JP2002530344A - 界面活性リン脂質を含む抗喘息の組合せ - Google Patents

界面活性リン脂質を含む抗喘息の組合せ

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Abstract

(57)【要約】 喘息及び気管支状態の治療における使用のための組合せ製品であって、微粒子状の界面活性リン脂質薬剤組成物と抗喘息薬とを含む組合せ製品。この製品は、例えば装置1のような吸入器により肺に投薬されるように配される。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は、喘息の治療における使用のための製薬製品及びその製品を含むデリ
バリー装置に関するものである。
【0002】 喘息は人口の4から10パーセントがかかっていると見積もられ、患者と周り
の者の両方に悩みや警戒を引き起こす。喘息の発病は、例えば運動や吸い込まれ
た空気中の汚染物質といった多くの要因によって多くの場合に促進されるようで
ある。花粉や浮遊粉塵といった他の因子が気道を敏感にすることで喘息患者は発
病しやすくなるようである。このことは、効果的な治療が、アレルゲンに対する
喘息患者の敏感さを減じる薬またはアレルギー反応を中和する薬を含むできこと
を確信させるものである。
【0003】 喘息ではない肺や気道は、汚染物質や他の潜在的刺激物質が急性の発作を起こ
す受容体と反応することを防ぐ自然の防護壁を含んでいるようである。肺の表面
組織に界面活性リン脂質(SAPL)が結合することによって、これにより有害な刺
激物に曝されるレセプターの数が減り、気管支収縮の反射が減るために、喘息患
者の肺において通常の肺における状況を模倣することができると、研究では示唆
している。
【0004】 Bangham et al .,Colloids&Surefaces,
10(1984),337〜341に見られるように、SALPは、臨床上、新生児
における呼吸切迫症候群(RDS)の治療として用いられている。この役割にお
いて、 SAPLは、肺胞内の空気−水界面に作用する高い界面張力を減少させ、こ
れにより肺を広げるのに必要な圧力を減少させることによって、機能するもので
あるとみなされる。したがって、SAPLの商業上可能な製剤は、急速に空気−
水界面上に広がり、これにより水の極めて高い界面張力を減少させるように設計
されている。
【0005】 Kurashima et al Jap.J.Allergol 1991
;40,160に見られるように、臨床上の研究は、限定されているが、喘息の
課題における新生児のRDSの治療として市販された商業用のSAPLの効果を
決定するために行われてきている。この論文は、ウシの肺から抽出することによ
って得られたSAPLを用いて、喘息の成人における気管支収縮についてのいく
つかの改善を報告した。Oetomo et al American Jou
nal of Respiratory and Critical Care
Medicine 153 ;1996,1148ページに見られるように、
子供についての別の研究においては、またもウシの肺から抽出したSAPLをも
ちいて、肺機能またはヒスタミン反応における重大な変化が認められなかった。
【0006】 EP 0 528 034Aには、抗喘息成分として肺の界面活性物質を、注
射や患者の気道に噴霧するために液体または懸濁液の形態で使用することが記述
されている。
【0007】 本発明は、喘息の予防及び/または治療における使用のための治療用組合せ製
品であって、 (a)薬剤が微細に割られた形状で界面活性リン脂質(SAPL)の組成物を含
み、ほぼ通常の哺乳類の体温においてその薬剤が表面上に広がるのを促進させる
成分をSAPLが含むものであり、及び (b)抗喘息薬 を含むものであり、 成分(a)と成分(b)は、投薬の形態において一緒に又は分離して提供される
ものである。 成分(a)の微細に割られた粉末は、好適には少なくとも第1と第2の成分を含
むものであるが、2つの重要な効果を持つものと考えられる。
【0008】 第一番目としては、薬剤(a)は肺や気道の表面上において急速に広がること
を可能にするという界面活性剤としての特質を有することである。薬剤(a)が
粉末の形態であること、つまり固体の形態であることは、本発明における重要な
特徴である。この“乾燥”界面活性剤は高い界面活性を有している。肺内の粘液
との第1成分である薬剤(a)の接触において、第2成分の存在は、第1成分の
融点を下げ、体温で薄い膜として液−気界面上に第1成分が急速に広がるのを促
進する結果をもたらすと考えられる。例えば、第1成分として好ましいものであ
るジパルミトイルホスファチジルコリンの通常の融点は、約40℃であり、つま
り、通常の体温以上である。しかしながら、ホスファチジルグリセロールのよう
な適当な第2成分と組み合わせて用いた場合には、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリンの融点を実質的に通常の体温以下に下げることができる。
【0009】 第二番目としては、界面活性薬剤がその場で肺と気道の表面をひとたび覆うと
と、その組成物の成分は、粘液層を超えて移動して、薄い疎水性の内層又は被覆
を組織表面上に吸着させると考えられる。したがって、上記の表面張力を減少さ
せる特徴のなおその上で、本発明の薬剤は、吸着層のおかげで、防御効果を与え
ると考えられている。上皮との結合において、そのリン脂質は、気管支収縮反射
を顕在化させる、すなわち気管支を狭くさせる刺激物受容体を遮蔽するのであろ
う。
【0010】 薬剤(a)は微細に割られた固体の形状をしているものである。その形状での
薬剤(a)の高い界面活性の結果として、肺の水粘液層に接する表面張力の大き
な低下は結果として生じる、この低下は成分の有効性を高め、投薬される喘息薬
の肺表面への接近を改善すると考えられる。したがって、抗喘息薬との組合せに
よる薬剤(a)の使用は、抗喘息薬の有効性を拡張すると考えられる。
【0011】 さらに、上記のように、肺表面に対するリン脂質成分の結合は、刺激物の受容
体を遮蔽する性質を有する受容体−仲介活性が減少する結果として、気管支収縮
を減少させると考えられる。その気管支収縮の減少は、抗喘息薬の抗気管支収縮
活性とともに累積的に作用する。したがって、薬剤(a)のそれ自身の追加的な
抗気管支収縮活性と同様に、抗喘息薬の有効性の向上における薬剤(a)の相乗
効果の結果として、状況によっては、投与される患者に、投薬される抗喘息薬を
減少させることもできると思われる。
【0012】 ここで、「微細に割られた」とは、少なくとも粒子の重量割合の多くが患者の
気道に入り、吸い込んだときに恐らく肺に深く入るぐらい十分に小さいような粒
度分布を有する物質をいう。実際、第1成分及び第2成分は、互いに、粒度分布
がこれらの成分が組み合わせられた粒子が90重量%以上であることが好ましく
、粒子径が10μm以下であり、特に5μm以下であることが好ましい。有利に
は、第1の成分と第2の成分とが組み合わされたもののメジアン粒子径は、より
好ましくは第1の成分と第2の成分のそれぞれのメジアン粒子径が、10μm以
下であり、より好ましくは5μm以下である。メジアン粒子径は3μ未満、例え
ば約1.2μmであっても良い。状況によっては、粒子は少なくとも0.5μm
のメジアン粒子径を持つことが好ましい。粒子径は、レーザー回折により算出す
ることができ、また、粒子の空力的な平均値を決定できる他の方法でも算出する
ことができる。ここで、メジアン平均粒子径は、重量メジアン空力的粒子径(MM
AD)を意味する。MMADは如何なる適切な方法、例えば、European Ph
armacopoeia(補遺 1999)2.9.18.(微粒子の空力的評
価)に記載された方法に従って多段階液体インピージャーによって決定すること
ができる。代わりとして、粒度分布は、体積平均粒径(VMD)によって特徴付
けることができる。有利には、VMDは10μm以下であり、例えば5μm以下
であり、好ましくは3μm未満である。ヒュームド粒子として言われるこの種の
微細に割られた乾燥粒子は、肺組織の表面に吸着されることができ、使用におい
て、上皮に到達するようになると考えられる。
【0013】 薬剤(a)の上記の第1成分と第2成分との微細に割られた固体混合物は、好
ましくは混合する前に、より大きい粒子の径を小さくすることにより、径を小さ
くするのに適した方法であれば如何なる方法によっても得られる。好ましくは、
薬剤(a)の第1成分は、ジアシルホスファチジルコリン類からなる群から選ば
れた1種またはそれ以上の化合物を含むものである。適当なジアシルフォスファ
チジルコリン類(DAPCs)の例としては、ジオレイルホスファチジルコリン
(DOPC)、ジステアリルホスファチジルコリン(DSPC)及びジパルミト
イルホスファチジルコリン(DOPC)である。これらの化合物のそれぞれは、
肺の表面に薄い膜を形成し、または肺の表面を被覆することがわかっている。最
も好ましくは、第1成分はDPPCである。第2の成分はホスファチジルグリセロー
ル(PG)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルイノシトール(PI)及
びクロレスチルパルミテート(CP)からなる群から1種またはそれ以上選ばれた
化合物からなることが好ましい。
【0014】 ホスファチジルグリセロール(PG)は、肺組織と結合することができ、第1成
分との結合を強化することが可能であると考えられ、それゆえ好ましい第2成分
である。PGは、非常に微細に割られた乾燥粒子の空気中での分散体を第1の成分
と共に形成する能力を有することにより、好ましい第2の成分でもある。
【0015】 薬剤は、ジアシルホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールを含む
ことが有利である。ホスファチジルグリセロールはジアシルホスファチジルグリ
セロールであることが有利である。同じものであっても異なるものであっても、
ホスファチジルグリセロールのアシル基は、それぞれ、炭素原子を14〜22個
をもつ脂肪酸アシル基であることが有利である。実際に、ホスファチジルグリセ
ロール成分は、異なるアシル基を含むホスファチジルグリセロールの混合物であ
ってもよい。ホスファチジルグリセロールは、便宜的には精製したレシチンから
合成により得ることができ、アシル置換基の構成成分は原料物質として使われる
レシチンの供給源による。ホスファチジルグリセロールの脂肪酸アシル基の少な
くとも1部は、例えば、モノもしくはジ不飽和のC18又はC20の脂肪酸残渣とい
った不飽和脂肪酸残渣であることが好ましい。ホスファチジルグリセロール成分
における好ましいアシル置換基は、パルミトエオイル、オレオイル、リノレオイ
ル、リノレノイル、アラキドノイル基である。薬剤は、卵レシチンのホスファチ
ジル部分から有利に得ることができるホスファチジルグリセロールのホスファチ
ジル部分を持つように、ジパルニトイルフホスファチジルコリンとホスファチジ
ルグリセロールとを含むことが好ましい。
【0016】 薬剤(a)の第1の成分と第2の成分は、1:9:から9:1の重量比で存在
してもよい。第1の成分の重量での割合が第2の成分よりも多いことが有利であ
る。上記第1成分と上記第2成分が6:4から8:2までの重量比で存在するの
が好ましい。約7:3の重量比において、混合物は35℃またはそれ以上の温度
において急速に拡散する。 DPPCは、Can.J.Of Biochem.Physiol 1959,
37,第953ページのBaer&Bachreaの方法を用いて、グリセリルホスホリル
クロライドのアシル化により合成的に得ることができ、シグマ社(ロンドン)で
市販されている。PGは、Comfurions et al、Biochem.
Bophys Acta 1977,488 第36ページから42ページとDa
wson、Biochem J.1967,102,第205ページから210ページに記載
の方法により卵ホスファチジルコリンから得ることができる。クロロホルムのよ
うな一般的な溶媒からDPPCとともに共沈させたときは、PGは、DPPCと共に、気道
と肺の表面を覆って急速に拡散する微粒子を形成する。本発明の組成物は、DPPC
と、卵ホスファチジルグリコリンから得られ、C16、C18(飽和と不飽和)及
びC20(不飽和)のアシル基の混合物を持っているホスファチジルグリセロー
ルとを含むことが最も好ましい。この組成物の一つの形態はBritannia
Pharmaceuticals Ltd.,41−51 brighton
Road、Redhill、Surreyから商標「ALEC」として得るこ
とができる。しかしながら、本発明の装置における使用のためには、混合物の粒
子径は現在市販されている形態の「ALEC」よりも小さいことが好ましい。本
発明の装置における使用のために適切な粒子径である混合物を得るためには、リ
ン脂質成分は、例えばエタノールのような適当な溶媒に溶かし、その溶液をろ過
して真空乾燥し、さらに所望の径の粒子を得るために固体生成物の粒径を小さく
する。粒径を小さくする間は、混合物を水分、酸素、直接加熱、静電気、微生物
的な混入から防ぐことに注意を払わなければならない。ここで、「抗喘息薬」は
喘息に対する生物学的な活性を有する如何なる薬を含むものとして使用される。
ここで使用されているように、「抗喘息薬」は組成物の薬剤の成分(a)を含ま
ないものとして理解されるとありがたい。抗喘息薬は、β2作用薬、ステロイド
、クロモン、抗ムスカリン薬及びロイコトリン受容体拮抗薬からなる群より選ば
れた薬を含み、これらに限定されるものではない呼吸器系薬の1種またはそれ以
上のものを含むものであってもよい。組合せ製品は、1種またはそれ以上の上記
抗喘息薬を、上記薬剤(a)の上記第1成分と第2成分の組合せの100重量部
に対して10重量部を上限とする量で、特に100重量部に対して1重量部を上限
として含むことができる。呼吸器系薬または複数の呼吸器系薬は、装置により送
達される各服用量が呼吸器系薬または複数の呼吸器系薬の有効量を含むような量
で提供されることが望ましい。
【0017】 組合せ製品はβ2作用薬を含んでもよく、β2作用薬はテルブタリン、例えば
、硫酸テルブタリンといったテルブタリン塩若しくはこれらの組合せ、またはサ
ルブタモル、サルブタモル塩、若しくはこれらの組合せであってもよい。サルブ
タモル及びその塩は、呼吸器系疾患の治療において広く用いられている。活性粒
子は、サルブタモル硫酸塩の粒子であっても良い。長期活性なβ2アドレナリン
受容体作用薬は、例えばホルモテロール、サルメテロール、又はこれらの塩で存
在しても良い。
【0018】 組合せ製品は、例えば臭化イパトロピウムといった抗ムスカリン薬を含んでも
良い。 組合せ製品は、ステロイドを含んでもよく、このステロイドは例えばジプロピ
オン酸べクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニドでもよく、フ
ルチカソンであっても良い。薬剤は、他の予防薬を含むものであってもよく、こ
の他の予防薬は例えばクロモグリク酸ナトリウムやネドクロミルといったクロモ
ン類を含むものである。この薬剤はロイコトリン受容体作用薬を含むものであっ
てもよい。
【0019】 有利には、少なくとも成分(a)は一人の個人が吸引可能な服用の形態で患者
に送達されるために配され、その一人の個人又は各個人の服用は成分(a)の上記
第1成分及び第2成分を少なくとも10mgの組合せ量で含むものである。リン
脂質はデリバリー装置の特定の形態において補助薬として既に開示したが、これ
らの既に開示した装置による服用において投薬されるリン脂質の量は、本発明に
従うことにより予見された量に比べて非常に少なかった。実際、本発明に従って
、各個人の服用量は少なくとも25mgであることが好ましく、より特に少なく
とも40mgの上記第1成分及び第2成分を含むことが好ましい。第1成分及び
第2成分は実質的に無毒であり、成分(a)の投薬量の上限は、それゆえ一般に
は、例えば患者の安楽及び/または装置の設計パラメータといったことを考慮に
入れた利便性を勘案して選択される。しかしながら、一般には、その装置は10
00mgを上限として、より有利には500mgを上限として、好ましくは20
0mgを上限として、より好ましくは100mgを上限として服用を送達できる
ものである。少なくとも成分(a)は服用可能な投薬の複数の逐次的な送達のた
めに配されるのが好ましい。
【0020】 本発明の製品は、薬剤(a)の第1及び第2成分が合成に由来するものであっ
てもよいという更なる優位性を持つ。喘息患者を動物由来の蛋白質に曝すと、患
者に過敏となり得るので、好ましくないことがわかっており、ゆえに、合成物質
の使用は、動物性蛋白質を含むと思われる動物由来の界面活性物質に対して非常
に有利である。
【0021】 本発明においては肺表面における薬剤(a)の比較的長い期間に吸収を達成す
ることが望ましいので、薬剤(または如何なる活性成分)が肺の環境を破壊しな
いことが非常に望まれる。内層または被覆の寿命を減じる要因の一つは、DPPC及
び/又はPGを消化できるホスホリパーゼAといった酵素の存在である。このよ
うな酵素は左旋性(L)体のみ攻撃し、この左旋性(L)体は自然に得られた形
態を構成するものである。それゆえ、薬剤は、右旋性(D)体を含むもの又は少
なくともラセミ体からなるものであり、右旋性(D)体が合成経路により得られ
たものであることが好ましい。
【0022】 適切な分散装置は、ガス気流を形成するためのハロカーボンのような噴射剤を
使用してもよく、先が細くなった排出ノズルを通して粒子を加速し、大きすぎる
粒子を取り除くため排出ノズルバッフル、ベンチュリーを具備しても良い。適切
なハロカーボンには、低沸点を有するヒドロフルオロカーボン、ヒドロフルオロ
クロロカーボン、フルオロクロロカーボンが含まれ、例えば、これらは商標「フ
レオン」として市販されている。薬剤は吸入器内の加圧されたエアロゾル容器に
噴射剤と共に封入されても良い。例えば、米国特許番号5,577,497に見
られるように、他の吸入器としては、粉体を空気流に混合する推進物を備え、粉
体を含んだ空気を患者の気道に送達するものである。
【0023】 薬剤(a)を投薬するために好ましい方法と装置には、粉末化された薬剤を噴
射剤ガス気流中に分散するものを含むまれる。例えば、液化ガスの加圧されたろ
過装置箱は、薬剤を具備するバイアルに接続されるのが好ましい。調節された量
のガスをろ過装置箱からそのバイアルに放出することにより、薬剤の増加分は粉
体の雲としてバイアルから排出され、使用者に吸入されるものである。併せて投
与される抗喘息薬の特徴とが適合する場合には、その薬を、ガス気流中に導入し
、薬剤(a)と共に混合して投与することができる。使用に際し、薬剤(a)の
1種または2種の吸入可能な服用量は、各々50mgを含むものであるが、1日
に3回まで服用されてもよい。
【0024】 患者の要求に応じて、抗喘息薬が分離して逐次的に薬剤(a)と共に投与され
る場合があり得る。従って、その投薬のタイミングは、薬剤(a)のタイミング
に依存しない。
【0025】 本発明は、喘息の予防又は治療のための薬剤を吸引により患者に対して投与す
るためのデリバリー装置を提供するものであり、このデリバリー装置は微細に割
られた形態の界面活性リン脂質(SAPL)組成物を具備し、このSAPLは薬
剤の拡散を高める成分を含むものであり、且つそのデリバリー装置は少なくとも
10mgの量で少なくとも一人の個人に送達をすることができるものである。
【0026】 本発明は、喘息の予防または治療のための薬剤を吸入により患者に対して投与
するためのデリバリー装置をも提供するものであり、そのデリバリー装置は薬剤
を含み、その薬剤は微細に割られた粉末の形態であって、1種またはそれ以上の
ホスファチジルコリンを含む第1成分とホスファチジルグリセロール、ホスファ
チジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール
及びパルミチン酸クロレスチルからなる群より選ばれた1種またはそれ以上の成
分を含む第2成分とを含むものであり、そのデリバリー装置は少なくとも一人の
個人が吸引可能な投薬量の送達のために配され、その一人の投薬または各個人の
投薬は上記第1のリン脂質成分と上記第2の成分を少なくとも10mgの組み合
わせた量で含むものである。
【0027】 さらに、本発明は、喘息を調節するための薬剤の製造における(b)抗喘息薬
と結合した微細に割られた形態である(a)界面活性リン脂質(SAPL)成分
の使用を提供するものである。
【0028】 さて、本発明による分配器の一つの形態は、付随の図を参照して、図示によっ
て詳細に説明される。その図は: 図1はデリバリー装置の横立体図であり、 図2は同様の図であるが、その内部を示したものであり、そして 図3は、本発明によるデリバリー装置の別の態様の概念図である。
【0029】 図面において、ケーシング1は、加圧ろ過装置箱4とバイアル5のための容器
を形作るために互いに噛合う二つのプラスチック製金型2及び3により形成され
たものである。加圧ろ過装置箱4は、低沸点液体を、好ましくはHFA−134a
またはHFC−227等のヒドロフルオロカーボンを、通常の室温において噴射
剤を液体として維持するために十分な圧力下において含むものである。バイアル
5は、「ALEC」のような粉末薬剤(a)を含むものである。ろ過装置4は、
逆末端8にかかる指の圧が管9へ噴射剤を放出するように、凹所7で受けるリリ
ースバルブ6を備えたものである。管9は、典型的には、例えばPVCまたはポ
リプロピレンである硬質プラスチック製であり、外径が約2〜3mmで内径が約
0.5〜2mmの管である。管9は、取付け部品10によりバルブ6と繋がれ、
そこからバイアル5の中に伸びた管またはニードル11まで繋がっている。バイ
アル5は、管またはニードル11が突き抜けるものであって、その管またはニー
ドルの周囲を自己密閉するものであるゴム製密封材により閉じられていても良い
。第2のニードルまたは管12は、バイアルの首部のゴム製密封材を貫通してバ
イアルの中の途中まで伸び、且つ取付け部品13と接続されている。取付け部品
13は、使用者にとって口内に置くのが安楽な形状をしたマウスピース14内に
排出する。患者が薬剤を必要とするときには、患者は口内にマウスピース14を
置き、呼吸をし、同時にろ過装置箱4を減圧する。これにより、薬剤の雲が患者
の気道に投薬されるのである。取付け部品10と13とは、弁体であっても良い
。弁体10は計量された量の噴射剤がバイアル内に入るのを許容するために設置
されたものである。同様に、弁体13は、バイアル内の圧力が予め決められた水
準に至ったとき放出するために設置されたものである。この吸入器は、従来の噴
霧器と類似の方法で、片手で使用するのが望ましい。
【0030】 抗喘息薬は、分離装置から、薬剤(a)の投薬の直前または直後のどちらにお
いても、分離して投与されても良く、患者の要求により分離して投与しても良い
。抗喘息薬は、たとえば乾燥粉末吸入器や加圧式投薬吸入機のような、どのよう
な適当な型の吸引装置から投薬されても良い。抗喘息薬を具備するそのような装
置は、よく知られ、広く商業的に入手可能であり、更なる説明は要求されない。
【0031】 代わりに、粉末リン脂質組成物に加えて、バイアル5は、サルブタモル、ベク
ロメタゾン、コルチコステロイドまたは他の喘息薬のような、公知の他の肺また
は呼吸器系薬と一体化しても良い。しかし、従来の喘息薬を噴射剤ろ過装置箱に
、または噴射剤容器とリン脂質組成物を含んだバイアルとの間に挟まれたカプセ
ルに封入するのが好ましい。この方法において、肺と気道は、リン脂質組成物の
雲と従来薬のエアロゾルを逐次的に又は同時に受ける。この組合せ治療は、肺組
織上にリン脂質の薄層が広がるにつれて、苦痛を急速に除去し、保護を持続する
。多目的バイアルにリン脂質組成物を封入する代わりに噴射剤ろ過装置からの排
出口とマウスピースの間の一回の使用量用のカプセルに含めてもよい。 デリバリー装置の別の形態は、図3に図示されている。
【0032】 概念的には、図3に示された装置101は、エアロゾル化可能にされた固体の
SAPL組成物で満たされた数リットルの容量を有し、随意に抗喘息薬をも含む容器
102を提供するものであり、そしてさらに、容器から導かれている管104へ
と接続された呼吸管120を介して患者によって吸引される。容器102は最初
に真空ポンプ115を用いて排気される。粉末SAPL組成物である固体の一定量は
、管106内の網目状ホルダー105に含まれ、そして、SAPL粉末を容器102
内でエアロゾル化可能にされた雲に形成させるために空気が管106を通って導
入される。容器102がほぼ大気圧に至ったら、呼吸管102はほぼ大気圧に至
り、呼吸管120は、患者がそのSAPL組成物を吸引することを可能にするために
開かれる。
【0033】 装置101は、垂直に伸びている管104が接続された開口部103を上端部
に備えた容量約4リットルのステンレス鋼容器102を具備するものである。装
置が患者に見えないように、管104は、横向きである管109とスクリーン1
21を通って伸びている呼吸管120とに接続されている。呼吸管120は、遠
終端にプラグとはめ合わされてもよく、そのプラグは使用の前に取り外される。
網目状ホルダー105は、空気ライン106と容器との間に接続された部品とし
て容器102の頂部に設置される。網目状ホルダーは一定量の粉末薬剤をデリバ
リー装置に導入するために取り外すこともできる。空気ライン106の末端の一
つは、メッシュホルダーを介し、部品103を介して容器102に接続される。
空気ライン106の他の末端は、調整装置107を介して、例えば空気のような
圧搾された噴射剤の調整原料108へと接続されている。必要であれば、圧搾さ
れた噴射剤の供給源は、喘息の治療のために生物学的に活性を有する成分を含む
こともできる。管104は、水平に伸びた管109と交わるように容器から上方
へ伸び、大気へと伸びている管110の1つの末端から伸びている。ハンドル1
12により開閉可能である弁体111は、水平方向に伸びた管109において提
供され、弁体111が開かれたときを除いて容器102から管110を閉じるも
のである。
【0034】 水平管109の他の末端において、圧力計113が用意されている。その末端
において、水平管109は空気ライン114に接続されおり、空気ライン114
は調整装置107を介して真空ポンプ115まで伸びており、真空ポンプ115
は調整装置107から独立して調節可能である。弁体116は、ハンドル117
により操作可能であり、容器102と空気ライン114との間の管の開閉のため
に用意されている。 安全圧開放弁体118は、装置と一体化され、大気圧より0.034バール高
いときに開くように配されている。
【0035】 使用において微小化したSAPL組成物(随意に抗喘息薬と一緒になっている)は
、網目状ホルダー装置105に導入されても良く、網目状ホルダー装置105は
容器102に続く口部103に挿入されている。網目状ホルダー装置の挿入にお
いて、容器は封じられて、弁体111と116との両方は閉じられている。そし
て、容器102の内側の圧は、弁体116を開くこと及び空気ライン114を通
って容器102の空気を排出することによって、減じられる。
【0036】 調整ユニット107は、容器102から空気を排気する割合を調整するための
ニードル弁(調整できるものである)を具備していても良い。容器内の圧があま
りに急激に下がる場合には、網目状ホルダー装置内の粉末薬剤を早期に容器内に
引き込んでもよい。 その後に、弁体116は閉じられる。容器102が内圧が減じられた状態で封じ
られている一方、調整された圧搾空気供給源108は、空気を網目状ホルダー装
置105を通って容器102に注入するために一時的に動かされる。結果として
、網目状ホルダー装置105におけるその粉末は、エアロゾル化され、容器10
2へと入る。圧力は圧力計113を用いて計測され、この段階では大気圧か大気
圧よりわずかに低い圧でなければならない。
【0037】 そして、プラグは呼吸管のマウスピースから離され、そして患者は呼吸管のマ
ウスピースの先端に口をつけて吸い込むことにより容器の内容物を吸引すること
ができる。
【0038】 吸引段階のあと、バルブ11は閉じてよく、この循環が再び開始される。
【0039】 必要ならば、良好にエアロゾル化された粉末の量は、使用前に網目と粉の量の
重さを量ること(網目の重さは事前に測定されている)と、装置の使用後に網目
と残りの粉末との重さを量ることにより測定することができる。
【0040】 上記に示したように、抗喘息薬は、圧搾された噴射剤の供給源中に存在させて
も、また、SALPと共に網目ホルダー装置に置かれるものであっても良い。
【0041】 界面活性リン脂質との組合せ治療により投薬されることが抗喘息薬の特性のた
めに好ましい、または必要な場合には、抗喘息薬は、例えば乾燥粉末吸入器また
は加圧式投薬吸入器のうち抗喘息薬の投薬に使用可能な広く知られたものといっ
た他の装置より、分離して投与しても良い。
【0042】 リン脂質組成物の微粒子分級物の測定 既に述べたように、本発明の製品に使用される微細に割られたALECは、そ
の成分を溶解し、ろ過し、そして真空乾燥することにより得られ、また、そのよ
うにして得られた固体製品の径を小さくすることによっても得ることができる。
径を小さくされた物質の送達は、EuropeanPharmacopoeia(補遺1999)2.
9.18.(微粒子の空力的評価)に記載された方法に従って多段階インピージ
ャーにより測定される。 物質を入れたバイアルは5段階のMLSIに装填され、物質の送達は多くの操作状況
下で試験される。41の通された空気の各容量は、一人の患者の吸入量と等しい
ものとみなされる。表1において、比較的大きい呼吸に適した粒子が発生したこ
とがその結果に示されている。吸引可能な(又は微粒子の)分級物は、MSLIの3
、4、5段階に到達した粒子を示し、その粒子の粒径は5.3μm未満を示す。
このような粒子は、典型的な患者の肺の奥まで入り込むような粒子であるとみな
される。
【0043】
【表1】
【0044】 リン脂質組成物の界面活性度の測定 2cm×2cmの白金灰色浸漬板をブンゼンバーナーの炎または同様の炎を用
いてチェリーレッドになるまで加熱する。その板を500mgまで計量できる電
子天秤から吊るす。
【0045】 その装置を検定するために、小さいテフロン(登録商標)皿を、約20℃(室 温)の蒸留水で満たし、浸漬板の真下の実験用ジャッキの上に置く。そして、そ の皿を、浸漬板が水の表面を底端に沿って均一に丁度接するように持ち上げる。 浸漬した場所で引き上げられているメニスカスにより電子天秤を、ペンレコーダ ーの表示を読むと約73mNm−1(20℃における水の空気/水表面張力)とな るように設定する。テフロン皿を下に降ろし、中を空にし、洗い、乾燥し、そし て試薬級のメタノールで満たす。浸漬板は、上記のようにして洗浄される。そし てその皿を、浸漬板がメタノールの表面を底端に沿って均一に丁度接するように 持ち上げる。浸漬した場所で引き上げられているメニスカスは、ペンレコーダー の表示を読むと約22mNm−1(20℃におけるメタノールの空気/メタノール 表面張力)である。テフロン皿を下に降ろし、浸漬板を上記の様に洗浄する。洗 浄された板が単独の状態(即ち空気中で吊り下げられて)でゼロになければなら ない。
【0046】 物質の界面活性度の量の測定値を得るために、テフロン皿は約37℃まで暖め
られ、37℃以下の水で満たされ、洗浄された板の真下の実験用ジャッキの上に
置かれる。そして、その皿を浸漬板が水の表面を底端に沿って均一に丁度接する
ように持ち上げる。浸漬した場所で引き上げられているメニスカスの測定値は約
70mNm−1(温水のおおよその空気/水表面張力)である。物質は小さな薬さ
じを用いて水の表面の上に広げられる。広げられた量は、過剰分(小さい自由浮
遊粒子として)を観測できるように、水の表面上に完全な単一層が形成されるこ
とを確認できる十分な量であるべきである。表面張力は直ちに低下し、その低下
はペンレコーダーによって記録される。平衡表面張力は約1分後に測定される。
測定直後のテフロン皿中の水の温度は、35℃以上であるであるべきである。
【0047】 ここで用いられる「高界面活性度」の用語は、本発明に従い用いられるすべて
の組成物に関して、平衡表面張力が、上記の方法での測定により、水表面に組成
物が広げられる前の表面張力より少なくとも10%低いことを意味するものであ
る。実際、薬剤(a)の説明において上述した様な、あるリン脂質組成物を使用
することよる表面張力の減少は、50%を超えるかもしれない。
【0048】 他の物質を混合した状態で含まれる成分は、もし、混合物を用い、分離して他
の物質を単独で用いて、表面張力の測定として上記の方法を実行した際において
、平衡界面張力に至るまでにかかる時間が、混合物として物質単独と比較してよ
り短くなる場合には、他の物質が拡散するのを高めることが理解されるべきであ
る。
【0049】 上記の方法は、37℃での表面張力の測定を記述したものである。ここで、ほ
ぼ通常の哺乳類の体温における拡散の高まりを参照したい場合には、通常の体温
が約37℃でない場合は、当該哺乳類のほぼ通常の体温においてその方法が実施
されるべきである。
【0050】 下記の実施例は、上皮に対する好ましいリン脂質の結合を説明したものである
。 実施例 試薬 L−α−ホスファチジルコリン、1,2−ジ[1−14C]パルミトイル トルエ
ン中:エタノール(1:1 V/V)、114mCi/mmol、2mL中50μC
i(CFA604B36、Amercham) L−α−ホスファチジルコリン、ジパルミトイル(C16:0)(P−6267
、シグマ) DL−α−ホスファチジル−DL−グリセロール、ジパルミトイル(C16:0
)(P−5650、シグマ) 卵ホスファチジルグリセロール(Batch24756、Macfarlen
Smith、Ltd) 塩化ナトリウム 0.9% B.P.(バクスターヘルスケア) 塩化カルシウム (C−4901、シグマ) トルエン(T−4428、シグマ) エタノール AnalaR(10107.7Y、BDH) NCS−II組織可溶化剤、0.5N溶液(NNCS−502、Amersha
m) OCS 有機計算用シンチレーション剤(NOCS104、Amersham)
培養された上皮の分散体の調製において、リン脂質組成物の貯蔵溶液は実施1の
最初の日に調製された。これらの液は下記の通りである。
【0051】 L−α−DPPC、2.4mg mL−1 トルエン中 :エタノール、1:1
DL−α−DPPG、3.0mg mL−1 トルエン中:エタノール、1:1
卵 PG、3.0mg mL−1 トルエン中:エタノール、1:1
【0052】 上記の溶液全ては、ガラスバイアル中に4℃で保存され、そのねじ部は溶媒の
蒸発を最小限にするためにテフロンテープで封じられている。そして、各ガラス
バイアルは硬く蓋をした第2のガラスバイアルの内側に置かれた。これらの液は
、試験における5つの実施のそれぞれに用いられ、0.9%生理食塩水中に塩化
カルシウムが200mgL−1の溶液は、実施2の初日に調製され、実施2から
5のそれぞれにおいて用いられた。
【0053】 装置 特製超音波洗浄機、型 Gl12 SPlG(Laboratory Supp
lies Co.Inc、Hicksville、N.Y.、USA) VF2 ボルテックス(IKA−Labortechnik) 撹拌水浴、型TSB2−201−A(Thermoline Scientific Equipment、Smi
thfield、オーストラリア) Conthermシリーズ5、ファンオーブン(Contherm Scientific Ltd. Lower H
utt、ニュージーランド) TRI−CARB 2700TR 液体シンチレーシ
ョン分析器(Packard Instrument Co.、Meriden、CT、U.S.A) 超音波洗浄機,型FXPI2(Unisonics Pty.Ltd.シドニー、オー
ストラリア)
【0054】 気管支の上皮 気管支上皮の提供源を与えるため、ブタの肺を死後24時間以内に屠殺場から得
た。その肺は死後4℃で保存されていたものである。第2の気管支は右及び/ま
たは左の肺から切り離された。気管支の表面の外側は全ての肺組織から削られ、
その気管支を、前もって測定された気管支上皮の表面積(約0.5cm×0.5
cm)を持つ切片に切断した。ただし、気管支と軟骨には手をつけずに残した。
上皮の表面は粘液を取り除くために0.9%の生理食塩水ですすがれた。必要な
場合には、気管支上皮の切片は使用のため必要となるまで0.9%生理食塩水で
−20℃で3から7日保存された。切片は各実施例の初日の使用前に解凍した。
【0055】 気管支の上皮として、合計で5つの実施が行われた。各実施は、下記のように、
3つのグループからなるものであった。 1.DPPCのみ 2.DPPC+DPPG 3.DPPC+卵PG
【0056】 4種の分散体は各実施における初日に調製された。全てのグループには、貯蔵溶
液から14C−L−α−DPPCの20.5μL(3.3μg)と標識されてい
ないL−α−DPPCの5.5μL(13.2μg)の両方を割り当てた。加え
て、5.5μL(16.5μg)のDL−α−DPPGがグループ2に割り当て
られ、一方同量の卵PGがグループ3に加えられた。グループ2と3において、
PGに対するDPPC全量の比率は1:1であった。リン脂質成分に、グループ
1、2及び3に対して、6.6mlの0.9%生理食塩水を混合した。各処置グ
ループにおいて2つの上皮切片がある時までに、上記全容量が使用された。切片
の数が増加すると全成分量は上記と同じ比率を保持したままで増加率に応じて増
加した。表2は培養混合物への付加物をまとめたものである。
【0057】
【表2】
【0058】 リン脂質成分を水系媒体に溶解するために、4つの培養分散体のそれぞれは、
45分間音波処理され、混合するために1分間撹拌した。
【0059】 各分散体から、2ロットの2.8mLを2つのガラスバイアルに移した。気管
支上皮の2つの切片の4つのグループとなるように、上皮の1つの切片をこれら
の各分散体中で培養した。気管支の上皮は、培養が行われた所与の日の全てにお
いて、単一のブタから得られたものであった。培養は、撹拌水浴中で37℃で2
4時間行われた。
【0060】 グループ1の分散体の一部分は、ガラスシンチレーションバイアルに移され、
オーブン中37℃で24時間培養された。これらの一部分は、検量線のための標
準として用いられた。取られた他のグループの分散体からの一部分とこれらから
のβ−カウントとを適合させることは、同量のDPPCを含むことの確認のため
に、グループ1の分散体からのこれらと比較された。
【0061】 各実施の2日目において、上皮の切片は、培養分散体から取り除かれ、0.9
%生理食塩水で20回すすがれ、ゆるく付着しているリン脂質を取り除くために
水浴中で37℃まで加温された。上皮の粘液表面を機械的に破らぬように注意が
払われた。そして、気管支上皮の各切片は、付属のカートリッジから取り除かれ
た。上皮の切片は、さらに、シンチレーションバイアル中の上皮に1.5mLの
容量で加えられる可溶化剤による組織の消化を助けるために、より小さい断片に
切断された。同容量の可溶化剤を標準の部分にそれぞれ加え、ブランクに加えた
。全てのバイアルは内容物を混合するためにゆっくりかき混ぜ、55℃までファ
ン撹拌型対流オーブンで一晩(18〜20℃)加温した。
【0062】 各実施の三日目において、10mLの有機計測シンチレーション剤は、各シン
チレーションバイアルに加えられ、混合するために30秒間撹拌した。
【0063】 各サンプルのβ−カウントと標準は、液体シンチレーション分析器を用いて測
定された。二回目の計測は、最初の計測から7時間以内に行われた。もし、2つ
の計測値が近い場合には、最初の測定のみが検量線を作成し、試料を定量するの
に用いられた。
【0064】 検量線より、上皮の各切片に吸収された14C−DPPCの質量は、計算され
た。各切片に吸収された合計DPPCの質量を算定するために、各分散体におけ
14C−DPPCの量はDPPCの合計量の5分の1であることから、14
−DPPCの質量は5倍された。結果を、上皮の平方センチあたりの吸収された
DPPCの合計量として表2に示した。
【0065】 表3において、結果は、DPPCの存在下において気管支の上皮に対するDP
PCの結合の増加が観測されたが、結合の程度はDPPGではなく卵PGを用い
た範囲に比べて更に改善されたことを示している。
【0066】 本発明は喘息に対する人間の患者の治療に関し特に述べてきたが、本発明を例
えば鼻炎といった他の肺疾病の治療に適用することもできる。
【0067】 本発明の組合せ製品は、人間以外の哺乳類の肺の状態を治療するのに使用する
ことができる。例としては、馬の反応性気道疾病が挙げられる。
【0068】
【表3】
【図面の簡単な説明】
【図1】デリバリー装置の横立体図。
【図2】図1と同様の図で、その内部を示したもの。
【図3】本発明によるデリバリー装置の別の態様の概念図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 47/14 A61K 47/14 47/24 47/24 A61M 15/00 A61M 15/00 Z 16/06 16/06 D A61P 11/06 A61P 11/06 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ウッドコック,デレク・アラン イギリス国,ハートフォードシャー エイ チピー4 3エイチエックス,バークハム ステッド,シュラブランズ ロード 44 (72)発明者 スタニフォース,ジョン・ニコラス イギリス国 エーボン ビーエイ2 2エ スティー,バース,ブームフィールドロー ド 170,ハイツリーズ Fターム(参考) 4C076 AA26 AA93 BB27 CC15 DD63 FF03 FF07 4C084 AA02 AA17 AA27 MA13 MA56 NA13 NA14 ZA591 ZC022 ZC412 4C086 AA01 AA02 BA08 DA08 MA02 MA05 MA07 MA13 MA56 NA13 NA14 ZA59 ZC02 ZC41

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 喘息の予防及び/又は治療において用いられる治療のための(t
    herapeutic)組合せ製品であって、(a)微細に割られた形態(finely divided
    form)で界面活性リン脂質(SAPL)組成物を含む薬剤(medicament)で、その
    界面活性リン脂質(SAPL)が通常の哺乳類の体温付近において表面上での薬
    剤の拡散を高める成分を含むもの、及び(b)抗喘息薬(an antiasthma drug)を
    含み、成分(a)及び(b)は投薬としての形態において一緒の又は分離した投
    与の形態で提供される組合せ製品。
  2. 【請求項2】 成分(a)が1種又はそれ以上のホスファチジルコリン類を含
    む第1の成分及びホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルエタノールア
    ミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類、及びパルミ
    チン酸クロレスチル類からなる群より選ばれた1種又はそれ以上の化合物を含む
    第2の成分からなる請求項1に記載に組合せ製品。
  3. 【請求項3】 薬剤(a)が上記第1の成分と上記第2の成分が1:9から9
    :1の重量比で含まれる請求項2に記載の組合せ製品。
  4. 【請求項4】 上記第1の成分の重量割合が上記第2の成分の割合を上回る請
    求項3に記載の組合せ製品。
  5. 【請求項5】 上記第1の成分と上記第2の成分とが6:4から8:2の重量
    比で存在する請求項4に記載の組合せ製品。
  6. 【請求項6】 薬剤(a)がホスファチジルグリセロールを含む請求項1〜5
    のいずれかに記載の組合せ製品。
  7. 【請求項7】 ホオスファチジルグリセロールが1種またはそれ以上のジアシ
    ルホスファチジルグリセロール類を含み、少なくともアシル基の1つが不飽和で
    ある請求項6に記載の組合せ製品。
  8. 【請求項8】 薬剤(a)がジアシルホスファチジルコリン類からなる群より
    選ばれた1種又はそれ以上の化合物を含む請求項1〜7のいずれかに記載の組合
    せ製品。
  9. 【請求項9】 薬剤(a)がジパルメトイルフォスファチジルコリンを含む請
    求項8に記載の組合せ製品。
  10. 【請求項10】 薬剤(a)が微小化された形状のものである請求項1〜9の
    いずれかに記載の組合せ製品。
  11. 【請求項11】 上記薬剤(a)が10μmを超えないメジアン粒子径を有す
    る請求項2〜10のいずれかに記載の組合せ製品。
  12. 【請求項12】 上記薬剤(a)が5μmを超えないメジアン粒子径を有する
    請求項11に記載の組合せ製品。
  13. 【請求項13】 上記薬剤(a)が3μm未満のメジアン粒子径を有する請求
    項12に記載の組合せ製品。
  14. 【請求項14】 抗喘息薬がβ2作用薬、ステロイド、クロモン、抗ムスカリ
    ン薬及びロイコトリン受容体作用薬からなる群より選ばれた1種又はそれ以上の
    呼吸薬を含む請求項1〜13のいずれかに記載の組合せ製品。
  15. 【請求項15】 薬剤(a)の上記第1及び第2の構成要素の組合せにおける
    100重量部当たり10重量部までの量の1種又はそれ以上の上記抗喘息薬を含
    む請求項1〜14のいずれかに記載の組合せ製品。
  16. 【請求項16】 薬剤(a)の上記第1及び第2の構成要素の組合せにおける
    100重量部当たり1重量部までの量の1種又はそれ以上の呼吸器系薬を含む請
    求項15に記載のデリバリー装置。
  17. 【請求項17】 成分(b)がβ2作用薬を含む請求項1〜16のいずれかに
    記載の組合せ製品。
  18. 【請求項18】 成分(b)がステロイドを含む請求項1〜16のいずれかに
    記載の組合せ製品。
  19. 【請求項19】 成分(b)がクロモンを含む請求項1〜16のいずれかに記
    載の組合せ製品。
  20. 【請求項20】 成分(b)がロイコトリン受容体作用薬を含む請求項1〜1
    6のいずれかに記載の組合せ製品。
  21. 【請求項21】 成分(b)が抗ムスカリン薬を含む請求項1〜16のいずれ
    かに記載の組合せ製品。
  22. 【請求項22】 少なくとも成分(a)が少なくとも1人の個人が吸入可能な
    服用の型で患者に対して送達するように配され、その個人または各個人の服用は
    少なくとも10mgの量の上記成分(a)を含む請求項1〜21いずれかに記載
    の組合せ製品。
  23. 【請求項23】 その個人または各個人の服用は上記第1の成分及び第2の成分
    を合わせた量が少なくとも25mgとして含む請求項22に記載の組合せ製品
  24. 【請求項24】 その個人または各個人の服用は上記第1の成分及び第2の成分
    を合わせた量が少なくとも40mgとして含む請求項22に記載の組合せ製品
  25. 【請求項25】 少なくとも成分(a)が吸引可能な服用の多様な逐次送達のた
    めに配されている請求項22〜24のいずれかに記載の組合せ製品。
  26. 【請求項26】 抗喘息薬が成分(a)とともに添加剤として送達のために配さ
    れている請求項1〜25のいずれかに記載の組合せ製品。
  27. 【請求項27】 抗喘息薬は成分(a)と分離して、且つ成分(a)と同時また
    は逐次に送達するために配されている請求項1〜26のいずれかに記載の組合せ
    製品。
  28. 【請求項28】 パック(pack)が患者に成分(a)を送達するためのデリバ
    リー装置を含み、さらに 抗喘息薬の分離した同時又は逐次的投薬を含む治療方法において上記デリバリー
    装置を用いるための取扱説明書を具備する請求項1から27のいずれかに記載の
    組合せ組成物の一部として使用されるパック(pack)。
  29. 【請求項29】 請求項1から27のいずれかで定義された組合せ製品の少な
    くとも1回の服用を患者に対して行うことを含む喘息の予防及び/または治療の
    方法。
  30. 【請求項30】 デリバリー装置が界面活性リン脂質(SAPL)組成物を微
    細に割られた形状で含む薬剤を含み、SAPLが薬剤の拡散を高める成分を含む
    ものであり、デリバリー装置が少なくとも10mgでの1人の投薬の送達のため
    に配されている喘息の予防及び/または治療のための薬剤を吸入することによる
    患者に対する投薬のためのデリバリー装置。
  31. 【請求項31】 デリバリー装置が1種またはそれ以上のホスファチジルコリ
    ン類からなる第1成分と1種またはそれ以上のホスファチジルグリセロール類、
    ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジル
    イノシトール類及びパルミチン酸クロレスチルからなる群より選ばれた1種また
    はそれ以上の成分からなる第2の成分とを含む薬剤を含み、デリバリー装置が少
    なくとも一人の吸入投薬量の送達のために配され、一人または各人の投薬量が上
    記第1成分と上記第2成分を組み合わせた量で少なくとも10mg含む喘息の予
    防及び/または治療のための薬剤を吸入することによる患者に対する投薬のため
    のデリバリー装置。
  32. 【請求項32】 薬剤が請求項2〜13のいずれかで定められた請求項30ま
    たは請求項31に記載のデリバリー装置。
  33. 【請求項33】 さらに抗喘息薬を拡散するための手段を含む請求項30から
    32のいずれかのデリバリー装置。
  34. 【請求項34】 喘息の制御のための薬剤の製造において(b)抗喘息薬と結
    合して微細に分割された形状の(a)界面活性リン脂質(SAPL)の使用
  35. 【請求項35】 (a)肺組織と結合することができる第1のリン脂質成分と
    37℃での水媒体上の上記第1成分の拡散を高めることができる第2の成分とを
    含む薬剤;と (b)抗喘息薬 とを含み;薬剤(a)と(b)が組み合わせてまたは分離して、同時にまたは逐
    次的に投薬されるために配された喘息の予防または治療用組合せ製品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9912639D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions
AU2002255181A1 (en) * 2001-05-21 2002-12-03 Britannia Pharmaceuticals Limited Use of phospholipids in the treatment of degenerative lung disease such as copd or cystic fibrosis and to enhance delivery of drugs
AR036358A1 (es) * 2001-08-28 2004-09-01 Schering Corp Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulacion de suspension en aerosol para inhalacion, un proceso para la produccion de la formulacion, el producto y el uso de una formulacion para la manufactura de un medicamento de asma
MXPA05002060A (es) * 2002-08-23 2005-06-08 Schering Corp Composiciones farmaceuticas.
EA200600297A1 (ru) * 2003-07-21 2006-08-25 Васоджен Айеленд Лимитед Лечение острого воспалительного состояния
GB0426010D0 (en) * 2004-11-26 2004-12-29 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
GB0510463D0 (en) * 2005-05-23 2005-06-29 Britania Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2081474A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
EP0528034B1 (en) * 1990-05-18 1999-04-21 Tokyo Tanabe Company Limited Remedy for asthma
SA95160463B1 (ar) * 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501286D0 (en) * 1995-01-24 1995-03-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical compositions and preparations thereof
WO1999027920A2 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Britannia Pharmaceuticals Limited Use of phospholipids for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853195B2 (en) 2005-02-28 2014-10-07 Kt & G Corporation Composition for reducing the exudation of serum proteins

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