钠，乙酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，抗坏血酸，苯甲酸，苹果酸中的至少一种；按照缓冲剂重量与吸入制剂总体积的比，所述缓冲剂的浓度范围为0.1mg/mL-20.0mg/mL，或者为1.0mg/mL-10.0mg/mL，或者为0.5mg/mL-15.0mg/mL。在一些实施方式中，所述缓冲剂包括一水柠檬酸和二水柠檬酸钠，一水柠檬酸的浓度为10.0mg/mL，二水柠檬酸钠的浓度为1.0mg/mL；在一些实施例中，所述缓冲剂包括柠檬酸钠，柠檬酸钠的浓度为0.2mg/mL，10.0mg/mL，或者18.0mg/mL；在一些实施例中，所述缓冲剂包括柠檬酸，柠檬酸的浓度为1.0mg/mL，或者18.0mg/mL。
所述pH调节剂包括选自盐酸，乙酸，氢氧化钠，碳酸钠中的至少一种。在一些实施例中所述pH调节剂包括盐酸；在一些实施例中，所述pH调节剂包括氢氧化钠。
所述吸入制剂的pH可以为3.0-8.5。在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.5-4.5；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.0-4.0；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.0-4.5；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.0-5.0；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.0-7.0；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.5-4.0；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.5-4.5；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为3.5-5.0；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为4.0-4.5；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为4.0-5.0；在一些实施方式中，所述吸入制剂的pH范围为4.0-7.0。在一些实施例中，所述吸入制剂的pH为3.5，3.8，4.2，或者4.5。
所述吸入制剂的渗透压可为150mOsm/kg-550mOsm/kg。在一些实施方式中，所述吸入制剂的渗透压范围为280mOsm/kg-310mOsm/kg；在一些实施方式中，所述吸入制剂的渗透压范围为280mOsm/kg-330mOsm/kg；在一些实施方式中，所述吸入制剂的渗透压范围为200mOsm/kg-310mOsm/kg；在一些实施方式中，所述吸入制剂的渗透压范围为200mOsm/kg-400mOsm/kg；在一些实施方式中，所述吸入制剂的渗透压范围为280mOsm/kg-400mOsm/kg。在一些实施例中，所述吸入制剂的渗透压为291mOsm/kg，300mOsm/kg，或者435mOsm/kg。
在一些实施方式中，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-150mg/mL；所述吸入制剂的pH范围为3.0-5.0；所述吸入制剂的渗透压范围为200mOsm/kg-400mOsm/kg。在一些实施例中，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度为148mg/mL；所述吸入制剂的pH为4.0；所述吸入制剂的渗透压为300mOsm/kg。在一些实施例中，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度为59mg/mL；所述吸入制剂的pH为4.0；所述吸入制剂的渗透压为291mOsm/kg。
在一些实施方式中，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为50mg/mL-150mg/mL；所述吸入制剂的pH范围为3.5-4.5；所述吸入制剂的渗透压范围为280mOsm/kg-330mOsm/kg；所述吸入制剂还包含等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一；有利于制剂的质量稳定、使用和吸收。
本发明所述吸入制剂，可以是溶液或者冻干粉。在一些实施方式中，所述吸入制剂为溶液；在一些实施方式中，所述吸入制剂为冻干粉。
本发明所述吸入制剂的制备方法，包括：
(1)将活性成分奥司他韦或其盐，和/或其他辅料完全溶解于水中，
(2)任选地，调节pH至3.0-5.0，
(3)定容。
在一些实施方式中，所述吸入制剂的制备方法，包括：
(1)将活性成分磷酸奥司他韦完全溶解于水中，
(2)调节pH至3.5-4.5，
(3)定容。
在一些实施方式中，所述吸入制剂的制备方法，包括：
(1)将活性成分磷酸奥司他韦和缓冲剂完全溶解于水中，
(2)用盐酸或氢氧化钠调节pH至3.5-4.5，
(3)定容。
本发明所述吸入制剂的制备方法，操作简单，可控性好，适于工业化生产。
术语定义
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
本发明中，mg/mL表示毫克/毫升，μm表示微米，min表示分钟，h表示小时，mg表示毫克，g表示克，mL表示毫升，℃表示摄氏度，mOsm/kg表示毫渗透摩尔/千克；RH表示相对湿度。
术语“API”指药物活性成分。
本发明中活性成分奥司他韦或其盐的浓度，为活性成分重量(mg)与吸入制剂总体积(mL)的比，即W/V，mg/mL，例如10mg/mL的磷酸奥司他韦表示每1ml吸入制剂中含有10mg的磷酸奥司他韦。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1.不同pH值溶液稳定性研究
处方如表1、表2：
表1
| 处方组成 | 用量 | 功能 |
| 磷酸奥司他韦 | 148mg | API |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量，调节pH至3、4、5 | pH调节剂 |
| WFI | q.s.1ml | 溶剂 |
表2
| 处方组成 | 用量 | 功能 |
| 磷酸奥司他韦 | 59mg | API |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量，调节pH至3.5、3.8、4.2、4.5 | pH调节剂 |
| WFI | q.s.1ml | 溶剂 |
制备过程：
烧杯中加入占配制总量约80％的注射用水，称取处方量磷酸奥司他韦，在搅拌状态下投入上述烧杯中，搅拌使其完全溶解；盐酸或氢氧化钠调节溶液pH至3.0、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5、5.0；定容至全量。
有关物质检测结果(样品放置条件：40℃，75％RH)见表3：
表3
渗透压测定：采用冰点法测定溶液渗透压仪器：渗透压测定仪，厂家：罗泽(Loser)，型号：OM819
测试过程：首先打开仪器电源，预热三分钟；测试样品前，先用超纯水进行0点验证，0点验证结果在±3mOsm/kg之间，表示验证合格，开始测试样品；取100μL样品溶液样品管中，将样品管放入样品探针上，将样品探针按下，在屏幕Type sample number界面输入样品编号，点击确认开始样品测量，当测量结果稳定后，根据仪器提示，抬起测量探头，测试结束。
结果见表4：
表4
结果分析：样品溶液在pH3.5至pH4.5范围内稳定性良好；溶液中API浓度影响渗透压，API浓度为59mg/mL，溶液渗透压等渗，溶液可直接吸入；API浓度148mg/mL时，渗透压偏高，可用注射用水稀释1.5倍后吸入。
实施例2.含缓冲剂溶液稳定性研究
处方如表5：
表5
制备过程：烧杯中加入占配制总量约80％的注射用水，搅拌状态下依次投入处方量一水柠檬酸、二水柠檬酸钠、磷酸奥司他韦，搅拌使其完全溶解；盐酸或氢氧化钠调节溶液pH至3.0、4.0、5.0；定容至全量。
有关物质检测结果(样品放置条件：40℃，75％RH)见表6：
表6
pH4.0的样品溶液稀释1倍后测定渗透压，结果为435mOsm/kg。
结果分析，与不含缓冲剂的溶液对比，缓冲剂不影响药液的稳定性。
实施例3.溶液稳定性研究
处方如表7
| 处方组成 | 用量 | 功能 |
| 磷酸奥司他韦 | 59mg | API |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量，调节pH至3.5、3.8、4.2、4.5 | pH调节剂 |
| WFI | q.s.1ml | 溶剂 |
制备过程：烧杯中加入占配制总量约80％的注射用水，称取处方量磷酸奥司他韦，在搅拌状态下投入上述烧杯中，搅拌使其完全溶解；盐酸或氢氧化钠调节溶液pH至4.0；定容至全量。稳定性考察条件，2～8℃及25℃。
稳定性考察结果如表8
从以上稳定性数据可看出，磷酸奥司他韦溶液pH在3.5至4.2的范围，于2～8℃和25℃放置20天，溶液稳定性良好，可满足制剂给药需求。
实施例4.无菌溶液制备
药液配制，处方如表9
| 处方组成 | 用量 | 功能 |
| 磷酸奥司他韦 | 59mg | API |
| 盐酸或氢氧化钠 | 适量，调节pH至4.0 | pH调节剂 |
| WFI | q.s.1ml | 溶剂 |
制备过程：烧杯中加入占配制总量约80％的注射用水，称取处方量磷酸奥司他韦，在搅拌状态下投入上述烧杯中，搅拌使其完全溶解；盐酸或氢氧化钠调节溶液pH至4.0；定容至全量；两级除菌过滤及过滤器过滤后获得无菌溶液。
实施例5.溶液雾化效果研究
溶液制备同实施例4.
压缩空气式雾化器：Pari LC plus雾化器、鱼跃403雾化器
医用流量计：厂家余姚市宇峰医疗器械有限公司，型号YF-05A1/2，流量范围1～15L/min
无油空压机：厂家Atlas copco，型号SF2FF
激光粒径测试仪：厂家马尔文，型号spraytech STP5311
测试过程：首先将医用流量计进气端用硅胶管与空压机连接，将医用流量计出气端用雾化器配套的管道与雾化器连接好；将6mL药液装入雾化器中。打开激光粒径测试仪，采用手动测量的方式，打开激光，将雾化器的位置调节至喷雾的正中心对准激光，并利用铁架台固定好雾化器的位置，雾化器距离检测器约5cm，喷嘴距离激光光束1cm；雾化器位置固定好后，开始测定背景；背景测试结束后，调节医用流量计的流量调节旋钮，将流量调节至目标流量，开始测试喷雾中的雾滴粒径。
雾滴粒径测试参数：手动测试模式，测试类型Continuous，Sampling period 1s，颗粒为水，颗粒折射率1.33，颗粒密度1，分散介质为空气，折射率1.00，样品每次测试15s，之后取平均值。测试结束后，通过设备软件统计体积粒径在1～5μm的雾滴占雾滴总量的百分比，结果见表10。
表10
结果分析：两种雾化器雾化药液，1～5μm雾滴占雾滴总量的比均能达到60％以上，雾化效果较好，能够满足药液雾化吸入的需求。
结论：我们所制备的磷酸奥司他韦溶液能够适应市面上不同厂家的雾化器，雾化效果好。
实施例6不同浓度药液雾化效果研究
分别制备磷酸奥司他韦浓度为3mg/mL，10mg/mL，230mg/mL，280mg/mL，330mg/mL的药液，进行雾滴粒径测试；溶液制备过程同实施例4；测试过程同实施例5。1～5μm雾滴百分比测试结果见表11。
表11
结论：当磷酸奥司他韦浓度在10mg/mL至280mg/mL时，1～5μm雾滴百分比可高于60％，雾化效果好，利于吸入给药。
实施例7含不同浓度柠檬酸钠的磷酸奥司他韦溶液的雾化效果研究
取实施例6中磷酸奥司他韦浓度为230mg/mL的溶液，加入适量的柠檬酸钠，制备成分别含有0.2mg/mL、10mg/mL、18mg/mL、30mg/mL柠檬酸钠的磷酸奥司他韦溶液。
微孔振动网式雾化器：雾化器厂家深圳丰旗电子科技有限公司，驱动雾化器用电路板厂家白狐工业设计有限公司，雾化器工作电压90伏特
激光粒径测试仪：厂家马尔文，型号spraytech STP5311
测试过程：将雾化器的位置调节至喷雾的正中心对准激光，并利用铁架台固定好雾化器的位置，雾化器距离检测器约5cm，喷嘴距离激光光束1cm；雾化器位置固定好后，开始测定背景；背景测试结束后，开始雾滴粒径测试。
雾滴粒径测试参数：手动测试模式，测试类型Rapid，Data acquisition rate2.5KHz，颗粒为水，颗粒折射率1.33，颗粒密度1，分散介质为空气，折射率1.00。测试结束后，通过设备软件统计体积粒径在1～5μm的雾滴占雾滴总量的百分比，结果见表12。
表12
| 柠檬酸钠浓度 | 第一次测试结果 | 第二次测试结果 | 第三次测试结果 |
| 0mg/mL | 47.4％ | 51.2％ | 51.6％ |
| 0.2mg/mL | 69.9％ | 65.2％ | 68.8％ |
| 10mg/mL | 61.8％ | 61.3％ | 61.2％ |
| 18mg/mL | 60.1％ | 62.9％ | 61.1％ |
| 30mg/mL | 51.2％ | 49.4％ | 51.5％ |
结论：柠檬酸钠浓度在0.2至18mg/mL，1～5μm雾滴百分比可高于60％，利于吸入给药。
实施例8含不同浓度柠檬酸的磷酸奥司他韦溶液的雾化效果研究
取实施例6中磷酸奥司他韦浓度为230mg/mL的溶液，加入适量的柠檬酸，制备成分别含有1mg/mL和18mg/mL柠檬酸的磷酸奥司他韦溶液。雾化器及测试过程同实施例7。体积粒径在1～5μm的雾滴在雾滴总量的百分比结果见表13。
表13
结论：柠檬酸浓度在1至18mg/mL，1～5μm雾滴百分比可高于60％，利于吸入给药。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“一些实施方式”、“一些实施方案”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种吸入制剂，其特征在于，活性成分为奥司他韦或其盐，其中，吸入制剂经雾化器雾化后的雾滴体积粒径为1.0μm-5.0μm的雾滴占雾滴总量的比为60％以上。
2.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述活性成分为磷酸奥司他韦。
3.根据权利要求1或2所述的吸入制剂，其特征在于，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-250mg/mL。
4.根据权利要求1或2所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂还包含等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。
5.根据权利要求4所述的吸入制剂，其特征在于，所述等渗调节剂包括选自氯化钠，葡萄糖，甘油，甘露醇，山梨醇中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的吸入制剂，其特征在于，所述缓冲剂包括选自一水柠檬酸，二水柠檬酸钠，柠檬酸，柠檬酸钠，乙酸，琥珀酸，己二酸，酒石酸，抗坏血酸，苯甲酸，苹果酸中的至少一种；按照缓冲剂重量与吸入制剂总体积的比，所述缓冲剂的浓度范围为0.1mg/mL-20.0mg/mL。
7.根据权利要求1-6任一项所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂的pH范围为3.0-8.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂的渗透压范围为150mOsm/kg-550mOsm/kg。
9.根据权利要求1或2所述的吸入制剂，其特征在于，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为5mg/mL-150mg/mL；所述吸入制剂的pH范围为3.0-5.0；所述吸入制剂的渗透压范围为200mOsm/kg-400mOsm/kg。
10.根据权利要求1或2所述的吸入制剂，其特征在于，按照活性成分重量与吸入制剂总体积的比，所述活性成分的浓度范围为50mg/mL-150mg/mL；所述吸入制剂的pH范围为3.5-4.5；所述吸入制剂的渗透压范围为280mOsm/kg-330mOsm/kg；所述吸入制剂还包含等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。
11.一种制备如权利要求1-10任一项所述的吸入制剂的方法，其特征在于，包括：
(1)将活性成分奥司他韦或其盐，和/或其他辅料完全溶解于水中；
(2)任选地，调节pH至3.0-5.0；
(3)定容。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: Room 103, building 21, No. 368, middle Zhen'an Road, Chang'an Town, Dongguan City, Guangdong Province 523871 Applicant after: Dongguan dongyangguang generic research and Development Co.,Ltd. Applicant after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room 103, building 21, No. 368, middle Zhen'an Road, Chang'an Town, Dongguan City, Guangdong Province 523871 Applicant before: Dongguan dongyangguang generic research and Development Co.,Ltd. Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |