CN112336733A - 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 - Google Patents
氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112336733A CN112336733A CN202011155916.6A CN202011155916A CN112336733A CN 112336733 A CN112336733 A CN 112336733A CN 202011155916 A CN202011155916 A CN 202011155916A CN 112336733 A CN112336733 A CN 112336733A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- substituted
- cov
- mice
- virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 title claims description 20
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 title description 13
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title description 11
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 isopropylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 6
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 3
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VMFPMURPVWIZCO-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(OCCC)(OCC)OC Chemical compound C(=O)OC(OCCC)(OCC)OC VMFPMURPVWIZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 claims 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 106
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 75
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 40
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 36
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 19
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-PVFLNQBWSA-N N-acetyl-alpha-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-PVFLNQBWSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 244000050510 Cunninghamia lanceolata Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010053156 Musculoskeletal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004263 amino monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
Abstract
本发明提供一类由通式I所示的氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐在制备抗SARS‑CoV‑2病毒及其突变病毒株的药物中的用途。根据本发明的通式I所示的化合物具有良好的抗SARS‑CoV‑2病毒作用,可以用于制备抗SARS‑CoV‑2病毒药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体而言,涉及一类氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐,以及包含该氨基葡萄糖化合物的药物组合物在制备抗SARS-CoV-2病毒(新型冠状病毒)及其突变病毒株的药物中的用途。
背景技术
氨基葡萄糖简称氨糖,是蛋白质或脂类糖基化反应中的重要前体,化学结构为葡萄糖的2位羟基被氨基取代后生成的一种氨基单糖。氨基葡萄糖衍生物N-乙酰氨基葡萄糖是甲壳素的单体。工业上通常采用水解甲壳类动物外骨骼制取氨基葡萄糖。氨基葡萄糖经常被用于骨关节炎的膳食辅助治疗。本发明的发明人在实验的过程中发现氨基葡萄糖及其衍生物对多种病毒具有明显的抑制作用,且具有良好的用药安全性,因此其作为抗病毒药物的开发具有广阔的前景。例如,在F.Floc’h等人的文献(In vivo Antiviral Activityof D-Glucosamine,Archive of Virology 52,169-173(1976))中已经报道了氨基葡萄糖可以降低劳斯肉瘤病毒在鹌鹑或雏鸡中诱发的肿瘤的生长速度,并增加接种人流感病毒的小鼠的存活率。然而在近半个世纪前还未出现诸如当今的各种冠状病毒的分类和亚型。
近来随着新型冠状病毒的疫情在全世界范围内的蔓延,人们已经意识到研发抗新型冠状病毒药物的紧迫性。国际病毒分类委员会声明,将新型冠状病毒命名为“SARS-CoV-2”。与此同时,肺炎则被命名为“COVID-19”。
本申请的发明人对之前研发的化合物(中国专利CN201910192721.X)进行进一步研究发现氨基葡萄糖及其衍生物对SARS-CoV-2病毒也具有明显的疗效。
发明人经过进一步的研究发现式1表示的氨基葡萄糖化合物,化学名称为2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖,对SARS-CoV-2病毒具有明显的抑制作用。作为抗SARS-CoV-2病毒(新型冠状病毒)及其突变病毒株的药物具有良好的开发前景。
发明内容
本发明的一方面,提供通式I所示的氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐在制备抗SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途:
其中,取代基R和R’相同或不同,各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C1-C8烷基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳基羰基、取代的或未取代的C6-C15芳氧基羰基以及取代的或含有选自N、O和S的1至3个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环基氨基羰基;
其中,所述“取代的”是指所述取代基上还含有1或2个选自甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、氟和氯的取代基。
优选地,取代基R和R’相同或不同,各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳氧基羰基。
进一步优选地,取代基R和R’相同或不同,各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳氧基羰基。
进一步优选地,取代基R和R’各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、苯基羰基、甲基苯基羰基、乙基苯基羰基、丙基苯基羰基、异丙基苯基羰基、正丁基苯基羰基、异丁基苯基羰基、叔丁基苯基羰基、萘基羰基、甲基萘基羰基、乙基萘基羰基、丙基萘基羰基、异丙基萘基羰基、正丁基萘基羰基、异丁基萘基羰基、叔丁基萘基羰基。
优选地,所述通式I所示的氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐选自以下化合物中的一种:
优选地,所述药学上可接受的盐为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。
进一步优选地,所述无毒盐通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得,所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸,以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸;或者通式I化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐;或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐;或者通式I化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明的另一方面,提供一种抗SARS-CoV-2病毒药物组合物,其含有作为活性成分的通式I所示化合物、其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体或辅料。
本发明的另一方面,提供所述药物组合物在制备抗SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途。
优选地,所述药物组合物包括但不限于囊剂,片剂,注射剂,栓剂,输液剂,搽剂,乳剂。
优选地,根据本发明的通式I所示的氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐,或者含有通式I所示化合物、其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途,所述药物用于治疗或预防哺乳动物中由SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株引起的非典型性肺炎。
优选地,所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物,例如是人、猫、狗或猪。
有益效果
根据本发明的通式I所示的化合物具有良好的抗SARS-CoV-2病毒作用,可以用于制备抗SARS-CoV-2病毒药物。
附图说明
图1为根据实施例1的小鼠感染实验的流程图。
图2为根据实施例1的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织切片扫描对照分析图。
图3为根据实施例1的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织的病毒RNA载量的对照图。
图4为根据实施例2的小鼠感染实验的流程图。
图5为根据实施例2的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织的病毒RNA载量的对照图。
图6为根据实施例3的小鼠感染实验的流程图。
图7为根据实施例3的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织的病毒RNA载量的对照图。
图8为根据实施例4的小鼠感染实验的流程图。
图9为根据实施例4的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织的病毒RNA载量的对照图。
图10根据实施例5的小鼠感染实验的流程图。
图11根据实施例5的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织的病毒RNA载量的对照图。
图12根据实施例6的小鼠感染实验的流程图。
图13根据实施例6的给药组和对照组小鼠支气管和肺组织的病毒RNA载量的对照图。
使用荧光-定量实时PCR(qRT-PCR)方法评价测试实施例1-6中对照组小鼠和给药组小鼠支气管及肺组织中SARS-CoV-2病毒载量的差异。
具体实施方式
以下,将详细地描述本发明。在进行描述之前,应当理解的是,在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义,而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上,根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此,这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例,并非意图限制本发明的范围,从而应当理解的是,在不偏离本发明的精神和范围的情况下,可以由其获得其他等价方式或改进方式。
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。2020年2月11日,国际病毒分类委员会(ICTV)宣布,2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2,SARS-CoV-2)。同日,世界卫生组织(WHO)宣布,由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主,依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状,例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适,老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸急促为主。重症肺炎可见于成人、青少年或儿童,主要症状为呼吸频率增加,严重的呼吸衰竭或呼吸困难,中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影,但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释,以肺水肿为主要症状。脓毒症患者往往有致命的器官功能障碍,脓毒性休克是最为危重的患者,死亡可能性较高。目前,针对新型冠状病毒感染,临床上以支持治疗为主,无特异抗病毒药物可用。
本发明的发明人发现根据本发明的通式I所示的氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物可以有效抑制SARS-CoV-2病毒性相关疾病的发生。
另外根据所述式I表示的化合物在制备抗SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途,本发明开发了新的药物组合物,其中含有作为活性成分的通式I所示化合物、其药学上可接受的盐或者溶剂合物,以及药学上可接受的载体或辅料。
所述“药学上可接受的盐”为通式I的化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如,所述常规的无毒盐可通过通式I的化合物与无机酸或有机酸反应制得,所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等,以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等;或者通式I的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐;或者通式I的化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐;或者通式I的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
术语“药学上可接受的载体或辅料”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息,可以参考Remington:The Science和Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005),该文献的内容通过引用的方式并入本文。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型,组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的药物组合物可以为各种剂型,包括但不限于,囊剂,片剂,注射剂,栓剂,输液剂,搽剂,乳剂,固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、液体制剂或复方制剂等。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg通式(I)化合物,优选地,制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用,包括人和动物,可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重,一次性服用,或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法,个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始,逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举,并不对本发明构成任何限制,本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明,以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实验实施例1
市售cas:90-77-7
实验实施例2
市售cas:10036-64-3
实验实施例3
化合物的合成参考文献Journal of Biotechnology,115(2),157-166;2005
1H NMR(400MHz,D2O):0.95(3H,m),2.16(2H,m),3.29(1H,dd,),3.62(1H,dd),3.58(1H,dd),3.61–3.67(2H,m),3.72(1H,dd),4.99(1H,d,J=3.5Hz,H-1).ESI-MS:236.5[M+H]+
实验实施例4
化合物的合成参考文献Journal of Biotechnology,115(2),157-166;2005
1H NMR(400MHz,D2O):0.95(3H,m),1.32(2H,m),2.16(2H,m),3.29(1H,dd,),3.62(1H,dd),3.58(1H,dd),3.61–3.67(2H,m),3.72(1H,dd),4.99(1H,d,J=3.5Hz,H-1).ESI-MS:250.1[M+H]+
实验实施例5
参考文献Huaxue Yanjiu Yu Yingyong,20(3),290-294;2008制备得到;产率:96.0%。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.95~7.54(m,5H,Ar),7.45~7.42(m,1H,J1,2=7.6Hz,H-1,β-),6.52(d,JNH,2=4.8Hz,1H,NH),5.04~4.57(m,4H,4OH),3.81~3.72(m,1H,H-4),3.73~3.71(m,1H,H-3),3.66~3.63(m,2H,H-6和H-6'),3.51~3.42(m,1H,H-5),3.20~3.16(m,1H,H-2)。ESI-MS:284[M+1]+
实验实施例6
参考文献Huaxue Yanjiu Yu Yingyong,20(3),290-294;2008制备得到;产率:96.0%。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:7.92~7.54(m,4H,Ar),7.45~7.42(m,1H,J1,2=7.6Hz,H-1,β-),6.52(d,JNH,2=4.8Hz,1H,NH),5.04~4.57(m,4H,4OH),3.81~3.72(m,1H,H-4),3.73~3.71(m,1H,H-3),3.66~3.63(m,2H,H-6和H-6'),3.51~3.42(m,1H,H-5),3.20~3.16(m,1H,H-2),2.35(s,3H)。ESI-MS:298[M+1]+
实施例1:化合物1在动物水平上抗SARS-CoV-2病毒活性评价。
1、小鼠感染实验:
选取性别、体重一致的6—8周龄BALB/c小鼠,把小鼠平均分为两组(对照组和给药组),对照组小鼠喂食普通饲养鼠粮,给药组小鼠喂食含的化合物1的鼠粮(含量为2.5%(重量百分比))。喂食三天后,给两组小鼠滴鼻感染SARS-CoV-2鼠适应株病毒,病毒感染期间给药组小鼠持续喂食含式I的化合物的氨基葡萄糖的鼠粮。病毒感染三天后,安乐死处死小鼠,解剖取得小鼠的支气管和肺组织,实验流程图如图1所示。将获取的组织分成两份,一份立即置于4%多聚甲醛溶液进行固定备用,一份立即进行研磨,提取RNA进行病毒核酸载量检测。
2、病理染色步骤:
①固定:将肺组织置于4%多聚甲醛溶液中常温固定过夜,使组织、细胞的蛋白质变性凝固;
②修剪:将固定的组织修建成合适的大小,放入包埋盒中,流水冲洗30分钟(去除组织中的固定液);
③浸蜡,包埋:将组织置于已溶化的石蜡中,待石蜡完全浸入组织块后进行包埋,所使用的包埋仪器(品牌:Thermo,型号:HISTO STAR)冷却凝固成块即成;
④切片、展片、烤片:将包埋好的蜡块固定于切片机(品牌:Thermo,型号:HM 340E)上,切成薄片,一般为5-8微米厚。将切下的薄片贴到载玻片上,放65℃恒温箱中烘干2小时以上;
⑤HE染色:采用自动染色机(品牌:Thermo,型号:GEMINI AS)对切片进行HE染色,先用二甲苯脱去切片中的石蜡,再经由高浓度到低浓度酒精,再入蒸馏水,将切片进行苏木精(品牌:北京蒂诺奥生物科技有限公司,货号:R20580)染色,之后采用流水冲洗,用1%盐酸-乙醇进行分化,进行伊红(品牌:中杉金桥生物科技有限公司,货号:ZLI-9613)染色;
⑥脱水,透明:染色后的切片经纯酒精脱水,再经二甲苯使切片透明;
⑦将已透明的切片滴上中性树胶,盖上盖玻片封固,待树胶略干后,对切片进行标记待用;
⑧切片扫描:将切片用数字病理切片扫描仪(品牌:NANOZooner,型号:2.0HJ)进行扫描,采用NDP.view2 U12388-01数字病理切片浏览软件分析结果,结果如图2所示。3、核酸检测步骤:
①组织破碎:将需要检测的支气管和肺组织剪碎,加入一定量的Trizol(品牌:ambion,货号:1559625),使用组织破碎仪(品牌:SCIENTZ,型号:SCIENTZ-48)裂解组织,将破碎的组织进行离心(12000rpm,4℃离心15分钟),取上清待用;
②提取RNA:在上清中加入氯仿,充分震荡后静置5分钟,12000rpm,4℃离心15分钟,吸取上清;在上清中加入等量的异丙醇混匀,4℃静置10分钟,12000rpm,4℃离心10分钟,弃上清,沉淀用75%的乙醇洗1-2遍,吸干上清,沉淀即为RNA;用65℃的纯水溶解RNA,-80℃保存待用;
③逆转录:取500ng的RNA,用逆转录试剂盒(品牌:Takara,货号:RR036A)进行逆转录,37℃孵育15-20分钟,85℃孵育15秒;
④荧光定量实时PCR:将逆转录的cDNA样品进行荧光定量实时PCR检测,荧光定量PCR设备(品牌:Applied Biosystems,型号:Step One Plus),所用引物及探针如下所示:
CoV-F3:TCCTGGTGATTCTTCTTCAGGT;
CoV-R3:TCTGAGAGAGGGTCAAGTGC;
CoV-探针:AGCTGCAGCACCAGCTGTCCA;
SARS-COV-2核酸RNA拷贝数检测结果如图3所示。
4、实验结果
由图1的HE染色结果可见,SARS-CoV-2病毒感染后小鼠发生了一定程度的间质性肺炎,由结果可见,给药组感染小鼠的肺组织中炎性细胞浸润程度相比对照组小鼠有所减轻,同时可见,对照组小鼠肺泡间隔发生了明显的增厚,血管损伤程度也较给药组小鼠具有明显的加重。实验结果证明化合物1氨基葡萄糖给药可以明显减轻SARS-CoV-2感染引发的肺部炎症,对SARS-CoV-2感染小鼠具有一定的保护作用。
由图2的核酸检测结果可见,给药组小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数显著低于对照组小鼠,对照组小鼠数量为7只,给药组小鼠数量为8只,对照组小鼠感染三天后支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为1.6×109和2.4×1010,而给药组感染小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为1.2×108和1×109,两组结果具有显著性差异。上述结果证明化合物1对SARS-CoV-2病毒感染的小鼠具有良好的治疗效果,可作为抗SARS-CoV-2病毒的治疗手段。
实施例2:化合物2在动物水平上抗SARS-CoV-2病毒活性评价。
1.小鼠感染实验:
选取性别、体重一致的6—8周龄BALB/c小鼠,把小鼠平均分为两组(对照组和给药组),给药组小鼠用含化合物2的溶液进行灌胃(给药剂量为350mg/kg体重),对照组小鼠用相同体积的PBS进行灌胃。灌胃三天后,给两组小鼠滴鼻感染SARS-CoV-2鼠适应株病毒,病毒感染期间给药组小鼠持续进行给药。病毒感染三天后,安乐死处死小鼠,解剖取得小鼠的支气管和肺组织,实验流程图如图4所示。将获取的组织立即进行研磨,提取RNA进行病毒核酸载量检测。
2.核酸检测步骤:
①组织破碎:将需要检测的支气管和肺组织剪碎,加入一定量的Trizol(品牌:ambion,货号:1559625),使用组织破碎仪(品牌:SCIENTZ,型号:SCIENTZ-48)裂解组织,将破碎的组织进行离心(12000rpm,4℃离心15分钟),取上清待用;
②提取RNA:在上清中加入氯仿,充分震荡后静置5分钟,12000rpm,4℃离心15分钟,吸取上清;在上清中加入等量的异丙醇混匀,4℃静置10分钟,12000rpm,4℃离心10分钟,弃上清,沉淀用75%的乙醇洗1-2遍,吸干上清,沉淀即为RNA;用65℃的纯水溶解RNA,-80℃保存待用;
③逆转录:取500ng的RNA,用逆转录试剂盒(品牌:Takara,货号:RR036A)进行逆转录,37℃孵育15-20分钟,85℃孵育15秒;
④荧光定量实时PCR:将逆转录的cDNA样品进行荧光定量实时PCR检测,荧光定量PCR设备(品牌:Applied Biosystems,型号:Step One Plus),所用引物及探针如实施例1所示,SARS-COV-2核酸RNA拷贝数检测结果如图5所示。
3.实验结果:
由图5的核酸检测结果可见,给药组小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数显著低于对照组小鼠,对照组小鼠数量为7只,给药组小鼠数量为5只,对照组小鼠感染三天后支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为1.6×109和2.4×1010,而给药组感染小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为1.94×108和1.07×109,两组结果具有显著性差异。上述结果证明化合物2对SARS-CoV-2病毒感染的小鼠具有良好的治疗效果,可作为抗SARS-CoV-2病毒的治疗手段。
实施例3:化合物3在动物水平上抗SARS-CoV-2病毒活性评价。
1.小鼠感染实验:
选取性别、体重一致的6—8周龄BALB/c小鼠,把小鼠平均分为两组(对照组和给药组),给药组小鼠用含化合物3的溶液进行灌胃(给药剂量为350mg/kg体重),对照组小鼠用相同体积的PBS进行灌胃。灌胃三天后,给两组小鼠滴鼻感染SARS-CoV-2鼠适应株病毒,病毒感染期间给药组小鼠持续进行给药。病毒感染三天后,安乐死处死小鼠,解剖取得小鼠的支气管和肺组织,实验流程图如图6所示。将获取的组织立即进行研磨,提取RNA进行病毒核酸载量检测。
2.核酸检测步骤:
①组织破碎:将需要检测的支气管和肺组织剪碎,加入一定量的Trizol(品牌:ambion,货号:1559625),使用组织破碎仪(品牌:SCIENTZ,型号:SCIENTZ-48)裂解组织,将破碎的组织进行离心(12000rpm,4℃离心15分钟),取上清待用;
②提取RNA:在上清中加入氯仿,充分震荡后静置5分钟,12000rpm,4℃离心15分钟,吸取上清;在上清中加入等量的异丙醇混匀,4℃静置10分钟,12000rpm,4℃离心10分钟,弃上清,沉淀用75%的乙醇洗1-2遍,吸干上清,沉淀即为RNA;用65℃的纯水溶解RNA,-80℃保存待用;
③逆转录:取500ng的RNA,用逆转录试剂盒(品牌:Takara,货号:RR036A)进行逆转录,37℃孵育15-20分钟,85℃孵育15秒;
④荧光定量实时PCR:将逆转录的cDNA样品进行荧光定量实时PCR检测,荧光定量PCR设备(品牌:Applied Biosystems,型号:Step One Plus),所用引物及探针如实施例1所示,SARS-COV-2核酸RNA拷贝数检测结果如图7所示。
3.实验结果:
由图7的核酸检测结果可见,给药组小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数显著低于对照组小鼠,对照组小鼠数量为7只,给药组小鼠数量为5只,对照组小鼠感染三天后支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为1.6×109和2.4×1010,而给药组感染小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为2.24×108和3.7×109,两组结果具有显著性差异。上述结果证明化合物3对SARS-CoV-2病毒感染的小鼠具有良好的治疗效果,可作为抗SARS-CoV-2病毒的治疗手段。
实施例4:化合物4在动物水平上抗SARS-CoV-2病毒活性评价。
1.小鼠感染实验:
选取性别、体重一致的6—8周龄BALB/c小鼠,把小鼠平均分为两组(对照组和给药组),给药组小鼠用含化合物4的溶液进行灌胃(给药剂量为500mg/kg体重),对照组小鼠用相同体积的PBS进行灌胃。灌胃三天后,给两组小鼠滴鼻感染SARS-CoV-2鼠适应株病毒,病毒感染期间给药组小鼠持续进行给药。病毒感染三天后,安乐死处死小鼠,解剖取得小鼠的支气管和肺组织,实验流程图如图8所示。将获取的组织立即进行研磨,提取RNA进行病毒核酸载量检测。
2.核酸检测步骤:
①组织破碎:将需要检测的支气管和肺组织剪碎,加入一定量的Trizol(品牌:ambion,货号:1559625),使用组织破碎仪(品牌:SCIENTZ,型号:SCIENTZ-48)裂解组织,将破碎的组织进行离心(12000rpm,4℃离心15分钟),取上清待用;
②提取RNA:在上清中加入氯仿,充分震荡后静置5分钟,12000rpm,4℃离心15分钟,吸取上清;在上清中加入等量的异丙醇混匀,4℃静置10分钟,12000rpm,4℃离心10分钟,弃上清,沉淀用75%的乙醇洗1-2遍,吸干上清,沉淀即为RNA;用65℃的纯水溶解RNA,-80℃保存待用;
③逆转录:取500ng的RNA,用逆转录试剂盒(品牌:Takara,货号:RR036A)进行逆转录,37℃孵育15-20分钟,85℃孵育15秒;
④荧光定量实时PCR:将逆转录的cDNA样品进行荧光定量实时PCR检测,荧光定量PCR设备(品牌:Applied Biosystems,型号:Step One Plus),所用引物及探针如实施例1所示,SARS-COV-2核酸RNA拷贝数检测结果如图9所示。
3.实验结果:
由图9的核酸检测结果可见,给药组小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数显著低于对照组小鼠,对照组小鼠和给药组小鼠数量均为4只,对照组小鼠感染三天后支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为8.4×108和8.6×109,而给药组感染小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为1.7×108和3.13×109。上述结果证明化合物4对SARS-CoV-2病毒感染的小鼠具有良好的治疗效果,可作为抗SARS-CoV-2病毒的治疗手段。
实施例5:化合物5在动物水平上抗SARS-CoV-2病毒活性评价。
1.小鼠感染实验:
选取性别、体重一致的6—8周龄BALB/c小鼠,把小鼠平均分为两组(对照组和给药组),给药组小鼠用含化合物5的溶液进行灌胃(给药剂量为500mg/kg体重),对照组小鼠用相同体积的PBS进行灌胃。灌胃三天后,给两组小鼠滴鼻感染SARS-CoV-2鼠适应株病毒,病毒感染期间给药组小鼠持续进行给药。病毒感染三天后,安乐死处死小鼠,解剖取得小鼠的支气管和肺组织,实验流程图如图10所示。将获取的组织立即进行研磨,提取RNA进行病毒核酸载量检测。
2.核酸检测步骤:
①组织破碎:将需要检测的支气管和肺组织剪碎,加入一定量的Trizol(品牌:ambion,货号:1559625),使用组织破碎仪(品牌:SCIENTZ,型号:SCIENTZ-48)裂解组织,将破碎的组织进行离心(12000rpm,4℃离心15分钟),取上清待用;
②提取RNA:在上清中加入氯仿,充分震荡后静置5分钟,12000rpm,4℃离心15分钟,吸取上清;在上清中加入等量的异丙醇混匀,4℃静置10分钟,12000rpm,4℃离心10分钟,弃上清,沉淀用75%的乙醇洗1-2遍,吸干上清,沉淀即为RNA;用65℃的纯水溶解RNA,-80℃保存待用;
③逆转录:取500ng的RNA,用逆转录试剂盒(品牌:Takara,货号:RR036A)进行逆转录,37℃孵育15-20分钟,85℃孵育15秒;
④荧光定量实时PCR:将逆转录的cDNA样品进行荧光定量实时PCR检测,荧光定量PCR设备(品牌:Applied Biosystems,型号:Step One Plus),所用引物及探针如实施例1所示,SARS-COV-2核酸RNA拷贝数检测结果如图11所示。
3.实验结果:
由图11的核酸检测结果可见,给药组小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数显著低于对照组小鼠,对照组小鼠和给药组小鼠数量均为4只,对照组小鼠感染三天后支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为8.4×108和8.6×109,而给药组感染小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为3.4×108和4.44×109。上述结果证明化合物5对SARS-CoV-2病毒感染的小鼠具有良好的治疗效果,可作为抗SARS-CoV-2病毒的治疗手段。
实施例6:化合物6在动物水平上抗SARS-CoV-2病毒活性评价。
1.小鼠感染实验:
选取性别、体重一致的6—8周龄BALB/c小鼠,把小鼠平均分为两组(对照组和给药组),给药组小鼠用含化合物6的溶液进行灌胃(给药剂量为500mg/kg体重),对照组小鼠用相同体积的PBS进行灌胃。灌胃三天后,给两组小鼠滴鼻感染SARS-CoV-2鼠适应株病毒,病毒感染期间给药组小鼠持续进行给药。病毒感染三天后,安乐死处死小鼠,解剖取得小鼠的支气管和肺组织,实验流程图如图12所示。将获取的组织立即进行研磨,提取RNA进行病毒核酸载量检测。
2.核酸检测步骤:
①组织破碎:将需要检测的支气管和肺组织剪碎,加入一定量的Trizol(品牌:ambion,货号:1559625),使用组织破碎仪(品牌:SCIENTZ,型号:SCIENTZ-48)裂解组织,将破碎的组织进行离心(12000rpm,4℃离心15分钟),取上清待用;
②提取RNA:在上清中加入氯仿,充分震荡后静置5分钟,12000rpm,4℃离心15分钟,吸取上清;在上清中加入等量的异丙醇混匀,4℃静置10分钟,12000rpm,4℃离心10分钟,弃上清,沉淀用75%的乙醇洗1-2遍,吸干上清,沉淀即为RNA;用65℃的纯水溶解RNA,-80℃保存待用;
③逆转录:取500ng的RNA,用逆转录试剂盒(品牌:Takara,货号:RR036A)进行逆转录,37℃孵育15-20分钟,85℃孵育15秒;
④荧光定量实时PCR:将逆转录的cDNA样品进行荧光定量实时PCR检测,荧光定量PCR设备(品牌:Applied Biosystems,型号:Step One Plus),所用引物及探针如实施例1所示,SARS-COV-2核酸RNA拷贝数检测结果如图13所示。
3.实验结果:
由图13的核酸检测结果可见,给药组小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数显著低于对照组小鼠,对照组小鼠和给药组小鼠数量均为4只,对照组小鼠感染三天后支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为8.4×108和8.6×109,而给药组感染小鼠支气管和肺组织中SARS-CoV-2病毒RNA拷贝数平均值分别为4.01×108和5.24×109。上述结果证明化合物6对SARS-CoV-2病毒感染的小鼠具有良好的治疗效果,可作为抗SARS-CoV-2病毒的治疗手段。
序列表
<110> 南湖实验室
<120> 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途
<130> DI20-1507-XC10
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CoV-F3
<400> 1
tcctggtgat tcttcttcag gt 22
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CoV-R3
<400> 2
tctgagagag ggtcaagtgc 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CoV-探针
<400> 3
agctgcagca ccagctgtcc a 21
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述取代基R和R’相同或不同,各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳基羰基、取代的或未取代的C6-C10芳氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述取代基R和R’相同或不同,各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳基羰基、取代的或未取代的C6-C8芳氧基羰基。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述取代基R和R’各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、苯基羰基、甲基苯基羰基、乙基苯基羰基、丙基苯基羰基、异丙基苯基羰基、正丁基苯基羰基、异丁基苯基羰基、叔丁基苯基羰基、萘基羰基、甲基萘基羰基、乙基萘基羰基、丙基萘基羰基、异丙基萘基羰基、正丁基萘基羰基、异丁基萘基羰基、叔丁基萘基羰基。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药学上可接受的盐为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐,
所述无毒盐通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得,所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸,以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸;或者通式I化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐;或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐;或者通式I化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
7.一种抗SARS-CoV-2病毒药物组合物,其含有作为活性成分的根据权利要求1所述的由通式I所示化合物、其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体或辅料;
优选地,所述药物组合物包括但不限于囊剂,片剂,注射剂,栓剂,输液剂,搽剂,乳剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物在制备抗SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株的药物中的用途。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的通式I所示的氨基葡萄糖化合物、其药学上可接受的盐的用途或根据权利要求7至8中任意一项所述的含有通式I所示化合物、其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物的用途,所述药物用于治疗或预防哺乳动物中由SARS-CoV-2病毒及其突变病毒株引起的非典型性肺炎。
10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于,所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物,例如人、猫、狗或猪。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011155916.6A CN112336733B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
CN202210387888.3A CN114681473A (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011155916.6A CN112336733B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210387888.3A Division CN114681473A (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112336733A true CN112336733A (zh) | 2021-02-09 |
CN112336733B CN112336733B (zh) | 2022-03-11 |
Family
ID=74358500
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210387888.3A Pending CN114681473A (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
CN202011155916.6A Active CN112336733B (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210387888.3A Pending CN114681473A (zh) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN114681473A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114732823A (zh) * | 2019-03-13 | 2022-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
CN117860712A (zh) * | 2024-01-18 | 2024-04-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种吸入用氨糖组合物及其制备方法和其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109771432A (zh) * | 2019-03-13 | 2019-05-21 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
-
2020
- 2020-10-26 CN CN202210387888.3A patent/CN114681473A/zh active Pending
- 2020-10-26 CN CN202011155916.6A patent/CN112336733B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109771432A (zh) * | 2019-03-13 | 2019-05-21 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
A.N. EL-HOSHOUDY: "Investigating the potential antiviral activity drugs against SARS-CoV-2 by molecular docking simulation", 《JOURNAL OF MOLECULAR LIQUIDS》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114732823A (zh) * | 2019-03-13 | 2022-07-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
CN114732823B (zh) * | 2019-03-13 | 2023-05-23 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
CN117860712A (zh) * | 2024-01-18 | 2024-04-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种吸入用氨糖组合物及其制备方法和其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112336733B (zh) | 2022-03-11 |
CN114681473A (zh) | 2022-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210220377A1 (en) | Use of substituted aminopropionate compounds in treatment of sars-cov-2 infection | |
CN112336733B (zh) | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗新型冠状病毒药物的用途 | |
CN111557939B (zh) | 法匹拉韦在制备用于治疗冠状病毒感染的药物中的应用 | |
CN1237185C (zh) | Sars冠状病毒3cl蛋白酶三维结构模型与抗sars药物 | |
US20230263811A1 (en) | Application of cannabidiol in treatment of coronavirus infections | |
AU2018206907B2 (en) | Prophylactic and therapeutic drug for nonalcoholic fatty liver disease | |
KR101638637B1 (ko) | 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환 치료용 오스모라이트 | |
SE465462B (sv) | 6-brom-5-hydroxi-4-dimetylaminometyl-1-metyl-2-fenyltiometylindol-3-karbonsyra etylester-hydroklorid i monohydratform, foerfarande foer framstaellning av densamma och paa hydrokloriden i monohydratform baserat laekemedelspreparat med antivirusverkan interferoninducerande och immunomodulerande verkan | |
EP1313731B1 (en) | Thiazolidine derivatives and its use as antifungal agent | |
Hu et al. | Highly efficient inhibition of infectious hematopoietic necrosis virus replication mediated by a novel synthesized coumarin derivative in vitro and in vivo | |
CN111743899A (zh) | 硝唑尼特及其活性形式替唑尼特在治疗SARS-CoV-2感染中的应用 | |
CN111803634A (zh) | 糖酵解抑制剂在制备防治猪繁殖与呼吸综合征病毒感染的药物中的应用 | |
JP7046607B2 (ja) | 先天性振戦に対するペスチウイルスワクチン | |
WO2022007713A1 (zh) | 牛磺罗定在抗病毒中的应用 | |
CN112353797B (zh) | 吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用 | |
JP2023534723A (ja) | コロナウイルス感染症の治療におけるベンフルメトール及びその誘導体の応用 | |
US20210386726A1 (en) | Method for inhibiting coronavirus infection and replication | |
EP4101452A1 (en) | Use of 4-aminoquinoline compound in treatment of coronavirus infection | |
KR20090127071A (ko) | 바이러스 억제제로서 유용한 디아릴헵타노이드계 화합물 | |
Dawson et al. | Infection of Rhesus and Cynomolgus monkeys with egg‐grown viruses of trachoma and inclusion conjunctivitis | |
CN111569059B (zh) | 一种禽类用抗原-抗体复相疫苗及制备方法 | |
TW202321196A (zh) | 冠狀病毒抑制劑 | |
CN111194724B (zh) | Sh3rf2在制备治疗非酒精性脂肪肝病和/或II型糖尿病的药物中的功能和应用 | |
CN106619591B (zh) | 奥昔卡因在制备药物中的用途及药物组合物 | |
US20130338090A1 (en) | Novel Compound Isolated from Allium tuberosum and Use Thereof as Antiviral Agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20211208 Address after: 314000 Building 29, Xianghu villa, Qixing street, Nanhu District, Jiaxing City, Zhejiang Province Applicant after: Nanhu Laboratory Applicant after: Academy of military medicine, PLA Academy of Military Sciences Address before: 314000 Building 29, Xianghu villa, Qixing street, Nanhu District, Jiaxing City, Zhejiang Province Applicant before: Nanhu Laboratory |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |